EA020784B1 - Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином, способ его получения и применения - Google Patents

Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином, способ его получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA020784B1
EA020784B1 EA201100730A EA201100730A EA020784B1 EA 020784 B1 EA020784 B1 EA 020784B1 EA 201100730 A EA201100730 A EA 201100730A EA 201100730 A EA201100730 A EA 201100730A EA 020784 B1 EA020784 B1 EA 020784B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclodextrin
pinocembrin
derivative
inclusion complex
injection
Prior art date
Application number
EA201100730A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100730A1 (ru
Inventor
Сун У
Гуаньхуа Ду
Янь Ци
Мей Гао
Циньгунь Ян
Хунмей Гуан
Вей Ли
Юэхуа Ван
Юаньфен Тун
Original Assignee
СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Инститьют Ов Мэтириэ Медикэ, Чайниз Экэдэми Ов Медикл Сайэнсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЯЧЖУАН) КО., ЛТД., Инститьют Ов Мэтириэ Медикэ, Чайниз Экэдэми Ов Медикл Сайэнсиз filed Critical СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Publication of EA201100730A1 publication Critical patent/EA201100730A1/ru
Publication of EA020784B1 publication Critical patent/EA020784B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Заявляется комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным, содержащий пиноцембрин и циклодекстрин или его производное, причем мольное отношение пиноцембрина к циклодекстрину или его производному составляет 1:1-1:100; и указанный циклодекстрин или его производное выбраны из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина, гидроксиэтил-β-циклодекстрина, диметил-β-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, дигидроксипропил-β-циклодекстрина, метил-β-циклодекстрина, циклодекстрина на основе глюкозы, циклодекстрина на основе мальтозы, циклодекстрина на основе мальтотриозы, карбоксиметилциклодекстрина, сульфобутилциклодекстрина, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и любой комбинации этих соединений.

Description

Данное изобретение относится к комплексу включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным, к способу его получения, к фармацевтической композиции, содержащей указанный комплекс, и к применению указанного комплекса или указанной фармацевтической композиции.
Предпосылки создания изобретения
Пиноцембрин, известный как 5,7-дигидроксифлаванон или 2,3-дигидро-5,7-дигидрокси-2-фенил4Н-1-бензопиран-4-он, представляет собой нерастворимое в воде флавононовое соединение следующей формулы:
В структуре пиноцембрина имеется один хиральный центр, а природный пиноцембрин имеет 8конфигурацию с [α]с 15, равным -45,3 (с, 0,9, ацетон в качестве растворителя).
(8)-пиноцембрин представляет собой природный продукт, экстрагированный из прополиса. Он также находится в небольших концентрациях в кедровых деревьях, листьях эвкалипта, смоле акации и т.п. (СотЫпеб Скетюа1 И1скопагу, 2004). В настоящее время пиноцембрин может быть получен путем синтеза и, следовательно, в большом количестве (Уопдкао Сйепд, УаЬо Эиап. Уап Οί, Х1аоуип Сио, УиапГепд Топд, Сиапкиа Ии, 8опд ^и, скетюа1 геадеЫ, 2006, уо1. 28, Ыо. 7:437).
В литературе сообщается, что пиноцембрин чувствителен ко многим опасным бактериям и грибкам и проявляет довольно хорошее антибактериальное действие, особенно, в случае штаммов, стойких к лекарствам (Нуип Коо, Ребго Ь. Ко8а1еп, ките А. Сигу, Уопд К. Рагк, апб \УППат Н. Во^еп, АпбтюгоЬ. Адейъ & СкетоШег. 2002, 46 (5), 1302-1309). В заявке СЫ 200410037860.9 указано, что левопиноцембрин обладает эффективным действием при церебральном инсульте.
Пиноцембрин обладает низкой оральной биодоступностью вследствие его нерастворимости в воде и его довольно низкой оральной абсорбции. Более того, трудно сделать его инъекцию из-за его нерастворимости в воде. Поскольку для лечения заболеваний в острой форме, таких как церебральный инсульт, требуются фармацевтические составы, быстро высвобождающие активные агенты и быстро проявляющие свое действие, наиболее распространенным клиническим способом лечения острого заболевания является внутривенная инъекция. Следовательно, проблема растворимости пиноцембрина должна быть решена первой для того, чтобы получить лекарственные формы для инъекции.
Поэтому необходимо приготовить фармацевтические составы на основе пиноцембрина с хорошей растворимостью в воде.
Сущность изобретения
Изобретатели данного изобретения неожиданно обнаружили, что растворимость пиноцембрина в воде может быть значительно повышена при применении циклодекстрина или его производного для образования комплекса включения пиноцембрина.
Следовательно, данное изобретение предусматривает комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным. Комплекс включения содержит пиноцембрин и циклодекстрин или его производное в любом отношении. Предпочтительно, чтобы мольное отношение пиноцембрина к циклодекстрину или его производному находилось в интервале от 1:1 до примерно 1:100 и более предпочтительно в интервале от 1:1 до примерно 1:10.
Согласно другому аспекту данное изобретение предусматривает способ получения комплекса включения пиноцембрина и циклодекстрина или его производного.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанный комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Настоящее изобретение предусматривает также применение комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным или фармацевтической композиции, содержащей этот комплекс включения для профилактики и/или лечения болезни или расстройства у субъекта. В соответствии с одним из вариантов указанная болезнь представляет собой сердечно-сосудистое или церебральноваскулярное заболевание, или церебральный инсульт, или бактериальную и/или грибковую инфекцию.
- 1 020784
Описание фигур
На фиг. 1 показана типичная картина гистопатологии уха кролика, куда была сделана инъекция физиологического раствора (изотонического раствора хлорида натрия) (окрашивание НЕ). Как показано на фигуре, имеется гладкая внутренняя оболочка вены без воспалительного ответа на периферии кровеносного сосуда.
На фиг. 2 показана типичная картина гистопатологии уха кролика, куда была сделана инъекция комплекса включения пиноцембрина (окрашивание НЕ). Как показано на фигуре, имеется гладкая внутренняя оболочка вены без воспалительного ответа на периферии кровеносного сосуда.
На фиг. 3 показано влияние ΌΕ0108 (комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-βциклодекстрином) на величину показателя по шкале Бедерсона у крыс после операции по перманентной закупорке средней артерии головного мозга (после МСАО).
Фиг. 4 отражает влияние ΌΕ0108 на показатель по шкале неврологических симптомов (N88) у животных после МСАО.
На фиг. 5 показана величина гСВР (регионального церебрального кровотока) в области кортикальных артерий среднего размера, снабжающих мозг артериальной кровью, в разное время после МСАО (А) и влияние ΌΕ0108 на величину еСВР у крыс после МСАО (В).
Данные на фиг. 3-5 выражены в виде средних значений±8.Е.М. Результаты проанализированы методом однонаправленного анализа вариантности ΑΝΟνΑ и методом Дюнетта. N = 10, ## Р < 0,01, данные для холостой контрольной группы * Р < 0,05, ** Р < 0,01 и данные для контрольной группы, которой вводили носитель.
Подробное описание данного изобретения
Согласно одному из аспектов данное изобретение предусматривает комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным, при этом указанный комплекс включения содержит пиноцембрин и циклодекстрин или его производное, мольное отношение пиноцембрина к циклодекстрину или его производному находилось в интервале от 1:1 до 1:100, предпочтительно от 1:1 до 1:10.
В соответствии с данным изобретением термин пиноцембрин включает Ь-пиноцембрин, 8пиноцембрин, рацемический пиноцембрин, а также их любую комбинацию. Пиноцембрин может быть также получен из природных источников или путем химического синтеза.
Согласно настоящему изобретению циклодекстрин и его производное могут быть выбраны из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных, содержащих различные замещающие группы, включая, но без ограничения, гидроксиэтил-в-циклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, дигидроксипропил-в-циклодекстрин, метилβ-циклодекстрин, циклодекстрин на основе глюкозы, циклодекстрин на основе мальтозы, цикло декстрин на основе мальтотриозы, карбоксиметилциклодекстрин, сульфобутилциклодекстрин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и любой их комбинации. Согласно одному из вариантов указанные циклодекстрин и его производное представляет собой β-циклодекстрин или гидроксипропил-в-циклодекстрин. В соответствии с другим аспектом указанный циклодекстрин или его производное представляет собой диметил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина, гидроксиэтил-в-циклодекстрин и любую их комбинацию.
Согласно данному изобретению комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным может быть в жидкой или твердой форме или даже в полутвердой форме, что зависит от требований к лекарственной форме или от цели лечения.
В соответствии с другим аспектом данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество указанного комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Стандартная дозированная форма фармацевтической композиции содержит 1-1000 мг, предпочтительно 50-250 мг активного агента пиноцембрина. Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным может быть получен в виде соответствующих фармацевтических форм для млекопитающих, особенно для человека, способами, хорошо известными специалистам.
Фармацевтическая композиция может быть введена различными путями, такими как оральное введение и внутривенная, внутримышечная, внутрибрюшинная или подкожная инъекции.
Фармацевтическая композиция может быть получена в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор для инъекции (включая раствор для трансфузии, водный раствор для инъекции и порошок для инъекции), оральный раствор и сироп, с использованием указанного комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным в жидком виде; фармацевтическая композиция может быть получена в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, гранула, диспергируемая таблетка, оральная распадающаяся таблетка и т.п., с использованием указанного комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным в твердой форме.
Предпочтительная жидкая лекарственная форма включает препарат комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным для инъекции, такой как его водный раствор для инъекции. По одному из вариантов указанный водный раствор для инъекции имеет концентрацию 0,01- 2 020784
3% (г/мл) и величина рН раствора равна 3-10, предпочтительно 4-9, более предпочтительно 5-8 и особенно 6-8; водный раствор для инъекции может также содержать агент, регулирующий осмотическое давление, такой как хлорид натрия и глюкоза, и агент, регулирующий величину рН, такой как соляная кислота и гидроокись натрия.
Указанный препарат для инъекции может быть в виде порошка для инъекции. По одному из вариантов раствор, в котором растворяется порошок для инъекции, имеет величину рН 3-10; указанный порошок для инъекции может также содержать носитель, такой как маннит и лактоза, и агент, регулирующий величину рН, такой как соляная кислота и гидроокись натрия.
Согласно другому аспекту данное изобретение предусматривает способ получения указанного комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным, включающий стадии добавления циклодекстрина или его производного в растворитель или носитель с целью получения раствора или суспензии циклодекстрина или его производного с весовой концентрацией 1-60%, предпочтительно 5-60%; добавление пиноцембрина к указанному раствору или суспензии; и смешения путем перемешивания или размалывания с целью получения указанного жидкого комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным. Жидкий комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным может быть в виде раствора или суспензии; раствор комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным может быть получен путем перемешивания до получения чистого и прозрачного препарата.
Твердый комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным получают путем удаления растворителя из раствора комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным, например, путем лиофилизации, сушки с распылением или путем концентрации при отгонке растворителя.
При осуществлении способа получения твердого комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным раствор комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным может быть вначале сконцентрирован до концентрации циклодекстрина или его производного в пределах 10-15 вес.% и затем его подвергают лиофилизации для получения твердого комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным.
Согласно одному из вариантов данного изобретения твердый комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным может быть получен путем добавления циклодекстрина или его производного в коллоидную мельницу или в ступку, добавления нужного количества растворителя и перемешивания с получением пасты, добавления пиноцембрина к указанной пасте, измельчения в течение 1-5 ч с получением вязкой пасты и последующей фильтрации, концентрирования или лиофилизации.
Подходящий растворитель, способный растворять циклодекстрин или его производное, выбирают из группы, состоящей из воды, этанола, метанола, пропанола, изопропанола, этиленгликоля, глицерина, ацетона или любой их комбинации. Предпочтительно, если растворитель представляет собой воду.
При осуществлении описанных выше способов указанный пиноцембрин может быть добавлен в твердом виде или в виде раствора пиноцембрина, растворенного в соответствующем количестве органического растворителя.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным для приготовления фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения болезни или расстройства.
По одному из вариантов указанные болезнь или расстройство представляют собой сердечнососудистое или церебрально-васкулярное заболевание. Согласно предпочтительному варианту указанные сердечно-сосудистое или церебрально-васкулярное заболевание является церебральным инсультом. Согласно другому варианту указанное заболевание или расстройство представляет собой бактериальную и/или грибковую инфекцию.
Кроме того, данное изобретение предусматривает способ профилактики и/или лечения болезни или расстройства у субъекта, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции субъекту, который нуждается в этом. Такой субъект может быть млекопитающим, таким как кошка, собака, лошадь, овца, домашний скот, обезьяна, орангутанг и т.п., предпочтительным субъектом является человек.
По одному из вариантов указанные болезнь или расстройство представляют собой сердечнососудистое или церебрально-васкулярное заболевание, особенно церебральный инсульт. По другому варианту указанное заболевание или расстройство представляет собой бактериальную и/или грибковую инфекцию. Что касается эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению, то его легко определить специалисту в данной области обычным методом, например, это количество может быть равно 0,001-10 мг/кг веса субъекта. Кроме того, выбирается подходящий путь введения указанной фармацевтической композиции, включая оральное введение или парентеральное введение (в том числе, внутривенная, внутримышечная, внутрибрюшинная или подкожная инъекции).
При осуществлении вариантов данного изобретения могут быть получены следующие благоприятные результаты.
За счет применения циклодекстрина или его производного для включения пиноцембрина и захвата
- 3 020784 молекул пиноцембрина трубчатой структурой циклодекстрина или его производного и, следовательно, получения комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным удается значительно повысить растворимость пиноцембрина в воде. Было определено, что при температуре 25°С растворимость комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином в воде увеличивается до 2000 мг/100 мл и гораздо выше, чем растворимость в воде пиноцембрина без включения в комплекс. Конкретные результаты показаны в примере 10.
С применением комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным по данному изобретению активный пиноцембрин в виде комплекса включения может быть непосредственно использован в твердой или жидкой лекарственной форме. Циклодекстрин или его производное представляет собой растворимый в воде фармацевтический адъювант с низкой токсичностью, и комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным, полученный на его основе, пригоден для приготовления различных жидких или твердых лекарственных форм. Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным согласно данному изобретению обладает хорошей растворимостью в воде и почти не раздражает стенки сосудов, он пригоден для приготовления жидких лекарственных форм. При осуществлении вариантов данного изобретения решается проблема низкой растворимости пиноцембрина в воде и невозможности непосредственного применения его в виде жидкой лекарственной формы, особенно в виде лекарственных форм для инъекции. Кроме того, вследствие улучшенной растворимости в воде твердая лекарственная форма, приготовленная на основе такого комплекса, быстро разрушается (распадается), обладает хорошей растворимостью и высокой биодоступностью и пригодна для клинического использования.
Кроме того, комплекс включения согласно данному изобретению обладает достаточной безопасностью. Определение острой токсичности показывает, что комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином имеет величину ЬБ50 при внутривенной инъекции мыши более 700 мг/кг, что в 100 раз больше эффективной дозы. Испытание безопасности (опыт по определению локального раздражения кровеносных сосудов, определение гемолиза, определение анафилактичности и определение степени раздражения при внутримышечной инъекции) показывает, что комплекс включения согласно данному изобретению не раздражает кровеносные сосуды, не вызывает гемолиза и анафилактичности и вызывает незначительное локальное раздражение при внутримышечной инъекции. Следовательно, комплекс включения является безопасным и пригодным для приготовления лекарственных форм для инъекции.
Фармакологический анализ показывает, что комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином по настоящему изобретению может в значительной степени улучшать нейроповеденческие характеристики у крыс, ухудшение которых вызвано острой фокальной церебральной ишемией, и облегчает отрицательное уменьшение церебрального кроветока в области коры головного мозга среднего размера, снабжающей артериальной кровью.
Комплекс включения согласно данному изобретению может применяться для получения фармацевтического лекарства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых или церебральноваскулярных заболеваний, предпочтительно церебрального инсульта.
Из уровня техники известно, что пиноцембрин является чувствительным к множеству опасных бактерий и грибков и обладает хорошим антибактериальным действием, особенно, на некоторые штаммы, стойкие к действию лекарств. Следовательно, комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным может быть также использован для приготовления фармацевтического лекарства для профилактики и/или лечения бактериальной и/или грибковой инфекции.
Примеры, которые приведены ниже, являются иллюстративными примерами осуществления изобретения и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения. Различные модификации, превращения и замещения, которые могут быть осуществлены специалистами в данной области в рамках данного изобретения, также входят в его объем.
Пример 1.
Приготовление жидкого комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-βциклодекстрином (раствора).
(1) Взвешивают 40 г гидроксипропил-в-циклодекстрина, добавляют его к 400 мл дистиллированной воды и растворяют при перемешивании;
(2) отдельно взвешивают 1 г пиноцембрина, добавляют его к 20 мл абсолютного этилового спирта с получением раствора и добавляют этот раствор в указанный раствор гидроксипропил-в-циклодекстрина с образованием смешанного раствора;
(3) при помощи магнитной мешалки перемешивают смешанный раствор в течение 20 мин при температуре 40-50°С с получением чистого и прозрачного раствора комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином.
Пример 2.
Приготовление твердого комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-вциклодекстрином.
Стадии (1)-(3) идентичны тем же стадиям в примере 1.
- 4 020784 (4) Проводят лиофилизацию полученного раствора комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином с получением твердого комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином.
Пример 3.
Приготовление твердого комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-βциклодекстрином.
(1) Взвешивают 20 г гидроксипропил-в-циклодекстрина в ступке, в которую добавляют 100 мл дистиллированной воды и перетирают, получая пасту;
(2) отдельно взвешивают 3 г пиноцембрина, добавляют навеску к 20 мл абсолютного этилового спирта с получением раствора и добавляют его к указанной пасте гидроксипропил-в-циклодекстрина с получением смешанного раствора;
(3) перемешивают смешанный раствор в течение 2 ч с получением гомогенной пасты, которую отфильтровывают и выпаривают досуха под вакуумом с получением твердого комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином.
Пример 4.
Приготовление раствора для инфузии, содержащего хлорид натрия, на основе комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином.
(1) Взвешивают 20 г гидроксипропил-в-циклодекстрина, добавляют эту навеску к 200 мл дистиллированной воды и растворяют при перемешивании, добавляя 0,5 г активированного угля для инъекции, нагревают до температуры, равной 80°С, при перемешивании, выдерживают в течение 15 мин и фильтруют для удаления активированного угля;
(2) отдельно взвешивают 3 г пиноцембрина, добавляют эту навеску к 20 мл абсолютного этилового спирта с получением раствора, который добавляют к указанному раствору гидроксипропил-вциклодекстрина, получая смешанный раствор;
(3) при помощи магнитной мешалки перемешивают смешанный раствор в течение 20 мин при температуре 40-50°С с получением чистого и прозрачного раствора комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином;
(4) добавляют воду до достижения объема, равного 800 мл, добавляют 7-8 г хлорида натрия для инъекции, устанавливают величину рН 8-9 и, установив величину рН 3,5-7 при помощи 0,05 М НС1 или 0,05 М ΝαΟΗ, добавляют воду до достижения объема, равного 1000 мл, и добавляют 0,1 г активированного угля для инъекции и перемешивают раствор в течение 20 мин;
(5) удаляют активированный уголь, заполняют раствором флаконы и выдерживают их в автоклаве при температуре 115°С в течение 30 мин.
Пример 5.
Получение глюкозного раствора для инфузии на основе комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином.
Стадии (1)-(3) идентичны тем же стадиям в примере 4.
(4) Взвешивают 50 г глюкозы для инъекции, добавляют воду при перемешивании для растворения до достижения объема, равного 100 мл, добавляют 0,1 г активированного угля для инъекции и нагревают до легкого кипения в течение 15 мин и фильтруют для удаления активированного угля;
(5) добавляют раствор глюкозы в раствор комплекса включения, добавляют воду до достижения объема, равного 800 мл, устанавливают величину рН 6-7 при помощи 0,05 М НС1 или 0,05 М ΝαΟΗ, добавляют снова воду до достижения объема, равного 1000 мл, и добавляют 0,1 г активированного угля для инъекции и перемешивают в течение 20 мин;
(6) отфильтровывают полученный раствор через грубый и мелкий фильтр и фильтровальные полоски (размер пор 1,0, 0,45 и 0,22 мкм) и заполняют этим раствором флаконы, которые выдерживают в автоклаве в течение 30 мин при температуре 115°С.
Пример 6.
Приготовление стерильного порошка для инъекции с применением комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином.
(1) В стерильном рабочем помещении взвешивают 40 г гидроксипропил-в-циклодекстрина, растворяют его в воде до достижения объема, равного 80 мл, добавляют 0,1 г активированного угля, нагревают до легкого кипения в течение 15 мин и отфильтровывают раствор, для удаления активированного угля;
(2) отдельно взвешивают 1 г пиноцембрина, добавляют его к 20 мл абсолютного этилового спирта с получением раствора и добавляют этот раствор в указанный раствор гидроксипропил-в-циклодекстрина с образованием смешанного раствора;
(3) при помощи магнитной мешалки перемешивают смешанный раствор в течение 20 мин при температуре 40-50°С с получением чистого и прозрачного раствора комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в -циклодекстрином;
(4) добавляют воду до достижения объема, равного 100 мл, фильтруют через мембрану (0,22 мкм), заполняют этим раствором флаконы объемом 10 мл (2-3 мл раствора на флакон), проводят лиофилиза- 5 020784 цию и закрывают флаконы крышками. Получают стерильный порошок для инъекции.
Пример 7.
Получение комплекса включения пиноцембрина с β-циклодекстрином.
Взвешивают 40 г β-циклодекстрина, добавляют эту навеску к 100 мл дистиллированной воды, нагревают до температуры 40-50°С для растворения β-циклодекстрина. Добавляют 1 г пиноцембрина, растворенного в 20 мл абсолютного этилового спирта, при помощи магнитной мешалки перемешивают раствор в течение 2-3 ч, отфильтровывают, проводят лиофилизацию с получением комплекса включения пиноцембрина с β-циклодекстрином.
Пример 8.
Получение оральной капсулы комплекса включения пиноцембрина с β-циклодекстрином.
Взвешивают 20 г комплекса включения пиноцембрина с β-циклодекстрином и смешивают навеску с 80 г лактозы методом удваивания эквивалентов, растворяют смесь в воде с НРМС в качестве связующего с получением мягкого материала, гранулируют этот мягкий материал с применением сита 20 меш, сушат при температуре 60°С с получением сухих гранул, сортируют сухие гранулы при помощи сита 30 меш, контролируя наличие промежуточных продуктов; помещают 50 мг активных агентов в каждую капсулу, проверяют образцы и упаковывают капсулы.
Пример 9.
Получение оральной таблетки комплекса включения пиноцембрина с β-циклодекстрином.
Взвешивают 20 г комплекса включения пиноцембрина с β-циклодекстрином и смешивают навеску с 80 г лактозы и 5 г натриевой соли карбоксиметилированного крахмала лактозы методом удваивания эквивалентов, растворяют полученную смесь в воде с НРМС в качестве связующего с получением мягкого материала, гранулируют этот мягкий материал с применением сита 20 меш, сушат при температуре 60°С с получением сухих гранул, сортируют сухие гранулы при помощи сита 30 меш, добавляют 1 г гуммиарабика, перемешивают до получения гомогенной смеси, таблетируют смесь при содержании 50 мг активных агентов в каждой таблетке, проверяют образцы и упаковывают.
Пример 10.
Определение растворимости пиноцембрина.
Для выбора солюбилизатора, сорастворителя и неводного растворителя, пригодного для инъекции, проводят серию опытов с использованием их обычных количеств соответственно для определения эффекта солюбилизации пиноцембрина. Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1
Определение растворимости пиноцембрина
Солюбилизатор Концентрация солюбилизатора или неводного растворителя Прозрачность раствора Растворимость (мг/мл)
Вода - Мутный и нерастворимый <0,2
Глицерин 50 Мутный и нерастворимый < 1
Этиловый спирт 10 Мутный и нерастворимый < 1
Пропиленгликоль 50 Мутный и нерастворимый <1
РЕС 400 30 Мутный и н ерастворимый <1
Ти.ееп-80 1 Мутный и нерастворимый < 1
Поливидон 1 Мутный и нерастворимый < 1
β-циклодекстрин 1,8 Прозрачный >2
Диметил-β- циклодекстрин 10 Прозрачный > 10
Г идроксипропил-р- циклодекстрин 10 Прозрачный > 10
Сульфобутиловыйй эфир β-циклодекстрина 10 Прозрачный > 10
Г ИДрОКСИЭТИ.1-р“ циклодекстрин 10 Прозрачный > 10
- 6 020784
Величины растворимости в табл. 1 характеризуют растворимость пиноцембрина. Результаты показывают, что растворимость пиноцембрина может быть значительно увеличена при помощи циклодекстрина или его производного, однако другие общепринятые поверхностно-активные вещества или солюбилизатор, сорастворитель и неводный растворитель не оказывают сильного солюбилизирующего действия в отношении пиноцембрина.
Определение безопасности.
Определение безопасности комплекса включения при его инъекции животным.
Препарат для инъекции на основе комплекса включения пиноцембрина был получен путем разбавления препарата для инфузии с хлоридом натрия на основе комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином, полученного в примере 4, раствором 0,9%-го хлорида натрия в 10 раз.
1. Определение степени локального раздражения стенок сосудов.
мл комплекса включения пиноцембрина для инъекции (содержащего 2 мг пиноцембрина) вводили кролику путем внутривенной (ίν) инъекции в ушную вену один раз в день в течение 3 дней. Место инъекции и периферическая область кровеносного сосуда оставались полностью без воспаления и раздражения, такого как покраснение или отек, и не отличались значительно от места инъекции обычного физиологического раствора. Не были отмечены и аномальные гистопатологические изменения. Результаты показаны на фиг. 1 и 2.
2. Определение гемолиза.
Суспензия красных клеток, обычный физиологический раствор, разные объемы инъекционного раствора комплекса включения пиноцембрина (с концентрацией 0,20 мг/мл) или дистиллированную воду добавляли в 7 пробирок (см. состав, указанный в табл. 2). Пробирки слегка встряхивали для смешения и затем выдерживали в бане с теплой водой при температуре 37°С. Явление гемолиза наблюдали через 0,5, 1, 2 и 3 ч после смешения. В пробирках, содержащих инъекционный раствор комплекса включения пиноцембрина при клинических концентрациях, и в контрольной пробирке с обычным физиологическим раствором не отмечалась значительная разница в результатах. Результаты приведены в табл. 3.
Таблица 2
Распределение образцов при определении гемолиза
Номер пробирки 1 2 3 4 5 6 7
2 % - ная суспензия красных клеток (мл) 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Обычный физиологии, раствор (мл) 2,4 2,3 2,2 2,1 2,0 2,5 -
Дистиллиров. вода (мл) - - - - - - 2,5
Раствор для инъекции с комплексом включения пиноцембрина (0,2 мл/мг) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
(мл)
Таблица 3
Влияние инъекционного раствора комплекса включения пиноцембрина на процесс гемолиза Время Ϊ 2 3 4 5 6 7
0,5 ч ------ +
1ч
2ч +
Зч +
Примечание: + - полный гемолиз, - отсутствие гемолиза.
3. Определение анафилаксии.
Наблюдали за развитием анафилаксии. Степень развития анафилаксии у морских свинок, которым вводили испытуемое лекарство (препарат для инъекции комплекса включения пиноцембрина) и альбумин из яиц (контрольная группа) внутривенно в течение 14 дней и 21 дня соответственно определяли с учетом критериев, указанных в табл. 4. Результаты определения указаны в табл. 5.
- 7 020784
Таблица 4
Критерии анафилаксии
Показатель по шкале Симптомы
Отсутствие аномального ответа.
Только слабое почёсывание носа, дрожь, пилоэрекция.
Редкое покашливание, почёсывание носа, дрожь, Пилоэрекция.
Сильный или повторяющийся кашель с затруднённым дыханием, судорогами и резкими движениями.
Судороги, резкие движения, недержание мочи или кала, шок и гибель.
Таблица 5
Влияние инъекции комплекса включения пиноцембрина на развитие активной системной анафилаксии (ΆδΆ) у морских свинок
Лекарство 14 дней 21 день
Испытуемое лекарство ( препарат для инъекции комплекса включения пиноцембрина) 0 0
Контрольное лекарство ( альбумин из яиц ) 4 4
4. Определение локального раздражения кожи после внутримышечной инъекции.
Степень серьезности мышечного ответа определялась в соответствии с критериями, указанными в табл. 6. Через 48 ч после того, как комплекс включения пиноцембрина вводили путем инъекции крысам, в месте инъекции наблюдался только слабый отек (диаметр < 0,5 см) и не возникало значительного раздражения (средний показатель по шкале раздражения менее 2,0). Это показывает, что внутримышечная инъекция комплекса включения пиноцембрина вызывает небольшое локальное раздражение. Результаты показаны в табл. 7.
Таблица 6 Критерии мышечного ответа
Показатель по шкале Симптомы
0 В местах инъекции испытуемого лекарства и контрольного лекарства разницы не было.
1 Небольшой отёк ( < 0,5 х 1,0 см ) в месте инъекции испытуемого лекарства.
2 Умеренный отёк ( более 0,5 х 1,0 см ) в месте инъекции испытуемого лекарства.
3 Сильный отёк в месте инъекции испытуемого лекарства с мышечной дегенерацией.
4 Некроз тканей мышц в месте инъекции испытуемого лекарства с коричневой пигментацией кожи.
5 Обширный некроз тканей мышц в месте инъекции испытуемого лекарства.
Таблица 7
Местное раздражение после внутримышечной инъекции комплекса включения пиноцембрина
Группа Кол-во животных Показатель по шкапе Средняя величина показателя
Физиологии, раствор 4 0 1 1 0 0,50
Комплекс включения пиноцембрина для инъекции 4 1 0 1 1 0,75
Фармакологический анализ.
Протекторное действие комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином на острое региональное повреждение при церебральной ишемии у крыс.
- 8 020784
Метод анализа. Анализ проводили по методике с применением модели МСАО, описанной в литературе (Ζ1κιη§ ίυηΐίαη. Мойсгп Е.\рсптсп1а1 МсШойк ίη РЬаттасо1оду, Ос1оЬсг 1998, 1Нс Ρίτδΐ Εάίΐίοη, 1Нс υηίΐθά Ртс55 οί Всушд Мсй1са1 Ишусгейу апй Рскшд Ипюп Мсй1са1 Со11сдс).
Шкала Бедерсона.
Показатель по шкале поведения животных для ложнооперированной группы равняется 0. Средняя величина показателя по шкале нейроповеденческого поведения в группе, которой вводили контрольный носитель (называемая далее группой с носителем), составляла 3,4±0,6. У большей части животных отмечались вращение или аддукция мышц передних лап на стороне, противоположной стороне, где была сделана операция, уменьшенная сила растягивания при боковом смещении в противоположную сторону, резкие движения или случайное перемещение по кругу, показатель по шкале был равен 3. Кроме того, только у немногих животных наблюдались вращения внутрь передних лап или уменьшенная сила мышц, показатель по шкале был равен 2. У некоторых животных наблюдались острые симптомы и отсутствовала автономная активность, показатель по шкале был равен 4.
Комплексы включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином (1, 3 и 10 мг/кг в расчете на содержание активного компонента пиноцембрина, ИЬ 108, это обозначение применяется и ниже) могут значительно облегчать симптомы нервного поражения после церебральной ишемии у животных (Р < 0,05, Р < 0,01) при наличии зависимости эффекта от дозы, их действие превосходит действие контрольного нимодипина (см. фиг. 3).
Оценка локомоции (тест с наклонной плоскостью).
Средняя величина промежутка времени, в течение которого крысы оставались на наклонной плоскости для ложнооперированной группы, составляла 79,3±10,4 с. Для группы с носителем эта средняя величина промежутка времени, когда крысы с острой церебральной ишемией оставались на наклонной плоскости, равнялась 4,01±1,42 с, т.е. была заметно меньше. По сравнению с группой с носителем ИЬ 108 (3, 10 мг/кг) может заметно пролонгировать время, в течение которого животные оставались на наклонной плоскости (Р < 0,01) при наличии зависимости результата от дозы ОБ 108 (3, 10 мг/кг) по своему действию превосходит контрольный нимодипин (фиг. 4).
Действие ЭБ 108 на тСВР в ткани при острой церебральной ишемии у крыс.
Величина тСВР (регионального церебрального кровотока) в области артерий среднего размера, снабжающих мозг кровью, быстро снижалась до 20-30% от исходной величины до операции, что явилось результатом МСАО. Через 24 ч после развития ишемии (до декапитации) устанавливалась коллатеральная компенсация кровотока и величина гСВР немного возрастала по сравнению с величиной, наблюдаемой во время операции, но все еще оставалась равной менее 50% от исходной величины. Результаты показаны на фиг. 5 А.
Через 30 мин после развития церебральной ишемии величина гСВР у крыс в группе с носителем составляла 31,09±5,35% от исходной величины, а величина гСВР в группе, которой вводили испытуемое лекарство, а именно комплекс включения ОБ 108 (1, 3, 10 мг/кг), и в группе, которой вводили нимодипин, составляла 40,76±6,58%, 50,09±7,09%, 53,28±8,03%, 55,58±6,09% от исходной величины соответственно. Эти результаты показали, что в группах, которым вводили комплекс включения, величина церебрального кровотока быстро восстанавливалась, т.е. наблюдалось значительное улучшение по сравнению с группой с носителем. Введение ЭБ 108 (3, 10 мг/кг) и нимодипина (3 мг/кг) приводило к результатам, которые значительно отличались от результатов в группе с носителем (Р < 0,05). Результаты показаны на фиг. 5В.
В заключение следует указать, что комплекс включения пиноцембрина с гидроксипропил-βциклодекстрином согласно данному изобретению может значительно уменьшить нейроповеденческое повреждение, вызванное острой фокальной церебральной ишемией у крыс и замедляет степень снижения церебрального кровотока в области кортикальных артерий среднего размера, снабжающих мозг кровью.

Claims (12)

1. Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным, содержащий пиноцембрин и циклодекстрин или его производное, причем мольное отношение пиноцембрина к циклодекстрину или его производному составляет 1:1-1:100; и указанный циклодекстрин или его производное выбраны из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина, гидроксиэтил-в-циклодекстрина, диметил-в-циклодекстрина, гидроксипропил-в-циклодекстрина, дигидроксипропил-в-циклодекстрина, метил-в-циклодекстрина, циклодекстрина на основе глюкозы, циклодекстрина на основе мальтозы, циклодекстрина на основе мальтотриозы, карбоксиметилциклодекстрина, сульфобутилциклодекстрина, сульфобутилового эфира в-циклодекстрина и любой комбинации этих соединений.
2. Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным по п.1, в котором мольное отношение пиноцембрина к циклодекстрину или его производному составляет 1:1-1:10.
3. Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным по п.1, в котором указанный пиноцембрин выбран из группы, состоящей из Ь-пиноцембрина, 8-пиноцембрина, рацемиче- 9 020784 ского пиноцембрина или любой их комбинации.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным по любому из пп.1-3 и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая вводится орально или с использованием внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, которая находится в виде препарата для трансфузии, препарата для инъекции, порошка для инъекции, орального раствора, сиропа, таблетки, капсулы, гранулы, диспергируемой таблетки, орально распадающейся таблетки, буккальной таблетки.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-6, которая находится в виде препарата для инъекции на основе комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином, имеющего концентрацию 0,01-3% (г/мл).
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-6, которая находится в виде порошка для инъекции на основе комплекса включения пиноцембрина с гидроксипропил-в-циклодекстрином, и раствор, в котором указанный порошок для инъекции растворяется, имеет величину рН 3-10.
9. Способ получения комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным по любому из пп.1-3, включающий стадии (1) добавления циклодекстрина или его производного в растворитель с получением раствора или суспензии циклодекстрина или его производного с весовой концентрацией 1-60%; (2) добавления пиноцембрина к указанному раствору или суспензии и смешения при перемешивании или измельчении с получением указанного комплекса включения; и, возможно, (3) удаления растворителя из смеси комплекса включения, полученной на стадии (2).
10. Способ по п.9, в котором растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этанола, метанола, пропанола, изопропанола, этиленгликоля, глицерина, ацетона или любой их комбинации.
11. Применение комплекса включения пиноцембрина с циклодекстрином или его производным по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп.4-8 для приготовления фармацевтического лекарства для профилактики и/или лечения болезни или расстройства.
12. Применение по п.11, где указанные болезнь или расстройство представляют собой сердечнососудистое или цереброваскулярное заболевание, или церебральный инсульт, или бактериальную и/или грибковую инфекцию.
EA201100730A 2008-11-11 2008-11-11 Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином, способ его получения и применения EA020784B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2008/073011 WO2010054507A1 (zh) 2008-11-11 2008-11-11 松属素环糊精或环糊精衍生物包合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100730A1 EA201100730A1 (ru) 2011-10-31
EA020784B1 true EA020784B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=42169585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100730A EA020784B1 (ru) 2008-11-11 2008-11-11 Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином, способ его получения и применения

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9949946B2 (ru)
EP (1) EP2359861B1 (ru)
JP (1) JP5413998B2 (ru)
KR (1) KR101563308B1 (ru)
AP (1) AP2011005707A0 (ru)
AU (1) AU2008364165B2 (ru)
BR (1) BRPI0823254A2 (ru)
CA (1) CA2743006C (ru)
CU (1) CU24034B1 (ru)
EA (1) EA020784B1 (ru)
ES (1) ES2438294T3 (ru)
HK (1) HK1155094A1 (ru)
IL (2) IL212819A0 (ru)
MX (1) MX2011004991A (ru)
UA (1) UA99979C2 (ru)
WO (1) WO2010054507A1 (ru)
ZA (1) ZA201103244B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA102874C2 (ru) * 2008-12-11 2013-08-27 Цспц Чжунці Фармасьютікал Текнолоджі (Шицзячжуан) Ко., Лтд. Применение рацемата пиноцембрина в приготовлении лекарственного препарата для лечения удара
GR1007520B (el) * 2010-12-02 2012-02-02 Apivita - Καλλυντικα - Διαιτητικα - Φαρμακα Ανωνυμη Εμπορικη Και Βιοτεχνικη Εταιρεια, Ταυτοχρονη εκχυλιση και σχηματισμος συμπλοκων εγκλεισμου των δραστικων συστατικων της προπολης με υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρινη
DK2827711T3 (da) 2012-03-19 2019-09-23 Buck Inst Res Aging App-specifikke bace-inhibitorer (asbi'er) og anvendelse deraf
WO2014127042A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
GB2584009B (en) 2017-08-28 2022-03-23 Revagenix Inc Aminoglycosides and uses thereof
US11673907B2 (en) 2018-04-03 2023-06-13 Revagenix, Inc. Modular synthesis of aminoglycosides
GB2586764B (en) 2019-01-22 2022-02-09 Aeovian Pharmaceuticals Inc MTORC modulators and uses thereof
KR102356618B1 (ko) * 2021-11-17 2022-02-08 명지대학교 산학협력단 신규 포접복합체 및 이의 용도
WO2023166488A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Revagenix, Inc. Broad spectrum aminoglycosides and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09234005A (ja) * 1996-03-04 1997-09-09 Takeda Yakukagaku Kenkyusho:Kk プロポリスの水分散液
CN1424112A (zh) * 2002-12-17 2003-06-18 上海医药工业研究院 难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法
CN1711992A (zh) * 2005-05-08 2005-12-28 浙江大学 亚微米蜂胶微胶囊的制备方法
KR20060040226A (ko) * 2004-11-04 2006-05-10 한국식품연구원 수용성 프로폴리스 추출물 및 분말의 제조 방법
CN1879656A (zh) * 2006-04-27 2006-12-20 魏春华 固体水溶性蜂胶组合物及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
JP3269737B2 (ja) * 1994-08-31 2002-04-02 宇野醤油株式会社 食品保存料、およびその製造方法
CN1285334C (zh) 2004-05-12 2006-11-22 中国医学科学院药物研究所 生松素在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用
CN1988880A (zh) * 2004-07-23 2007-06-27 宝洁公司 包含类黄酮和维生素b3的护肤组合物
CN1739537A (zh) 2004-08-26 2006-03-01 张红军 灯盏花素环糊精包合物及其制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09234005A (ja) * 1996-03-04 1997-09-09 Takeda Yakukagaku Kenkyusho:Kk プロポリスの水分散液
CN1424112A (zh) * 2002-12-17 2003-06-18 上海医药工业研究院 难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法
KR20060040226A (ko) * 2004-11-04 2006-05-10 한국식품연구원 수용성 프로폴리스 추출물 및 분말의 제조 방법
CN1711992A (zh) * 2005-05-08 2005-12-28 浙江大学 亚微米蜂胶微胶囊的制备方法
CN1879656A (zh) * 2006-04-27 2006-12-20 魏春华 固体水溶性蜂胶组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2438294T3 (es) 2014-01-16
BRPI0823254A2 (pt) 2015-06-23
US9949946B2 (en) 2018-04-24
CU24034B1 (es) 2014-10-02
JP2012508191A (ja) 2012-04-05
AU2008364165A1 (en) 2010-05-20
IL212819A (en) 2015-07-30
HK1155094A1 (en) 2012-08-03
KR101563308B1 (ko) 2015-10-26
US20110218173A1 (en) 2011-09-08
EP2359861A1 (en) 2011-08-24
EP2359861B1 (en) 2013-09-11
EP2359861A4 (en) 2012-05-02
CU20110103A7 (es) 2012-01-31
KR20110098906A (ko) 2011-09-02
MX2011004991A (es) 2011-07-29
CA2743006A1 (en) 2010-05-20
AU2008364165B2 (en) 2015-01-29
EA201100730A1 (ru) 2011-10-31
AP2011005707A0 (en) 2011-06-30
IL212819A0 (en) 2011-07-31
WO2010054507A1 (zh) 2010-05-20
CA2743006C (en) 2016-02-09
ZA201103244B (en) 2011-12-28
UA99979C2 (ru) 2012-10-25
JP5413998B2 (ja) 2014-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020784B1 (ru) Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином, способ его получения и применения
KR870001960B1 (ko) 피록시캄 착물의 제조 방법
EP2789349B1 (en) Liquid preparation comprising pimobendan
EA031355B1 (ru) Композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина и способы их получения
EP2061458B1 (en) Topiramate compositions and methods for their use
AU2002327307B8 (en) Clathrates of butylphtualide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparations and the use there of
KR20040074052A (ko) 증가된 용해도를 갖는 플라바노리그난 제제
EP2620153B1 (en) 5 alpha-androstane (alkyl)-3 beta,5,6 beta-triol injection and preparation method therefor
US20190358203A1 (en) Oral Pharmaceutical Composition of Tecovirimat and Preparation Method Thereof
EP0399716B1 (en) Hypoallergenic steroidal anesthetic/hypnotic compositions
CN100502850C (zh) 辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物
MX2012013695A (es) Formulaciones de 2-iminobiotina y sus usos.
RU2791737C1 (ru) Лиофилизированная композиция ингибитора РНК полимеразы для лечения инфекционного перитонита кошек, вызываемого кошачьим коронавирусом
BE1000189A3 (fr) Preparation pharmaceutique a usage veterinaire.
CN111184692A (zh) 一种白藜芦醇的制剂及其制备方法
CN115518039B (zh) 一种兽用托芬那酸固体脂质纳米混悬液及其制备方法
Lupu et al. In vivo study of conjugated diminazene aceturate for ichthyophthiriosis of farmed carp
US20030225032A1 (en) Pharmaceutical composition
DE202020005452U1 (de) Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile Verbindungen
CN118056563A (zh) 一种卟硒啉环糊精包合物、药物组合物及其制备方法和应用
WO2006119994A2 (de) Verfahren zur herstellung von albumin-konjugaten mit einem röntgenkontrastmittel als wirkstoff
SI VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON WASSERLÖSLICHEN DITERPENEN UND DEREN ANWENDUNGEN PROCEDE DE PREPARATION DE DITERPENES HYDROSOLUBLES ET APPLICATIONS DE CEUX-CI
CN1593420A (zh) 银杏达莫粉针剂及制备方法
DE102004057196A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Albumin-Konjugaten mit Nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU