CN112957481A - 一种难溶性药物包合物、包合方法及盐酸金霉素可溶性粉 - Google Patents

一种难溶性药物包合物、包合方法及盐酸金霉素可溶性粉 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种难溶性药物的包合方法，属于生物医药技术领域，所述方法包括以下步骤：将β‑环糊精搅拌溶解在水中，制得β‑环糊精溶液；将难溶性药物分次加入到所述β‑环糊精溶液中，充分搅拌后加入有机酸，再次搅拌混合后制得包合溶液；在所述包合溶液中加入有机溶剂，搅拌使包合产物析出，再经低温静置后滤出产物，制得包合产物；本发明利用包合‑助溶‑重结晶的工艺流程，将难水溶药物原料与具有包载能力的β‑环糊精进行包合，辅助有机酸的助溶效果，加之重结晶析出的工艺，制备三者包合的药物组合物；本发明尤其适用于难水溶性、不耐高温、水溶液不稳定的药物制剂。

Description

一种难溶性药物包合物、包合方法及盐酸金霉素可溶性粉
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种难溶性药物包合物、包合方法及盐酸金霉素可溶性粉。
背景技术
药物的溶解度对于制剂的研究具有重要意义，是处方前研究的重要内容，药物由于溶解度小，即使是饱和溶液也低于治疗所需的浓度，同时固体制剂药物的溶解度会影响在体内的溶出度剂生物利用度，液体制剂药物的溶解度过小会导致溶液中药物浓度不足而起不到治疗作用，常常需提高它们的水溶性，因此，一些制备可溶性粉剂的药物包合技术和工艺便开始得以开发，常用的手段有：成盐法、固体共粉碎法、溶解-干燥法、乳化-干燥法以及制成固体分散体或包合物等。
将固体粉末通过工艺控制使得粒径不断细化，从而增加与水接触面积，增大溶解度。如公开号CN 105310993 A的专利公开了一种将药物(依折麦布)与填充剂、表面活性剂三者共粉碎的工艺，得到一种合适溶出度且粒径大小在10-20μm的药物组合物。该工艺的缺陷在于共粉碎的原料含量大从而造成生产上有一定难度，同时若仅以共粉碎后的混合物制备粉剂，如何改善粉剂的流动性又成了主要的问题。
通过将药物与一些高分子助剂、表面活性剂等共同溶解后混合溶液，再通过干燥技术(喷雾干燥、烘干、真空干燥、真空冷冻干燥等)得到粉末样品。如公开号CN 107951843A的专利公开了一种将盐酸金霉素和其他辅料共同溶于水中，再将混合水溶液通过真空冷冻干燥的方法制备可溶性粉剂。该工艺的缺陷在于引入了对生产要求高的仪器设备，同时水溶液中水含量过高则可能在真空冷冻干燥过程中容易造成机器的故障，因此对于大型生产而言这样的生产成本过高。
通过油包水或水包油体系甚至高速剪切的乳化技术制备纳米乳液，通过以上的干燥方法得到粉末包合物。如公开号CN 110123751 A的专利公开了一种将药物(水飞蓟类药物)溶于水油两相体系中，通过高速搅拌或剪切的乳化工艺制备纳米乳液，再通过干燥工艺制备纳米乳粉剂。该工艺的缺陷在于高速乳化体系在实际大规模生产中比较难以实现，主要是因为高速搅拌装置容易造成快速产热和局部过热的情况，在生产安全性上比较难以应用。
现有技术还公开了一种将药物(氟苯尼考)通过高温助溶包合和多次重结晶的办法制备了氟苯尼考和β-环糊精的混合粒子，从而将难溶的药物提高到2000ppm仍能完全溶解。但是其方案里需要提高温度助溶的办法大多针对高温不分解的药物，一些较难溶的药物在高温下容易被氧化变质或在高温水溶液中极容易被降解的药物(如盐酸金霉素)，若利用高温条件制备包合物则有可能导致原本药物的药效大大减低。
综上所述，实际生产中除了选择合适处方的辅料种类和配比，还应考虑制备流程工艺及装置的生产可行性、经济性和安全性。因此，目前需要开发出一种安全有效的方法来制备药物包合物，提高难溶药物的快速溶解能力。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种提高难溶药物快速溶解能力的技术方案；
本发明的目的采用以下技术方案来实现：
一种难溶性药物的包合方法，包括以下步骤：
S1、将β-环糊精搅拌溶解在水中，制得β-环糊精溶液；
S2、将难溶性药物分次加入到所述β-环糊精溶液中，充分搅拌后加入有机酸，再次搅拌混合后制得包合溶液；
S3、在所述包合溶液中加入有机溶剂，搅拌使包合产物析出，再经低温静置后滤出产物，制得包合产物；所述有机溶剂为令包合原料在其溶液中微溶、难溶或不溶的助剂。
优选的，所述难溶性药物可为在水中溶解度小于1％的药物，如盐酸金霉素、硝酸咪康唑、酮康唑、马波沙星等药物。
优选的，所述β-环糊精为羟丙基β环糊精，其溶液的摩尔浓度在1-3mol/L；所述难溶性药物与所述β-环糊精的摩尔比为1：(1-3)。
优选的，所述难溶性药物与所述有机酸的质量比为1：(2-10)，优选质量比为1：(4-8)。
优选的，所述包合溶液与所述有机溶剂的体积比为1：(1.5-3)。
优选的，所述有机酸为柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种或多种；所述有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯等中的一种或多种。
特别地，若以乙酸乙酯等与水不能混溶的溶剂为析出助剂，则需要加入可与水混溶的其他溶剂解决分层问题。
本发明的另一目的在于提供一种增加盐酸金霉素在水中的快速溶解能力，同时增强其在水溶液中的稳定性和提高其在动物体内的生物利用率的盐酸金霉素包合物和包含所述盐酸金霉素包合物的盐酸金霉素可溶性粉，该目的采用以下技术方案来实现：
一种盐酸金霉素包合物，由前述包合方法以盐酸金霉素为难溶性药物制备得到。
一种盐酸金霉素可溶性粉，包括由前述包合方法制备的盐酸金霉素包合物，还需要加入抗氧化剂、助流剂和无水葡萄糖，按100质量份数计，其组成为盐酸金霉素包合物40-80份、抗氧化剂0.01-0.2份、助流剂0.1-3份和无水葡萄糖余量。
制备时将各组分均过80目筛，通过固体粉末等量递增法混合即得。
优选的，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种；所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
本发明的有益效果为：
(1)本发明利用包合-助溶-重结晶的工艺流程，将难水溶药物原料(如盐酸金霉素)与具有包载能力的β-环糊精进行包合，辅助有机酸的助溶效果，加之重结晶析出的工艺，制备三重包合的药物包合物；有效提高难溶药物的快速溶解能力，同时该方法由于不需要借助高温助溶，本发明适用于大多数难水溶性、不耐高温、水溶液不稳定的药物制剂。
(2)本发明利用β-环糊精空腔的包载性，将难溶于水的盐酸金霉素与β-环糊精共同溶解，由于疏水作用，盐酸金霉素药物粒子更趋于向内腔聚集从而完成包合过程，少量未被包合的盐酸金霉素药物粒子在助溶剂的协同溶解下均匀分布在外腔亲水区；再利用重结晶的技术，将盐酸金霉素-β-环糊精-助溶剂在同一溶剂中同时析出，得到三者包合的药物组合物，增加了盐酸金霉素在水中的快速溶解能力，同时增强其在水溶液中的稳定性，提高其在动物体内的生物利用率。
(3)本发明将有机酸的助溶及鳌合能力与β-环糊精的包合特性结合起来，达到协同稳定的效果。本发明利用有机酸作为盐酸金霉素的助溶剂，一方面是由于有机酸对盐酸金霉素具有显著的的助溶效果，另一方面，有机酸中含有丰富的COO-，可以鳌合水中的金属离子(如硬水中含量较高的Ca2+、Mg2+)，从而避免盐酸金霉素与金属离子结合，增强药物在溶液中的稳定性和提高生物利用度。
(4)由于盐酸金霉素容易受到光、热、氧的影响，利用包合技术制备包合物，可以有效增加药物储存时长和保证药物的长期效用；同时包合物的制备更降低了盐酸金霉素在溶液中的不稳定度，使得更高含量的药物能被生物有效吸收，提高生物利用率。
(5)本发明还提供了一种盐酸金霉素可溶性粉剂的制备方案，由于所述包合物复溶效果好，可以在制备可溶性粉剂的时候具备很好的快速溶解性和溶液稳定性，因此产品相较于市面上其他产品，具有较好的市场竞争性。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制，对于本领域的普通技术人员，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据以下附图获得其它的附图。
图1是本发明实施例所述盐酸金霉素包合物的制备工艺流程示意图；
图2是本发明所述难溶性药物的包合物的包合结构示意图；
图3是本发明实施例1所述盐酸金霉素包合物与原料的红外光谱图；
图4是肉鸡灌服盐酸金霉素后平均药时曲线图。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步描述。
金霉素是一类重要的四环素类兽药抗生素，由于其具备广谱抗菌性、杀菌效果强、不易产生耐药性等优势，能有效促进动物生长发育，抑制呼吸道及肠道疾病，提高动物机体免疫力和提高生产经济效益。但是由于金霉素在水中几乎不溶，所以其临床应用和实际生产多用其盐酸盐。然而盐酸金霉素的水溶性对实际生产而言仍然是一个很大的挑战，目前盐酸金霉素制剂普遍存在药物溶解度不高、易被氧化、水溶液不稳定、生物利用度低等的问题，导致盐酸金霉素在禽畜业中的生产应用存在较大难点。
目前盐酸金霉素有多种剂型，如可溶性粉剂、颗粒剂、预混剂、片剂等，其中可溶性粉的用处最为广泛，主要原因是此种方式可以随水给药，大大减轻了农户的操作成本。然而盐酸金霉素在水中微溶，直接与水混用容易导致造成给水供药一体化系统的管路堵塞，因此提高难溶药物在水中的快速溶解能力是养殖业实际应用中关键且重要的问题。目前多用制剂或工艺来提高其快速溶解能力。
公开号CN 110507616A的专利公开了一种在盐酸金霉素中加入尿素提高助溶效果，通过粉末混合的方式制备可溶性粉剂。盐酸金霉素在酸性环境下稳定，在中性或碱性条件下不稳定。该工艺的缺陷是由于尿素溶于水呈弱碱性的，对盐酸金霉素溶液的稳定性是不利的。同时尿素容易吸水结块，虽然加入一定干燥剂能缓解此问题，但对粉剂各成分接触不完全均匀的可能情况而言，依然容易出现储存过程由于粉剂局部结块导致产品不合格的隐患。
公开号CN 104721143 A的专利公布了一种通过在盐酸金霉素中加入十二烷基硫酸钠促进肠道吸收，利用粉末混合的方式制备可溶性粉剂。该工艺的缺陷是由于盐酸金霉素制备工艺以至于其原料的酸度在pH2.3～3.3，而十二烷基硫酸钠本身偏碱性，其在强酸性溶液中也容易被分解。因此利用十二烷基硫酸钠作为与盐酸金霉素的助剂，则难免避不开产品易结块和易分解不稳定的情况。
虽然大多数可溶性粉剂通常采用固体粉末等量递增的混合方式进行制样，然而这种办法针对水溶性好的原料是可行的，但是对难溶性药物却无法达到快速溶解的要求。同时盐酸金霉素本身容易被氧化及在水溶液中不稳定等，因此直接投加的原有给药方式可能会导致药物的生物利用度降低。
本发明的实施例涉及一种难溶性药物的包合方法，所述难溶性药物可为在水中溶解度小于1％的药物，如盐酸金霉素、硝酸咪康唑、酮康唑、马波沙星等药物；
所述包合方法包括以下步骤：
S1、将β-环糊精搅拌溶解在水中，制得β-环糊精溶液；
步骤S1中，所述β-环糊精优选羟丙基β环糊精，其溶液的摩尔浓度在1-3mol/L，在难以完全溶解时可适当提高温度，搅拌温度控制在30-70℃，搅拌时间在1-2h，搅拌方式优选磁力搅拌；
S2、将难溶性药物分次加入到所述β-环糊精溶液中，充分搅拌后加入有机酸，再次搅拌混合后制得包合溶液；
步骤S2中，所述难溶性药物与所述β-环糊精的摩尔比为1：(1-3)；所述有机酸为柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种或多种；所述难溶性药物与所述有机酸的质量比为1：(2-10)，优选质量比为1：(4-8)；搅拌温度控制在30-60℃，搅拌时间在2-4h，加入有机酸后再次搅拌的搅拌时间在1-2h，搅拌方式优选磁力搅拌；
由于β-环糊精存在大空腔结构，通过主客体作用与药物分子(如盐酸金霉素)首先进行包合；难溶性药物分子难免会有少量未被包合，因此加入有机酸会有利于促进剩余部分的药物分子(如盐酸金霉素)进一步溶解；最后通过利用沉降及重结晶工艺，将三者共同析出，可得到包合产物；
S3、在所述包合溶液中加入有机溶剂，搅拌使包合产物析出，再经低温静置后滤出产物，干燥制得包合产物；
步骤S3中，所述有机溶剂为令包合原料在其溶液中微溶、难溶或不溶的助剂，如丙酮、异丙醇、乙酸乙酯等中的一种或多种，纯度为化学纯；所述包合溶液与所述有机溶剂的体积比为1：(1.5-3)，搅拌时间在1-2h，搅拌方式优选磁力搅拌，所述低温温度在1-8℃，低温静置时间在12-48h，过滤方式优选为减压过滤，干燥方式优选40℃自然挥发干燥，干燥时间20-60min；尤其地，当有机酸浓度较低不容易析出晶体，可以加入少量晶种进行诱导析出，或通过多种有机溶剂协助析出。
滤出包合产物的同时得到滤液，为充分回收利用滤液，可以将滤液通过盐析、蒸馏进一步回收重复利用，提高经济效益，具体的，还包括步骤S4：
S4、在滤液中加入盐析剂，搅拌后取上层液体并加入适量吸水剂，蒸馏，取适宜温度的馏分回收；
步骤S4中，所述盐析剂为氯化钠、氯化钾、固体碳酸钾中的一种或多种，加入量为10-35wt.％(以S1中加入的水量计)；所述吸水剂为无水硫酸钙、无水氯化钙中的一种或多种，加入量为1-5g/100ml(以盐析后回收有机溶剂的体积计)；蒸馏温度60-100℃，回收丙酮优选54-57℃馏分，回收异丙醇优选83-86℃馏分，回收乙酸乙酯优选77-80℃馏分。
β-环糊精是一类良好的难溶药物分子包合载体，主要因为它具备特殊的亲疏水性的大空腔结构，内腔疏水有利于包合难水溶的小分子药物粒子，而外腔亲水可以增大包合物在水中溶解度；本发明将β-环糊精、盐酸金霉素、有机酸通过工艺控制进行包合并溶解，得到均一的包合溶液，再通过沉降工艺将包合溶液中的包合产物以重结晶的形式析出，有效提高盐酸金霉素难溶药物的快速溶解能力。
本发明还考虑了重结晶处理后，用于沉降的有机溶剂的回收再利用问题，通过盐析-蒸馏手段可以将有机溶剂从水中分离出来，而回收的有机溶剂可循环应用于包合物的制备，具有良好经济利用性。
实施例1
一种盐酸金霉素包合物，由以下步骤制备：
S1、称取0.03mol的羟丙基β-环糊精溶解在100ml的去离子水中，在30℃下磁力搅拌1h，制得β-环糊精溶液；
S2、称取0.01mol的盐酸金霉素粉末，少量多次加入到所述β-环糊精溶液中，保持30℃继续搅拌2h，加入10.31g的苹果酸，常温下搅拌1h，制得包合溶液；
S3、常温下，在所述包合溶液中加入150ml的化学纯丙酮，继续搅拌1h，使包合产物重结晶，停止搅拌后于1℃下静置12h后，减压过滤得到固体粉末，在40℃下自然挥发干燥20min。
过滤后的滤液，加入10g的氯化钠，搅拌后取上层液体150ml并加入1.5g的氯化钙，70℃蒸馏，54-57℃回收丙酮馏分。
为了探究β-环糊精的包合效果，将β-环糊精和盐酸金霉素共同重结晶析出的包合物、本实施例包合物与β-环糊精、盐酸金霉素单一原料红外谱图进行比对，比对结果见附图3，包合物的曲线与β-环糊精的原料曲线尤为相似，但包合物的曲线在1700-400cm-1更为尖锐，尤其原本在β-环糊精1650cm-1的宽吸收峰，在包合物变成了1700、1640cm-1两个尖吸收峰。因此可以得到第一个推测，盐酸金霉素分子的确被β-环糊精分子包合。进一步地，通过分析苹果酸单一原料和β-环糊精-盐酸金霉素包合物的红外谱图，与药物前体物的红外谱图对比，发现前体物的曲线与苹果酸的原料曲线部分相似，不过前体物的曲线在3700-2700cm-1的大宽峰则更为平缓，苹果酸3440cm-1和包合物2920cm-1红外特征峰也保留；此外，包合物1020cm-1和苹果酸1100cm-1的两个吸收峰在前体物曲线中变为1030cm-1吸收峰，吸收峰发生变化，说明可能是物质之间发生了某种结合或吸收峰叠加偏移的结果。因此可以得到第二个推测，药物前体物是β-环糊精-盐酸金霉素包合物加苹果酸重结晶而成的三者结合物，也验证了图2的包合示意图。
实施例2
一种盐酸金霉素包合物，由以下步骤制备：
S1、称取0.01mol的羟丙基β-环糊精溶解在100ml的去离子水中，在70℃下磁力搅拌2h，制得β-环糊精溶液；
S2、称取0.01mol的盐酸金霉素粉末，少量多次加入到所述β-环糊精溶液中，保持60℃继续搅拌4h，加入51.53g的苹果酸，常温下搅拌2h，制得包合溶液；
S3、常温下，在所述包合溶液中加入300ml的化学纯丙酮，继续搅拌2h，使包合产物重结晶，停止搅拌后于8℃下静置48h后，减压过滤得到固体粉末，在40℃下自然挥发干燥60min。
过滤后的滤液，加入35g的氯化钠，搅拌后取上层液体300ml并加入15g的氯化钙，70℃蒸馏，54-57℃回收丙酮馏分。
实施例3
一种盐酸金霉素包合物，由以下步骤制备：
S1、称取0.02mol的羟丙基β-环糊精溶解在100ml的去离子水中，在45℃下磁力搅拌1h，制得β-环糊精溶液；
S2、称取0.01mol的盐酸金霉素粉末，少量多次加入到所述β-环糊精溶液中，保持40℃继续搅拌4h，加入41.23g的苹果酸，常温下搅拌1h，制得包合溶液；
S3、常温下，在所述包合溶液中加入300ml的化学纯丙酮，继续搅拌1h，使包合产物重结晶，停止搅拌后于4℃下静置24h后，减压过滤得到固体粉末，在40℃下自然挥发干燥30min。
过滤后的滤液，加入20g的氯化钠，搅拌后取上层液体300ml并加入3g的氯化钙，70℃蒸馏，54-57℃回收丙酮馏分。
实施例4
一种盐酸金霉素包合物，由以下步骤制备：
S1、称取0.01mol的羟丙基β-环糊精溶解在100ml的去离子水中，在60℃下磁力搅拌1h，制得β-环糊精溶液；
S2、称取0.01mol的盐酸金霉素粉末，少量多次加入到所述β-环糊精溶液中，保持50℃继续搅拌4h，加入20.61g的苹果酸，常温下搅拌1h，制得包合溶液；
S3、常温下，在所述包合溶液中加入150ml的化学纯丙酮，继续搅拌1h，使包合产物重结晶，停止搅拌后于6℃下静置20h后，减压过滤得到固体粉末，在40℃下自然挥发干燥30min。
过滤后的滤液，加入25g的氯化钠，搅拌后取上层液体150ml并加入7.5g的氯化钙，70℃蒸馏，54-57℃回收丙酮馏分。
实施例5
一种盐酸金霉素包合物，由以下步骤制备：
S1、称取0.02mol的羟丙基β-环糊精溶解在100ml的去离子水中，在40℃下磁力搅拌1h，制得β-环糊精溶液；
S2、称取0.01mol的盐酸金霉素粉末，少量多次加入到所述β-环糊精溶液中，保持40℃继续搅拌3h，加入15.46g的苹果酸，常温下搅拌1h，制得包合溶液；
S3、常温下，在所述包合溶液中加入150ml的化学纯丙酮，继续搅拌1h，使包合产物重结晶，停止搅拌后于4℃下静置30h后，减压过滤得到固体粉末，在40℃下自然挥发干燥50min。
过滤后的滤液，加入30g的氯化钠，搅拌后取上层液体150ml并加入5g的氯化钙，70℃蒸馏，54-57℃回收丙酮馏分。
实施例6
一种盐酸金霉素可溶性粉剂，具有如下的质量份数组成：
实施例4制备的盐酸金霉素包合物80份，焦亚硫酸钠0.2份，胶态二氧化硅0.5份，无水葡萄糖补齐至100份。
实施例7
一种盐酸金霉素可溶性粉剂，具有如下的质量份数组成：
实施例3制备的盐酸金霉素包合物50份，抗坏血酸0.02份，胶态二氧化硅0.1份，无水葡萄糖补齐至100份。
实施例8
一种盐酸金霉素可溶性粉剂，具有如下的质量份数组成：
实施例2制备的盐酸金霉素包合物40份，抗坏血酸棕榈酸酯0.01份，滑石粉3份，无水葡萄糖补齐至100份。
实验例
1、溶解能力试验
(1)试验目的：比较盐酸金霉素药物包合产物物与盐酸金霉素原料的溶解速度。
(2)试验方法：称取等量的盐酸金霉素原料及实施例4所制得的包合产物，分别加入装有50mL纯水的具塞量筒中，然后上下振摇相同的时间，观察溶液的溶解情况，并记录结果如表1。
表1溶解能力试验结果
Figure BDA0003040627220000091
2、盐酸金霉素可溶性粉剂稳定性试验
(1)试验目的：探索本发明所制得盐酸金霉素可溶性粉剂的性质是否稳定，是否容易发生吸潮、结块等现象，检测有效含量是否符合标准。
(2)试验方法：
(2-1)高温试验方法：将对比例1(按照专利CN 110507616A实施例3制备的盐酸金霉素可溶性粉)和本发明实施例6-8所制得的盐酸金霉素可溶性粉，在温度60℃下敞口放置10天，在第0天、5天、10天分别取样一次，按照《兽药质量标准》2017年版化学药品卷中盐酸金霉素可溶性粉的方法检测其性状及含量，并记录结果如表2。
(2-2)加速试验方法：将对比例1(按照专利CN 110507616A实施例3制备的盐酸金霉素可溶性粉)和本发明实施例6-8所制得的盐酸金霉素可溶性粉，在温度40±2℃，相对湿度70±5％的条件下放置6个月，在第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按照《兽药质量标准》2017年版化学药品卷中盐酸金霉素可溶性粉的方法检测其性状及含量，并记录结果如表3。
(2-3)长期试验方法：将对比例1(按照专利CN 110507616A实施例3制备的盐酸金霉素可溶性粉)和本发明实施例6-8所制得的盐酸金霉素可溶性粉，在温度25±2℃，相对湿度60±5％的条件下放置12个月，在第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样考察；12个月后依旧继续考察，分别于第18个月、24个月取样。所有取样均按照《兽药质量标准》2017年版化学药品卷中盐酸金霉素可溶性粉的方法检测其性状及含量，并记录结果如表4。
表2盐酸金霉素可溶性粉剂稳定性高温试验结果
Figure BDA0003040627220000101
注：含量标示量正常范围为90～110％。
表3盐酸金霉素可溶性粉剂稳定性加速试验结果
Figure BDA0003040627220000102
Figure BDA0003040627220000111
注：含量标示量正常范围为90～110％。
表4盐酸金霉素可溶性粉剂稳定性长期试验结果
Figure BDA0003040627220000112
注：含量标示量正常范围为90～110％。
3、盐酸金霉素可溶性粉剂溶解能力试验
(1)试验目的：本发明所制得盐酸金霉素可溶性粉与市售的盐酸金霉素可溶性粉剂的溶解能力对比。
(2)试验方法：称取相应质量的对比例2(某公司市售的20％盐酸金霉素可溶性粉，生产批号：191020)、对比例3(按照专利CN 104721143 A实施例3制备的盐酸金霉素可溶性粉)剂本发明实施例6所制得的10％盐酸金霉素可溶性粉，分别加入装有50mL纯化水的具塞量筒中，然后上下振摇相同的时间，观察溶液的溶解情况，并记录结果如表5。
表5盐酸金霉素可溶性粉剂溶解能力试验结果
Figure BDA0003040627220000121
4、盐酸金霉素可溶性粉剂溶液稳定性试验
(1)试验目的：本发明所制得盐酸金霉素可溶性粉在使用的过程中，与对比例2的盐酸金霉素可溶性粉剂的抗氧化效果对比以及稳定性对比。
(2)试验方法：分别称取等量对比例2及本发明实施例6-8所制得的盐酸金霉素可溶性粉溶于等量的自来水中，在常温条件下敞口静置，观察不同时间内各溶液的表观性状，并记录结果如表6。
表6盐酸金霉素可溶性粉剂溶液稳定性试验结果
Figure BDA0003040627220000131
5、盐酸金霉素可溶性粉剂生物利用度试验
(1)试验目的：本发明所制得10％的盐酸金霉素可溶性粉与市售20％的盐酸金霉素可溶性粉剂的生物利用度对比。
(2)试验动物：白羽肉鸡，20日龄，30只。
(3)试验药物：试验组A肉鸡采用每只鸡单剂量经口灌服本发明实施例6所制的10％盐酸金霉素可溶性粉，对照组B采用每只鸡单剂量经口灌服对比例2所述20％盐酸金霉素可溶性粉。
(4)试验方法：将30只肉鸡随机分为试验组A及对照组B，两组灌服剂量均按照60mg/kg体重的剂量灌注给药(给药前加适量水溶解后灌服)。灌服给药后，采样时间点为给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h。每个时间点采集翅静脉血1-2mL，3000r/min离心10min，分离血浆，置于-70℃冰箱保存备用。
利用液相色谱-质谱联用仪(UPLC－MS/MS)检测每个采集点的血药浓度，每个浓度配制3个平行样品。
(5)试验结果：血药浓度曲线见附图4；可知在灌服盐酸金霉素2小时后，试验组A肉鸡达到最大的血药浓度为4.290μg/mL，而对照组B达到的最大血药浓度为3.363μg/mL。按公式计算两种盐酸金霉素可溶性粉的相对生物利用度F，F＝AUCA/AUCB*100％。结果表明，本发明所述盐酸金霉素可溶性粉剂其相对生物利用度为F＝127.59％。
6、盐酸金霉素可溶性粉剂促肉鸡生长试验
(1)试验目的：本发明所制得盐酸金霉素可溶性粉在促进肉鸡生长发育，降低料肉比，防治疾病效果等方面与市售的盐酸金霉素可溶性粉剂的对比。
(2)试验动物：白羽肉鸡，3日龄，重量范围50-60g/只，共300只。
(3)试验方法：试验组肉鸡采用本发明实施例6所制的10％盐酸金霉素可溶性粉，按照60mg/kg体重的剂量给药，自由饮水；对照组采用对比例2所述20％盐酸金霉素可溶性粉，按照60mg/kg体重的剂量给药，自由饮水；空白组不加药。
给药及称重时间：试验初第1天至第30天期间每天早上八点给药，第31天停止给药。试验开始前一天下午五点，将300只肉鸡分别称重，并按照体重随机分为3组，分别为空白组、对照组及试验组，记录试验初第0天的平均体重。试验第5、10、15、20、25、30天的下午五点进行称重，并记录各组肉鸡的平均体重。
记录结果如表7-8。试验数据使用Origin软件采用单因素方差分析进行差异显著性检验，显著性的判断标准：为P＜0.01为差异极显著，0.01＜P＜0.05(双尾检验)为差异显著，P＞0.05为差异不显著。
表7盐酸金霉素可溶性粉剂促肉鸡生长试验结果
Figure BDA0003040627220000141
表8盐酸金霉素可溶性粉剂对肉鸡平均日增重及料肉比分析结果
Figure BDA0003040627220000142
Figure BDA0003040627220000151
从数据分析的结果来看，三组的肉鸡初始第0天的平均体重并无显著差异(P＞0.05)，而第30天试验末的平均体重具有极显著差异(P＜0.01)。在试验前10天内，三组间的平均日增重无显著性差异(P＞0.05)；在后20天各个阶段内分析各组肉鸡的平均日增重，空白组与对照组之间均存在显著性差异(PAB＜0.05)，与试验组之间均存在极显著性差异(PAC＜0.01)，而对照组与试验组之间存在显著性差异(PBC＜0.05)。从30天试验周期来看，全程日增重和全程料肉比，三组之间均存在极显著性差异(P＜0.01)。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种难溶性药物的包合方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将β-环糊精搅拌溶解在水中，制得β-环糊精溶液；
S2、将难溶性药物分次加入到所述β-环糊精溶液中，充分搅拌后加入有机酸，再次搅拌混合后制得包合溶液；
S3、在所述包合溶液中加入有机溶剂，搅拌使包合产物析出，再经低温静置后滤出产物，制得包合产物；所述有机溶剂为令包合原料在其溶液中微溶、难溶或不溶的助剂。
2.根据权利要求1所述的一种难溶性药物的包合方法，其特征在于，所述难溶性药物为盐酸金霉素、硝酸咪康唑、酮康唑或马波沙星。
3.根据权利要求1所述的一种难溶性药物的包合方法，其特征在于，所述β-环糊精为羟丙基β-环糊精，其溶液的摩尔浓度在1-3mol/L；所述难溶性药物与所述β-环糊精的摩尔比为1：(1-3)。
4.根据权利要求1所述的一种难溶性药物的包合方法，其特征在于，所述难溶性药物与所述有机酸的质量比为1：(2-10)，优选质量比为1：(4-8)。
5.根据权利要求1所述的一种难溶性药物的包合方法，其特征在于，所述包合溶液与所述有机溶剂的体积比为1：(1.5-3)。
6.根据权利要求1所述的一种难溶性药物的包合方法，其特征在于，所述有机酸为柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种或多种；所述有机溶剂为丙酮、异丙醇或乙酸乙酯中的一种或多种。
7.一种难溶性药物的包合物，其特征在于，由权利要求1-6之一所述包合方法制备得到。
8.根据权利要求7所述的一种难溶性药物的包合物，其特征在于，所述难溶性药物为盐酸金霉素。
9.一种盐酸金霉素可溶性粉，其特征在于，按100质量份数计，由权利要求8所述包合物40-80份、抗氧化剂0.01-0.2份、助流剂0.1-3份和无水葡萄糖余量组成。
10.根据权利要求9所述的一种盐酸金霉素可溶性粉，其特征在于，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种；所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
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