CN1943571A - 丁苯酞滴丸及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种丁苯酞滴丸及其制备方法，其特征是丁苯酞滴丸由活性成分丁苯酞、基质、分散剂、包衣材料组成。基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、泊洛沙姆。分散剂选自轻质微分硅胶、交联聚维酮。包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、Eudragit E30D。本发明克服现有软胶囊稳定性和生物利用度低、环糊精包合技术生产周期长和原料损失较大的缺点。

Description

丁苯酞滴丸及制备方法
                   技术领域
本发明涉及丁苯酞滴丸及其制备方法。
                   背景技术
1-丁基苯酞是从芹菜籽中分离出的有效成分。dl-丁基苯酞(dl-3-n-butylpphthalide)，简称NBP，又名芹菜甲素，人工合成的消旋体，治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。
近年来，丁苯酞临床研究表明，丁苯酞II、III期临床与对照组相比，治疗急性缺血性卒中总有效率可达73.2％，是治疗脑缺血疾病安全有效的药物，目前已上市产品为丁苯酞软胶囊，商品名：恩必普，该产品内容物为黄色或深黄色油状液体。
石药集团中奇制药技术申请的中国专利CN1394880A中，公开了丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，该技术应用环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞进行包合后，制备固体剂型，包括胶囊、颗粒剂、分散片等。环糊精包合工艺有效地解决了油状药物固化、制备普通固体剂型的难题，但采用此工艺原料损耗较大，影响成品率，操作复杂，生产工艺较长。
石药集团中奇制药技术申请的另一中国专利CN1623542A中，公开了丁苯酞的软胶囊制剂，此软胶囊由囊材和药液油组成，其中药液基本由丁苯酞和稀释剂植物油组成，丁苯酞制备成软胶囊剂型成型简单，但缺点在于囊皮易受温、湿度影响，囊皮老化，影响体外溶出和体内吸收。
应用制剂新技术研究丁苯酞其他剂型，改善以上技术存在的缺欠，是申请人为之努力的方向。
发明内容
本发明的目的在于克服现有软胶囊稳定性和生物利用度低、环糊精包合技术生产周期长和原料损失较大缺点，寻找更为适合丁苯酞性质的新剂型，经过大量的实验和筛选工艺，丁苯酞滴丸这一剂型脱颖而出，不仅克服了现有剂型的缺点，而且以其良好的效果实现了本发明的目的。
丁苯酞滴丸处方由活性成分丁苯酞、基质、分散剂、包衣材料组成。
基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000或泊洛沙姆，或以上两种或两种以上物质的混合物，优选聚乙二醇6000。
分散剂选自轻质微分硅胶或交联聚维酮，或以上两种物质的混合物。
包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素或EudragitE30D，或以上两种或两种以上物质的混合物，优选羟丙甲纤维素。
各成分按重量份额在处方总重中所占的比例如下：
丁苯酞         5～30％
基质           60～85％
分散剂         2～15％
包衣材料       1～4％
经对滴丸溶散性、滴丸成形、圆整度多个因素考察，最佳处方中各成分在总重中所占的比例为：
丁苯酞         10～25％
基质           60～80％
分散剂         3～12％
包衣材料       2～4％
具体制备工艺如下：
称取丁苯酞，加入分散剂搅匀，然后加入到熔融状的基质中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下滴制，经冷凝剂收缩成丸，成丸后甩干，筛丸，置包衣锅内，开启包衣锅转动，温度达到50℃时，将配制好的包衣液对滴丸进行连续喷雾，得到丁苯酞包衣滴丸。
冷却剂选用二甲基硅油或液体石蜡。
丁苯酞为油状液体，具有芹菜浓郁的芹菜籽特征性香气，味辛。滴丸剂型活性成分为油状物时，若加入基质量少，则滴制的滴丸硬度不够，成型性差，若加入基质量多，则滴制的滴丸易裂，并增加服药丸数。为解决油状药物滴制滴丸的技术问题，达到滴丸的质量标准，发明者在滴丸的处方中加入了具有分散性的轻质微分硅胶和交联聚维酮，使油状物与基质充分混和分散，解决了油性药物滴丸硬度不够，丸易裂，成型性差的技术问题。
制备的丁苯酞滴丸具有如下优点：
1.丁苯酞滴丸外观光滑圆整，硬度适中，薄膜包衣后，掩盖丁苯酞辛辣不良口感；
2.丁苯酞滴丸口服起效快，吸收好；
3.与已有剂型相比，能够克服软胶囊稳定性差和生物利用度低的不足，其产品质量稳定，溶出快，生物利用度高；也改进了应用环糊精将丁苯酞包合固化粉末后制备口服固体制剂带来操作复杂生产周期长和原料损失较大的缺点，制备工艺简单，便于操作，效率高，成本低。
                 具体实施方式
用下文的实施例来进一步说明本发明，所用实施例不应当构成对本发明的限制。(以下各成分比为重量百分比)
实施例1
丁苯酞             50g          23.3％
聚乙二醇6000       130g         60.4％
轻质微粉硅胶       24g          11.2％
交联聚维酮         4g           1.9％
羟丙甲纤维素       7g           3.2％
操作：称取丁苯酞，加入轻质微分硅胶、交联聚维酮搅匀，然后加入到熔融状的聚乙二醇6000中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经二甲基硅油(粘度：100cts)冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后，滴丸包衣。
实施例2
丁苯酞             50g           15.1％
聚乙二醇4000       200g          60.4％
聚乙二醇20000      40g           12.1％
轻质微粉硅胶       31g           9.4％
羟丙基纤维素       10g           3.0％
操作：称取丁苯酞，加入轻质微分硅胶搅匀，然后加入到熔融状的聚乙二醇4000和聚乙二醇20000中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经液体石蜡冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后滴丸包衣。
实施3
丁苯酞             50g           20.7％
聚乙二醇6000       154g          63.9％
泊洛沙姆           5g            2.1％
轻质微粉硅胶       26g           10.8％
乙基纤维素          6g          2.5％
操作：称取丁苯酞，加入轻质微分硅胶搅匀，然后加入熔融状的聚乙二醇6000和泊洛沙姆中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经液体石蜡冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后滴丸包衣。
实施例4
丁苯酞               50g              13.3％
聚乙二醇6000         300g             80.0％
轻质微粉硅胶         11g              3.0％
Eudragit E30D       14g              3.7％
操作：称取丁苯酞，加入轻质微粉硅胶搅匀，然后加入到熔融状的聚乙二醇6000中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经二甲基硅油(粘度：100cts)冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后，滴丸包衣。
实施例5
丁苯酞               50g          10.3％
聚乙二醇6000         380g         78.5％
交联聚维酮           44g          9.1％
羟丙甲纤维素         10g          2.1％
操作：称取丁苯酞，加入交联聚维酮搅匀，然后加入到熔融状的聚乙二醇6000中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经液体石蜡冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后，滴丸包衣。
实施例6
丁苯酞             50g         24.7％
聚乙二醇6000       100g        49.5％
聚乙二醇20000      20g         9.9％
交联聚维酮         24g         11.9％
羟丙甲纤维素       8g          4.0％
操作：称取丁苯酞，加入交联聚维酮搅匀，然后加入到熔融状的聚乙二醇6000、聚乙二醇20000中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经二甲基硅油(粘度：100cts)冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后，滴丸包衣。
实施例7
丁苯酞             50g         13.5％
聚乙二醇6000       270g        73.0％
轻质微粉硅胶       29g         7.8％
交联聚维酮         7g          1.9％
羟丙甲纤维素         14g         3.8％
操作：称取丁苯酞，加入轻质微分硅胶、交联聚维酮搅匀，然后加入到熔融状的聚乙二醇6000中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经液体石蜡冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后，滴丸包衣。
实施例8
丁苯酞            50g          18.5％
聚乙二醇6000      200g         74.1％
轻质微粉硅胶      10g          3.7％
交联聚维酮        4g           1.5％
羟丙甲纤维素      6g           2.2％
操作：称取丁苯酞，加入轻质微分硅胶、交联聚维酮搅匀，然后加入到熔融状的聚乙二醇6000中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下，进行滴制成丸，滴速每分钟25～35滴，经二甲基硅油(粘度：100cts)冷凝液收缩成丸，收集滴丸，甩干，筛丸后，滴丸包衣。
经试验发现加入基质量少，则滴制的滴丸硬度不够，成型性差，若加入基质量多，则滴制的滴丸易裂，并增加服药丸数。为解决油状药物滴制滴丸的技术问题，达到滴丸的质量标准，发明者在滴丸的处方中加入了分散剂，使油与基质充分混和分散。为了观察不同比例的丁苯酞和基质与分散剂对本发明所涉及产品的影响更直观，试验结果见表1。
                   表1不同比例的丁苯酞和基质与分散剂试验结果
实施例   丁苯酞和基质比例(w/w)   分散剂(w/w％) 外观 硬度   丸重差异(10％)
1   1∶2.61∶2.6   11.40   光滑圆整 软硬适中不圆整 成型差   ++++   ＜10＞10
2   1∶4.81∶4.8   9.40   光滑圆整 软硬适中不圆整   +++++   ＜10＜10
3   1∶3.21∶3.2   10.80   光滑圆整 软硬适中不圆整 成型差   ++++   ＜10＞10
4   1∶6.01∶6.0   3.00   光滑圆整 软硬适中粗糟 易裂   ++++++   ＜10＜10
5   1∶7.61∶7.6   8.30   光滑圆整 软硬适中粗糟 易裂   ++++++   ＜10＜10
6   1∶2.41∶2.4   11.90   光滑圆整 软硬适中不圆整 成型差   ++++   ＜10＞10
7   1∶5.41∶5.4   9.70   光滑圆整 软硬适中不圆整   +++++   ＜10＜10
8   1∶4.01∶4.0   5.20   光滑圆整 软硬适中成型差   ++++   ＜10＞10
(注：上表中的硬度表示方法，采用将滴丸至于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。‘+’表示轻按即变形，‘++’表示用力按即变形，‘+++’表示按之不变形。)
试验结果表明：发明者在滴丸的处方中加入了分散剂轻质微分硅胶、交联聚维酮或其两者混合物，使油状物与基质充分混和分散，解决了油性药物滴丸硬度不够，丸易裂，成型性差的技术问题。
经发明人对丁苯酞滴丸的研究和制作，发现丁苯酞滴丸与已有剂型相比，能够克服软胶囊稳定性差和生物利用度低的不足，其产品质量稳定，溶出快，生物利用度高特点，试验结果如下：
1.丁苯酞滴丸与丁苯酞的软胶囊体外溶出(溶散)测定比较分别取含有丁苯酞100mg为单位的丁苯酞滴丸和丁苯酞的软胶囊，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以900ml水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在不同的时间内取溶液10ml，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在280nm的波长处测定吸收度；另取丁苯酞对照品适量，同法测定，计算出每单位的溶出量。试验结果见表2。
                  表2  溶出度测定结果
试验结果表明：滴丸5min溶出40％左右，15min达80％以上；软胶囊5min溶出在30％左右，15min在50％左右，丁苯酞滴丸比软胶囊溶出快。
2.稳定性比较
将含有丁苯酞100mg为单位的丁苯酞滴丸和丁苯酞软胶囊按上市包装长期留样考察，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置12个月，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测性状、溶出度、含量。结果见表3。
                        表3  长期稳定性试验结果
  试验样品 时间(月)   考察项目
性状   30min溶出度(％) 含量(％)
  实施例1   0   光滑圆整 软硬适中   96.3   100.0
  36912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   96.195.795.794.5   99.699.298.497.8
实施例2   036912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   93.192.892.190.690.2   99.699.498.397.697.2
实施例3   036912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   94.393.893.492.491.2   100.599.499.799.299.5
实施例4   036912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   95.094.694.093.693.2   99.899.499.298.898.0
实施例5   036912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   97.196.595.294.894.5   101.199.699.398.497.8
实施例6   036912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   97.596.995.094.394.1   99.899.599.298.397.7
实施例7   036912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   96.095.695.093.793.2   100.599.898.697.596.8
实施例8   036912   光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中光滑圆整 软硬适中   97.997.496.795.294.8   99.499.198.397.496.8
软胶囊   036912   透明软胶囊 软硬适中透明软胶囊 软硬适中透明软胶囊 软硬适中透明软胶囊 硬度稍变硬透明软胶囊 硬度有些变硬   90.890.586.284.482.3   99.698.697.197.095.8
试验结果表明：丁苯酞滴丸经12个月稳定性考察，本品质量稳定，各项指标均与零月相比变化很小；丁苯酞软胶囊经12个月稳定性考察，外观胶囊变硬，溶出度释放时间与零月比较有所延迟。说明丁苯酞滴丸比软胶囊稳定。
3.大鼠口服后药物动力学比较
实施例1、丁苯酞滴丸大鼠口服后药物动力学试验
以实施例1所制备丁苯酞滴丸大鼠口服后药物动力学试验结果与软胶囊比较结果见表4。
表4  大鼠灌胃给药后不同时间内血浆中药物浓度
取样点(hr)   血药浓度(μ/ml)
  软胶囊   滴丸
  0.080.170.50.812357912   5.326.798.067.0210.154.224.314.049.55.162.5   13.6216.1718.1216.3914.2511.559.326.617.434.362.54
试验结果表明，丁苯酞滴丸给药后达峰明显快于丁苯酞软胶囊，其达峰浓度高于软胶囊，说明生物利用度明显高于软胶囊。

Claims (8)

1、一种丁苯酞滴丸，其特征是由活性成分丁苯酞、基质、分散剂、包衣材料组成。
2、根据权利要求1所述的丁苯酞滴丸，其特征是各成分按重量份额在处方总重中所占的比例为：
丁苯酞        5～30％
基质          60～85％
分散剂        2～15％
包衣材料      1～4％。
3、根据权利要求2所述的丁苯酞滴丸，其特征是各成分按重量份额在处方总重中所占的比例优选：
丁苯酞        10～25％
基质          60～80％
分散剂        3～12％
包衣材料      2～4％。
4、根据权利要求1、2或3所述的丁苯酞滴丸，其特征在于基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000或泊洛沙姆，或以上两种或两种以上物质的混合物。
5、根据权利要求1、2或3所述的丁苯酞滴丸，其特征在于分散剂选自轻质微分硅胶或交联聚维酮，或以上两种物质的混合物。
6、根据权利要求1、2或3所述的丁苯酞滴丸，其特征在于包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素或EudragitE30D，或以上两种或两种以上物质的混合物。
7、一种丁苯酞滴丸的制备方法，其制备方法是称取丁苯酞，加入分散剂搅匀，然后加入到熔融状的基质中搅拌混合均匀，药液在80～90℃保温状态下滴制，经冷凝剂收缩成丸，成丸后甩干，筛丸，置包衣锅内，开启包衣锅转动，温度达到50℃时，将配制好的包衣液对滴丸进行连续喷雾，得到丁苯酞包衣滴丸。
8、根据权利要求7所述的丁苯酞滴丸的制备方法，其特征在于冷却剂选用二甲基硅油或液体石蜡。
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