KR20220154196A - 연질겔 캡슐 - Google Patents

Abstract

특정 실시양태에서, (a) 충전 물질; 및 (b) 쉘 조성물을 포함하는 연질겔 캡슐로서, 여기서 충전 물질은 적어도 10%의 액체 매질을 포함하고, 여기서 쉘 조성물은 젤라틴 및 약 6.0 미만의 pH에서 가용화되는 pH 의존성 중합체를 포함하는 것인 연질겔 캡슐이 개시되어 있다.

Description

연질겔 캡슐

본 발명은 젤라틴-기재 쉘 조성물이 높은 액체 함량 (예를 들어, 물)을 갖는 충전 조성물을 캡슐화할 수 있는 것인 연질겔 캡슐에 관한 것이다.

연질 캡슐, 특히, 연질 젤라틴 캡슐 (또는 연질겔 캡슐)은 환자가 보다 잘 수용하는 투여 형태를 제공하는데, 이는 캡슐이 삼키기 쉽고 활성제의 어떤 불쾌한 맛을 가리기 위해 향을 가할 필요가 없기 때문이다. 추가로 약물의 연질겔 캡슐화는 제약 작용제의 생체이용률을 개선시킬 가능성을 제공한다. 예를 들어, 젤라틴 쉘이 파열되는 즉시 활성 성분이 액체 형태로 빠르게 방출될 수 있다.

연질겔은 활성제를 현탁시키거나 또는 가용화시키는 충전 물질 중의 액체 매질의 양 및 그의 선택과 관련하여 한계가 있다. 이들 매질 중 다수가 저장 시 연질겔을 가용화시킨다. 다른 허용되는 매질은 이들이 한계값의 양을 초과한다면 연질겔을 가용화시킬 수 있다. 이는 다양한 활성 제약 성분에 걸쳐 허용되는 연질겔을 제공할 수 있는 역량을 제한한다.

또한, 화장품 산업에서는, 국소 적용을 위한 로션 및 크림의 경우에 보다 높은 백분율의 물을 요구하는 특정의 충전 제형이 존재한다. 보다 높은 농도의 물을 충전물 내로 캡슐화할 수 있게 함으로써, 이는 화장품 산업에서 연질겔의 보다 넓은 적용 범위를 가능하게 할 것이다.

따라서, 다양한 충전 물질을 제형화하는데 사용될 수 있는 개선된 연질겔이 현재 요구되고 있다.

본 발명의 특정 실시양태의 목적은 높은 액체 함량에서 그의 완전성을 유지하는 연질겔 캡슐을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 실시양태의 목적은 본원에 개시된 바와 같은 연질겔 캡슐로 질환 또는 병태 (예를 들어, 갑상선 기능부전)를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 실시양태의 목적은 본원에 개시된 바와 같은 연질겔로 화장품 제형을 포장 및 운송하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 실시양태의 목적은 본원에 개시된 바와 같은 연질겔 캡슐을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적 및 다른 목적 중 하나 이상이 본 발명에 의해 충족될 수 있는데, 본 발명은 특정 실시양태에서 (a) 충전 물질; 및 (b) 쉘 조성물을 포함하는 연질겔 캡슐로서, 여기서 충전 물질은 물, 폴리올, 글리콜, 알콜 또는 그의 조합으로부터 선택된, 적어도 10%의 액체 매질을 포함하고, 여기서 쉘 조성물은 젤라틴 및 약 6.0 미만의 pH에서 가용화되는 pH 의존성 중합체를 포함하는 것인 연질겔 캡슐에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 연질겔 캡슐을 투여하는 것을 포함하는, (예를 들어, 갑상선 대체 요법을 제공하는 것에 의한) 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 10%의 액체 매질을 갖는 충전 물질을 제조하는 단계, 및 젤라틴 및 약 6.0 미만의 pH에서 가용화되는 pH 의존성 중합체를 포함하는 쉘 조성물로 충전 물질을 캡슐화하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 연질겔 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 보다 더 다양한 충전 조성물을 캡슐화할 수 있는 연질겔 캡슐의 개발에 의해 최신 기술을 진보시킨다. 연질겔은 젤라틴 쉘 내로 캡슐화될 수 있는 다양한 친수성 용매의 양과 관련하여 한계가 있다. 물, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜과 같은 용매가 특정 친수성 API를 가용화시키는데 사용될 수 있다. 이들 한계 때문에, 이들 화합물을 위한 연질겔 충전 제형을 개발하기가 어렵다. 본원에 개시된 바와 같은 젤라틴 및 pH 의존성 중합체를 함유하는 젤라틴 쉘의 개발에 의해, 캡슐화되는 충전 조성물, API 및 부형제의 범위를 증가시킬 수 있는 개선된 연질겔이 제공된다.

또한, 화장품 산업에서는, 국소 적용을 위한 로션 및 크림의 경우에 보다 높은 백분율의 물을 요구하는 특정의 충전 제형이 존재한다. 본 발명에 의해, 연질겔이 보다 높은 농도의 물 또는 다른 액체 매질 예컨대 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올을 충전물 내로 캡슐화하는데 사용될 수 있으며, 화장품 산업에서 연질겔의 보다 넓은 적용 범위를 가능하게 할 것이다.

게다가, 전형적인 연질겔 캡슐은 극산성 및 극염기성 pH를 갖는 충전 조성물 및/또는 활성제를 함유할 수 없다. 예를 들어, 2.5의 pH를 갖는 충전 제형은 젤라틴을 가수분해시킬 수 있다 (누출로 이어짐). 또한, 9 초과의 pH를 갖는 충전 물질은 젤라틴에 대한 태닝 효과가 있을 수 있다. 태닝 과정은 쉘의 경질화를 초래하는, 젤라틴의 가교를 수반한다. 쉘은 물에 불용성이 되며 위장 효소: 트립신 및 키모트립신에 의한 소화에 저항성을 갖게 된다. 일부 실시양태에서, 약 4 초과의 pH를 갖지만, 연질겔을 용해시키거나 또는 그와 상호작용하지 않는 (예를 들어, 충전 제형의 누출 및/또는 방출을 방지하도록) 충전 제형을 캡슐화하여, 연질겔이 소화관에서 적절하게 (예를 들어, 대장에 도달하기 전에) 용해될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 본 발명에 의해, 연질겔은 약 4 초과, 약 5 초과, 약 6 초과, 약 7 초과, 약 8 초과, 약 9 초과, 또는 약 4 내지 약 14, 약 4 내지 약 6, 약 5 내지 약 7, 약 6 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 9 내지 약 11, 약 10 내지 약 12, 약 11 내지 약 13, 약 12 내지 약 14, 약 10 내지 약 14, 약 10 내지 약 13, 약 10 내지 약 12, 또는 이들 범위 내의 임의의 개별 pH 또는 하위-범위의 pH를 갖는 충전 제형 및/또는 활성제를 캡슐화하는데 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "pH 의존성"은 용해 또는 붕해가 염기성 환경에서, 예를 들어, 적어도 약 1시간의 시간 기간 동안 발생하지 않거나 또는 실질적으로 발생하지 않도록 하는 물질의 용해 또는 붕해 저항성 특성을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 본원에 기재된 실시양태는 생물학적, 인공적 또는 모의된 장액과 비교하여 생물학적, 인공적 또는 모의된 위액에서 우선적으로 용해되는 pH 의존성 쉘 조성물을 포함한다. 본원에 사용된 "제약 활성 성분" 또는 "활성 제약 성분 (API)"은 병태의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 예방에 사용될 수 있는 약물 또는 화합물을 지칭한다. 용어 "병태" 또는 "병태들"은 대상체에게 유효량의 활성제를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 의학적 병태들을 지칭한다. 연질겔 캡슐로부터 이익을 얻을 수 있는 예시적이나 제한적이지 않은 병태는, 비제한적으로, 갑상선 대체물질 예컨대 레보티록신 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 캡슐을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "활성 성분"은, 해당 목적에 대해 정부 기관의 승인을 받았는지 또는 그렇지 않은지에 상관없이, 치료적, 예방적, 또는 다른 의도된 효과를 발생시키도록 의도된 임의의 물질을 지칭한다. 특정한 작용제와 관련하여 이 용어는 제약 활성제, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 결정질 형태를 포함하며, 여기서 염, 용매화물 및 결정질 형태는 제약 활성을 갖는다.

수용성인 성분 및 수난용성인 성분 둘 다를 포함한, 임의의 제약 활성 성분이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 적합한 제약 활성 성분은, 비제한적으로, 진통제 및 항염증제, 제산제, 구충제, 항부정맥제, 항박테리아제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항설사제, 항간질제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항신생물제 및 면역억제제, 항원충제, 항류마티스제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안완화제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 베타-차단제, 심장 수축촉진제, 코르티코스테로이드제, 기침 억제제, 세포독성제, 충혈제거제, 이뇨제, 효소, 항파킨슨병제, 위장제, 히스타민 수용체 길항제, 지질 조절제, 국부 마취제, 신경근육 작용제, 질산염제제 및 항협심증제, 영양제, 오피오이드 진통제, 경구 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 성 호르몬제 및 피임제, 살정자제, 각성제, 및 그의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은, 비제한적으로, 다비가트란, 드로네다론, 티카그렐로르, 일로페리돈, 이바카프토르, 미도스타우린, 아시마돌린, 베클로메타손, 아프레밀라스트, 사파시타빈, 린시티닙, 아비라테론, 비타민 D 유사체 (예를 들어, 칼시페디올, 칼시트리올, 파리칼시톨, 독세르칼시페롤), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브), 타크롤리무스, 테스토스테론, 루비프로스톤, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정 실시양태에서, 활성 성분은 갑상선 대체물질, 예를 들어, 레보티록신 (T4), 리오티로닌 (T3) 또는 그의 제약상 허용되는 염 예컨대 레보티록신 나트륨 및 리오티로닌 나트륨이다. 특정한 실시양태에서, 연질겔은 레보티록신 나트륨을 0.01 mg 내지 약 0.5 mg의 양으로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 연질겔은 레보티록신 나트륨을 0.013 mg, 0.025 mg, 0.05 mg, 0.075 mg, 0.088 mg, 0.1 mg, 0.112 mg, 0.125 mg, 0.137 mg, 0.15 mg, 0.175 mg, 또는 0.2 mg의 양으로 포함한다.

일부 실시양태에서, 투여 형태 중의 지질은, 비제한적으로, 아몬드 오일, 아르간 오일, 아보카도 오일, 보리지씨 오일, 카놀라 오일, 캐슈 오일, 피마자 오일, 수소화된 피마자 오일, 코코아 버터, 코코넛 오일, 콜자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일, 대마 오일, 히드록실화된 레시틴, 레시틴, 아마인 오일, 마카다미아 오일, 망고 버터, 마닐라 오일, 몽곤고 너트 오일, 올리브 오일, 팜핵 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 피칸 오일, 들깨 오일, 잣 오일, 피스타치오 오일, 양귀비씨 오일, 호박씨 오일, 쌀겨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 시어 버터, 대두 오일, 해바라기 오일, 수소화된 식물성 오일, 호두 오일, 및 수박씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 오일 및 지방은 어유 (오메가-3), 크릴 오일, 예를 들어, 수소화된 형태의 동물성 또는 식물성 지방, 유리 지방산 및 C8-, C10-, C12-, C14-, C16-, C18-, C20- 및 C22-지방산과의 모노-, 디-, 및 트리-글리세리드, 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에 따르면, 활성제는 지질-강하제 예컨대, 비제한적으로, 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴), 피브레이트 (예를 들어, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 겜피브로질), 니아신, 담즙산 격리제, 에제티미브, 로미타피드, 피토스테롤, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물, 상기 중 임의의 것의 혼합물 등을 포함할 수 있다.

적합한 기능식품 활성제는 5-히드록시트립토판, 아세틸 L-카르니틴, 알파 리포산, 알파-케토글루타레이트, 양봉 산물, 베타인 히드로클로라이드, 소 연골, 카페인, 세틸 미리스톨레에이트, 차콜, 키토산, 콜린, 콘드로이틴 술페이트, 조효소 Q10, 콜라겐, 초유, 크레아틴, 시아노코발라민 (비타민 B12), 디메틸아미노에탄올, 푸마르산, 게르마늄 세스퀴옥시드, 분비선 산물, 글루코사민 HCl, 글루코사민 술페이트, 히드록실 메틸 부티레이트, 이뮤노글로불린, 락트산, L-카르니틴, 간 산물, 말산, 말토스-무수, 만노스 (d-만노스), 메틸 술포닐 메탄, 피토스테롤, 피콜린산, 피루베이트, 적색 효모 추출물, S-아데노실메티오닌, 셀레늄 효모, 상어 연골, 테오브로민, 바나딜 술페이트, 및 효모를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

적합한 영양 보충제 활성제는 비타민, 미네랄, 섬유질, 지방산, 아미노산, 허브 보충제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

적합한 비타민 활성제는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 아스코르브산 (비타민 C), B 비타민, 비오틴, 지용성 비타민, 엽산, 히드록시시트르산, 이노시톨, 미네랄 아스코르베이트, 혼합 토코페롤, 니아신 (비타민 B3), 오로트산, 파라-아미노벤조산, 판토테네이트, 판토텐산 (비타민 B5), 피리독신 히드로클로라이드 (비타민 B6), 리보플라빈 (비타민 B2), 합성 비타민, 티아민 (비타민 B1), 토코트리엔올, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 F, 비타민 K, 비타민 오일 및 유용성 비타민.

적합한 허브 보충제 활성제는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 아르니카, 빌베리, 블랙 코호시, 캣츠 클로우, 카모마일, 에키나세아, 달맞이꽃 오일, 호로파, 아마씨, 피버퓨, 마늘, 생강 뿌리, 징코 빌로바, 인삼, 미역취, 산사나무, 카와카와, 감초, 밀크 씨슬, 사일륨, 로우월피아, 센나, 대두, 세인트 존스 워트, 소팔메토, 터메릭, 바레리안.

미네랄 활성제는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 붕소, 칼슘, 킬레이트화된 미네랄, 클로라이드, 크로뮴, 코팅된 미네랄, 코발트, 구리, 돌로마이트, 아이오딘, 철, 마그네슘, 망가니즈, 미네랄 프리믹스, 미네랄 산물, 몰리브데넘, 인, 칼륨, 셀레늄, 나트륨, 바나듐, 말산, 피루베이트, 아연 및 다른 미네랄.

다른 가능한 활성제의 예는 항히스타민제 (예를 들어, 라니티딘, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말레에이트), 비-스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 아스피린, 셀레콕시브, Cox-2 억제제, 디클로페낙, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 아세클로페낙, 알록시프린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 페이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 메페남산, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀피라존, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨메틴, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물) 및 아세트아미노펜, 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 항간질제 (예를 들어, 페닐로인, 메프로바메이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제 (예를 들어 코데인 포스페이트), 항천식제 (예를 들어 테오필린), 제산제, 항연축제 (예를 들어 아트로핀, 스코폴라민), 항당뇨병제 (예를 들어, 인슐린), 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 벤드로플루메티아지드), 항저혈압제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들어, 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤), 스테로이드제 (예를 들어, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들어, 테트라시클린), 항치질제, 수면제, 향정신성 약물, 항설사제, 점액용해제, 진정제, 충혈제거제 (예를 들어 슈도에페드린), 완하제, 비타민, 각성제 (식욕 억제제 예컨대 페닐프로판올아민 포함) 및 칸나비노이드, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

활성제는 또한 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 각성제, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 용어 "벤조디아제핀류"는 중추 신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 지칭한다. 벤조디아제핀류는 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "바르비투레이트류"는 바르비투르산 (2, 4, 6-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유래된 진정제-수면제 약물을 지칭한다. 바르비투레이트류는 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 바르비투레이트 길항제는 암페타민 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "각성제"는 암페타민 예컨대 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 각성제 길항제는 벤조디아제핀류, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 개시내용에 따른 투여 형태는 다양한 활성제 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 무기 산 염 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기 산 염 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 활성제 (또는 그에 용해되어 있는 활성제를 함유하는 충전 물질)는 약 4 초과의 pH를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 활성제 (또는 그에 용해되어 있는 활성제를 함유하는 충전 물질)의 pH는 약 4 초과, 약 5 초과, 약 6 초과, 약 7 초과, 약 8 초과, 약 9 초과, 또는 약 4 내지 약 14, 약 4 내지 약 6, 약 5 내지 약 7, 약 6 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 9 내지 약 11, 약 10 내지 약 12, 약 11 내지 약 13, 약 12 내지 약 14, 약 10 내지 약 14, 약 10 내지 약 13, 약 10 내지 약 12, 또는 이들 범위 내의 임의의 개별 pH 또는 하위-범위이다.

본원에 사용된 용어 "치료상 유효한" 및 "유효량"은 목적하는 치료 결과를 발생시키기 위해 필요한 활성제의 양 또는 활성제가 투여되는 속도를 지칭한다.

본원에 사용된 "쉘" 또는 "쉘 조성물"은 충전 물질을 캡슐화하는 연질겔 캡슐의 쉘을 지칭한다.

본원에 사용된 "함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않는"은 약 1 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.25 wt% 미만, 약 0.1 wt% 미만, 약 0.05 wt% 미만, 약 0.01 wt% 미만, 또는 0 wt%의 해당 성분을 포함하는 조성물을 지칭한다.

본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 wt%에 대한 모든 언급은 전체 조성물의 중량에 대한 성분의 중량을 나타내며, 또한 w/w로 표시될 수도 있다.

본원에 사용된 "충전 물질" 또는 "충전물"은 pH 의존성 캡슐 쉘에 의해 캡슐화되며, 임의적으로 적어도 1종의 제약 활성 성분을 함유하는 조성물을 지칭한다.

본원에 사용된 "약"은 ± 10%의 편차 내에 있는 임의의 값을 지칭하므로, "약 10"은 9 내지 11을 포함할 것이다. 본원에 사용된 단수 형태는, 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "부형제"라는 언급은 단일 부형제 뿐만 아니라 2종 이상의 상이한 부형제들의 혼합물 등을 포함한다.

본원에서 값의 범위에 대한 언급은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 단지 그 범위 내에 포함되는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 축약 방법으로서 사용되도록 의도되며, 각각의 별개의 값은 그것이 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.

본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적 표현 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 특정 물질 및 방법을 설명하도록 의도된 것으로, 범주에 있어서 제한을 부여하지는 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 표현도 청구되지 않은 임의의 요소를 개시된 물질 및 방법의 실시에 필수적인 것으로서 지시하는 것으로 해석되어서는 안된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 (a) 충전 물질; 및 (b) 쉘 조성물을 포함하는 연질겔 캡슐로서, 여기서 충전 물질은 물, 폴리올, 글리콜 또는 그의 조합으로부터 선택된, 적어도 10%의 액체 매질을 포함하고, 여기서 쉘 조성물은 젤라틴 및 약 6.0 미만의 pH에서 가용화되는 pH 의존성 중합체를 포함하는 것인 연질겔 캡슐에 관한 것이다.

연질겔 캡슐은 액체 매질에 용해되어 있거나 또는 현탁되어 있는 활성제를 임의적으로 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 약 5.5 미만, 약 5.0 미만, 약 4.5 미만 또는 약 4.0 미만의 pH에서 가용화된다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 아크릴 중합체 또는 셀룰로스 중합체이다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 아크릴 중합체 예컨대 아미노 메타크릴레이트 공중합체이다.

특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 pH 의존성 중합체를 약 1% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40% 또는 약 15% 내지 약 35%의 양 (w/w)으로 포함한다.

특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 젤라틴을 약 5% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 60%, 약 15% 내지 약 50% 또는 약 20% 내지 약 40%의 양 (w/w)으로 포함한다.

특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 가용화제 예컨대 유기 산, 예를 들어, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 푸마르산, 말레산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 신남산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 갈산 또는 톨루산을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 유기 산은 락트산이다.

특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 가용화제를 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.005% 또는 약 0.1%의 양 (w/w)으로 포함한다.

특정 실시양태에서, 쉘 조성물은 가소제를, 예를 들어, 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%, 약 5% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 40% 또는 약 15% 내지 약 35%의 양 (w/w)으로 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 가소제는 글리세롤, 글리세린, 소르비톨 또는 그의 조합으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 젤라틴은 타입 A 젤라틴, 타입 B 젤라틴 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 젤라틴은 어류 젤라틴, 원피 젤라틴, 골 젤라틴 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 액체 매질은 물, 폴리올, 글리콜, 알콜 또는 그의 조합이다. 폴리올은 글리세롤일 수 있고; 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜일 수 있고, 알콜은 에탄올일 수 있다.

특정 실시양태에서, 충전 조성물은 액체 매질을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 충전 조성물은 액체 매질을 5% 내지 50%, 약 10% 내지 약 40% 또는 약 15% 내지 약 30%의 양으로 포함한다.

특정 실시양태에서, 캡슐은 pH 1.2의 완충액 중에서 50 rpm의 속도의 패들을 사용하여 USP 장치 II에서 수행되는 붕해 시험에 따르면, 위 환경에서 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만 이내에 붕해된다.

특정 실시양태에서, 캡슐은 약 37℃±2℃에서 1000 mL 비커 내 바스켓-랙 어셈블리 NT-40H 모델 장치로 수행되는 붕해 시험에 따르면, 염기성 매질에서 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간 내에 붕해된다.

적합한 충전 물질은 적어도 1종의 제약 활성 성분을 임의적으로 포함하며, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적합한 충전 물질은, 적어도 1종의 제약 활성 성분 이외에도, 추가적인 충전 성분 예컨대 향미제, 감미제, 착색제 및 충전제, 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제 예컨대 합성 염료 및 무기 산화물을 포함할 수 있다. 제약 활성 성분 및 제약상 허용되는 부형제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 투여 형태 내의 충전 물질 (활성제 함유 또는 무함유)은 약 4 초과의 pH를 갖는다. 예를 들어, 충전 물질의 pH는 약 4 초과, 약 5 초과, 약 6 초과, 약 7 초과, 약 8 초과, 약 9 초과, 또는 약 4 내지 약 14, 약 4 내지 약 6, 약 5 내지 약 7, 약 6 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 9 내지 약 11, 약 10 내지 약 12, 약 11 내지 약 13, 약 12 내지 약 14, 약 10 내지 약 14, 약 10 내지 약 13, 약 10 내지 약 12, 또는 이들 범위 내의 임의의 개별 pH 또는 하위-범위이다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중의 젤라틴은 단독으로 또는 조합되어 사용된 타입 A 젤라틴, 타입 B 젤라틴, 원피 또는 가죽 젤라틴 및/또는 골 젤라틴을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 젤라틴은 250 블룸(Bloom) 젤라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 단 1가지 유형의 젤라틴이 존재한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 젤라틴은 적어도 2가지 유형의 젤라틴의 조합이다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중의 젤라틴의 양은 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%이다.

한 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물은 덱스트로스를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물 중의 덱스트로스의 양은 약 0.005 wt% 또는 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.1 wt% 또는 약 0.15 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.15 wt% 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt%이다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중의 가소제는 글리세롤, 글리세린, 소르비톨 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 다른 적합한 가소제는 당 알콜 가소제 예컨대 이소말트, 말티톨, 크실리톨, 에리트리톨, 아도니톨, 둘시톨, 펜타에리트리톨, 또는 만니톨; 또는 폴리올 가소제 예컨대 디글리세린, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 10,000 MW 이하의 폴리에틸렌 글리콜, 네오펜틸 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 2-메틸-1,3-프로판디올, 트리메틸올프로판, 폴리에테르 폴리올, 에탄올 아민; 및 그의 혼합물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 또한 다른 예시적인 가소제는, 비제한적으로, 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 유기 소분자, 지방족 히드록실을 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르-유형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 멀티-블록 중합체, 단일 블록 중합체, 시트레이트 에스테르-유형 가소제, 및 트리아세틴을 포함할 수 있다. 이러한 가소제는 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중의 가소제의 양은 약 0.1% 내지 약 50%, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 또는 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 30 wt%이다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 추가적인 작용제 예컨대 착색제, 향미제, 감미제, 충전제, 항산화제, 희석제, pH 조절제, 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제 예컨대 합성 염료 및 무기 산화물을 임의적으로 포함할 수 있다.

예시적인 적합한 착색제는 예를 들어, 백색, 흑색, 황색, 청색, 녹색, 분홍색, 적색, 주황색, 보라색, 남색, 및 갈색과 같은 색상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 투여 형태의 색상이 그에 함유된 내용물 (예를 들어, 1종 이상의 활성 성분)을 지시할 수 있다.

예시적인 적합한 향미제는 원료, 예를 들어, 동물성 또는 식물성 물질의 일부를, 종종 에탄올 또는 물과 같은 용매를 사용하여 추출함으로써 수득된 "향미 추출물"; 꽃, 열매, 뿌리 등으로부터 또는 전체 식물로부터 에센셜 오일을 추출함으로써 수득된 천연 에센스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

투여 형태에 존재할 수 있는 추가의 예시적인 향미제는 구강 청량용 화합물 예컨대 멘톨, 스피아민트, 및 시나몬, 커피 콩, 다른 향미제 또는 향료 예컨대 과일 향미제 (예를 들어, 체리, 오렌지, 포도 등), 특히 구강 위생을 위해 사용되는 것들, 뿐만 아니라 치아 및 구강 세정에 사용되는 활성제 예컨대 4급 암모늄 염기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 향미제의 효과는 향미 증진제 예컨대 타르타르산, 시트르산, 바닐린 등을 사용함으로써 증진될 수 있다.

예시적인 감미제는 1종 이상의 인공 감미제, 1종 이상의 천연 감미제, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 인공 감미제는, 예를 들어, 아세술팜 및 그의 다양한 염 예컨대 칼륨 염 (선넷(Sunett)®으로서 입수가능함), 알리탐, 아스파르탐 (뉴트라스위트(NutraSweet)® 및 이퀄(Equal)®로서 입수가능함), 아스파르탐-아세술팜의 염 (트윈스위트(Twinsweet)®로서 입수가능함), 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 나린진 디히드로칼콘, 디히드로칼콘 화합물, 네오탐, 나트륨 시클라메이트, 사카린 및 그의 다양한 염 예컨대 나트륨 염 (스위트앤 로우(Sweet'N Low)®로서 입수가능함), 스테비아, 수크로스의 클로로 유도체 예컨대 수크랄로스 (칼탐(Kaltame)® 및 스플렌다(Splenda)®로서 입수가능함), 및 모그로사이드를 포함한다. 천연 감미제는, 예를 들어, 글루코스, 덱스트로스, 전화당, 프룩토스, 수크로스, 글리시리진; 모노암모늄 글리시리지네이트 (상표명 마그나스위트(MagnaSweet)®로 판매됨); 스테비아 레바우디아나 (스테비오시드), 천연 고감미 감미제, 예컨대 나한과, 폴리올 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및/또는 pH 의존성 연질겔 캡슐은 pH 1.2의 완충액 중에서 50 rpm의 속도의 패들을 사용하여 USP 장치 II에서 수행되는 붕해 시험에서 시험될 수 있다. 이러한 실시양태에 따른 pH 의존성 연질겔 캡슐은 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만 내에 붕해된다.

충전 물질의 캡슐화는 임의의 통상적인 방식으로 달성될 수 있다. 예로서, 회전 다이 캡슐화가 사용될 수 있다.

한 실시양태에 따르면, pH 의존성 연질겔 캡슐은 (a) 충전 물질을 제조하며, 상기 충전 물질이 적어도 1종의 제약 활성 성분을 임의적으로 포함하는 것인 단계; 및 (b) 단계 (a)의 충전 물질을 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 단계 (b)에 따른 캡슐화 공정은, 예를 들어, 젤라틴 및 pH 의존성 중합체 및 임의적으로 가소제를 혼합함으로써 pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 하위-단계를 추가로 포함할 수 있다.

실시예

이제부터 본 발명의 구체적 실시양태를 하기 실시예를 참조로 하여 나타낼 것이다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하는 방식으로 개시된 것이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로는 간주되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 한다.

물, 글리세린, 및 락트산을 진공, 가압, 및 가열 기능이 있는 스위프를 갖춘 재킷형 용기에 첨가한다.

스위프로 혼합하면서, 유드라짓(Eudragit) E PO (아미노 메타크릴레이트 공중합체)를 재킷형 용기에 천천히 첨가한다. 혼합물을 유드라짓 E PO가 완전히 용해될 때까지 스위프로 혼합한다.

계속해서 스위프로 혼합하면서, 젤라틴을 천천히 첨가하고, 플러프가 형성될 때까지 혼합한다. 스위프의 작동을 멈춘다. 플러프를 탈기시킨다.

플러프가 형성되면, 용기를 위한 가열 유닛을 70℃로 설정한다. 플러프가 용융되기 시작한 후에, 스위프를 대략 15 RPM으로 작동시키고, 진공 하에 혼합한다. 모든 겔이 용융된 후에, 대략 2 kg의 물을 믹스에 첨가한다. 물을 탈기시키면서 겔 물질에 첨가한다.

탈기를 완료한 후에, 용융물을 질소 압력을 사용하여 재킷형 용기로부터 재킷형 겔 수용용기로 인도한다.

이러한 방법을 사용하여 2종의 겔 용융물을 제조하였다. 제1 겔 용융물을 사용하여 3가지 유형의 충전 용액을 캡슐화하였다:

50%의 물 및 50%의 PEG 400을 함유하는 충전 용액. 충전 물질은 우수한 밀봉으로 용이하게 캡슐화되었다. 충전물이 젤라틴 쉘을 용해시키지 않았다. 보통의 겔의 경우에는, 50%의 물을 함유하는 충전 용액을 캡슐화하기가 어려울 것이다. 형성되더라도 불량한 밀봉이 이루어질 것이고, 젤라틴 쉘은 컨베이어 벨트에서 또는 건조기 바스켓에서 용해되기 시작할 것이다.

제2 충전 용액은 100%의 글리세린을 함유하였다. 캡슐화 기계에서 우수한 밀봉이 획득되었다.

캡슐화된 제3 충전 용액은 트랜스큐톨(Transcutol)이었다. 이들 연질겔은 우수한 밀봉을 가지며, 얕은 트레이로부터의 제거 후에 그의 형상 및 외관을 유지하였다.

제2 겔 용융물은 하기 충전 용액을 캡슐화하였다:

99%의 글리세린 및 1%의 젤라틴을 함유하는 충전 용액을 캡슐화하였다. 캡슐화 동안 우수한 밀봉이 획득되었고, 연질겔은 우수한 외관을 가졌다.

2종의 제조된 겔 용융물은 하기 배합을 가졌다:

겔 용융물 #1

정제수 - 31.5%

글리세린 - 21.6%

락트산 - 0.00736%

유드라짓 E PO - 14.1%

젤라틴 - 32.8%

겔 용융물 #2

정제수 - 33.4%

글리세린 - 17.6%

락트산 - 0.01%

유드라짓 E PO - 14.7%

젤라틴 - 34.3%

Claims (31)

1. 하기를 포함하는 연질겔 캡슐로서:
   (a) 충전 물질; 및
   (b) 쉘 조성물,
   여기서 충전 물질은 물, 폴리올, 글리콜, 알콜 또는 그의 조합으로부터 선택된, 적어도 10%의 액체 매질을 포함하고,
   여기서 쉘 조성물은 젤라틴 및 약 6.0 미만의 pH에서 가용화되는 pH 의존성 중합체를 포함하는 것인
   연질겔 캡슐.
2. 제1항에 있어서, 충전 물질이 액체 매질에 용해되어 있거나 또는 현탁되어 있는 활성제를 추가로 포함하며, 상기 충전 물질이 약 4 초과의 pH를 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH 의존성 중합체가 약 5.5 미만, 약 5.0 미만, 약 4.5 미만 또는 약 4.0 미만의 pH에서 가용화되는 것인 연질겔 캡슐.
4. 제1항에 있어서, pH 의존성 중합체가 아크릴 중합체 또는 셀룰로스 중합체인 연질겔 캡슐.
5. 제4항에 있어서, pH 의존성 중합체가 아크릴 중합체인 연질겔 캡슐.
6. 제5항에 있어서, 아크릴 중합체가 아미노 메타크릴레이트 공중합체인 연질겔 캡슐.
7. 제1항에 있어서, 쉘 조성물이 pH 의존성 중합체를 약 1% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40% 또는 약 15% 내지 약 35%의 양 (w/w)으로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
8. 제1항에 있어서, 쉘 조성물이 젤라틴을 약 5% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 60%, 약 15% 내지 약 50% 또는 약 20% 내지 약 40%의 양 (w/w)으로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
9. 제1항에 있어서, 쉘 조성물이 가용화제를 추가로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
10. 제9항에 있어서, 가용화제가 유기 산인 연질겔 캡슐.
11. 제10항에 있어서, 유기 산이 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 푸마르산, 말레산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 신남산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 갈산 또는 톨루산으로부터 선택되는 것인 연질겔 캡슐.
12. 제11항에 있어서, 유기 산이 락트산인 연질겔 캡슐.
13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘 조성물이 가용화제를 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.005% 또는 약 0.1%의 양 (w/w)으로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
14. 제1항에 있어서, 쉘 조성물이 가소제를 추가로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
15. 제14항에 있어서, 쉘 조성물이 가소제를 약 5 wt% 내지 약 50 wt%, 약 10% 내지 약 40% 또는 약 15% 내지 약 35%의 양 (w/w)으로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 가소제가 글리세롤, 글리세린, 소르비톨 또는 그의 조합으로부터 선택되는 것인 연질겔 캡슐.
17. 제1항에 있어서, 젤라틴이 타입 A 젤라틴, 타입 B 젤라틴 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 연질겔 캡슐.
18. 제1항에 있어서, 젤라틴이 어류 젤라틴, 원피 젤라틴, 골 젤라틴 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 연질겔 캡슐.
19. 제1항에 있어서, 액체 매질이 물인 연질겔 캡슐.
20. 제1항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 연질겔 캡슐.
21. 제1항에 있어서, 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜인 연질겔 캡슐.
22. 제1항에 있어서, 알콜이 에탄올인 연질겔 캡슐.
23. 제1항에 있어서, 충전 조성물이 액체 매질을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 양으로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
24. 제1항에 있어서, 충전 조성물이 액체 매질을 5% 내지 50%, 약 10% 내지 약 40% 또는 약 15% 내지 약 30%의 양으로 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
25. 제1항에 있어서, 캡슐이 pH 1.2의 완충액 중에서 50 rpm의 속도의 패들을 사용하여 USP 장치 II에서 수행되는 붕해 시험에 따르면, 위 환경에서 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만 이내에 붕해되는 것인 연질겔 캡슐.
26. 제1항에 있어서, 캡슐이 약 37℃±2℃에서 1000 mL 비커 내 바스켓-랙 어셈블리 NT-40H 모델 장치로 수행되는 붕해 시험에 따르면, 염기성 매질에서 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간 내에 붕해되는 것인 방출 연질겔 캡슐.
27. 제1항에 있어서, 수용성 활성제를 포함하는 연질겔 캡슐.
28. 제1항에 있어서, 레보티록신 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연질겔 캡슐.
29. 제1항에 있어서, 충전 물질이 약 4 초과의 pH를 포함하는 것인 연질겔 캡슐.
30. 제28항의 연질겔 캡슐을 투여하는 것을 포함하는, 갑상선 대체 요법을 제공하는 방법.
31. 하기 단계를 포함하는, 제1항에 따른 연질겔 캡슐을 제조하는 방법:
    (a) 적어도 10%의 액체 매질을 갖는 충전 물질을 제조하는 단계; 및
    (b) 젤라틴 및 약 6.0 미만의 pH에서 가용화되는 pH 의존성 중합체를 포함하는 쉘 조성물로 충전 물질을 캡슐화하는 단계.