CN106265501A - 稳定的磷苯妥英钠组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于制备磷苯妥英钠药物的水溶液，其溶质包含磷苯妥英钠和磺丁基β‑环糊精以及pH调节剂。本发明还包括该水溶液的脱水产物以及制备方法和应用等。

Description

稳定的磷苯妥英钠组合物及其制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切的说，本发明涉及一种磷苯妥英钠和磺丁基-β-环糊精的组合物及其制备方法等。

技术背景

癫痫为一种临床常见神经疾病，发作时病人往往丧失行为能力，最适合的给药途径为注射给药。苯妥英钠为目前临床常用的治疗癫痫病药物，但苯妥英钠在水中溶解性差，在水中易降解，不适制成注射液。磷苯妥英钠是苯妥英钠的磷酸酯前药，易溶于水，为新一代抗癫痫药物，由华纳-兰伯特(现辉瑞)公司开发，1996年在美国上市，1999年在英国上市，商品名为CEREBYX，剂型为注射液，有100mgPE/2ml和500mgPE/10ml两个规格。药物通过注射给药进入人体后迅速水解代谢为苯妥英钠起效，注射剂型大大改善了急性发作的医疗护理方法。

磷苯妥英钠分子中含磷酸酯及酰胺基团，易发生酸催化水解反应，pH值越低，水解速率越大，因此磷苯妥英钠同样存在水中稳定性问题。市售的注射液产品CEREBYX通过低温和溶液高pH值来降低水解反应速率，保证产品的稳定性。CEREBYX要求在2～8℃储存，常温放置不能超过48小时。这些特殊的要求，造成了药品储存、运输和临床使用的不便。CEREBYX的pH值控制在8.6～9.0，高pH值及对血管的刺激性很大，同时药物快速注入因局部浓度过高存在低血压风险，使用时必须稀释2-40倍并缓慢注入(低于150mgPE/min)，500mg给药按最低稀释倍数需要注射20ml液体，注入时间3-4分钟；而100mg给药稀释到刺激性最小的最低浓度，需要注射80ml液体，临床使用的顺应性和耐受性较差。

中国专利CN1608626A公开了一种磷苯妥英钠粉针剂及其制备方法。这种方法对磷苯妥英钠的储存过程的稳定性有了一定的改善，但是，本发明人发现，粉针剂的制备工艺复杂、质量控制难度和成本比注射剂高，而且在临床使用中要经过复溶的过程，易造成二次污染；此外制备的粉针剂复溶后pH为8.5～9.5，不能在常温下放置48小时及临床使用的顺应性和耐受性较差的缺点和CEREBYX相同。CN1555805A也有相同问题。此后十余年都没有磷苯妥英钠剂型改进的方式和效果预期。

现有技术中的药用辅料种类繁多，不同种类间的组合和配比更是天文数字，即使是环糊精，也分为α-、β-、γ-环糊精等三大类，其中β-环糊精还包括羟丙基-β-环糊精(HPCD)和磺丁基-β-环糊精(SAE-CD)等不同类型。本发明人经过长期的研究和实践，从大量无法预期效果的医用辅料中令人意外地发现了，利用SAE-CD作为磷苯妥英钠注射液/水溶液辅料，可使得磷苯妥英钠的稳定性大大增强，该水剂药物本身可以在常温下长期储存，并且注射液的pH可以不高于8.0，降低了血管刺激性的风险。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的用于制备磷苯妥英钠药物的中间产物，其能在接近生理pH值的水溶液中保持常温下的长期稳定，从而特别适合制备包括注射液在内的磷苯妥英钠药物制剂。

具体而言，在第一方面，本发明提供了用于制备磷苯妥英钠药物的水溶液，其溶质包含磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精以及pH调节剂。其中，溶剂是水，优选是无菌水。

优选在本发明第一方面的水溶液中，其溶质由磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精以及pH调节剂组成。

优选在本发明第一方面的水溶液中，磷苯妥英钠的含量为10～500mg/ml，优选为25～150mg/ml，更优选为50～100mg/ml，最优选为75mg/ml。

磺丁基β-环糊精的含量可以多于或略少于磷苯妥英钠的。优选在本发明第一方面的水溶液中，磺丁基β-环糊精的含量为10～1000mg/ml，优选为20～200mg/ml，更优选为50～150mg/ml，最优选为100mg/ml。

优选本发明第一方面的水溶液的pH为6.0～10.0，优选为7.0～8.5，更优选为7.5～8.0，如，7.6、7.7、7.8或7.9。

pH调节剂可以是一种，也可以是多种，优选是多种。优选在本发明第一方面的水溶液中，pH调节剂包括有机酸、无机酸、有机碱、和/或无机碱，只要它(们)是药学上可接受的。有机酸包括乳酸、枸橼酸、酒石酸等；无机酸包括盐酸、磷酸、硫酸等；无机碱可以是氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；有机碱如TRIS。

由于制备本发明第一方面的水溶液的时候，需要先将水的pH调节成碱性，因此更优选pH调节剂包括至少一种有机碱和/或无机碱，更优选包括至少一种弱碱，如TRIS。在本文中，弱碱具有本领域技术人员熟知的意义，即溶于水后不完全电离(质子化反应不完全)的碱。

在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的水溶液的制备方法，其依次包括：

(1)用pH调节剂中的至少一种(如，弱碱)将水调节成碱性；

(2)加入磷苯妥英钠，溶解完全；

(3)在搅拌条件下加入磺丁基β-环糊精，溶解完全；和，

(4)任选加入其余的pH调节剂来调节pH。

其中，步骤(1)对水溶液质量有影响，是必要而无法省略的。

在第三方面，本发明提供了用于制备磷苯妥英钠药物的固体组合物，其是本发明第一方面的水溶液的脱水产物。

即，本发明第三方面的固体组合物至少包含磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精。其中，各成分配比可通过本发明第一方面的水溶液中各自成分的含量换算而来，如磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精的重量比为10～500：10～1000，优选为25～150：20～200，更优选为50～100：50～150，最优选为75：100。

优选本发明第三方面的固体组合物是由本发明第一方面的水溶液喷雾干燥而制备的，或是由本发明第一方面的水溶液冷冻干燥而得到的。

所以，在第四方面，本发明提供了本发明第三方面的固体组合物的制备方法，其依次包括：

(1)实施本发明第二方面的制备方法；和，

(2)脱水。

优选其中，脱水可以是喷雾干燥，也可以是冷冻干燥。

在第五方面，本发明提供了本发明第一方面的水溶液在制备磷苯妥英钠药物制剂中的用途。目前已知，磷苯妥英钠药物制剂用于治疗癫痫病。

优选在本发明第五方面的用途中，磷苯妥英钠药物制剂包含本发明第一方面的水溶液或本发明第三方面的固体组合物。磷苯妥英钠药物制剂至少包含磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精。其中，各成分配比可通过本发明第一方面的水溶液中各自成分的含量换算而来，如磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精的重量比为10～500：10～1000，优选为25～150：20～200，更优选为50～100：50～150，最优选为75：100。

优选在本发明第五方面的用途中，药物制剂是注射剂(如，小容量注射液、大输液剂、注射用冻干制剂等)、片剂、胶囊剂。优选其中，除了磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精之外，大输液剂还可以包括NaCl或葡萄糖；片剂还可以包括微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁；胶囊剂还可以包括乳糖和二氧化硅；冻干粉针剂还可以包括甘露醇。

本发明的有益效果在于，提供了新的磷苯妥英钠的制药中间产物，其甚至在低pH下也具有良好的短期常温储存稳定性，可以方便药厂继续配制成包括注射剂在内的各种剂型；其配制成的注射剂在接近于生理pH的情况下，具有良好的长期常温储存稳定性，从而对血管刺激性更小，使用的顺应性和耐受性更好；另外，本发明的药物制剂具有一定的缓释作用，可以减少由于快速短时间局部高浓度磷苯妥英钠造成的刺激作用和低血压风险，改善用药安全性。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。

另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。

具体实施方式

以下通过实施例进一步示例性地说明本发明。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所知晓的，其中原料和试剂均为公开市场购买的。

实施例1磷苯妥英钠水溶液(小容量注射剂)的常温稳定性

保持溶液温度在4℃，用无菌水制备含75mg/ml磷苯妥英钠水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS(三羟甲基氨基甲烷)，再用5N盐酸或氢氧化钠溶液调节，分别得到pH6.0-10.0样品，加0.5％活性炭吸附，过滤除菌后分装入安瓿瓶中熔封，将样品放置在25℃条件下，于0h、48h、6个月，测定有关物质，结果见表1。

表1

表1的结果显示，磷苯妥英钠水溶液在常温下不稳定，尤其是在低pH下。

实施例2含磺丁基β-环糊精的磷苯妥英钠水溶液(小容量注射剂)的常温稳定性

保持溶液温度在4℃，无菌水制备含75mg/ml磷苯妥英钠水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持续搅拌同时，再加入100mg/ml磺丁基β-环糊精溶解完全，搅拌2小时，再用5N盐酸或氢氧化钠溶液调节，分别得到pH6.0-10.0样品，加0.5％活性炭吸附，过滤除菌后分装入安瓿瓶中熔封，将样品放置在25℃条件下，于0h、48h、6个月，测定有关物质，结果见表2。

表2

表2的结果显示，添加了磺丁基β-环糊精的磷苯妥英钠水溶液在常温下短期保持了很好的稳定性，尤其是在低pH下和生理pH下，稳定性提高了一个数量级，表明含磺丁基β-环糊精的磷苯妥英钠水溶液非常适合作为磷苯妥英钠制剂的中间产物；对于长期稳定性，各pH下的长期稳定性均大幅度提升，其中pH7.5左右的水溶液也达到了可以长期室温保存的水平，使得可配制成的注射液的pH更接近生理pH从而减少刺激。

本发明人还测试了其他大量药用辅料，使用α-、γ-环糊精，即使是羟丙基-β-环糊精，其效果均远不如磺丁基β-环糊精。

实施例3各制剂的制备

1，大输液剂

保持溶液温度在4℃，制备含75mg/ml磷苯妥英钠水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持续搅拌同时，加入100mg/ml量的磺丁基β-环糊精，搅拌2小时，加入0.9％NaCl水溶液或5％葡萄糖水溶液稀释至磷苯妥英钠浓度为0.3～1.5mg/ml，用5N盐酸溶液调节pH至8.0，加0.5％活性炭吸附热源，过滤除菌后装入输液袋中密封，即制成大输液剂。

2，注射用冻干制剂

保持溶液温度在4℃，制备含75mg/ml磷苯妥英钠水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持续搅拌同时，加入100mg/ml量的磺丁基β-环糊精，搅拌2小时，加入20mg/ml甘露醇，用5N盐酸溶液调节pH至8.0，加0.5％活性炭吸附热源，过滤除菌后装入西林瓶中，每瓶2ml～10ml，冷冻干燥，加盖密封，制得冻干粉针剂。

3，片剂(150mg/片)

按实施例2的方法配制含磺丁基β-环糊精的磷苯妥英钠水溶液(pH8.0)，经喷雾干燥得到固体粉末，按表3的处方加入微晶纤维素、乳糖及硬脂酸镁，混合均匀后，压片，制得磷苯妥英钠含量为150mg/片的片剂。

表3

4，片剂(750mg/片)

按实施例2的方法配制含磺丁基β-环糊精的磷苯妥英钠水溶液(pH8.0)，经喷雾干燥得到固体粉末，按表4的处方加入微晶纤维素、乳糖及硬脂酸镁，混合均匀后，压片，制得磷苯妥英钠含量为750mg/片的片剂。

表4

固体粉末	890mg/片
		微晶纤维素	85mg/片
乳糖	20mg/片
		硬脂酸镁	5mg/片

5，胶囊剂(150mg/粒)

按实施例2的方法配制含磺丁基β-环糊精的磷苯妥英钠水溶液(pH8.0)，经喷雾干燥得到固体粉末，按表5的处方加入乳糖及二氧化硅，混合均匀后，装入胶囊中，制得磷苯妥英钠含量为150mg/粒的胶囊。

表5

固体粉末	178mg/粒
		乳糖	120.5mg/粒
二氧化硅	1.5mg/粒

6，胶囊剂(750mg/粒)

按实施例2的方法配制含磺丁基β-环糊精的磷苯妥英钠水溶液(pH8.0)，经喷雾干燥得到固体粉末，按表6的处方加入乳糖及二氧化硅，混合均匀后，装入胶囊中，制得磷苯妥英钠含量为750mg/粒胶囊

表6

固体粉末	890mg/粒
		乳糖	105mg/粒
二氧化硅	5mg/粒

Claims (10)

1.用于制备磷苯妥英钠药物的水溶液，其溶质包含磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精以及pH调节剂，优选由磷苯妥英钠和磺丁基β-环糊精以及pH调节剂组成。

2.权利要求1所述的水溶液，其中磷苯妥英钠的含量为10~500mg/ml，优选为25~150mg/ml，更优选为50~100mg/ml，最优选为75mg/ml。

3.权利要求1所述的水溶液，其中磺丁基β-环糊精的含量为10~1000mg/ml，优选为20~200mg/ml，更优选为50~150mg/ml，最优选为100mg/ml。

4.权利要求1所述的水溶液，其pH为6.0~10.0，优选为7.0~8.5，更优选为7.5~8.0，如，7.6、7.7、7.8或7.9。

5.权利要求1所述的水溶液，其中pH调节剂包括有机酸、无机酸、有机碱、和/或无机碱，优选包括至少一种有机碱和/或无机碱（优选是弱碱，如TRIS）。

6.权利要求1所述的水溶液的制备方法，其依次包括：

（1）用pH调节剂中的至少一种（如，弱碱）将水调节成碱性；

（2）加入磷苯妥英钠，溶解完全；

（3）在搅拌条件下加入磺丁基β-环糊精，溶解完全；

（4）任选加入其余的pH调节剂来调节pH。

7.用于制备磷苯妥英钠药物的固体组合物，其是权利要求1~5之一所述的水溶液的脱水产物，优选是由权利要求1~5之一所述的水溶液喷雾干燥而制备的，或是由权利要求1~5之一所述的水溶液冷冻干燥而得到的。

8.权利要求1~5之一所述的水溶液在制备磷苯妥英钠药物制剂中的用途。

9.权利要求8所述的用途，其中药物制剂是注射剂（如，小容量注射液、大输液剂、注射用冻干制剂等）、片剂、胶囊剂。

10.权利要求8所述的用途，其中磷苯妥英钠药物制剂包含权利要求1~5之一所述的水溶液或权利要求7所述的固体组合物。