CN103784424B - 一种丁苯酞经皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

一种丁苯酞经皮贴剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提了一种丁苯酞的经皮贴剂及其制备方法。该经皮贴剂包括背衬层、防粘层和含有主药丁苯酞的载药压敏胶层。载药压敏胶层是由如下重量份的组合物制备而成:丁苯酞20~60份、压敏胶30~70份、聚乙烯吡咯烷酮1~9份、促渗剂1~9份。本发明的经皮贴剂可以达到较优的外观和优于现有上市产品的物理和化学稳定性;最大限度减少了毒副作用;增加了药物的有效利用度;增加了病人用药的顺应性;减少了服药次数,方便老年人以及重症患者用药;本发明良好的制备工艺,降低了生产成本,适合工业化生产。

Description

一种丁苯酞经皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种药物制剂,具体涉及丁苯酞经皮贴剂及其制备方法。
背景技术
丁苯酞,全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮,又名芹菜甲素,是从芹菜籽中提取出来的消旋体,也可人工合成;丁苯酞为淡黄色的澄明油状液体,挥发性强,有芹菜香气,沸点约为290℃;丁苯酞在甲醇中极易溶解,在乙醇、乙醚和氯仿中易溶,水中不溶;临床上主要用于治疗轻中度型缺血性脑卒中、以及用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
由于丁苯酞是难溶于水的油状液体,口服利用度较低,难于做成适宜的制剂。为了方便老年人以及重症患者用药,减少服药次数,增加病人用药的顺应性,最大限度减少毒副作用,增加药物的有效利用度,发明人拟将丁苯酞制成经皮给药贴剂。
经皮给药系统(Transdermal delivery system,TDDS)是一种新型的给药系统,具有避免口服给药引起的不良反应和肝脏的首过效应,血药浓度平稳,使用方便,可随时中断给药,以及缓控释等诸多优点。
中国专利CN200310119336.1名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”公开了将丁苯酞分散于植物油中作为内容物制备软胶囊,但是在软胶囊生产中存在渗油、收率低等问题,更严重的问题是丁苯酞软胶囊口服吸收的利 用度较低。
中国专利CN200510102355.2名称为“丁苯酞静脉乳剂及其应用”公开了将丁苯酞制成静脉乳剂,乳剂虽改善了丁苯酞的水溶性,但制备过程需要全程无菌操作,产业化生产难度大,成本高。
为了改善丁苯酞的水溶性,中国专利CN02123000.5名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”中公开了采用环糊精或其衍生物包和丁苯酞的技术,这不仅掩盖了丁苯酞的不良气味,而且也增加了其在水中的溶解度,但包合物制备过程所使用主分子的用量必将受到剂型容量的限制,包合物主分子用量不宜太大。
CN200710062273.9阐述了一种丁苯酞片及其制备方法,由丁苯酞固体粉末与其他片剂可药用辅料组成,其中丁苯酞固体粉末由丁苯酞、乳化剂和环糊精或环糊精衍生物组成。CN200810054975.7涉及一种丁苯酞缓释片及其制备方法,可以在规定时间内缓慢、均匀释放药物,但不足的仍是丁苯酞口服存在首过效应,生物利用度较低。
CN201110111024.0公开了一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法,但稳定性上存在一定问题。
目前,丁苯酞上市的剂型有软胶囊和注射液。已上市的注射液虽然克服了口服剂型存在的首过效应问题,改善了起效速度,但是注射液的制备工艺复杂,关键控制点多,而且注射液剂型患者顺应性差。
综上所述,临床上需要开发优于现有上市产品的物理和化学稳定性、方便老年人以及重症患者用药、减少服药次数、增加病人用药的顺应性、最大限度减少毒副作用且能增加药物的有效利用度的新剂型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种丁苯酞的经皮贴剂,该制剂能够满足脑卒中等心脑血管疾病在最佳治疗时间(发病的6小时内)用药的需求。此外,本发明还进一步提供该制剂的制备方法。
丁苯酞是一种低熔点药物,在常温下呈液态,将其制成经皮贴剂后经常出现的问题有:粘性差、透皮性能差、经放置后出现溢胶、在制备及成品储藏期间活性成分丁苯酞易挥发,难以制得满意的经皮贴剂。
本发明克服了上述现有技术中存在的缺陷,尤其是可使丁苯酞贴剂在有效期间内保持优良的力学性能和透皮性能的同时,有效减缓活性成分的挥发。
本发明提供的丁苯酞经皮贴剂包括背衬层、防粘层和含有主药丁苯酞的载药压敏胶层。
本发明的背衬层选用的材料为本领域常用的铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、聚乙烯单层膜、聚烯烃单层膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或弹性无纺布。
本发明的防粘层选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜和聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。
本发明的载药压敏胶层组成包括主药丁苯酞、压敏胶、聚乙烯吡咯烷酮和经皮吸收促渗剂。
本发明的载药压敏胶层中还可以进一步加入惰性填充剂、增塑剂、增粘剂和抗氧剂等。
具体而言,本发明所述的载药压敏胶层是由如下重量份的组合物制备而成:丁苯酞20~60份、压敏胶30~70份、聚乙烯吡咯烷酮1~9份、促渗剂1~9份。优选为:丁苯酞30~50份、压敏胶40~60份、聚乙烯吡咯烷酮3~7份、经皮吸收促渗剂3~7份。更优选为:丁苯酞40~50份、压敏胶50~60份、聚乙烯吡咯烷酮5~7份、经皮吸收促渗剂5~7份。
本发明的贴剂,还可包括1-10份的惰性填充剂、1-10份的增塑剂、1-10份的增粘剂和/或1-10份的抗氧剂等。
本发明的载药压敏胶层中所使用的压敏胶优选为混合型丙烯酸酯压敏胶。混合型丙烯酸酯压敏胶优选由市售Eudragit树脂与市售丙烯酸型压敏胶(PSA)混合而成,其中Eudragit优选E100和RS100,尤其优选E100,PSA优选罗姆哈斯生产的RODERM MD610、MD607,尤其优选RODERM MD 610。在混合丙烯酸压敏胶中Eudragit和PSA的质量比为1:8~1:2,优选1:5~1:4;
所用聚乙烯吡咯烷酮的分子量优选为20,000~500,000,更优选为25,000~400,000,最优选为28,000~32,000;
所述促渗剂选自氮酮、油酸、肉豆蔻酸异戊酯、N-甲基吡咯烷酮等。优选氮酮。
上述组合物经充分混合后低温干燥得到匀质体系。
丁苯酞经皮贴剂常因其低熔点的物理性质导致贴片在储存和使用过程中出现拉丝、溢胶等现象,尤其是当丁苯酞的浓度较高时这种现象更为明显,从而影响其质量的稳定性和有效性。本发明人在研究中意外发现使用适当比例的PSA和Eudragit树脂的混合型丙烯酸类压敏胶极大改善了这种 不良现象,即本发明的经皮贴剂克服了拉丝、溢胶等现象。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是经皮贴剂中常用的一种辅料,其在经皮贴剂中的作用是防止分散于基质中的药物微粒或溶质结晶而影响释放性能,如CN1907271A中就将聚乙烯吡咯烷酮结晶做为抑制剂使用。本发明人发现,在丁苯酞经皮制剂中加入合适分子量的聚乙烯吡咯烷酮可以有效抑制丁苯酞的挥发,进一步的分析认为聚乙烯吡咯烷酮在组合物和经皮制剂的基质层中,将丁苯酞的药物分子或若干分子组成的分子团包裹起来进而增强其经皮贴剂在储存和使用过程中的稳定性,减少挥发,而在施用于人体皮肤后,部分或全部分子或分子团又可在浓度差作用下摆脱聚乙烯吡咯烷酮的束缚而游离出来并透过皮肤进入血液。本发明人研究了PVP在经皮贴剂中防止丁苯酞挥发的效果,在本发明的实施例4中,在温度为60℃并保持常压的条件下,其它辅料和药物含量完全相同的丁苯酞贴剂在开放环境中暴露96小时,使用了PVP实验组的贴片中丁苯酞含量降低了4.1%,而没有使用PVP实验组的贴片含量降低了约40%,实验结果表明PVP在组合物种的使用可以非常有效阻止丁苯酞的挥发。本发明所选用的PVP分子量为20,000~500,000,优选25,000~400,000,尤其优选28,000~32,000。具体而言,优选为德国BASF公司生产的商标名为Kollidone的产品。最优选Kollidone30。
本发明还提供了制备所述的丁苯酞经皮贴剂的方法,包括如下步骤:
①将丁苯酞加入到溶有聚乙烯吡咯烷酮的乙醇中,搅拌均匀;
②压敏胶用丙酮和乙酸乙酯溶解搅拌均匀;如使用填充剂、增塑剂、 增粘剂和/或抗氧剂,则和压敏胶一起用丙酮和乙酸乙酯溶解搅拌均匀;
③将上述药液混合在一起,加入促渗剂,搅拌均匀后,转移至涂布机,涂布于防粘层上,经过升温干燥形成载药压敏胶层,然后用背衬层覆盖,冲切成一定大小、规格即可。
优选制备方法为:
①将丁苯酞加入到溶有PVP Kollidone 30的乙醇中,搅拌均匀;
②再加入到溶有丙烯酸酯压敏胶的乙酸乙酯/丙酮溶液中,丙烯酸酯压敏胶为Eudragit系列丙烯酸粘合剂与PSA的混合体系,搅拌使其各组分充分混合,形成匀质体系;
③将上述药液加入氮酮,搅拌均匀后转移至涂布机,涂布于防粘层上,经过40℃升温干燥2小时形成载药压敏胶层,然后用背衬层覆盖,冲切成所需规格。载药压敏胶层厚度优选为20~200μm。
对于药用组合物而言,其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系,其中一种组分、含量或其规格的变化,甚至加入方式的变化,都可能对其他组分构成影响,进而影响整个组合物的性质。在实践中,发明人发现了现有技术中存在的如下问题:丁苯酞制成经皮贴剂后经常出现粘性差、透皮性能差、经放置后出现拉丝溢胶现象、在制备及成品储藏期间活性成分丁苯酞易挥发等。本发明解决了上述问题。本发明中,PSA与Eudragit树脂的混合丙烯酸类粘合剂可以极大改善这拉丝、溢胶等现象;在丁苯酞经皮制剂中加入合适分子量的聚乙烯吡咯烷酮有效的抑制了丁苯酞的挥发。
总之,本发明的贴剂具有避免口服给药引起的不良反应和肝脏的首过效应,血药浓度平稳,使用方便,可随时中断给药,以及缓控释等诸多优 点。本发明将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和压敏胶联合使用,还具有如下意想不到的效果:本发明制备的产品可以达到较优的外观和优于现有上市产品的物理和化学稳定性;最大限度减少了毒副作用;增加了药物的有效利用度;增加了病人用药的顺应性;减少了服药次数,方便老年人以及重症患者用药;本发明良好的制备工艺,降低了生产成本,适合工业化生产。
附图说明:
附图1为不同处方的丁苯酞经皮贴剂的体外经离体大鼠全皮的透过性曲线。其中:
F1:处方F1的丁苯酞经皮贴剂的体外经离体大鼠全皮的透过性曲线
F2:处方F2的丁苯酞经皮贴剂的体外经离体大鼠全皮的透过性曲线
F3:处方F3的丁苯酞经皮贴剂的体外经离体大鼠全皮的透过性曲线
F4:处方F4的丁苯酞经皮贴剂的体外经离体大鼠全皮的透过性曲线
F5:处方F5的丁苯酞经皮贴剂的体外经离体大鼠全皮的透过性曲线
F6:处方F6的丁苯酞经皮贴剂的体外经离体大鼠全皮的透过性曲线
具体实施方式
应用于本发明体外经皮通透试验的皮肤模型为大鼠背部皮肤。试验装置为水平双室扩散池,有效扩散面积为1.327cm2,接收池体积为5.0ml,试验过程中进行持续磁力搅拌,搅拌速度为600~800rpm,使用外周循环水浴维持体系的温度为32℃。
以下实施例是对本发明的具体说明,不应对本发明的范围构成限制。
实施例1
一种丁苯酞经皮贴剂,按重量百分比%包括下述组分:
丁苯酞经皮贴剂制备方法,包括如下步骤:
①将丁苯酞加入到溶有定量的PVP K30的乙醇中,搅拌均匀;
②E100和RODERM MD610/607用丙酮和乙酸乙酯溶解搅拌均匀;
③将上述药液混合在一起,加入氮酮,搅拌均匀后,转移至涂布机,涂布于防粘层上,经过40℃升温干燥2小时,然后用背衬层覆盖,冲切成一定大小、规格即可。载药压敏胶层厚度可以为20~200μm。
实施例2
丁苯酞经皮贴剂制备方法,包括如下步骤:
①将丁苯酞加入到溶有定量的PVP K30的乙醇中,搅拌均匀;
②E100和DUROTAK-2287用丙酮和乙酸乙酯溶解搅拌均匀;
③将上述药液混合在一起,加入氮酮,搅拌均匀后,转移至涂布机,涂布于防粘层上,经过40℃升温干燥2小时,然后用背衬层覆盖,冲切成一定大小、规格即可。载药压敏胶层厚度可以为20~200μm。
实施例3
对制备的贴剂进行外观及初黏力和持粘力的对比考察,每个处方的贴剂样品均测定3枚(15cm2/枚),考察结果见表1。
表1样品外观及粘性特征考察结果
实施例4
本实施例及对比实施例对PVP在丁苯酞经皮贴剂中防止丁苯酞挥发的效果进行考察,详见表2.
表2处方组成及含量变化测定结果
实施例5
采用体外经皮透过性实验装置,以pH7.4磷酸盐缓冲液为释放介质, 水浴温度为32±0.5℃,将贴剂撕去防粘层后固定于两扩散池的中央,释放面朝向接收室,经2、4、6、8、10、12h分别取样3.0mL,样品用0.45μm的微孔滤膜滤过后,取续滤液进样20μL,HPLC方法测定丁苯酞含量;
上述6个处方贴的体外经离体大鼠全皮透过性实验数据见表3和图1。
表3丁苯酞贴的体外经离体大鼠全皮透过性性参数(n=3)

Claims (9)

1.一种丁苯酞经皮贴剂,包括背衬层、防粘层和含有主药丁苯酞的载药压敏胶层;其中载药压敏胶层组成包括主药丁苯酞、压敏胶、聚乙烯吡咯烷酮和经皮吸收促渗剂,其中,压敏胶为混合型丙烯酸酯压敏胶,由市售Eudragit树脂与市售丙烯酸型压敏胶混合而成,其中Eudragit树脂选自Eudragit E100和Eudragit RS100,丙烯酸型压敏胶选自RODERM MD610或RODERM MD 607,聚乙烯吡咯烷酮的分子量为28,000~32,000。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞经皮贴剂,其中所述的载药压敏胶层是由如下重量份的组合物制备而成:丁苯酞20~60份、压敏胶30~70份、聚乙烯吡咯烷酮1~9份、经皮吸收促渗剂1~9份。
3.根据权利要求2所述的丁苯酞经皮贴剂,其中所述的载药压敏胶层是由如下重量份的组合物制备而成:丁苯酞30~50份、压敏胶40~60份、聚乙烯吡咯烷酮3~7份、经皮吸收促渗剂3~7份。
4.根据权利要求3所述的丁苯酞经皮贴剂,其中所述的载药压敏胶层是由如下重量份的组合物制备而成:丁苯酞40~50份、压敏胶50~60份、聚乙烯吡咯烷酮5~7份、经皮吸收促渗剂5~7份。
5.根据权利要求1所述的丁苯酞经皮贴剂,其中所述的载药压敏胶层还包括惰性填充剂、增塑剂、增粘剂和/或抗氧剂;以重量份计,惰性填充剂1-10份、增塑剂1-10份、增粘剂和/或抗氧剂1-10份。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的丁苯酞经皮贴剂,其中Eudragit和丙烯酸型压敏胶的质量比为1:8~1:2。
7.根据权利要求6所述的丁苯酞经皮贴剂,其中Eudragit和丙烯酸型压敏胶的质量比为1:5~1:4;所述的促渗剂选自氮酮、油酸、肉豆蔻酸异戊酯或N-甲基吡咯烷酮。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述的丁苯酞经皮贴剂的方法,包括如下步骤:
①将丁苯酞加入到溶有聚乙烯吡咯烷酮的乙醇中,搅拌均匀;
②压敏胶用丙酮和乙酸乙酯溶解搅拌均匀;如使用填充剂、增塑剂、增粘剂和/或抗氧剂,则和压敏胶一起用丙酮和乙酸乙酯溶解搅拌均匀;
③将上述药液混合在一起,加入促渗剂,搅拌均匀后,转移至涂布机,涂布于防粘层上,经过升温干燥形成载药压敏胶层,然后用背衬层覆盖,冲切成一定大小、规格即可。
9.根据权利要求8所述的方法,包括如下步骤:
①将丁苯酞加入到溶有PVP Kollidone 30的乙醇中,搅拌均匀;
②再加入到溶有混合型丙烯酸酯压敏胶的乙酸乙酯/丙酮溶液中,搅拌使其各组分充分混合,形成匀质体系;
③将上述药液中加入氮酮,搅拌均匀后转移至涂布机,涂布于防粘层上,经过40℃升温干燥2小时形成载药压敏胶层,载药压敏胶层厚度为20~200μm;然后用背衬层覆盖,冲切成所需规格。
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