JP4378755B2 - ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体、それらの調製のためのプロセスおよびその使用 - Google Patents

Description

本発明は、薬学的組成物に関する。より詳細には、それは、Ｄ、Ｌ−混合または左旋性であるブチルフタリド（ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ）と、シクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）、それらの調製のためのプロセス及びその使用に関する。

ブチルフタリドは、以下の式：

の水不溶性の油状化合物である。

その中のキラル炭素の存在に起因して、２つの光学異性体、左旋性及び右旋性ブチルフタリド、が存在する。中国特許出願第９８１２５６１８．Ｘ号は、血栓症及び血小板凝集を予防するための薬学的組成物の調製における左旋性ブチルフタリドの使用を開示する。ブチルフタリドは、ＮＯＳ−ＮＯ−ｃＧＭＰ系の機能及び虚血の後の神経細胞におけるアラキドン酸の代謝を調節し得ることが見出された。中国特許出願第９３１１７１４８．２は、哺乳動物またはヒトにおける虚血誘発性疾患を予防及び処置するための医薬を調製するためのラセミ体ブチルフタリド混合物の使用を開示した。

ブチルフタリドは、中国特許出願第９９１０９６７３．８及び先行文献：Ｊｕｎｓｈａｎ Ｙａｎｇ、Ｙａｌｕｎ Ｓｕ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９８４、３１；６７１(これらは、ブチルフタリドの利用可能性を現実のものとした)に記載されるように、天然のセロリ種子油からの抽出または化学合成によって得ることができる。

薬学的処方物は、これらが虚血誘発性疾患または血栓症を処置するために用いられる場合、活性剤を迅速に放出すること及び速やかに治療効果を発揮することが必要とされている。通常、急性疾患を処置するための処方物は、静脈内点滴注入法によって投与される。しかし、ブチルフタリドは、その油性の特徴に起因して、経口投与のためのソフトカプセルにのみ処方することができる。従って、注入可能な剤形をもたらすためには、第一に、ブチルフタリドの溶解性の問題が解決されなければならない。

ブチルフタリドの臨床的価値を調査する目的のために、本願出願人は、２００１年６月１８日に、「Ａ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ａ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｉｔｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ」と題した中国特許出願を出願しており、ここで、ブチルフタリドの溶解性の問題が解決された。しかし、左旋性ブチルフタリドは、この出願において言及されていない。

本発明は、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体、これらの調製のためのプロセス及びその使用を提供することを意図する。

ブチルフタリドの水溶性を改善するために、それは、シクロデキストリンまたはその誘導体と複合体化され（ここで、ブチルフタリドは、Ｄ、Ｌ−混合または左旋性である）、そしてその包接複合体は、種々の臨床的に応用可能な固体及び液体の処方物を調製するために用いられ得る。

本発明に従う実施形態は、以下の通りである：
ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体は、ブチルフタリド及びシクロデキストリンまたはその誘導体を含み、ここでブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体のモル比は、１：１〜１０の範囲である。

前述のブチルフタリドは、Ｄ、Ｌ−混合または左旋性のブチルフタリドを含む。

前述のシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリンからなる群より選択される。

前述のシクロデキストリンの誘導体は、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、グルコースシクロデキストリン、マルトースシクロデキストリン、マルトトリオースシクロデキストリン、カルボキシメチルシクロデキストリン、及びスルホニルアルキルシクロデキストリンからなる群より選択される。

前述のシクロデキストリンの誘導体の中で、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましい。

ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体を調製するためのプロセスは、以下の通り提供される：
適切な溶媒ビヒクルにシクロデキストリンまたはその誘導体を添加することによって、５〜６０％の濃度の溶液が調製される。上記の溶液にブチルフタリドを添加し、攪拌して油滴のない清澄な透明の溶液を提供することによってブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との液体包接複合体が得られ、ここで、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体のモル比は、１：１〜１：１０の範囲である。

前述のプロセスは、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との液体包接複合体を４０〜８０℃の温度で乾燥して、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との固体包接複合体を得ることをさらに含み得る。

前述のプロセスは、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との液体包接複合体を、シクロデキストリンまたはその誘導体の濃度が１０〜１５％（Ｗ／Ｖ）になるまで濃縮すること、この溶液を例えば、約１２時間冷却して白色の沈殿物を得ること、ろ過すること、及び４０〜８０℃で乾燥してブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との固体包接複合体を得ることも含み得る。

本発明の別の局面に従うブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体を調製するためのプロセスは、コロイドミルまたは乳鉢にシクロデキストリンまたはその誘導体を入れること、適切な溶媒ビヒクルを適切な量添加する工程、及びこの混合物を攪拌してペーストを提供すること；上記のペースト中にブチルフタリドを添加すること、約１〜５時間錬磨して、均一かつ粘性のペーストを得ること、該ペーストを濾過すること、及び４０〜８０℃で乾燥してブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との固体包接複合体を得ること（ここで、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体のモル比は、１：１〜１０の範囲である）を含む。

本発明のなお別の局面に従うブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体を調製するためのプロセスは、適切な溶媒ビヒクル中にシクロデキストリンまたはその誘導体を添加して５〜６０％の濃度の溶液を得ること、適切な量の９９％の純度のエタノール中にブチルフタリドを溶解する工程、これら２つの溶液を混合すること、攪拌すること及び乾燥してブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との固体包接複合体を得ること（ここで、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体のモル比は、１：１〜１０の範囲である）を含む。

前述の乾燥法は、任意の乾燥法（例えば、直接的乾燥、噴霧乾燥、または凍結乾燥）であり得る。

前述の溶媒ビヒクルの例は、水、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、もしくはアセトン、または前述の溶媒ビヒクルの任意の２つ以上の混合物であり、ここで、水が好ましい。

そのようなブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との液体包接複合体は、液体処方物（例えば、輸液、注射剤、粉末注射剤、経口投与用液剤、シロップ剤等）を製造するために直接的に用いられ得；ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との固体包接複合体は、固体処方物（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、飛散性錠剤等）を製造するために用いられ得る。

いずれの理論にも束縛されることを望まないが、本発明者は、シクロデキストリンまたはその誘導体は、ブチルフタリドを、その管状構造に捕捉（ｔｒａｐ）して、ブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体を形成し、それによって、ブチルフタリドの水溶性が改善されると考えている。従って、包接複合体の形態の活性成分ブチルフタリドは、固体または液体の剤形に直接的に適用され得る。乏しい水溶性、固体（特に注射可能な剤形）に直接的に適用され得ないこと等の制限は、克服され得る。

シクロデキストリンまたはその誘導体は、ほとんど毒性を有さない水溶性の薬学的賦形剤である。これにより調製されるブチルフタリドとシクロデキストリンまたはその誘導体との包接複合体は、種々の液体及び固体剤形に処方されるのに適している。これらの包接複合体は、良好な水溶性及び非常に低い血管刺激性等の利点を有する。ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体の２５℃での水中への溶解度は、９２４ｍｇ／１００ｍｌである。この包接複合体は、液体剤形の調製に特に適用可能である。本発明は、液体処方物を調製するためにブチルフタリドを用いることができないという制限を解決する。水溶性が改善されるという事実に起因して、得られた固体剤形は、迅速な崩壊、良好な溶解性及び高いバイオアベイラビリティー等の利点を有し、これは、臨床使用により適用可能である。

ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を用いる血管刺激性アッセイは、以下の通り提供される：
８匹のウサギを２つのグループ、すなわち試験群及びコントロール群、に分けた。試験群について、４０ｍｌの５％グルコースと共に２．４５ｇ／ｋｇの包接複合体を、辺縁性耳静脈（ｍａｒｇｉｎａｌ ｅａｒ ｖｅｉｎ）を介して、１．５ｍｌ／分の速度で点滴する。この投与は１日１回であり、そして３日間続けた。コントロール群について、一方の側の耳の静脈に１０％の酢酸を投与し、そして反対側のそのウサギの耳に５％のグルコース注射剤を点滴し、陰性コントロールとした。この投与を３日間続けた。結果は、３日後に試験群において局所的な異常がなく、５％グルコース注射の陰性コントロールと類似していたことを示す。しかし、１０％の酢酸注射後に、局所的な充血、肥厚、及び滲出が観察された。

このアッセイは、この包接複合体の点滴がほとんど血管刺激性を有さないこと、及びこの包接複合体が注射可能な剤形を作製するために用いられ得ることを示唆する。

本発明に従う実施例において、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが捕捉剤（ｔｒａｐｐｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として用いられる。

本発明に従う実施例において、シクロデキストリンまたはその誘導体の溶解に適する溶媒ビヒクルは、水である。

本発明を例示するために、以下の実施例が、特に記載されるが、本発明は、これに限定されることを意図しない。

実施例１：ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの固体包接複合体の調製
この包接複合体を、以下の通り調製する：
（１）３２．３８ｇ（０．０２１０ｍｏｌ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを計量し、それを４００ｍｌの蒸留水に添加し、そしてそれを攪拌して溶解させる；
（２）１ｇ（０．００５２ｍｏｌ）のブチルフタリドを別途計量し、そしてそれを前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に添加する；
（３）この混合溶液をマグネティックスターラーによる攪拌法（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｒｒｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）によって、この溶液が飛び散り得ない速度で、この溶液が清澄かつ透明になるまで２０分間攪拌して、ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの液体包接複合体を得る；
（４）フィルムを通してブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの液体包接複合体をろ過し、バイアルに分け、そしてそれを凍結乾燥する。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９３．４６，２９３１．２６，１１５８．２４，１０８１．６０，１０３２．０７，９４６．５５，５８０．６８．^１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１３１．４７，１０５．０７，８４．０３，７６．２９，７５．０４，７４．９３，６２．８９ｐｐｍ。

実施例２：左旋性ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの固体包接複合体の調製
この固体包接複合体を、以下の通り調製する：
（１）３２．３８ｇ（０．０２１０ｍｏｌ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを計量し、それを４００ｍｌの蒸留水と２０ｍｌの無水エタノールとの混合溶媒に添加し、そしてそれを攪拌して溶解する；
（２）１ｇ（０．００５２ｍｏｌ）の左旋性ブチルフタリドを別途計量し、そしてそれを前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に添加する；
（３）この混合溶液をマグネティックスターラーによる攪拌法によって、この溶液が飛び散り得ない速度で、この溶液が清澄かつ透明になるまで２０分間攪拌して、左旋性ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの液体包接複合体を得る；
（４）この左旋性ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの液体包接複合体を濃縮し、そしてそれを減圧下で乾燥して左旋性ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの固体包接複合体を得る。

実施例３：ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの固体包接複合体の調製
固体包接複合体を、以下により調製する：
（１）８．２ｇ（０．００５３ｍｏｌ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを計量し、それを乳鉢に入れ、４ｍｌの水を添加し、そしてこの混合物を錬磨してペーストにする；次いで１ｇ（０．００５２ｍｏｌ）のブチルフタリドを計量し、そしてそれをこの乳鉢に添加する；
（２）この混合物を２時間錬磨して、均一かつ粘性のペーストを得、このペーストをろ過し、次いで６０℃で４時間乾燥し、そしてすりつぶして、標的包接複合体を得る。

実施例４：左旋性ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を用いる凍結乾燥した粉末注射剤の調製
この凍結乾燥した粉末注射剤を、以下により調製する：
（１）１ｇ（０．００５２ｍｏｌ）の左旋性ブチルフタリドを計量する；
（２）８２ｇ（０．０５３ｍｏｌ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを別途計量し、そしてそれを１５０ｍｌの蒸留水に溶解する；
（３）この左旋性ブチルフタリドを前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に添加し、そしてこの混合物を攪拌する；
（４）この混合物を凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥し、そしてキャッピングして凍結乾燥した粉末注射剤を得る。

実施例５：ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体の食塩水輸液の調製
この包接複合体の食塩水輸液を、以下により調製する：
（１）３２．３８ｇ（０．０２１０ｍｏｌ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを計量し、それを４００ｍｌの蒸留水に添加し、そしてそれを攪拌して溶解し、０．５ｇの活性炭を添加し、次いで１４分間、８０℃まで攪拌および加熱し、そしてろ過して活性炭を除去する；
（２）１ｇ（０．００５２ｍｏｌ）のブチルフタリドを別途計量し、そしてそれを１０ｍｌのエタノールに溶解し、この溶液を前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に添加し、そして２０分間、マグネティックスターラーで攪拌して（この速度は、この液体が飛び散り得ないように調節される）、ブチルフタリドの油滴を含まない、ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体の清澄かつ透明な溶液を得る；
（３）８００ｍｌの容量に達するまで水を補充し、７〜８ｇの注射可能な塩化ナトリウムを添加し、ｐＨを測定し、そして０．０５ＮのＨＣｌ及び０．０５ＮのＮａＯＨを用いてこのｐＨを３．５〜７に調整し、１０００ｍｌの容量に達するまで水を補充し、０．１ｇの活性炭を添加し、そして２０分間攪拌する；
（４）この溶液から炭素を分離し、この溶液をボトルに充填し（１００ｍｌ／ボトル）、そして１１５℃で３０分間オートクレーブ処理する。

実施例６：ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体のグルコース輸液の調製
この包接複合体のグルコース輸液を、以下により調製する：
（１）実施例５の工程（１）及び（２）に記載されるように、ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体の溶液を調製する；
（２）５０ｇの注射可能なグルコースを計量し、１００ｍｌの容量に達するまで水を添加し、そして攪拌して溶解し、次いで０．１ｇの活性炭を添加し、そしてこの混合物が沸騰を開始するまでこの混合物を加熱し、そしてその状態で１５分間維持し、次いで炭素を除去する；
（３）この包接複合体の溶液にグルコース溶液を添加し、８００ｍｌの容量に達するまで水を補充し、そして０．０５ＮのＨＣｌ及び０．０５ＮのＮａＯＨを用いてそのｐＨを４に調整し、１０００ｍｌの容量に達するまで水を補充し、次いでこの溶液に０．１ｇの活性炭を添加し、そしてこの溶液を２０分間攪拌する；
（４）この溶液を、フィルターまたはフィルタースティック（１．０μｍ、０．４５μｍ、または０．２２μｍのポアサイズ）を用いて粗い目で（ｃｏａｒｓｅｌｙ）そして細かい目で（ｆｉｎｅｌｙ）ろ過し、それをボトルに充填し、そして１１５℃で３０分間オートクレーブ処理する。

実施例７：左旋性ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を用いる滅菌粉末注射剤の調製
この滅菌粉末注射剤を、以下により調製する：
（１）滅菌オペレーションルームにおいて３２．３８ｇ（０．０２１０ｍｏｌ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを計量し、それを水に溶解して９０ｍｌの容量にし、この溶液中に０．１ｇの活性炭を添加し、次いでこの混合物が沸騰を開始するまでこの混合物を加熱し、そしてこの状態を１５分間維持し、そしてろ過して炭素を除去する；
（２）１ｇ（０．００５２ｍｏｌ）の左旋性ブチルフタリドを計量し、そしてそれをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液に添加する；
（３）この混合溶液を２０分間、マグネティックスターラーで攪拌して（この速度は、この液体が飛び散り得ないように調節される）、ブチルフタリドの油滴を含まない左旋性ブチルフタリドとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体の清澄かつ透明な溶液を得る；
（４）１００ｍｌの容量に達するまで水を補充し、０．２２μｍメンブランを通してろ過し、１０ｍｌのバイアルに充填し（バイアル１つ当り２〜３ｍｌ）、凍結乾燥し、そしてキャッピングする。

実施例８．左旋性ブチルフタリドのβ−シクロデキストリンとの複合体化
この複合体化プロセスを以下により実施する：
３．５ｇのβ−シクロデキストリンを計量し、それを１００ｍｌの蒸留水に添加し、そしてこの混合物を４０〜６０℃で加熱してβ−シクロデキストリンを溶解し、次いで１ｇの左旋性ブチルフタリドを添加し、そして２〜３時間、機械的に攪拌し、冷蔵庫中で４時間冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥して左旋性ブチルフタリドとβ−シクロデキストリンとの包接複合体を得る。この包接複合体を、種々の固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤等）に処方する。

Claims (11)

1. ブチルフタリド（ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ）とシクロデキストリン誘導体との包接複合体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）であって、
   前記シクロデキストリン誘導体がヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルシクロデキストリン及びスルホニルアルキルシクロデキストリンからなる群より選択されるシクロデキストリン誘導体であり、
   ブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体とのモル比が、１：１〜１０である、
   包接複合体。
2. 前記ブチルフタリドがＤ、Ｌ−混合または左旋性のブチルフタリドである、請求項１に記載のブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との包接複合体。
3. 前記シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１または２に記載のブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との包接複合体。
4. 溶媒にシクロデキストリン誘導体を添加して５〜６０％の濃度の溶液を得る工程、該溶液にブチルフタリドを添加する工程、及び攪拌して、ブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との液体包接複合体を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との包接複合体を調製するための方法。
5. ブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との前記液体包接複合体を乾燥してブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との固体包接複合体を得る工程をさらに含む、請求項４に記載の調製方法。
6. ブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との前記液体包接複合体を１０〜１５％（Ｗ／Ｖ）の濃度の溶液に濃縮する工程、冷却して白色沈殿物を得る工程、ろ過工程、及び乾燥してブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との固体包接複合体を得る工程をさらに含む、請求項４に記載の調製方法。
7. コロイドミルまたは乳鉢にシクロデキストリン誘導体を入れる工程、溶媒を添加してペーストを得る工程、該ペーストにブチルフタリドを添加する工程、ろ過工程、及び乾燥してブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との固体包接複合体を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との包接複合体を調製するための方法。
8. 溶媒中にシクロデキストリン誘導体を添加して５〜６０％の濃度の溶液を得る工程、９９％の純度のエタノール中にブチルフタリドを溶解する工程、これら２つの溶液を混合する工程、攪拌工程、及び乾燥してブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との固体包接複合体を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との包接複合体を調製するための方法。
9. 請求項４、７または８に記載のブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との包接複合体を調製するための方法であって、前記溶媒が水、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、アセトン、またはこれらの混合溶媒からなる群より選択されるものである、調製方法。
10. 前記溶媒が水である、請求項９に記載の調製方法。
11. 請求項１〜３のいずれかに記載のブチルフタリドとシクロデキストリン誘導体との包接複合体を含み、輸液、注射液又は粉末注射剤である、投与剤形。