JP5413998B2 - シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体 - Google Patents

シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体 Download PDF

Info

Publication number
JP5413998B2
JP5413998B2 JP2011534985A JP2011534985A JP5413998B2 JP 5413998 B2 JP5413998 B2 JP 5413998B2 JP 2011534985 A JP2011534985 A JP 2011534985A JP 2011534985 A JP2011534985 A JP 2011534985A JP 5413998 B2 JP5413998 B2 JP 5413998B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclodextrin
pinocembrin
derivative
pharmaceutical composition
complex
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011534985A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012508191A (ja
Inventor
呉松
杜冠華
戚燕
高梅
楊慶雲
光紅梅
李薇
王月華
童元峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS, CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Publication of JP2012508191A publication Critical patent/JP2012508191A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5413998B2 publication Critical patent/JP5413998B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

本発明は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体、その調製方法、それを含有する医薬組成物、および当該封入複合体または当該医薬組成物の使用に関する。
５，７−ジヒドロキシフラバノンまたは２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンとして知られるピノセンブリン（ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎ）は、以下の式を有する、水不溶性のフラバノン化合物である：
Figure 0005413998
ピノセンブリンの構造中には１つのキラル中心が存在し、天然ピノセンブリンは、［α］Ｄ １５が−４５．３（ｃ，０．９，溶媒としてアセトン）である、そのＳ−立体配置である。
（Ｓ）−ピノセンブリンは、プロポリスから抽出される天然産物である。それはまた、松、ユーカリの葉、アカシアゴム等に、低濃度で見出される（非特許文献１）。現在、ピノセンブリンは、合成により入手することができ、それ故、豊富である（非特許文献２）。
ピノセンブリンは、多くの悪性細菌および真菌に対して感受性であり、特に幾つかの薬物耐性株に対して比較的良好な抗細菌効果を奏することが文献中に報告されている（非特許文献３）。特許文献１は、レボピノセンブリンが脳卒中に対して良好な効果を有することを開示している。
中国特許出願公開第２００４１００３７８６０．９号
Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ２００４ Ｙｏｎｇｈａｏ Ｃｈｅｎｇ，Ｙａｂｏ Ｄｕａｎ，Ｙａｎ Ｑｉ，Ｘｉａｏｙｕｎ Ｇｕｏ，Ｙｕａｎｆｅｎｇ Ｔｏｎｇ，Ｇｕａｎｈｕａ Ｄｕ，Ｓｏｎｇ Ｗｕ，ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔ，２００６ Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．７：４３７ Ｈｙｕｎ Ｋｏｏ，Ｐｅｄｒｏ Ｌ．Ｒｏｓａｌｅｎ，Ｊａｉｍｅ Ａ．Ｃｕｒｙ，Ｙｏｎｇ Ｋ．Ｐａｒｋ，およびＷｉｌｌｉａｍ Ｈ．Ｂｏｗｅｎ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００２，４６（５），１３０２−１３０９
ピノセンブリンは、その水不溶性およびその比較的低い経口吸収性のために、低い経口バイオアベイラビリティーを有する。さらに、その水不溶性のために、それを注射剤にすることが困難である。特に、医薬処方物は、脳卒中等の急性疾患を治療するために用いられる場合、速やかに活性剤を放出し、かつ迅速に効果を発揮することが必要とされるので、急性障害を治療する最も一般的な臨床方法は、静脈内注射である。したがって、注射用の投薬形態を達成するためには、ピノセンブリンの溶解性の課題が、先ず解決されなければならない。
そこで、良好な水溶解性を有するピノセンブリンの医薬処方物を得ることは、急務である。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、シクロデキストリンまたはその誘導体を用いてピノセンブリンの封入複合体を生成することにより、ピノセンブリンの水溶解性を大いに向上できることを見出した。
したがって、本発明は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体を提供する。封入複合体は、ピノセンブリンおよびシクロデキストリンまたはその誘導体を任意の割合で含む。好ましくは、ピノセンブリンとシクロデキストリンまたはその誘導体とのモル比は、１：１〜１：１００の範囲であり、より好ましくは１：１〜１：１０の範囲である。
別の局面では、本発明は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体を作製する方法を提供する。
本発明はまた、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの当該封入複合体、および必要に応じて、医薬として許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、被験体における疾患または障害を予防および／または治療するための、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体、あるいは封入複合体を含有する医薬組成物の使用を提供する。一実施形態では、当該疾患は、心血管性もしくは脳血管性疾患、または脳卒中、あるいは細菌性および／もしくは真菌性感染である。
図１は、通常の生理食塩水を注射したウサギ耳の病理組織学の代表的な写真（ＨＥ染色）を示す。図中に示されるように、滑らかな静脈内膜があり、血管の周辺において炎症応答を呈していない。 図２は、ピノセンブリン封入複合体注射剤を注射したウサギ耳の組織病理学の代表的な写真（ＨＥ染色）を示す。図中に示されるように、滑らかな静脈内膜があり、血管の周辺において炎症応答を呈していない。 図３は、ＭＣＡＯ手術傷害ラットのベダーソン（Ｂｅｄｅｒｓｏｎ）スコアに対する、ＤＬ０１０８（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体）の効果を示す。 図４は、ＭＣＡＯ手術傷害動物の神経学的症状スコア（ＮＳＳ）に対するＤＬ０１０８の効果を示す。 図５は、ＭＣＡＯ手術傷害後の種々の時間での、皮質の中型動脈血供給領域におけるｒＣＢＦ（局所脳血流）値（Ａ）、およびＭＣＡＯ手術傷害ラットのｒＣＢＦ値に対するＤＬ０１０８の効果（Ｂ）を示す。 図３〜図５のデータは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表わされる。これらの結果は、１元配置ＡＮＯＶＡおよびデュネット（Ｄｕｎｅｔｔ’ｓ）検定により解析されている。Ｎ＝１０，♯♯Ｐ＜０．０１ ｖｓ． ブランクコントロール群，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１ ｖｓ． ビヒクルコントロール群。
１つの局面では、本発明は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体を提供する。ここで、当該封入複合体は、ピノセンブリンおよびシクロデキストリンまたはその誘導体を含み、ピノセンブリンとシクロデキストリンまたはその誘導体とのモル比は、１：１〜１：１００、好ましくは１：１〜１：１０の範囲である。
本発明では、用語「ピノセンブリン」としては、Ｌ−ピノセンブリン、Ｓ−ピノセンブリン、ラセミ型ピノセンブリン、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。ピノセンブリンは、天然資源から、または化学合成により入手することができる。
本発明では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ならびに、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、グルコース シクロデキストリン、マルトース シクロデキストリン、マルトトリオース シクロデキストリン、カルボキシメチル シクロデキストリン、スルホブチル シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびそれらの任意の組合せが挙げられるがこれらに限定されない、種々の置換基を有するその誘導体からなる群より選ぶことができる。一実施形態では、当該シクロデキストリンまたはその誘導体は、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。別の実施形態では、当該シクロデキストリンまたはその誘導体は、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンまたはそれらの任意の組合せである。
本発明では、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体は、液状または固形状の形態、あるいは半固形状の形態であってもよく、これは、処方される投薬形態または処置適用の要件に依存する。
別の局面では、本発明は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの有効量の当該封入複合体、および必要に応じて、医薬として許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特に、医薬組成物の単位投薬量は、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜２５０ｍｇの活性剤ピノセンブリンを含有する。シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体は、当業者に周知の方法により、哺乳動物、特にヒトに対する適当な医薬組成物の形態に製造することができる。
医薬組成物は、経口投与、ならびに静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射等の種々の経路において適用することができる。
医薬組成物は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの当該封入複合体を液状形態において用いることにより、注射剤等の液状投薬形態（輸液剤、注射用水溶液剤および注射用粉末剤を含む）、経口用液剤およびシロップ剤に調製することができる；医薬組成物は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの当該封入複合体を固形状形態において用いることにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、分散性錠剤、経口用崩壊性錠剤、バッカル用錠剤などのような固形状投薬形態に調製することができる。
好ましい液状投薬形態は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の注射剤、例えば、その注射用水溶液剤を含む。一実施形態では、当該注射用水溶液剤は、０．０１〜３％（ｇ／ｍｌ）の濃度、および３〜１０、好ましくは４〜９、より好ましくは５〜８、特に６〜８のｐＨを有する；注射用水溶液剤はさらに、塩化ナトリウムおよびグルコース等の浸透圧調節剤、ならびに塩酸および水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤を含むことができる。
当該注射剤はまた、注射用粉末剤の形態であってもよい。一実施形態では、当該注射用粉末剤が溶解している溶液は、３〜１０のｐＨを有する；当該注射用粉末剤はさらに、マンニトールおよびラクトース等の支援剤、ならびに塩酸および水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤を含むことができる。
別の局面では、本発明は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの当該封入複合体を調製するための方法を提供し、これは、シクロデキストリンまたはその誘導体を溶媒またはビヒクル中に添加して、１〜６０％、好ましくは５〜６０％の重量濃度を有するシクロデキストリンまたはその誘導体の溶液または懸濁液を得る工程；ピノセンブリンを当該溶液または懸濁液に添加する工程；ならびに、攪拌または研磨により混合して、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの当該液状封入複合体を得る工程を含む。シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの液状封入複合体は、液剤または懸濁剤であってもよい；シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体の液剤は、攪拌して清澄かつ透明な状態にした場合に、入手することができる。
シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの固形状封入複合体は、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体の液剤から溶媒を除去することにより、例えば、凍結乾燥、スプレー乾燥または蒸留濃縮により、入手される。
シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの固形状封入複合体を調製するための方法では、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体の液剤を、先ず、シクロデキストリンまたはその誘導体の濃度に関して１０〜１５重量％の範囲に濃縮し、続いて、凍結乾燥することにより、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの固形状封入複合体を入手することができる。
本発明の一実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの固形状封入複合体は、シクロデキストリンまたはその誘導体をコロイドミルまたは乳鉢中に添加し、適切な量の溶媒を添加し、攪拌してペーストを生成し、当該ペーストにピノセンブリンを添加し、１〜５時間研磨して粘稠なペーストを生成し、続いて、濾過、濃縮または凍結乾燥することにより、入手することができる。
シクロデキストリンまたはその誘導体を溶解し得る適切な溶媒は、水、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリン、アセトン、またはそれらの任意の組合せからなる群より選ばれる。好ましくは、溶媒は、水である。
上述した調製方法では、当該ピノセンブリンは、ピノセンブリンの固体、または適切な量の有機溶媒中に溶解したピノセンブリンの液体として、添加される。
別の局面では、本発明は、疾患または障害を予防および／または治療するための医薬用薬物の調製のための、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体の使用に関する。
ある実施形態では、当該疾患または障害は、心血管性または脳血管性疾患である。好ましい実施形態では、当該心血管性または脳血管性疾患は、脳卒中である。別の実施形態では、当該疾患または障害は、細菌性および／または真菌性感染である。
さらに、本発明は、有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体における疾患または障害を予防および／または治療するための方法を提供する。被験体は、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、サル、オランウータン等のような哺乳動物であってもよく、好ましくはヒトである。一実施形態では、当該疾患または障害は、心血管性または脳血管性疾患、特に脳卒中である。別の実施形態では、当該疾患または障害は、細菌性および／または真菌性感染である。本発明における医薬組成物の有効量に関して、それは、従来の方法により当業者により容易に決定され、例えば、それは、被験体の体重の０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。さらに、当該医薬組成物の投与経路は、適切に選択することができ、経口投与または非経口投与（静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射を含む）が挙げられる。
本発明の実施形態により、以下の有益な効果を得ることができる。
ピノセンブリンを含み、シクロデキストリンまたはその誘導体の管状構造中にピノセンブリン分子を補足させ、それにより、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体を得るための、シクロデキストリンまたはその誘導体の使用を通じて、ピノセンブリンの水溶解性は、大きく向上する。２５℃では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の水溶解性は、２０００ｍｇ／１００ｍｌと高く、封入しないピノセンブリンの水溶解性よりもはるかに高い。特定の結果は、実施例１０に示される。
シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの本発明の封入複合体により、封入複合体の形態にある活性ピノセンブリンは、固形状または液状の投薬形態に直接的に使用することができる。シクロデキストリンまたはその誘導体は、低毒性の水溶解性医薬アジュバントであり、それらから作製される、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体は、種々の液状または固形状の投薬形態への調製に適切である。シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの本発明の封入複合体は、良好な水溶解性および低い血管刺激性を有し、液状投薬形態への調製に適切である。本発明の実施形態により、ピノセンブリンの低い水溶解性、および液状投薬形態、特に、注射用投薬形態における直接的な適用の不能性等の課題が、解決された。さらに、水溶解性の向上については、それらから生成される固形状投薬形態は、速い崩壊性、良好な溶解、および高いバイオアベイラビリティーを示し、臨床用途に適切である。
さらに、本発明の封入複合体は、良好な安全性を有する。急性毒性試験は、シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体がマウス静脈内注射について７００ｍｇ／ｋｇを超えるＬＤ５０値を有する（これは、有効投薬量よりも１００倍高い）ことを示す。安全性試験（局所血管刺激試験、溶血試験、アナフィラキシー試験および筋肉内注射局所刺激試験）は、本発明の封入複合体が、血管に対して如何なる刺激も、如何なる溶血およびアナフィラキシーも有さず、かつ非常に低い筋肉内注射局所刺激を有することを示す。したがって、封入複合体は、安全であり、注射用投薬形態への調製に適切である。
薬理学的アッセイは、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの本発明の封入複合体が、ラットにおける急性の限局的な脳虚血により誘導される神経行動傷害を大きく改善でき、皮質の中型動脈血管供給領域における脳血流の減少の程度を軽減できることを示す。本発明の封入複合体は、心血管性または脳血管性疾患、好ましくは脳卒中を予防および／または治療するための医薬用薬物に調製することができる。
ピノセンブリンが多くの悪性細菌および真菌に感受性であり、特に幾つかの薬物耐性株に対して比較的良好な抗細菌効果を示すことが、当該分野において知られている。したがって、シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体はまた、細菌性および／または真菌性感染を予防および／または治療するための医薬用薬物を調製するために用いることができる。
以下に示される実施例は、本発明の例示であり、如何なる様式にも、本発明の範囲を限定することが意図されない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者によりなされ得る種々の改変、変更または置換は、本発明の範囲内に含まれる。
実施例１：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの液状封入複合体（溶液）の調製
（１）４０ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを秤量し、それを４００ｍｌ 蒸留水中に添加し、攪拌しつつ溶解させる。
（２）１ｇ ピノセンブリンを別に秤量し、それを２０ｍｌ 無水エチルアルコールに添加して溶液を生成し、それを当該ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に添加して混合溶液を生成する；ならびに
（３）混合溶液を４０〜５０℃で２０分間、磁気的に攪拌して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の清澄かつ透明な溶液を得る。
実施例２：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの固形状封入複合体の調製
工程（１）〜（３）は、実施例１のものと同一であった。
（４）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の得られた溶液を凍結乾燥させて、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの固形状封入複合体を得る。
実施例３：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの固形状封入複合体の調製
（１）２０ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを乳鉢中に秤り採り、それに１００ｍｌ 蒸留水を添加し、ペーストに研磨する；
（２）３ｇ ピノセンブリンを別に秤量し、それを２０ｍｌ 無水エチルアルコールに添加して溶液を生成し、それを当該ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンペーストに添加して混合溶液を生成する；ならびに
（３）混合溶液を２時間研磨して、均一なペーストを生成し、濾過し、乾燥するまで減圧下で蒸発させて、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの固形状封入複合体を得る。
実施例４：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の塩化ナトリウム輸液剤の調製
（１）２０ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを秤量し、それを２００ｍｌ 蒸留水中に添加し、攪拌しつつ溶解させ、０．５ｇ 注射用活性炭を添加し、攪拌しつつ８０℃に加熱し、１５分間隔離し、濾過して活性炭を除去する；
（２）２ｇ ピノセンブリンを別に秤量し、それを２０ｍｌ 無水エチルアルコールに添加して溶液を生成し、それを当該ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に添加して混合溶液を生成する；
（３）混合溶液を４０〜５０℃で２０分間、磁気的に攪拌して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の清澄かつ透明な溶液を得る；
（４）水を補充して８００ｍｌの容量にし、７〜８ｇ 注射用塩化ナトリウムを添加し、ｐＨを８〜９に調整し、０．０５ＭのＨＣｌまたは０．０５ＭのＮａＯＨによりｐＨを３．５〜７に調整し、水を補充して１０００ｍｌの容量にし、０．１ｇ 注射用活性炭を添加し、２０分間攪拌する；ならびに
（５）活性炭を除去し、溶液をボトル中に満たし、１１５℃で３０分間オートクレーブする。
実施例５：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体のグルコース輸液剤の調製
工程（１）〜（３）は、実施例４のものと同一であった。
（４）５０ｇ 注射用グルコースを秤量し、攪拌しつつ水を添加して溶解させて１００ｍｌの容量にし、０．１ｇ 活性炭を添加し、わずかに沸騰するまで１５分間加熱し、濾過して活性炭を除去する；
（５）グルコース溶液を封入複合体の溶液に添加し、水を補充して８００ｍｌの容量にし、０．０５ＭのＨＣｌまたは０．０５ＭのＮａＯＨによりｐＨを６〜７に調整し、水を補充して１０００ｍｌの容量にし、０．１ｇ 注射用活性炭を添加し、２０分間攪拌する；
（６）フィルターおよびフィルタースティック（１．０μｍ、０．４５μｍおよび０．２２μｍの孔径）により溶液を粗くかつ細くろ過し、溶液をボトル中に満たし、１１５℃で３０分間オートクレーブする。
実施例６：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体を用いた無菌性注射用粉末剤の調製
（１）４０ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを無菌手術室中で秤量し、それを水中に溶解して８０ｍｌの容量にし、０．１ｇ 活性炭を添加し、わずかに沸騰するまで１５分間加熱し、濾過して活性炭を除去する；
（２）１ｇ ピノセンブリンを別に秤量し、それを２０ｍｌ 無水エチルアルコール中に溶解させ、この溶液を当該ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン封入複合体の溶液に添加する；
（３）混合液を４０〜５０℃で２０分間、磁気的に攪拌して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の清澄かつ透明な溶液を得る；
（４）水を補充して１００ｍｌの容量にし、０．２２μｍ膜を通してろ過し、１０ｍｌバイアル中に満たし（バイアルあたり２〜３ｍｌ）、凍結乾燥および蓋をして無菌性注射用粉末剤を得る。
実施例７：β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の調製
４０ｇ β−シクロデキストリンを秤量し、それを１００ｍｌ 蒸留水中に添加し、４０〜５０℃に加熱して、β−シクロデキストリンを溶解させる。２０ｍｌ 無水エチルアルコール中に溶解させた１ｇ ピノセンブリンを添加し、２〜３時間、磁気的に攪拌し、濾過および凍結乾燥して、β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体を得る。
実施例８：β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の経口用カプセル剤の調製
β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの２０ｇの封入複合体を秤量し、それを均等倍増法により８０ｇ ラクトースと混合し、結合剤としてのＨＰＭＣと共に水中に溶解して、軟材料を製造し、軟材料を２０メッシュ篩により顆粒化し、６０℃で乾燥させて、乾燥顆粒剤を製造し、乾燥顆粒剤を３０メッシュ篩により選別し、中間製造物を検査する；カプセルあたり５０ｍｇの活性剤をカプセル中に満たし、サンプルを検査し、包装する。
実施例９：β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の経口用錠剤の調製
β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの２０ｇの封入複合体を秤量し、それを均等倍増法により８０ｇ ラクトースおよび５ｇ カルボキシメチルスターチナトリウムと混合し、結合剤としてのＨＰＭＣと共に水中に溶解して、軟材料を製造し、軟材料を２０メッシュ篩により顆粒化し、６０℃で乾燥させて、乾燥顆粒剤を製造し、乾燥顆粒剤を３０メッシュ篩により選別し、１ｇ アラビアゴムを添加し、それらを均一に混合し、錠剤あたり５０ｍｇの活性剤で打錠し、サンプルを検査し、包装する。
実施例１０：ピノセンブリンの溶解性の決定
注射に有用な共溶媒性の非水性溶媒である溶解剤をスクリーニングするために、一連の実験をそれらの一般的な投薬量に関してそれぞれ行って、ピノセンブリンの溶解効果を決定した。
結果を表１に示す：
Figure 0005413998
 表１中の溶解性は、ピノセンブリンの溶解性である。これらの結果は、ピノセンブリンの溶解性がシクロデキストリンまたはその誘導体により大きく改善できるものの、共溶媒性の非水性溶媒である他の汎用の界面活性剤または溶解剤がピノセンブリンの良好な溶解効果を奏さないことを示す。
安全性試験
ピノセンブリン封入複合体注射剤に対する動物の安全性試験
ピノセンブリン封入複合体注射剤は、実施例４にしたがって調製されたヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の塩化ナトリウム輸液剤を、０．９％塩化ナトリウム溶液で１０倍に希釈することにより調製した。
１．局所血管刺激試験
１０ｍＬのピノセンブリン封入複合体注射剤（２ｍｇ ピノセンブリンを含有する）を、３日間にわたる一日一回による耳静脈でのＩＶ注射により、ラットに投与した。注射部位および血管周辺は、炎症、および発赤またはうっ血等の刺激応答を伴わないことが完全かつ明確に確認され、通常の生理食塩水を注射した部位と如何なる有意な差異もなかった。如何なる異常な組織病理学的変化も観察されなかった。結果を、図１および２に示す。
２．溶血試験
赤血球懸濁液、通常の生理食塩水、種々の容量のピノセンブリン封入複合体注射剤（０．２０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する）または蒸留水を、表２中に列挙した処方にしたがって、７個のチューブに添加した。これらのチューブを少し振盪させて十分に混合し、次いで、３７℃にて温水浴中で維持した。溶血現象を、混合の０．５、１、２および３時間後に観察した。臨床濃度でピノセンブリン封入複合体注射剤を含有するチューブにおける結果と、通常の生理食塩水のブランクコントロールチューブにおけるものとの間に、如何なる有意な差異もなかった。結果を表３に示す。
Figure 0005413998
Figure 0005413998
３．アナフィラキシー試験
試験薬物（ピノセンブリン封入複合体注射剤）および陽性コントロール薬物（卵アルブミン）がそれぞれ１４日間および２１日間にわたり静脈内投与されたモルモットのアナフィラキシーの重篤度を、観察し、表４にしたがって決定した。結果を表５に示す。
Figure 0005413998
Figure 0005413998
４．筋肉内注射に対する局所刺激応答試験
筋肉応答の重篤度を、表６にしたがって決定した。ピノセンブリン封入複合体注射剤をウサギに注射した４８時間後に、僅かなうっ血（直径＜０．５ｃｍ）のみが注射部位に生じ、如何なる有意な刺激応答も、注射部位に生じず、刺激応答の平均の程度は、２．０以下であった。このことは、ピノセンブリン封入複合体注射剤の筋肉内注射が低い局所刺激を有することを実証する。これらの結果を表７に示す。
Figure 0005413998
Figure 0005413998
薬理学的アッセイ
ラットにおける脳虚血の急性局所傷害に対する、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の保護効果
アッセイ方法：アッセイは、文献（Ｚｈａｎｇ Ｊｕｎｔｉａｎ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９８，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｐｒｅｓｓ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）中に報告されているようなＭＣＡＯモデル方法にしたがって行った。
ベダーソンスコア
偽手術群の動物行動スコアは、０であった。ビヒクルコントロール群（本明細書中以降、ビヒクル群とも称される）における動物行動スコアの平均値は、３．４±０．６であった。殆どの動物は、手術の反対側での前肢の内旋または嗜癖、反対への側方押出の間における伸展力の低下、屈曲、または輪における時折の歩行を示し、行動スコアは、３であった。また、少数の動物のみが、前肢の内旋または抵抗力の低下を示し、行動スコアは、２であった。幾つかの動物は、重篤な症状を有し、自律性の活動を欠いており、行動スコアは４であった。
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇ，活性成分ピノセンブリンの含量に対して算出，ＤＬ０１０８と省略，本明細書中以降同様）は、用量−効果の関係性で、動物のポスト（ｐｏｓｔ）脳虚血後に、神経損傷症状を顕著に寛解でき（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）、ニモジピンの陽性コントロールよりも優れる（図３を参照）。
運動性の評価（傾斜スロープ試験）
ラットが傾斜スロープに留まった平均時間は、偽群では７９．３±１０．４秒であった。ビヒクル群では、急性脳虚血傷害を有するラットが傾斜スロープに留まった平均時間は、４．０１±１．４２秒であり、それは、有意に低下した。ビヒクル群と比較すると、ＤＬ０１０８（３ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇ）は、用量−効果の関係性で、動物が傾斜スロープに留まる時間を顕著に延長できた（Ｐ＜０．０１）。ＤＬ０１０８（３ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇ）は、ニモジピンの陽性コントロールよりも優れている（図４）。
ラット急性脳虚血組織のｒＣＢＦに対するＤＬ０１０８の効果
皮質の中型動脈血供給領域におけるｒＣＢＦ（局所脳血流）値は、ＭＣＡＯ手術のために、手術前の基礎レベルの２０〜３０％に急速に低下した。虚血２４時間後（断頭前）、側枝循環代償が確立され、ｒＣＢＦ（ｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ）値は、手術の間の値と比較して少し増加したが、依然として基礎レベルの５０％以下であった。これらの結果を図５Ａに示す。
脳虚血の３０分後、ビヒクル群のｒＣＢＦ値は、基礎値の３１．０９±５．３５％であり、投与群、即ち、封入複合体ＤＬ０１０８群（１ｍｇ／ｋｇ，３ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇ）およびニモジピン群のｒＣＢＦ値は、それぞれ、基礎値の４０．７６±６．５８％、５０．０９±７．０９％、５３．２８±８．０３％、５５．５８±６．０９％であった。これらの結果は、投与群が脳虚血の血流において急速な回復を有したことを示し、ビヒクル群に対する顕著な改善を示した。ＤＬ０１０８（３，１０ｍｇ／ｋｇ）群およびニモジピン（３ｍｇ／ｋｇ）群は、ビヒクル群と有意差を有した（Ｐ＜０．０５）。これらの結果を図５Ｂに示す。
結論として、ヒドロキシ−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの本発明の封入複合体は、ラットにおける急性の限局的な脳虚血により誘導される神経行動傷害を大いに改善でき、皮質の中型動脈血供給領域における脳血流の減少の程度を軽減できる。

Claims (11)

  1. ピノセンブリンおよびシクロデキストリンまたはその誘導体を含み、
    ピノセンブリンとシクロデキストリンまたはその誘導体とのモル比が、１：１〜１：１００であり、
    シクロデキストリンまたはその誘導体が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、グルコース シクロデキストリン、マルトース シクロデキストリン、マルトトリオース シクロデキストリン、カルボキシメチル シクロデキストリン、スルホブチル シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびそれらの任意の組合せからなる群より選ばれる、
    シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体。
  2. ピノセンブリンとシクロデキストリンまたはその誘導体とのモル比が、１：１〜１：１０である、請求項１に記載のシクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体。
  3. 前記ピノセンブリンが、Ｌ−ピノセンブリン、Ｓ−ピノセンブリン、ラセミ型ピノセンブリンまたはそれらの任意の組合せからなる群より選ばれる、請求項１に記載のシクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載のシクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの有効量の封入複合体、および医薬として許容され得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  5. 医薬組成物が、経口投与、あるいは静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射の経路により投与される、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 医薬組成物が、輸液剤、注射剤、注射用粉末剤、経口用液剤、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、分散性錠剤、経口用崩壊性錠剤、バッカル用錠剤などの形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 医薬組成物が、０．０１〜３％（ｇ／ｍｌ）の濃度を有する、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の注射剤である、請求項４、５または６に記載の医薬組成物。
  8. 医薬組成物が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによるピノセンブリンの封入複合体の注射用粉末剤であり、かつ、前記注射用粉末剤が溶解される溶液が、３〜１０のｐＨを有する、請求項４、５または６に記載の医薬組成物。
  9. 以下の工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体を調製するための方法：
    （１）シクロデキストリンまたはその誘導体を溶媒中に添加して、１〜６０％の重量濃度を示すシクロデキストリンまたはその誘導体の溶液または懸濁液を得ること；
    （２）ピノセンブリンを前記溶液または懸濁液に添加し、かつ、攪拌または研磨により混合して前記封入複合体を得ること；ならびに、必要に応じて
    （３）工程（２）で得られた封入複合体の混合液から溶媒を除去すること。
  10. 溶媒が、水、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリン、アセトン、またはそれらの任意の組合せからなる群より選ばれる、請求項９に記載の方法。
  11. 心血管性もしくは脳血管性疾患、または脳卒中、あるいは細菌性および／もしくは真菌性感染を予防および／または治療するための医薬用薬物の調製のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体あるいは請求項４〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
JP2011534985A 2008-11-11 2008-11-11 シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体 Expired - Fee Related JP5413998B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2008/073011 WO2010054507A1 (zh) 2008-11-11 2008-11-11 松属素环糊精或环糊精衍生物包合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012508191A JP2012508191A (ja) 2012-04-05
JP5413998B2 true JP5413998B2 (ja) 2014-02-12

Family

ID=42169585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011534985A Expired - Fee Related JP5413998B2 (ja) 2008-11-11 2008-11-11 シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9949946B2 (ja)
EP (1) EP2359861B1 (ja)
JP (1) JP5413998B2 (ja)
KR (1) KR101563308B1 (ja)
AP (1) AP2011005707A0 (ja)
AU (1) AU2008364165B2 (ja)
BR (1) BRPI0823254A2 (ja)
CA (1) CA2743006C (ja)
CU (1) CU24034B1 (ja)
EA (1) EA020784B1 (ja)
ES (1) ES2438294T3 (ja)
HK (1) HK1155094A1 (ja)
IL (2) IL212819A (ja)
MX (1) MX2011004991A (ja)
UA (1) UA99979C2 (ja)
WO (1) WO2010054507A1 (ja)
ZA (1) ZA201103244B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102548626A (zh) * 2008-12-11 2012-07-04 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 松属素外消旋体在制备治疗脑卒中药物中的用途
GR1007520B (el) * 2010-12-02 2012-02-02 Apivita - Καλλυντικα - Διαιτητικα - Φαρμακα Ανωνυμη Εμπορικη Και Βιοτεχνικη Εταιρεια, Ταυτοχρονη εκχυλιση και σχηματισμος συμπλοκων εγκλεισμου των δραστικων συστατικων της προπολης με υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρινη
CN106902108B (zh) 2012-03-19 2020-07-21 巴克老龄化研究所 App特异性bace抑制剂(asbi)及其用途
CN104995176B (zh) 2013-02-12 2019-02-22 巴克老龄化研究所 调节bace所介导的app加工的乙内酰脲
US11414450B1 (en) 2017-08-28 2022-08-16 Revagenix, Inc. Aminoglycosides and uses thereof
WO2019194858A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Achaogen, Inc. Modular synthesis of aminoglycosides
EA202191983A1 (ru) 2019-01-22 2021-12-01 Аеовиан Фармасьютикалз, Инк. МОДУЛЯТОРЫ mTORC И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
KR102356618B1 (ko) * 2021-11-17 2022-02-08 명지대학교 산학협력단 신규 포접복합체 및 이의 용도
WO2023166488A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Revagenix, Inc. Broad spectrum aminoglycosides and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
JP3269737B2 (ja) * 1994-08-31 2002-04-02 宇野醤油株式会社 食品保存料、およびその製造方法
JP2782335B2 (ja) * 1996-03-04 1998-07-30 株式会社武田薬化学研究所 プロポリスの水分散液
CN1424112A (zh) * 2002-12-17 2003-06-18 上海医药工业研究院 难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法
CN1285334C (zh) 2004-05-12 2006-11-22 中国医学科学院药物研究所 生松素在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用
JP2008507522A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー フラボノイドとビタミンｂ３を含有するスキンケア組成物
CN1739537A (zh) 2004-08-26 2006-03-01 张红军 灯盏花素环糊精包合物及其制剂
KR100601395B1 (ko) * 2004-11-04 2006-07-18 한국식품연구원 수용성 프로폴리스 추출물 및 분말의 제조 방법
CN1311815C (zh) * 2005-05-08 2007-04-25 浙江大学 亚微米蜂胶微胶囊的制备方法
CN1879656B (zh) * 2006-04-27 2010-04-21 魏春华 固体水溶性蜂胶组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2438294T3 (es) 2014-01-16
ZA201103244B (en) 2011-12-28
IL212819A (en) 2015-07-30
AU2008364165A1 (en) 2010-05-20
CU20110103A7 (es) 2012-01-31
EA020784B1 (ru) 2015-01-30
WO2010054507A1 (zh) 2010-05-20
KR20110098906A (ko) 2011-09-02
EP2359861A4 (en) 2012-05-02
CA2743006A1 (en) 2010-05-20
JP2012508191A (ja) 2012-04-05
EP2359861A1 (en) 2011-08-24
BRPI0823254A2 (pt) 2015-06-23
CU24034B1 (es) 2014-10-02
EP2359861B1 (en) 2013-09-11
CA2743006C (en) 2016-02-09
HK1155094A1 (en) 2012-08-03
AP2011005707A0 (en) 2011-06-30
UA99979C2 (uk) 2012-10-25
IL212819A0 (en) 2011-07-31
US20110218173A1 (en) 2011-09-08
MX2011004991A (es) 2011-07-29
KR101563308B1 (ko) 2015-10-26
AU2008364165B2 (en) 2015-01-29
EA201100730A1 (ru) 2011-10-31
US9949946B2 (en) 2018-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5413998B2 (ja) シクロデキストリンまたはその誘導体によるピノセンブリンの封入複合体
JP6888091B2 (ja) スルホニル尿素系薬の医薬組成物及びその調製方法
RU2720204C1 (ru) Сублингвальная фармацевтическая композиция эдаравона и (+)-2-борнеола
JP4378755B2 (ja) ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体、それらの調製のためのプロセスおよびその使用
TW201006463A (en) Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives
US11318115B2 (en) Oral pharmaceutical composition of Tecovirimat and preparation method thereof
KR101468153B1 (ko) 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법
CN106692120A (zh) 利多卡因的药物组合物及其用途
WO2007124668A1 (fr) Composition pharmaceutique comportant un concentré élevé de polydatine
CN100502850C (zh) 辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物
JP2020535143A (ja) シポニモドを含む非経口製剤
TW201440783A (zh) 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物
US20220401366A1 (en) Long acting nmda antagonists
JP6862447B2 (ja) ダニリキシンの静脈内注射用製剤
US6818662B2 (en) Pharmaceutical composition
CN109646684B (zh) 环孢菌素h环糊精及其用途
RU2285696C2 (ru) Комплексы включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными, способ их получения и их применение
WO2014007239A1 (ja) アムホテリシンｂ含有組成物
JP2004231557A (ja) エピネフリン含有抗腫瘍剤
JP2005520856A (ja) 貯蔵時に安定なエプレレノン製剤
TW201440782A (zh) 米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物
JP2008509141A (ja) 非経口製剤の組織刺激を軽減させる方法及び組成物
CN1593420A (zh) 银杏达莫粉针剂及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130521

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130820

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20131022

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20131107

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees