CN101411694B - 贴片制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种具有小面积且能够长时间粘附的贴片制剂。本法提供了在支持物的至少一个表面上具有粘合层的贴片制剂，其中所述粘合层包含粘合剂、溶解性差的药物、第一有机液体组分、第二有机液体组分、第三有机液体组分和交联的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的药物在所述第一有机液体组分中的溶解度不低于该溶解性差的药物在所述第二有机液体组分中的溶解度，并且该溶解性差的药物在所述第二有机液体组分中的溶解度不低于该溶解性差的药物在所述第三有机液体组分中的溶解度。

Description

贴片制剂
技术领域
本发明涉及在支持物的至少一个表面上提供有粘合层的贴片制剂。
背景技术
作为一种具有众多优点的优良给药方式，贴片制剂备受关注，这些优点例如胃肠道内的药物吸收性以及避免肝脏内的药物首过效应(first pass effect)，对于吞咽药物存在困难的患者的优越性，防止忘记给药等等，并且已经开发了各种类型的贴片制剂。
这些年来备受关注的QOL(生活质量)的提高对于贴片制剂而言也被认为是非常必要的。因此，需要减小贴片制剂的面积，以降低粘附期间的应力，以及满足长时间的粘附，以减少更换贴片和皮肤刺激的问题。相关的现有技术如下。
JP-A-8-104625公开了含有多元醇、多元醇的脂肪酸酯和交联的聚乙烯吡咯烷酮的贴片制剂，但并没有公开使用一元醇。
JP-B-2503095公开了含有醇、多元醇的脂肪酸酯和交联的聚乙烯吡咯烷酮的贴片制剂，但并没有公开使用一元醇和多元醇。
JP-B-7-98744公开了含有多元醇的脂肪酸酯、一元醇和交联的聚乙烯吡咯烷酮的贴片制剂，但并没有公开使用多元醇。
此外，前述现有技术并没有公开含有多元醇的至少一个羟基的多元醇脂肪酸酯，其中贴片片剂的面积减小和长时间粘附都没有能够满意地实现。
发明内容
本发明解决的问题
综上所述，本发明的目的在于提供具有小的面积并且能够长时间粘附的贴片制剂。
解决问题的方式
因此，一方面，本发明提供了在支持物的至少一个表面上具有粘合层的贴片制剂，其中所述粘合层包含粘合剂、溶解性差的药物、第一有机液体组分、第二有机液体组分、第三有机液体组分和交联的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的药物在所述第一有机液体组分中的溶解度不低于该溶解性差的药物在所述第二有机液体组分中的溶解度，并且该溶解性差的药物在所述第二有机液体组分中的溶解度不低于该溶解性差的药物在所述第三有机液体组分中的溶解度。
优选地，在本发明中，所述第一有机液体组分是第一多元醇，所述第二有机液体组分是第二多元醇的脂肪酸酯，其中该脂肪酸酯具有第二多元醇的至少一个羟基，并且所述第三有机液体组分是一元醇。
优选地，在本发明中，所述第二多元醇的脂肪酸酯是二元醇的脂肪酸单酯，或者三元醇的脂肪酸单酯或二酯。
优选地，在本发明中，相对于100重量份的所述粘合剂，所述粘合剂层包含0.1-15重量份的所述第二有机液体组分。
优选地，在本发明中，所述粘合剂是橡胶粘合剂。
优选地，在本发明中，所述溶解性差的药物具有不低于100℃的熔点。
发明的效果
本发明贴片制剂的粘合层中的交联聚乙烯吡咯烷酮能够保持第一有机液体组分，而该组分能够溶解大量的溶解性差的药物。此外，在粘附前，甚至在所述组分与粘合剂弹性体具有低相容性的情况下，所述第一有机液体组分都使得粘合层能将药物稳定地保持在溶解状态。因此，由于本发明贴片制剂能够将溶解性差的药物以高浓度保持在粘合层中，因此它能够在小的面积内保持足量的所述溶解性差的药物，同时抑制药物的结晶。
当本发明贴片制剂被粘附到皮肤上时，粘合层内的交联聚乙烯吡咯烷酮可将水分如汗液等从皮肤吸引到粘合层上，而所吸引的水分可从粘合层上优先释放对所述溶解性差的药物具有高溶解度的第一有机液体组分。从而所述溶解性差的药物也可从粘合层中释放。因此，在粘附到皮肤上的早期内，本发明贴片制剂对所述溶解性差的药物的释放能力是非常优秀的。
由于在粘附到皮肤的早期，相对于第二有机液体组分来说对所述溶解性差的药物具有更高溶解度的第一有机液体组分可优先从粘合层中释放，因此相对于第一有机液体组分来说对所述溶解性差的药物具有更低溶解度的第二有机液体组分可优先保留在粘合层内。因此，所述溶解性差的药物在粘合层(其已经变成新的液体组分组合物)中的溶解度降低，所述溶解性差的药物可在粘合层和角质层之间分配，并充分释放。因此，在粘附到皮肤上的中期，所述溶解性差的药物仍可持续地以高水平稳定释放。
由于在粘附到皮肤的中期，相对于第三有机液体组分来说对所述溶解性差的药物具有更高的溶解度的第二有机液体组分可优先从粘合层中释放，因此相对于第二有机液体组分来说对所述溶解性差的药物具有更低的溶解度的第三有机液体组分可优先保留在粘合层内。因此，所述溶解性差的药物在粘合层(其已经变成新的液体组分组合物)中的溶解度进一步降低，所述溶解性差的药物可在粘合层和角质层之间分配，并充分释放。因此，在粘附到皮肤上的后期，所述溶解性差的药物仍可持续地以高水平稳定释放。
通过上述方式，甚至当具有小的面积时，本发明贴片制剂仍然能够长时间粘附。
附图说明
图1显示了实施例和对比例中的渗透性测试结果。
具体实施方式
以下显示了本发明的优选实施方案。然而，其具体说明及其具体实例仅用于例证的目的，但并不限制本发明的范围。以下对优选实施方案的说明仅用于例证的目的，并不意味着限制本发明，其应用及其用途。
虽然，本发明所用支持物的材料没有特别限制，但优选的材料是使得添加剂和溶解性差的药物不能透过该支持物和背面并从背面损失掉而降低含量的材料。即，优选对于这些组分为基本不可透过的材料。特别地，可利用的有由聚酯、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂等制成的膜，金属箔，其层压膜等等。其中，为了改善作为支持物时对粘合层的粘附性(锚定特性)，优选包括由上述材料制成的非多孔膜与多孔膜的层压膜作为支持物，并且在所述多孔膜一侧上形成粘合层。
所述多孔膜没有特别限制，只要所述粘合层有良好的锚定特性。例如，可使用纸、纺织织物、无纺织物、机械穿孔板等等。特别地，优选纸、纺织织物和无纺织物。多孔膜的厚度为10-500μm，以增强锚定力和贴片制剂的挠性，并且对于薄贴片制剂如膏药型和胶带型制剂为约10-200μm。纺织织物和无纺织物的织物重量优选为5-30g/m2，以提高锚定力。
本发明的贴片制剂在支持物的至少一个表面上具有粘合层。该粘合层含有粘合剂。为了皮肤粘附性，该粘合剂基本为不含水的类型，即优选疏水粘合剂。虽然对粘合剂没有特别限制，不过可利用的有丙烯酸系粘合剂、橡胶粘合剂、乙烯醚粘合剂、乙烯酯粘合剂和聚酯粘合剂，它们可单独使用或者两种或更多种类型结合使用。
虽然粘合剂的重量(当两种或更多种类型混合时为总重)没有特别限制，优选占粘合层总重的30-92.5wt％，更优选50-90wt％，最优选70-80wt％。
从对皮肤的粘附性方面，特别是早期的粘附性或耐汗性，优选以丙烯酸系粘合剂，特别是通过(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚得到的共聚物，作为主要成分。(甲基)丙烯酸烷基酯的具体例子包括烷基为具有4个或更多个碳原子数的直链或支链烷基如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等等的(甲基)丙烯酸烷基酯，其可单独使用或者两种或更多种结合使用。
可与上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的单体的例子包括具有羧基的单体，如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等等；具有磺酸基团的单体，如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙基酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲磺酸等等；具有羟基的单体，如(甲基)丙烯酸2-羟乙基酯、(甲基)丙烯酸羟丙基酯等等；具有酰胺基团的(甲基)丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等等；(甲基)丙烯酸氨烷基酯，如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨乙基酯等等；(甲基)丙烯酸烷氧基酯，如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢化糠基酯等等；(甲基)丙烯酸烷氧基烷二醇酯，如(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二(乙二醇)酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚(乙二醇)酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚(丙二醇)酯等等；具有乙烯基的化合物，如(甲基)丙烯腈；醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉等等；等等，其可单独使用或者两种或更多种类型结合使用。可根据所得共聚物的重均分子量来适当地设置这些单体的共聚。
其中，从共聚物本身具有的粘附力(adhesion force)和内聚强度(cohesive strength)方面看，优选诸如丙烯酸2-乙基己基酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物，丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羟乙基酯和醋酸乙烯酯的共聚物等等。
作为粘合剂，从充分的疏水性和皮肤粘附力方面看，优选非丙烯酸系粘合剂。该非丙烯酸系粘合剂是具有由非丙烯酸系弹性体(elastomer)和下述增粘剂赋予的粘附性的组合物。在这类非丙烯酸系粘合剂中，从易得性方面看，优选例如含有橡胶弹性体的粘合剂，该橡胶弹性体例如：诸如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等等)、聚异戊二烯、聚异丁二烯、聚丁二烯等等的弹性体；诸如硅树脂橡胶、二甲基硅氧烷基底(base)、二苯基硅氧烷基底等等的硅氧烷弹性体；诸如聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基乙基醚)、聚(乙烯基异丁基醚)等等的乙烯基醚弹性体；诸如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等等的乙烯基酯弹性体；由诸如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等等的羧酸成分与诸如乙二醇等等的多元醇成分形成的聚酯弹性体；等等，其可单独使用或者两种或更多种类型结合使用。
其中，为了实现粘附性、稳定性和安全性的平衡，优选含橡胶弹性体的橡胶粘合剂，特别是含聚异丁二烯的粘合剂。根据粘均分子量，橡胶弹性体可单独使用或者两种或更多种类型结合使用。当单独使用橡胶粘合剂时，主要使用的橡胶弹性体称为第一橡胶弹性体，而待根据目的进一步加入的橡胶弹性体称为第二橡胶弹性体、第三橡胶弹性体等等。
虽然，第一橡胶弹性体的粘均分子量没有特别的限制，但其优选为1,600,000-6,500,000，更优选2,000,000-6,000,000，更进一步优选2,500,000-5,500,000，最优选3,000,000-5,000,000。
当第一橡胶弹性体的粘均分子量不低于1,600,000时，由于其分子链足够长并且杂乱地纠缠在一起，因而所述粘合层能很容易地保留大量的有机液体组分。当第一橡胶弹性体的粘均分子量不超过6,500,000时，其容易与其他成分结合来平衡诸如粘性等等的粘附特性。
本说明书中的粘均分子量通过如下方式确定：使用Ubbelohde粘度计中毛细管1在20℃的流动时间(flow time)通过Schulz-Blaschke方程来计算Staudinger系数(J0)，并且使用该J0值由以下公式得到：
J0＝ηsp/c(1+0.31ηsp)cm3/g(Schulz-Blaschke方程)
ηsp＝t/t0-1
t：溶液的流动时间(通过Hagenbach-Couette校正)
t0：溶剂的流动时间(通过Hagenbach-Couette校正)
c：溶液的浓度(g/cm3)
J0＝3.06×10-2Mv0.65
Mv：粘均分子量
如果需要，所述粘合层还可含有粘均分子量为40,000-85,000的第二橡胶弹性体。同时使用相比第一橡胶弹性体具有更高流动性的第二橡胶弹性体，可以避免第一橡胶弹性体与其他粘合层组分分离，并且所述粘合层可具有适当的挠性。
当第二橡胶弹性体的粘均分子量低于40,000时，第二橡胶弹性体与其他粘合层组分的亲和性变高，而其他粘合层组分与第一橡胶弹性体的亲和性变低，可能导致这些的分离。相反，当第二橡胶弹性体的粘均分子量高于85,000时，第一橡胶弹性体与第二橡胶弹性体的亲和性变高，而其他粘合层组分与第二橡胶弹性体的亲和性变低，可能导致这些的分离。
第二橡胶弹性体独立地选自类似于第一橡胶弹性体的那些材料。第一橡胶弹性体和第二橡胶弹性体可以为相同类型或不同类型。考虑到它们之间的相容性，优选它们为相同类型。
虽然，粘合层中第二橡胶弹性体的比例没有特别的限制，但优选其相对于100重量份的第一橡胶弹性体在50-200重量份范围内，更优选50-150重量份，且最优选90-110重量份。当第二橡胶弹性体的量低于50重量份时，仅可表现处第一橡胶弹性体的性质。相反，当第二橡胶弹性体的量超过200重量份时，粘合层的内聚强度可能降低。
可选择地，如果为了进一步增强粘合层的内聚强度加入了第二橡胶弹性体，那么粘均分子量高于第一橡胶弹性体的粘均分子量的第二橡胶弹性体是优选的。任选地，可向粘合层中加入第三橡胶弹性体。
粘合层中含有溶解性差的药物。本文中，溶解性差的药物指如下药物，其在粘合层中不容易以足以给目标给予有效量的该药物的量溶解。更具体地，分配系数(1-辛醇/水)(即log Pow)为0.5-5.5，且熔点不低于100℃的药物。为了充分实现本发明的作用，溶解性差的药物的log Pow优选为1.0-5.0，更优选3.0-5.0。虽然，熔点的上限值没有特别的限制，出于实际因素优选其不超过300℃。
当药物的log Pow低于0.5时，由于这类药物的亲水性高，甚至在本发明中药物结晶可在粘合层中沉淀。当药物的log Pow高于5.5时，由于这类药物的疏水性高，几乎不可能会有药物结晶在粘合层中沉淀，此时本发明的优点也不高。
本文的log Pow是显示药物的亲水性和疏水性的指数，并且指通过测量每种药物获得的数值，所述测量根据“OECD GUIDELINE FORTHE TESTING OF CHEMICALS 107，由委员会在1995年7月27日采用，分配系数(正辛醇/水)，Shake FIask方法”进行，其中所述对数为以10为底的对数。在该实施方案中，log Pow是使用FUJITSU LTD.生产的用于log Pow的计算软件Cache(注册商标)计算的。对于log Pow的测量(计算)，将化合物的结构式输入到前述计算软件中进行运算。
本文中药物的熔点指通过如下方法测得的数值。
设备：MIYAMOTO RIKEN IND JAPAN制造的熔点测量设备
测量方法：根据日本药典中熔点测量方法的第一种方法，当样品在毛细管内液化并且丝毫未显示有固体时，温度标尺上的读数取作熔点。
所述溶解性差的药物并没有特别的限制，并且优选为可通过皮肤对哺乳动物如人类等等给药的药物，即可透皮吸收的溶解性差的药物。这类药物的具体例子包括全身麻醉药、安眠镇静剂、抗癫痫药、解热镇痛消炎药、抗眩晕药、精神神经病药、局部麻醉剂、骨骼肌肉松弛药、植物神经药物、抗癫痫药、抗帕金森氏病的药物、抗组胺药、强心兴奋剂、用于心律不齐的药物、利尿剂、降血压药、血管收缩剂、冠状血管扩张剂、周围血管扩张药、动脉硬化药、用于循环器官的药物、解除窒息药、止咳祛痰药、激素类药、用于化脓疾病的外用药、止痛止痒止血抗炎(antiphogistic)药、用于寄生性皮肤病的药物、用于阻止流血的药物、痛风治疗药、用于糖尿病的药物、用于抗恶性肿瘤的药物、抗生素、化疗药、麻醉剂、戒烟辅助剂等等。
在溶解性差的药物中，雌二醇(雌性激素)是用于更年期紊乱治疗的药物。雌二醇是具有与雌二醇性质类似的生物学性质，并且显示类似的物理化学性质的物质。雌二醇的例子包括卵黄(egg-yolk)激素如雌二醇(4.008；熔点179℃)，雌激素(4.535；熔点256℃)、雌三醇(3.239；熔点282℃)，乙炔基雌三醇(雌性激素，4.017；熔点146℃，半)，降肾上腺素(孕酮，3.689；熔点131℃)等等。括号中显示了它们的log Pow和熔点。
近来报导，更年期紊乱不仅发生在女性中也发生在男性中。患者不低于人口的50％。为了提高近年来备受关注的QOL(生活质量)，本发明注意到这种紊乱，因为其会引起严重的问题，尽管程度不同。事实上在日本，并没有正确地认识到这种紊乱是一种疾病，占主导的认识是其不是一种疾病而是每个人都会经历的。
可能由于这种认识，目标患者对于疾病并没有负面的感觉，而大多数患者对日常生活未作任何改变。因此，即使特别要求含雌二醇的贴片制剂具有减小的面积，并且能粘附长时间。雌二醇是一种应用于本发明贴片制剂特别有效的药物，因为其在粘合层中溶解性差。
溶解性差的药物在粘合层中的比例没有特别的限制，只要该溶解性差的药物的功效能够发挥，并且粘合剂的粘附性不受影响。其优选占粘合层总重的0.01-5wt％，更优选0.2-3wt％。当重量低于0.01wt％时，治疗效果可能不充分，而当其超过5wt％时，可能会发生皮肤刺激或者粘合层内的沉淀。
在本发明中，在粘合层中含有至少三种类型的有机液体组分。这类有机液体组分使得能长期地连续且稳定地释放溶解性差的药物，同时保持高的释放速率。如上所述，所述至少三种类型的有机液体组分在下文中称为第一有机液体组分、第二有机液体组分和第三有机液体组分。这些有机液体组分满足以下关系：所述溶解性差的药物在第一有机液体组分中的溶解度不低于，优选高于，该溶解性差的药物在第二有机液体组分中的溶解度，并且该溶解性差的药物在第二有机液体组分中的溶解度不低于，优选高于，该溶解性差的药物在第三有机液体组分中的溶解度。在本说明书中，溶解性差的药物在有机液体组分中的溶解度指由HPLC检测的室温下(25℃)、24小时内在有机液体组分(1g)中溶解的药物重量(mg)。
虽然，第一有机液体组分并没有特别的限制，只要其满足与第二和第三有机液体组分的前述关系，但是其优选选自能满足所述关系的第一多元醇。由于所述溶解性差的药物是在亲水性和疏水性之间具有一定水平的良好平衡的化合物，因此溶解该药物的第一有机液体组分需要在亲水性和疏水性之间具有适度的平衡。因此，第一有机液体组分优选为第一多元醇。第一有机液体组分的具体例子包括二醇，例如乙二醇，二(乙二醇)、三(乙二醇)、聚(乙二醇)、丙二醇、二(丙二醇)、聚(丙二醇)等等。其单独使用或者以两种或更多种类型的混合物使用。第一有机液体组分的更优选的例子包括丙二醇和二(丙二醇)。
相对于100重量份的粘合剂，所使用的第一有机液体组分的量优选为1-15重量份，更优选2-10重量份。
根据满足上述关系的方式来选择第二有机液体组分，其优选的具体例子包括第二多元醇的脂肪酸酯。第二多元醇可与第一多元醇相同或不同，且优选不同，因为可提高所述溶解性差的药物的溶解度。
在本发明中，前述第二多元醇的脂肪酸酯具有所述第二多元醇的至少一个羟基。这类酯的例子包括n-元醇(其为第二多元醇)的n个羟基中有1到(n-1)个羟基与脂肪酸的羧基形成酯键。更具体地，可作为例子的有三元醇的三个羟基中一个或两个羟基与脂肪酸的羧基形成酯键的酯，以及二元醇的两个羟基中一个与脂肪酸的羧基形成酯键的酯，等等。由于这类有机液体组分在分子中同时具有亲水部分和疏水部分，第二有机液体组分适用于本发明的目的。从亲水部分和疏水部分平衡的方面看，优选第二多元醇的一个羟基与脂肪酸形成酯键的酯，即单酯。
这类第二多元醇脂肪酸酯的例子包括丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯(a.k.a.：miglyol)和硬脂酸二醇，其可单独使用或者以两种或更多种类型的混合物使用。为了保持第一有机液体组分的药物溶解性，并且进一步从促进溶解性差的药物从弹性体向皮肤的渗透与皮肤刺激性的平衡的角度看，特别优选丙二醇单月桂酸酯。相对于100重量份的粘合剂，所用第二有机液体组分的量优选为0.1-15重量份，更优选1-10重量份。
作为第三有机液体组分，优选一元醇，因其具有足够的疏水性。一元醇的具体例子包括油醇、香叶醇、辛基十二烷醇、十八烷醇、异十八烷醇和十六烷醇，其可单独使用或者以两种或更多种类型的混合物使用。从溶解性差的药物的溶解度看，直链醇比支链醇更有效，更优选油醇。相对于100重量份的粘合剂，所使用的第三有机液体组分的量优选为1-20重量份，更优选3-10重量份。
当所共混的前述第一、第二和第三有机液体组分的量不低于下限时，可以确保溶解性差的药物在粘合层内有足够的溶解度。当所共混的前述第一、第二和第三有机液体组分的量不高于上限时，可确保将这些有机液体组分保持在粘合层内。
所述粘合层含有交联的聚乙烯吡咯烷酮。该交联的聚乙烯吡咯烷酮通过N-乙烯基-2-吡咯烷酮与多官能单体共聚得到。所使用的多官能单体的例子包括：二(甲基)丙烯酸酯类，例如二(甲基)丙烯酸己二醇酯、二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三(乙二醇)酯等；三(甲基)丙烯酸酯类，例如三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯等；四(甲基)丙烯酸酯类，例如季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯等；多烯丙基化合物，例如二(乙二醇)双烯丙基羧酸酯、三烯丙基甘油、三烯丙基氰尿酸酯等；多马来酰亚胺化合物，例如亚乙基双马来酰亚胺等，等等。此外，也可使用二乙烯基苯、亚甲基双丙烯酰胺、亚乙基双乙烯基吡咯烷酮、二乙烯基酮、丁二烯、异戊二烯等等。
所共聚的多官能单体的量优选为占单体总量的0.1-10mol％。当该量低于0.1mol％时，所得的交联聚乙烯吡咯烷酮在所述弹性体中溶解或膨胀，并且可能难以以交联形式发挥作用。当所用多官能单体的量高于10mol％时，乙烯基吡咯烷酮的性质可能被弱化，发挥该性质可能比较困难。
对溶解性差的药物具有相对高溶解度的有机液体组分倾向于显示出高极性。因此，该组分易于从粘合层中渗出(exude)。交联的聚乙烯吡咯烷酮的功能是将这类第一有机液体组分保持在粘合层中。
交联的聚乙烯吡咯烷酮可以商标Kollidon CL，Kollidon CL-M(BASF Japan Ltd.)、Poly-Plasdone(ISP Japan Ltd.)、Crospovidone(GOKYO TRADING CO.，LTD.)等等从市场购得。考虑到其作用与添加量的比率，优选Kollidon CL-M，因为颗粒型小产品具有最大的表面积并且是高效的。相对于100重量份的粘合剂，所加入的交联聚乙烯吡咯烷酮的量优选为5-40重量份，更优选10-20重量份。
当需要时，粘合层可含有额外的有机液体组分，用以例如对粘合层进行增塑，并降低皮肤刺激性。具体例子包括：脂肪酸酯，例如己二酸二异丙基酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯等等，特别是包括具有12-16个碳原子的高级脂肪酸和具有1-4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸烷基酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯、己二酸二异丙基酯、棕榈酸二异丙基酯、棕榈酸辛酯等等；具有8-10个碳原子的脂肪酸；油脂类(fats and oils)，例如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等等；有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇等等；烃类，如液体石蜡等等；除此之外，还有乙氧基化的十八醇、甘油酯(室温下为液态)、N-甲基吡咯烷酮、油酸、1，3-丙二醇、甘油等等。毫无疑问，在这些物质中，使用室温下为液态的物质。此外，它们可单独使用或者以两种或更多种类型的混合物使用。为了通过改善粘合层组分的相容性来提高粘附性，优选脂肪酸烷基酯。特别是，从稳定性和透皮吸收促进作用方面看，更优选包括具有12-16个碳原子的高级脂肪酸和具有1-4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸酯。
此外，为了提高溶解性差的药物的透皮吸收性，具有8-10个碳原子的脂肪酸和甘油可与上述脂肪酸酯结合使用。具有8-10个碳原子的脂肪酸的例子包括辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)、癸酸(癸酸，C10)等等。
相对于100重量份的粘合剂，所使用的上述额外的有机液体组分的量优选为1-30重量份，更优选5-10重量份。通过将量设定在不低于1重量份，可有效地对粘合层进行增塑，并且可降低皮肤刺激性。另一方面，当量超过30重量份时，凭借粘合层所具有的内聚强度可能不能将液体增塑剂保持在粘合层中，并且有时该液体增塑剂会渗出到粘合层的表面上，从而降低了粘附性。
当粘合剂含有增粘剂时，该增粘剂的例子包括聚丁烯、松香树脂、萜烯树脂、石油树脂、苯并呋喃树脂等等。这些可单独使用或者以两种或更多种类型的混合物使用。增粘剂的比例优选为粘合剂总重的30-90wt％，更优选50-70wt％。当增粘剂的比例不低于30wt％时，可得到良好的粘性。另一方面，当比例超过90重量份时，粘合层有时不适当地显示出崩解的倾向。
作为可选组分，所述粘合层可含有其他添加剂(例如表面活性剂，如脂肪酸甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯等，高沸点的有机溶剂，如二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，吸收促进剂，如吡咯烷酮羧酸酯等，等等)、其他橡胶组分等等，只要本发明的作用不被抑制。添加剂的比例优选为占除交联剂外的粘合层总重的1-10wt％。粘合层的厚度通常为20-400μm，优选30-300μm。
当需要时，可通过照射如UV或电子束照射对粘合层进行物理交联处理，使用各种交联剂进行化学交联处理，等等。作为对药物等等没有负面影响的交联处理，优选通过交联剂进行化学交联处理。所述交联剂没有特别的限制，但是优选不会被碱性药物抑制交联形成的交联剂，例如有机金属化合物(例如丙氨酸锆和锌、醋酸锌、甘氨酸铵锌等)、金属醇化物(例如钛酸四乙基酯、钛酸四异丙基酯、异丙醇铝、丁酸铝等)、金属螯合物(例如二-异丙氧基双(乙酰基丙酮)钛酸盐、四亚辛基二醇钛酸盐、异丙醇铝、乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝、乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝、三(乙酸乙酯)铝、三(乙酸乙酯)铝、三(乙酰乙酸酯)铝等)等等。这些可单独使用或者以两种或更多种类型的混合物使用。相对于100重量份的粘合剂，所加入的交联剂的量通常为0.1-1重量份。
上述本发明贴片制剂使得能通过小的面积，优选1-30cm2，更优选2-20cm2，给予有效量的溶解性差的药物。
实施例
下文通过参照实施例对本发明进行了具体说明，这些实施例不应理解为限制性的。在以下实施例中，“份”指“重量份”。
(粘合剂A的制备)
通过将作为第一橡胶弹性体的粘均分子量4,000,000的聚异丁烯(14.7份)、作为第二橡胶弹性体的粘均分子量55,000的聚异丁烯(14.7份)，以及作为增粘剂的聚丁烯(44.2份)混合，得到粘合剂A。
(溶解性差的药物)
使用雌二醇。雌二醇具有4.008的log Pow和179℃的熔点。(有机液体组分)
二(丙二醇)作为第一有机液体组分：雌二醇溶解度133mg/g；
单月桂酸丙二醇酯作为第二有机液体组分：雌二醇溶解度23mg/g；
油醇作为第三有机液体组分：雌二醇溶解度12mg/g；以及
肉豆蔻酸异丙酯作为其他有机液体组分：雌二醇溶解度0mg/g。
实施例1
通过将正己烷加入到粘合剂A(73.6份)、二(丙二醇)(3份)、单月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸异丙酯(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，BASF生产，10份)的混合物中，随后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液。用该涂覆溶液涂覆聚酯膜(厚度75μm)，从而使干燥后的厚度变为160μm，并对涂覆层进行干燥。将涂膜粘附到聚酯膜(厚度12μm)上，将所得膜冲压出5cm2的片，以得到本发明的贴片制剂。
实施例2
除了通过向粘合剂A(71.6份)、二(丙二醇)(5份)、单月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸异丙酯(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，BASF生产，10份)的混合物中添加正己烷，随后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照与实施例1中相同的方式，得到本发明的贴片制剂。
实施例3
除了通过向粘合剂A(78.6份)、二(丙二醇)(3份)、单月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，BASF生产，10份)的混合物中添加正己烷，随后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照与实施例1中相同的方式，得到本发明的贴片制剂。
对比例1
除了通过向粘合剂A(76.6份)、单月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸异丙酯(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，BASF生产，10份)的混合物中添加正己烷，随后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照与实施例1中相同的方式，得到对比例1的贴片制剂。
对比例2
除了通过向粘合剂A(76.6份)、二(丙二醇)(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸异丙酯(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，BASF生产，10份)的混合物中添加正己烷，随后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照与实施例1中相同的方式，得到对比例2的贴片制剂。
对比例3
除了通过向粘合剂A(78.6份)、二(丙二醇)(3份)、单月桂酸丙二醇酯(3份)、肉豆蔻酸异丙酯(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生产，10份)的混合物中添加正己烷，随后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照与实施例1中相同的方式，得到对比例3的贴片制剂。
对比例4
除了通过向粘合剂A(83.6份)、二(丙二醇)(3份)、单月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)和肉豆蔻酸异丙酯(5份)的混合物中添加正己烷，随后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照与实施例1中相同的方式，得到对比例4的贴片制剂。上述实施例和对比例的粘合层的组成如表1所示。
表1
 
单位(份) 实施例1      实施例2      实施例3      对比例1      对比例2      对比例3      对比例4     
粘合剂A 73.6 71.6 78.6 76.6 76.6 78.6 83.6
二(丙二醇) 3 5 3 3 3 3
单月桂酸丙二醇酯 3 3 3 3 3 3
油醇 5 5 5 5 5 5
肉豆蔻酸异丙酯 5 5 5 5 5 5
交联聚乙烯吡咯烷酮 10 10 10 10 10 10
雌二醇 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
总计 100 100 100 100 100 100 100
实验实施例
对上述实施例或对比例中获得的贴片制剂进行以下测试。
实验实施例1(粘附力测试)
(测试方法)
根据JIS-Z0237的粘附性，使用不锈钢板(宽度12mm的测试片)进行测量，结果如表2和表3所示。直接显示测量值。
表2
 
-- 实施例1 实施例2 实施例3
粘附力(N/12mm) 2.5 2.0 1.5
表3
 
-- 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
粘附力(N/12mm) 4.1 3.3 2.6 界面破坏
在对比例4中，具有高极性的有机组分不能保持在粘合层中，并渗出在表面上，因此无法测量粘附力。这被认为是由以下事实引起的，即粘合层不含交联聚乙烯吡咯烷酮。其他样品的粘附性和长期粘附性被认为不存在问题。
实验实施例2(渗透性测试)
(测试方法)
为了评估药物的皮肤渗透性，使用膜渗透测试设备(VIDREX生产)评估了药物透过无毛小鼠(雄性，8周龄)皮肤的渗透性。测试温度是32℃。以给定的时间间隔收集容器内的溶液，并且加入相同量的32℃的受体(receptor)流体(盐水)。
重复进行操作，从回收溶液的药物浓度(通过HPLC检测)计算固定时间段内透过皮肤给定区域的药物量(ES通量[μg/cm2/hr])。从表3的结果可知，对比例4的样品被排除在渗透性测试之外。结果如图1所示。
图1清楚地显示，实施例1-3中得到的贴片制剂在粘附后约10小时内达到了预定的释放量，并且在粘附后高达72小时内在渗透性测试中均得到大致恒定的渗透性。相反，对比例1-3中制备的贴片制剂在粘附后10小时内显示出最大的释放量，并且从粘附12小时后药物渗透性下降，或者显示出明显的下降趋势。根据上述测试结果，确认了甚至在粘附到皮肤长时间后，本发明的贴片制剂仍然连续、稳定地释放溶解性差的药物。
实验实施例3(晶体形成的评估)
按如下方式对贴片制剂中雌二醇的结晶形成进行了评估。
(装置名称)数字显微镜，KEYENCE制造的VHX-600
(测试方法)将偏光镜片组合，并根据渗透方法通过视觉评估确认结晶存在或不存在。本发明实施例1-3中得到的所有贴片制剂都可保持溶解性差的药物而没有结晶沉淀。
(测试条件)室温3个月，样品形状2cm×2cm。
根据上述结果，证明了本发明的作用，因为粘合层含有溶解性差的药物、第一、第二和第三有机液体组分，和交联聚乙烯吡咯烷酮。
虽然以上具体描述了本发明的部分实施方案，然而本领域技术人员可以在不实质上偏离本发明的教导和优点的情况下，对所示的具体实施方案做出各种修改和变更。这类修改和变更也涵盖在所附权利要求中限定的本发明的精神和范围内。
本申请基于在日本提交的第2007-272166号申请，本文将其内容以引用的方式并入本文。

Claims (7)

1.在支持物的至少一个表面上具有粘合层的贴片制剂，
其中所述粘合层包括疏水粘合剂、溶解性差的药物、作为第一有机液体组分的第一多元醇、作为第二有机液体组分的第二多元醇的脂肪酸酯、作为第三有机液体组分的一元醇和交联的聚乙烯吡咯烷酮，其中所述脂肪酸酯具有上述第二多元醇的至少一个羟基，
所述溶解性差的药物在所述第一有机液体组分中的溶解度不低于所述溶解性差的药物在所述第二有机液体组分中的溶解度，并且
所述溶解性差的药物在所述第二有机液体组分中的溶解度不低于所述溶解性差的药物在所述第三有机液体组分中的溶解度。
2.根据权利要求1所述的贴片制剂，其中所述第二多元醇的脂肪酸酯是二元醇的脂肪酸单酯，或者三元醇的脂肪酸单酯或二酯。
3.根据权利要求1所述的贴片制剂，其中相对于100重量份的所述粘合剂，所述粘合层包括0.1-15重量份的所述第二有机液体组分。
4.根据权利要求1所述的贴片制剂，其中所述粘合剂是橡胶粘合剂。
5.根据权利要求4所述的贴片制剂，其中所述橡胶粘合剂包括第一橡胶弹性体和第二橡胶弹性体，所述第一橡胶弹性体具有1,600,000-6,500,000的粘均分子量，所述第二橡胶弹性体具有40,000-85,000的粘均分子量。
6.根据权利要求1所述的贴片制剂，其中所述溶解性差的药物的熔点不低于100℃。
7.根据权利要求6所述的贴片制剂，其中所述溶解性差的药物是log Pow为0.5-5.5的药物。
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