IT201800003615A1 - Formulazioni altamente stabili di ormone tiroideo in capsule molli - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda il campo delle composizioni farmaceutiche in capsule molli contenenti principi attivi di natura ormonale e stabili allo stoccaggio.
STATO DELLA TECNICA
Le capsule molli sono una forma farmaceutica molto utilizzata per principi attivi che necessitano di essere formulati allo stato liquido o semi-liquido, ma che sono scarsamente solubili in acqua; l’uso di questa forma farmaceutica è ideale nel caso di sostanze attive a dosi unitarie molto basse: in questo caso la formulazione in soluzione è preferibile a quella solida in quanto permette una distribuzione più uniforme del principio attivo nel veicolo liquido, a vantaggio di una migliore accuratezza di dosaggio. Inoltre, la formulazione del principio attivo in un veicolo liquido facilita la dispersione e l' assorbimento del farmaco dopo che la parete capsulare è stata degradata dai liquidi dell'organismo. Le capsule molli possono essere sfruttate anche per principi attivi idrosolubili, sfruttandone in questo caso altre proprietà, in particolare l'attività di mascheramento del gusto e/o odore del principio attivo, la facile degiu tibilità, ecc.
Le capsule molli presentano un involucro esterno sigillato e, al loro interno, una fill liquida o pastosa, entro cui il principio attivo è allo stato disciolto o disperso. Per una review, si veda ad es. Gullapalli et al., J.Pharmaceutical Sciences, 99 (10), 2010, 4107).
Con l’espressione “capsule molli” qui utilizzata si intende capsule il cui involucro esterno (parete capsulare) comprende gelatina animale e/o idrocolloidi vegetali; il termine “capsule molli” è inoltre qui riferito, in accordo con la European Pharmacopoeia 9.3, pag. 4783, a capsule sigillate, il cui interno contiene una preparazione semi- solida o liquida.
Tra i principi attivi formulabili in capsule molli vi sono gli ormoni tiroidei. Essi sono prevalentemente composti da tiroxina (anche nota come tetraiodiotironina o ormone T4) e, in misura minore, da triiodiotironina (ormone T3). Gli ormoni tiroidei svolgono molteplici funzioni biologiche. In carenza di tali ormoni (ipotiroidismo) tutte le attività metaboliche rallentano: la frequenza cardiaca si riduce (bradicardia), il metabolismo basale diminuisce, l'intestino diventa pigro (stipsi), i muscoli diventano torpidi e le attività mentali rallentano. A questo rallentamento metabolico generalizzato consegue un aumento del peso corporeo, con ritenzione di acqua e mucopolisaccaridi. Questo particolare tipo di edema è detto mixedema o edema gelatinoso o edema misto, proprio perché costituito da acqua e mucopolisaccaridi (glicosamminoglicani e acido ialuronico) .
I soggetti che soffrono di ipotiroidismo devono ricorrere all’assunzione esterna di tiroxina o triiodiotironina, la cui azione primaria è quella di accelerare il metabolismo cellulare, con conseguente produzione di calore. Inoltre, la tiroxina e la triiodiotironina favoriscono il metabolismo del colesterolo (gli stati di ipotiroidismo sono associati ad ipercolesterolemia); aumentano l’utilizzo dei carboidrati e la velocità di assorbimento intestinale del glucosio, contrastando l’aggravamento dei sintomi succitati dei soggetti ipotiroidei.
Altri esempi, non limitativi ai fini dell’invenzione, di patologie o situazioni fisiologiche che richiedono la somministrazione di ormoni tiroidei quali tiroxina e/o triiodiotironina, oltre all’ipotiroidismo in tutte le sue forme (ad es. primario, secondario, e terziario) e al mixedema, sono: noduli alla tiroide, cancro alla tiroide, gozzo e tiroidite di hashimoto.
Affinché la tiroxina e la triiodiotironina possano agire correttamente, è di fondamentale importanza che mantengano le loro caratteristiche strutturali immutate durante la loro conservazione nelle capsule molli che dovranno essere poi somministrate ai pazienti. È noto infatti che esiste una stretta correlazione tra la struttura dell’ormone e la sua funzionalità.
È altrettanto noto che la tiroxina e la triiodiotironina sono composti chimicamente instabili, perché risentono del calore, della luce, dell’esposizione albana e dell’umidità. Questo fenomeno è critico quando la tiroxina o la triiodiotironina vengono inserite in capsule molli. Infatti queste capsule presentano una certa permeabilità all’ossigeno e propensione all’assorbimento di umidità ambientale, oltre ad avere una propria percentuale di acqua, sia nella parete capsulare che allinteno della fili. Questi fattori possono favorire la degradazione della tiroxina o della triiodiotironina, portando ad un’indesiderata riduzione del loro titolo e possibile formazione di impurezze. Si aggiunge che la tiroxina e la triiodiotironina sono efficaci a dosaggi estremamente bassi, pertanto una riduzione anche modesta del titolo può comportare importanti riduzioni di efficacia terapeutica.
La richiedente nel brevetto US7,723,390 descrive una formulazione in capsule molli dove tali fattori critici sono tenuti sotto controllo con l’opportuna formulazione ivi descritta.
Resta dunque sentita la necessità di formulazioni migliorate di tiroxina o triiodiotironina, specificamente predisposte per proteggere tali ormoni, in particolare quando essi sono presenti in forme farmaceutiche particolarmente esposte ai fattori ambientali, quali le capsule molli.
SOMMARIO
E’ stato ora inaspettatamente trovato che uno specifico eccipiente a base di amido, ovvero amido ad alto tasso di amilosio, quando incorporato nella fili di una capsula molle unitamente alla tiroxina o alla triiodiotironina, eventualmente in presenza di ulteriori idrocolloidi vegetali, e/o glicerolo, presenta una particolare ed inattesa attività di stabilizzazione della tiroxina e della triiodiotironina. Pertanto, l’invenzione è diretta a una capsula molle avente al suo interno una fili comprendente tiroxina (ormone T4) o triiodotironina (ormone T3), un amido ad alto tasso di amilosio, preferibilmente in associazione con uno o più idrocolloidi vegetali e/o glicerolo. L’invenzione include inoltre un procedimento di preparazione di dette capsule ed il loro utilizzo nel trattamento di malattie o situazioni fisiologiche che richiedono la somministrazione di ormoni tiroidei.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Con l’espressione “amido ad alto tasso di amilosio” qui utilizzata, si intende un amido, contenente almeno il 50%, preferibilmente da 50 a 85%, più preferibilmente tra 65 e 75%, ad es. circa 70% in peso di amilosio rispetto al peso totale di amido, dove il termine “circa” indentifica una variabilità di 3%. Una classe preferita di amidi ad alto tasso di amilosio utile ai fini dell'invenzione è disponibile commercialmente con il marchio Hylon® , ad es. Hylon VII.
Con l'espressione “idrocolloide” si intende una sostanza che, in presenza di acqua, si trova nello stato colloidale, ovvero un sistema formato da una fase disperdente (acqua) e da una fase dispersa (tipicamente molecole polisaccaridiche che formano fibre o altre strutture aggregate in grado di trattenere le molecole di acqua); tale stato colloidale può trovarsi in forma di idrosol, liquido viscoso e idrogel, dipendentemente dal suo contenuto di acqua.
Il termine “vegetale”, utilizzato in relazione agli idrocolloidi, identifica ampiamente tutti gli idrocolloidi di natura non-animale; esso è comprensivo degli idrocolloidi di origine microbiologica, nonché degli idrocolloidi di semi-sintesi ottenuti a partire da fonti vegetali. Esempi di idrocolloidi vegetali sono galattomannani (guar, carruba, tara, konjac, ecc.), alginati, carragenine, xantani, carbossimetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, agar-agar, gellano. Particolarmente preferiti ai sensi deirinvenzione sono le carragenine e gli xantani.
La tiroxina (T4) e la triiodiotironina sono utilizzate in tutte le loro forme disponibili, in particolare nella forma di isomero levogiro (levotiroxina e levo triiodiotironina); possono essere utilizzate come tali o come sali farmaceuticamente accettabili, ad es. sale sodico: i termini “tiroxina” o “T4” e “triiodiotironina” o “T3” qui utilizzati si intendono comprensivi di tutte queste forme.
Secondo una forma preferita di realizzazione, allinterno della fill delle presenti capsule, il contenuto di amido ad alto tasso di amilosio nella fill è compreso tra 10 e 50% in peso, preferibilmente 15-45% in peso, sul peso della fill. Secondo una realizzazione preferita, gli ormoni T4 o T3 e lamido ad alto tasso di amilosio sono formulati nella fill in associazione con gli idrocolloidi carragenina e/o xantano.
La carragenina è un polisaccaride di largo uso alimentare, medicinale ed industriale. Secondo una forma particolarmente preferita di realizzazione il contenuto di carragenina nella fill è compreso tra 0.05 e 5% in peso, preferibilmente 0.2-3% in peso, sul peso della fill.
La xantano (anche nota come gomma xantano) è un polisaccaride utilizzato come additivo alimentare e modificatore reologico. Viene ottenuta mediante processo di fermentazione in coltura pura di un carboidrato (glucosio o saccarosio) da parte di ceppi naturali del batterio Xantomonas campestris, purificato per estrazione con etanolo oppure 2-propanolo, essiccato e macinato. Essa contiene, quali principali esosi, il D-glucosio e il D-mannosio, nonché gli acidi D-glucuronico e piruvico e viene preparata sotto forma di sali di sodio, potassio o di calcio. Secondo una forma preferita di realizzazione, il contenuto della xantano nella fill è compreso nell'ntervallo 0.03 - 3% in peso, preferibilmente 0.05-2%, oppure 0.1-2% in peso, sul peso della fill.
La fill della presente capsula può contenere, inoltre, glicerolo. Secondo una forma di realizzazione preferita, il contenuto del glicerolo nella fill è compreso nellintervallo 12-45% in peso, sul peso della fill. Ai fini dei suddetti quantitativi e rapporti in peso, per “glicerolo” si intende qui una soluzione acquosa all’85% in peso di glicerolo (forma tipica di glicerolo per uso farmaceutico). Ciò non esclude l’impiego di forme diverse di glicerolo ai fini dell’invenzione, tali da fornire quantità di glicerolo equivalenti a quelle qui stabilite.
In aggiunta ai suddetti ingredienti caratteristici, la fill può opzionalmente includere altri ingredienti comunemente utilizzati nella preparazione di fill per capsule molli; tali ingredienti e i loro quantitativi, non critici ai sensi dell’invenzione, possono essere selezionati in accordo con le conoscenze comuni di settore.
La composizione della parete delle presenti capsule non presenta particolari criticità e può comprendere ingredienti comunemente utilizzati nella produzione di capsule molli, in particolare gelatina o idrocolloidi vegetali acqua, plastificanti, opacizzanti, coloranti, aromi, ecc.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è un procedimento di preparazione di una capsula molle, detto procedimento comprende il rivestire una fill comprendente T4 o T3 ed amido ad alto tasso di amilosio, come fin qui descritto, con una parete capsulare a base di gelatina e/o idrocolloide vegetale. A parte l’impiego della fill caratteristica della presente invenzione, il procedimento preparativo delle capsule non presenta ulteriori criticità. Esso comprende, nella sua forma generale: (i) la preparazione di una composizione di come fin qui descritto, la suddivisione di detta composizione in unità discrete, la ricopertura di dette unità con una soluzione dei componenti della parete capsulare, l’essiccamento del prodotto risultante, ottenendo le capsule molli in accordo con l’invenzione. La preparazione della fili comprende preferibilmente una dispersione omogenea dei suoi costituenti, così da massimizzare il contatto tra T4 o T3, amido ad alto tasso di amilosio ed eventuali idrocolloidi presenti. La dispersione dei componenti della fill può essere ottenuta mediante mezzi e metodiche note, ad esempio agitazione, estrusione, ecc. La suddivisione della composizione di fill in unità discrete, la loro ricopertura con la soluzione dei componenti della parete capsulare e l’essiccamento finale avvengono egualmente mediante tecniche note.
Le capsule realizzate in accodo con l’invenzione sono adatte a contenere quantità di T4 o T3 utili per la somministrazione terapeutica ad un paziente che ne necessita. Costituisce quindi ulteriore aspetto dell’invenzione una capsula molle come qui descritta per uso nel trattamento e/o prevenzione di malattie legate alla carenza di ormone tiroideo.
L’invenzione viene qui di seguito descritta mediante alcune esemplificazioni non limitative.
PARTE SPERIMENTALE
Formulazioni
Sono stati realizzati due diverse fill secondo l’invenzione, per testare la stabilità allo stoccaggio della levotiroxina in essi contenuta.
La prima fill era costituita da levotiroxina (T4), glicerolo, acqua amido ad alto contenuto di amilosio (Hylon VII) e gomma xantano; il secondo, invece, era costituito da levotiroxina (T4), glicerolo, acqua, amido ad alto contenuto di amilosio (Hylon VII) e carragenina.
Le suddette fill sono state formulate come segue, dove le quantità di ciascun composto vengono espresse come percentuali in peso rispetto al peso totale della fill della capsula.
Prima composizione di fill secondo l’invenzione
Lotto 001H17-079 %
Hylon VII 38
Glicerina 85% 36
Gomma xantano 0,3
Acqua 25,567
T4 0,133
Seconda composizione di fill secondo linvenzione
Lotto 002H17-079 %
Hylon VII 38
Glicerina 85% 36
Carragenina 0,52
Sol CPA 5919
Acqua 25,847
T4 0,133
Al fine di confrontare i risultati di stabilità della levotiroxina nelle fill delle capsule secondo l’invenzione rispetto a quelli ottenuti con una fill generica, è stato realizzato anche un terzo tipo di fill caratterizzato dal fatto che l’amido ad elevato tasso di amilosio e l' idrocolloide vegetale erano sostituti da gelatina (idrocolloide animale).
La suddetta fill è stata formulata come segue, dove le quantità di ciascun composto vengono espresse come percentuale in peso rispetto al peso totale della fill della capsula.
Composizione fill classica
Lotto 005H17-079 %
Gelatina Idrolizzata 35
Gelatina 80 bloom 5
Glicerolo 85% 35
Acqua 24,867
T4 0,133
Risultati analitici
Sono stati preparati 3 tipi di capsule differenti tra loro per le 3 composizioni di fill succitate rispettivamente, ed è stata valutata la stabilità della levotiroxina in ciascuna delle tre capsule all’inizio del test (tempo zero), dopo 7 giorni, dopo 14 giorni, dopo 21 giorni e dopo 28 giorni dal tempo zero, ad una temperatura costante di 50°C (stress test).
I risultati sono riassunti nelle tabelle sottostanti.
Prima di fill secondo l’invenzione
Seconda composizione di fill secondo l’invenzione
Composizione di fill classico
dove:
Titolo: titolo di levotiroxina
% imp. rispetto T4:. percentuale impurezze rispetto alla T4 Max sconosciuta: massima impurezza sconosciuta
T3: triiodiotironina
Triac: acido 3 , 3 5 - triiodotiroacetico
I test di stabilità hanno mostrato una netta stabilità per le nuove capsule (titolo iniziale di T4 sostanzialmente invariato a 100% dopo 28 giorni a 50°C); al contrario, le capsule di riferimento hanno subito una drammatica riduzione del titolo fino al 35%. Risulta quindi evidente che le composizioni di fill delle capsule molli realizzate secondo la presente invenzione hanno prodotto un deciso aumento di stabilità dell’ormone T4.
Ulteriori prove comparative
Un ulteriore test è stato effettuato per verificare se l’effetto stabilizzante della T4 da parte dellamido ad alto tasso di amilosio si manteneva quando tale amido era non era presente nella fill ma nella parete capsulare ( shell ). Sono stati quindi preparati due lotti di capsule molli aventi identica composizione, eccetto che per la presenza/ assenza di Hylon VII nella parete capsulare:
Entrambi i lotti sono stati sottoposti a stoccaggio a 40°C e 75% di umidità relativa, per 6 mesi. I risultati ottenuti sono i seguenti:
I dati mostrano per le due formulazioni un profilo di stabilità sostanzialmente uguale, ovvero l'aggiunta di amido ad alto tasso di amilosio nella parete capsulare non ha ottenuto un incremento di stabilità dell’ormone T4. Si conferma quindi che, per accrescere la stabilità dell’ormone T4, è importante formulare l’amido ad alto tasso di amilosio nella fill, insieme con l’ormone T4, in accordo con la presente invenzione.
Un ulteriore test è stato effettuato per verificare se l’aumento di stabilità della T4 si otteneva utilizzando, all’interno della fill, idrocolloidi diversi dall’amido ad alto tasso di amilosio. A tale scopo è stato preparato un lotto di capsule molli contenenti nella fili l’ormone T4 in presenza di pectina e gomma gellano. La composizione della capsula era la seguente:
In parallelo è stato preparato un lotto di capsule (formulazione classica) avente uguale composizione a quella sopra esposta, ma con la differenza di non includere, all'interno della fill, l’associazione pectina+gomma gellano I dati di stabilità per i due lotti, dopo stoccaggio per 12 mesi a 25°C e 60% umidità relativa, sono i seguenti:
Questi dati mostrano per le due formulazioni una stabilità sostanzialmente uguale, ovvero raggiunta nella fill di idrocolloidi diversi dall'amido ad alto tasso di amilosio non ottiene un incremento di stabilità dell’ormone T4. Si conferma quindi che, per accrescere la stabilità dell'ormone T4, è importante formulare il T4 nella fill con un amido ad alto tasso di amilosio, in accordo con la presente invenzione.
Ulteriori prove formulative
Di seguito sono elencate ulteriori prove relative allo sviluppo formulativo di fill in accordo con l’invenzione.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Capsula molle, avente al suo interno una fill, dove detta fill comprende uno o più ormoni tiroidei ed un amido ad alto tasso di amilosio.
- 2. Capsula molle secondo la rivendicazione 1, in cui detto amido ad alto tasso di amilosio comprende tra 50 e 85% in peso di amilosio rispetto al peso totale dell'amido.
- 3. Capsula molle secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il contenuto di amido ad alto tasso di amilosio è compreso tra 10 e 50% in peso sul peso della fill.
- 4. Capsula molle secondo la rivendicazione 3, in cui il contenuto di amido ad alto tasso di amilosio è compreso tra 15 e 45% in peso sul peso della fill.
- 5. Capsula molle secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detta fill comprende ulteriormente uno o più idrocolloidi vegetali.
- 6. Capsula molle secondo la rivendicazione 5, in cui l'idrocolloide vegetale è scelto tra xantano, carragenina e loro miscele.
- 7. Capsula molle secondo la rivendicazione 6, in cui l'idrocolloide vegetale comprende carragenina nell’intervallo 0.05-5% in peso sul peso della fill.
- 8. Capsula molle secondo la rivendicazione 7, in cui l'idrocolloide vegetale comprende carragenina nell'intervallo 0.2-3% in peso sul peso della fill.
- 9. Capsula molle secondo la rivendicazione 5, in cui l'idrocolloide vegetale comprende xantano nell'intervallo 0.03-3% in peso sul peso della fill.
- 10. Capsula molle secondo la rivendicazione 9, in cui l'idrocolloide vegetale comprende xantano neirintervallo 0.05-2% in peso sul peso della fill.
- 11. Capsula molle secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detta fill comprende glicerolo.
- 12. Capsula molle secondo la rivendicazione 11, in cui il glicerolo è compreso nell'intervallo 12-45% in peso sul peso della fill.
- 13. Capsula molle secondo la rivendicazione 12, in cui il glicerolo è compreso nell'intervallo 20-40% in peso sul peso della fill.
- 14. Capsula molle secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-13, per uso nel trattamento e/o prevenzione di malattie e/o situazioni fisiologiche che necessitano la somministrazione di ormoni tiroidei.
- 15. Procedimento di preparazione di una capsula molle provvista di una parete capsulare e di una fill come descritta in una qualsiasi delle rivendicazioni 1-13, comprendente: la preparazione di una composizione di detta fill, la suddivisione di detta composizione in unità discrete, la ricopertura di dette unità con una soluzione dei componenti della parete capsulare, l'essiccamento del prodotto risultante.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958979A (en) * | 1995-10-27 | 1999-09-28 | Henning Berlin Gmbh & Co. | Stabilized medicaments containing thyroid hormones |
| WO2004043140A2 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Advanced Bionutrition Corp. | Nutraceuticals and method of feeding aquatic animals |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214376B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-04-10 | Banner Pharmacaps, Inc. | Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture |
| AU2004201566A1 (en) * | 1999-07-07 | 2004-05-06 | R. P. Scherer Technologies, Inc. | Film Forming Compositions Comprising Modified Starches and Iota-carrageenan and Methods for Manufacturing Soft Capsules Using Same |
| JP2004513144A (ja) * | 2000-11-09 | 2004-04-30 | セラニーズ ベンチャーズ ゲー・エム・ベー・ハー | 低減された分岐度を有するデンプン混合物を含む軟カプセル |
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| GB0316206D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulation |
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| CN101180097A (zh) * | 2005-05-26 | 2008-05-14 | 症变治疗公司 | 新型含次膦酸的拟甲状腺素药 |
| ITMI20112221A1 (it) * | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Altergon Sa | Formulazioni stabili in capsule di gelatina molle di antiaggreganti piastrinici, acidi grassi omega-3 e amilosio |
| MY184400A (en) * | 2012-08-20 | 2021-04-01 | Merck Patent Gmbh | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958979A (en) * | 1995-10-27 | 1999-09-28 | Henning Berlin Gmbh & Co. | Stabilized medicaments containing thyroid hormones |
| WO2004043140A2 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Advanced Bionutrition Corp. | Nutraceuticals and method of feeding aquatic animals |
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