CN103750317B - 一种大鲵油缓释滴丸 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种大鲵油缓释滴丸，按重量份计算，由以下原料及辅料配比制备而成：大鲵油80～120份，40%乙醇溶液300～500份，环糊精170～250份，缓释材料80～160份，聚乙二醇基质150～230份，冷凝液为液体石蜡和二甲基硅油100按体积分数比为3：1的混合物。经药效学验证，本发明具有较好的降血脂功效，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长治疗维持时间、降低副作用，生物利用度高，还具有工艺条件易于控制、质量稳定、剂量准确等特点。
Description
技术领域
本发明涉及保健品领域，具体地说，是提供一种大鲵油缓释滴丸及其制备方法。
背景技术
大鲵是世界上现存最大的也是最珍贵的两栖动物，俗称娃娃鱼，是国家二类保护水生野生动物，是农业产业化和特色农业重点开发品种。大鲵的肉质细嫩、味道鲜美，是一种名贵佳肴，其肉营养丰富，含有优质蛋白质、丰富的氨基酸和微量元素，营养价值极高，被誉为“水中人参”，是高级滋补保健品。大鲵肉蛋白中含有17种氨基酸，其中8种是人体必需的氨基酸，总氨基酸含量为91.92%，必需氨基酸含量为39.69%,远高过了猪肉和牛肉，同时大鲵还是一种传统的名贵中药，李时珍的《本草纲目》中就有“鳞目、滋阴补肾、补血行气治痴疾”的记载。大鲵肉具有补血行气、延年益寿，增强人体免疫功能，防癌健体等多种特殊功效。为了促进大鲵资源保护和大鲵人工繁养产业化的推广，国家有关部门已批准人工繁养的子二代大鲵可以进行加工和销售。
现有技术中，专利200910226619.3公开的“一种大鲵油软胶囊、制备方法及其用途”，是由大鲵油、棕榈油、大豆色拉油、单硬脂酸甘油酯、维生素E、山梨酸钾和丙二醇酯混合，制成软胶囊剂，由于大鲵油中不饱和脂肪酸DHA、EPA具有见光易分解的特性，该发明制备的软胶囊剂具有被光分解的风险；专利201310029335.1公开了一种大鲵油包合片的制备方法及其产品，发明将大鲵油油通过β-环糊精包合制成片剂，然后通过不透光包衣材料进行包衣，该发明虽然可以有效防止大鲵油中的不饱和脂肪酸DHA、EPA被光分解，但由于片剂本身的工艺特点，制备过程中容易出现裂片、松片、黏冲、片重差异、崩解迟缓、溶出超限、含量不均一等问题，现有剂型中，滴丸剂具有工艺条件易于控制、质量稳定、剂量准确等特点，另外，现有产品服用量大，次数多，不便于外出携带或者老人等人群使用，因此，将大鲵油制备成缓释滴丸剂具有重要的意义。
发明内容
为了解决现有技术的不足之处，本发明提供一种大鲵油缓释滴丸及其制备方法，该缓释滴丸质量稳定、剂量准确，能减少服药次数、维持血药浓度平稳。
本发明的技术方案为：一种大鲵油缓释滴丸，按照重量份计算，由以下原料药及辅料配比制备而成：大鲵油80～120份，40%乙醇溶液300～500份，环糊精170～250份，缓释材料80～160份，聚乙二醇基质150～230份，冷凝液为液体石蜡和二甲基硅油100按体积分数比为3：1的混合物。
优选地，按照重量份计算，前述辅料配比为：40%乙醇溶液350～450份，环糊精190～230份，缓释材料100～140份，聚乙二醇基质170～210份。
更优选地，按照重量份计算，前述辅料配比为：40%乙醇溶液400份，环糊精210份，缓释材料120份，聚乙二醇基质190份。
本发明所述的环糊精包合材料为：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精的一种或一种以上的混合；优选：羟丙基-β-环糊精：羟乙基-β-环糊精=1:1的混合物。
本发明所述的缓释材料为：羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素的一种或一种以上的混合。
所述的聚乙二醇基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或一种以上的混合。
本发明的另一目的是提供这种大鲵油缓释滴丸的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）取大鲵体内的脂肪组织，清洗干净，置不锈钢夹层锅内，通入105-115℃的蒸汽80-110分钟，把所得到的油液过滤、去渣、离心，取上清油液，得到纯净大鲵油；
（2）将大鲵油和配方比例的40%的乙醇溶液，搅拌均匀；
（3）称取环糊精重量份3～5倍、温度为45℃的温水，加入环糊精，搅拌至熔融状态将步骤（2）制的的混合乙醇溶液通过保温桶漏斗倒入熔融环糊精中，搅拌混合50～90分钟，温度保持在40～45℃，冷却后静置12小时，抽滤，于40℃真空干燥2～4小时，得包合物；
（4）将含药包合物过100目筛，将其作为母粒放入投入流化床底喷锅内，加入95%的乙醇和配方比例的缓释材料混匀制成喷浆，使浆液浓度为0.13～0.15g/ml，采用流化床侧喷喷入，喷射流速为15～25ml/min，温度为70～90℃，雾化气压为0.1～0.3Mpa，制得小颗粒；
（5）称取配方比例的基质，投入80～90℃水浴加热容器中边加热边搅拌，待基质完全融入后，加入制得的小颗粒混合物，进行充分混匀，制得固态分散融溶液；
（6）步骤（4）制得的固态分散融溶液放入滴丸机中的滴头罐内，控制好系统温度为82℃，将其滴入冷凝液中，去除表面冷凝液，干燥，即得大鲵油缓释滴丸。
以下通过实验例对本发明做进一步的说明：
实验例一、制备工艺的选择实验
1、环糊精包合材料选择试验
按照前述缓释滴丸剂制备工艺步骤（3）的方法，选择包合温度40℃，包合时间60分钟，采用下表不同的包合材料对大鲵油包合，以包合率、包合物收率、高温高湿强光条件下挥发性成分的损失率为指标，考察包合材料对工艺的影响，实验数据处理结果如下表1、表2：
表1包合材料选择实验结果
表2：包合材料选择实验结果：
| 羟丙基-βCD：羟乙基-βCD | 包合材料用量 | 包合率% | 包合物收率% | 损失率% |
| 1:1 | 80份 | 77.3 | 83.8 | 6.5 |
| 1:2 | 80份 | 75.4 | 79.7 | 7.7 |
| 1:3 | 80份 | 73.5 | 78.6 | 8.2 |
| 2:1 | 80份 | 82.7 | 86.5 | 5.9 |
| 3:1 | 80份 | 69.5 | 76.7 | 7.8 |
由上表1、2可知：采用上述包合材料，用量为170-250份，对大鲵油进行包合，均可达到指标要求，用量为210份为最佳；其中采用的包合物为羟丙基-β-环糊精与羟乙基-β-环糊精按2:1混合物，样品的包合率、包合物收率及稳定性均高于其他包合材料，故优选羟丙基-β-环糊精与磺丁基-β-环糊精按2:1混合作为包合材料。
2、流化床制备小颗粒工艺选择试验：
根据文献研究，本发明流化床制粒主要考察喷浆液浓度、喷液流速、进气温度、雾化空气压力四个因素的影响。
表3、因素水平表
采用L9（34）正交表安排试验，进行9次试验，测定每次试验制得的小颗粒能过45-80目筛的过筛率，过筛率=能过24-40目筛颗粒量/制得的颗粒总量×100%。本发明理想颗粒度为能过24-40目筛之间的粒径小颗粒。
表4、正交试验结果L9（34）
| 试验号 | A | B | C | D | 过筛率 |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 73% |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 85% |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 89% |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 93% |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 91% |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 91% |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 93% |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 95% |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 98% |
| K1 | 2.47 | 2.58 | 2.59 | 2.61 | |
| K2 | 2.73 | 2.67 | 2.74 | 2.68 | |
| K3 | 2.86 | 2.76 | 2.71 | 2.76 | |
| R | 0.39 | 0.19 | 0.16 | 0.14 |
由正交表4显示，影响本发明制成微粒因素主次顺序为：A>B>C>D。其中A因素对工艺有较显著的影响，本发明最佳流化床制粒工艺为：A3B3C2D3，即喷浆浓度为0.18g/ml，喷液流速为25ml/min，温度80℃，雾化压力0.1Mpa。因此，确定本发明流化床制备小颗粒最优工艺为：喷浆浓度为0.18g/ml，喷液流速为25ml/min，温度80℃，雾化压力0.1Mpa。
3、缓释材料选择试验：
（1）考察缓释材料对制成的滴丸制剂释放度的影响。
采用中国药典2010版二部附录CX第一法,以乙醇溶液500ml作为溶出介质，转速为50转/min，按照本法操作，分别在0.25h、0.75h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h取出溶液3ml（自动补液），立即经过0.22um微孔滤膜，取滤液4ul注入高效液相色谱仪进行测定，以滴丸中大鲵油不饱和脂肪酸DHA、EPA累计释放度作为考察指标，计算并绘制曲线，结果如表5：
表5缓释材料选择试验结果
由表5显示：普通的滴丸释放速率很快，在2个小时内基本释放完毕；羟丙甲纤维素（HPMC）、羟甲基纤维素钠（CMC-Na）、乙基纤维素（EC）作为缓释阻滞剂，均符合要求，其中CMC-Na效果最优；且在流化床喷雾缓释微丸中，制得的微丸均匀度较好，因此本发明选择制成缓释滴丸，质量稳定、剂量准确，能减少服药次数、维持血药浓度平稳，优选缓释阻滞剂为CMC-Na。
（2）缓释材料用量的选择试验：
采用本发明工艺的制备方法，加入CMC-Na材料份量数对滴丸剂不饱和脂肪酸DHA、EPA累计释放度的影响，结果如下表6：
表6缓释材料用量选择试验结果
表6显示：当加入60份缓释辅料时，阻滞力不够，释药速率过快，缓释效果不好；当加入180份缓释辅料时，阻滞力偏大，释药速率过慢，难以维持理想的血药浓度。因此，本发明选80-160份辅料，优选100-140份辅料，最优选120份辅料。
实验例二、降血脂药效学研究
1、材料与方法
1.1材料：实验动物取Wistar大鼠,大鼠体重为180～220g,雌雄各半。
1.2方法：高脂饲料的制备：取普通基础饲料粉末915g，纯胆固醇13g，熟猪油70g，牛胆酸钠2g，混合均匀，制成颗粒。取大鼠72只，雌雄各半，分为正常饲料组(喂普通饲料)、高脂饲料组、对照组（专利200910226619.3实施例1制得的产品）和样品1-3组，样品1-3组分别喂养本发明实施例1-3制得的滴丸产品，毎组各为12只，称体重，尾静脉取血，测定血脂浓度。分别以2g与1kg高脂饲料混合，按组别喂养大鼠，大鼠自由饮水，每隔10d称体重1次。连续给药40天后，处死动物，腹腔静脉取血，测定血脂及血液流变学指标。用酶法、沉淀法测定在全自动生化分析仪上测定血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
2、实验结果
各组大鼠的血清TC（总胆固醇），TG（甘油三酯），HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇），和LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）含量变化见表1。
结果表明，高脂饲料组大鼠血清的TC，TG和LDL-C浓度均显著高于正常饲料组(P<0.01，P<0.05)，HDL-C浓度低于正常饲料组，但在统计学上无显著性差异(P>0.05)。对照组1、样品1-3组大鼠的血清TC，TG和LDL-C浓度均明显低于高脂饲料组；HDL-C的浓度明显高于高脂饲料组(P<0.05)。说明本发明缓释滴丸剂具有明显的降血脂作用，且效果优于对照组。
表7对大鼠血脂的影响（X±SD）mmol/L
注：与正常饲养组比较，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01；与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明。
实施例1：
称取原料：大鲵油100g，40%乙醇溶液400g，羟丙基-β-环糊精140g,羟乙基-β-环糊精70g，羟甲基纤维素钠120g，聚乙二醇6000190g，冷凝液为液体石蜡和二甲基硅油100按体积分数比为3：1的混合物；
制备方法为：（1）取大鲵体内的脂肪组织，清洗干净，置不锈钢夹层锅内，通入105℃的蒸汽90分钟，把所得到的油液过滤、去渣、离心，取上清油液，得到纯净大鲵油；
（2）将大鲵油和配方比例的40%的乙醇溶液，搅拌均匀；
（3）称取环糊精重量份3倍、温度为45℃的温水，加入环糊精，搅拌至熔融状态将步骤（2）制的的混合乙醇溶液通过保温桶漏斗倒入熔融环糊精中，搅拌混合50分钟，温度保持在40℃，冷却后静置12小时，抽滤，于40℃真空干燥2小时，得包合物；
（4）将含药包合物过100目筛，将其作为母粒放入投入流化床底喷锅内，加入95%的乙醇和配方比例的缓释材料混匀制成喷浆，使浆液浓度为0.13g/ml，采用流化床侧喷喷入，喷射流速为15ml/min，温度为70℃，雾化气压为0.1Mpa，制得小颗粒；
（5）称取配方比例的基质，投入80℃水浴加热容器中边加热边搅拌，待基质完全融入后，加入制得的小颗粒混合物，进行充分混匀，制得固态分散融溶液；
（6）步骤（4）制得的固态分散融溶液放入滴丸机中的滴头罐内，控制好系统温度为82℃，将其滴入冷凝液中，去除表面冷凝液，干燥，制成每丸重0.1g的大鲵油缓释滴丸。
服用方法为：一日服用两次，每次3丸。
实施例2：
称取原料：大鲵油80g，40%乙醇溶液300g，羟丙基-β-环糊精85g,羟乙基-β-环糊精85g，羟丙甲纤维素80g，聚乙二醇4000150g，冷凝液为液体石蜡和二甲基硅油100按体积分数比为3：1的混合物；
制备方法为：（1）取大鲵体内的脂肪组织，清洗干净，置不锈钢夹层锅内，通入110℃的蒸汽100分钟，把所得到的油液过滤、去渣、离心，取上清油液，得到纯净大鲵油；
（2）将大鲵油和配方比例的40%的乙醇溶液，搅拌均匀；
（3）称取环糊精重量份4倍、温度为45℃的温水，加入环糊精，搅拌至熔融状态将步骤（2）制的的混合乙醇溶液通过保温桶漏斗倒入熔融环糊精中，搅拌混合70分钟，温度保持在43℃，冷却后静置12小时，抽滤，于40℃真空干燥3小时，得包合物；
（4）将含药包合物过100目筛，将其作为母粒放入投入流化床底喷锅内，加入95%的乙醇和配方比例的缓释材料混匀制成喷浆，使浆液浓度为0.14g/ml，采用流化床侧喷喷入，喷射流速为17ml/min，温度为80℃，雾化气压为0.2Mpa，制得小颗粒；
（5）称取配方比例的基质，投入85℃水浴加热容器中边加热边搅拌，待基质完全融入后，加入制得的小颗粒混合物，进行充分混匀，制得固态分散融溶液；
（6）步骤（4）制得的固态分散融溶液放入滴丸机中的滴头罐内，控制好系统温度为82℃，将其滴入冷凝液中，去除表面冷凝液，干燥，制成每丸重0.1g的大鲵油缓释滴丸。
实施例3：
称取原料：大鲵油120g，40%乙醇溶液500g，磺丁基-β-环糊精250g，乙基纤维素60kg，重量比为3：1的聚乙二醇4000与聚乙二醇6000组成的基质230g，冷凝液为液体石蜡和二甲基硅油100按体积分数比为3：1的混合物；
制备方法为：（1）取大鲵体内的脂肪组织，清洗干净，置不锈钢夹层锅内，通入115℃的蒸汽90分钟，把所得到的油液过滤、去渣、离心，取上清油液，得到纯净大鲵油；
（2）将大鲵油和配方比例的40%的乙醇溶液，搅拌均匀；
（3）称取环糊精重量份5倍、温度为45℃的温水，加入环糊精，搅拌至熔融状态将步骤（2）制的的混合乙醇溶液通过保温桶漏斗倒入熔融环糊精中，搅拌混合90分钟，温度保持在45℃，冷却后静置12小时，抽滤，于40℃真空干燥4小时，得包合物；
（4）将含药包合物过100目筛，将其作为母粒放入投入流化床底喷锅内，加入95%的乙醇和配方比例的缓释材料混匀制成喷浆，使浆液浓度为0.15g/ml，采用流化床侧喷喷入，喷射流速为25ml/min，温度为90℃，雾化气压为0.3Mpa，制得小颗粒；
（5）称取配方比例的基质，投入90℃水浴加热容器中边加热边搅拌，待基质完全融入后，加入制得的小颗粒混合物，进行充分混匀，制得固态分散融溶液；
（6）步骤（4）制得的固态分散融溶液放入滴丸机中的滴头罐内，控制好系统温度为82℃，将其滴入冷凝液中，去除表面冷凝液，干燥，制成每丸重0.1g的大鲵油缓释滴丸。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种大鲵油缓释滴丸，其特征在于：按照重量份计算，由以下原料及辅料配比制备而成：大鲵油80～120份，40％乙醇溶液300～500份，环糊精170～250份，缓释材料80～160份，聚乙二醇基质150～230份，冷凝液为液体石蜡和二甲基硅油100按体积分数比为3：1的混合物；所述的环糊精包合材料为：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精的一种以上的混合；所述的缓释材料为：羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素的一种以上的混合。
2.根据权利要求1所述的缓释滴丸，其特征在于：按照重量份计算，所述辅料配比为：40％乙醇溶液350～450份，环糊精190～230份，缓释材料100～140份，聚乙二醇基质170～210份。
3.根据权利要求2所述的缓释滴丸，其特征在于：按照重量份计算，所述辅料配比为：40％乙醇溶液400份，环糊精210份，缓释材料120份，聚乙二醇基质190份。
4.根据权利要求1所述缓释滴丸，其特征在于：所述的环糊精包合材料为羟丙基-β-环糊精：羟乙基-β-环糊精＝1:1的混合物。
5.根据权利要求1所述的缓释滴丸，其特征在于：所述的聚乙二醇基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种以上的混合。
6.根据权利要求1-5任一项所述的缓释滴丸，其特征在于：按照以下方法制备而成：
(1)取大鲵体内的脂肪组织，清洗干净，置不锈钢夹层锅内，通入105～115℃的蒸汽80-110分钟，把所得到的油液过滤、去渣、离心，取上清油液，得到纯净大鲵油；
(2)将大鲵油和配方比例的40％的乙醇溶液，搅拌均匀；
(3)称取环糊精重量份3～5倍、温度为45℃的温水，加入环糊精，搅拌至熔融状态，将步骤(2)制得的混合乙醇溶液倒入熔融环糊精中，搅拌混合50～90分钟，温度保持在40～45℃，冷却后静置12小时，抽滤，于40℃真空干燥2～4小时，得包合物；
(4)将包合物过100目筛，将其作为母粒放入投入流化床底喷锅内，加入95％的乙醇和配方比例的缓释材料混匀制成喷浆，使浆液浓度为0.13～0.15g/ml，采用流化床侧喷喷入，喷射流速为15～25ml/min，温度为70～90℃，雾化气压为0.1～0.3MPa，制得小颗粒；
(5)称取配方比例的基质，投入80～90℃水浴加热容器中边加热边搅拌，待基质完全融入后，加入制得的小颗粒混合物，进行充分混匀，制得固态分散融溶液；
(6)步骤(5)制得的固态分散融溶液放入滴丸机中的滴头罐内，控制好系统温度为82℃，将其滴入冷凝液中，去除表面冷凝液，干燥，即得大鲵油缓释滴丸。
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| CN102895283A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-01-30 | 山东中医药大学 | 西黄丸滴丸成型工艺 |
| CN103070336A (zh) * | 2013-01-25 | 2013-05-01 | 桑植县溇水大鲵生物科技有限公司 | 一种大鲵油包合片的制备方法及其产品 |
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2014
- 2014-01-14 CN CN201410016271.6A patent/CN103750317B/zh active Active
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