RU2462237C2

RU2462237C2 - Препарат в виде пластыря

Info

Publication number: RU2462237C2
Application number: RU2008141337/15A
Authority: RU
Inventors: Кеиго ИНОСАКА (JP); Кеиго ИНОСАКА; Кеи ТАМУРА (JP); Кеи ТАМУРА; Осаму ЙОСИНО (JP); Осаму ЙОСИНО
Original assignee: Нитто Денко Корпорейшн
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2008-10-17
Publication date: 2012-09-27
Also published as: AU2008229842B2; JP5209433B2; CN101411694B; CA2641248A1; CN101411694A; AU2008229842A8; US20090142388A1; RU2008141337A; AU2008229842A1; AU2008229842B8; EP2052718A1; JP2009114175A

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описан препарат в виде пластыря, который имеет клеевой слой, по меньшей мере, на одной поверхности подложки, в котором клеевой слой содержит клей, плохорастворимое лекарственное средство, первый органический жидкий компонент, второй органический жидкий компонент, третий органический жидкий компонент и сшитый поливинилпирролидон. Растворимость плохорастворимого лекарственного средства в первом органическом жидком компоненте не меньше, чем растворимость плохорастворимого лекарственного средства во втором органическом жидком компоненте, и растворимость плохорастворимого лекарственного средства во втором органическом жидком компоненте не меньше чем растворимость плохорастворимого лекарственного средства в третьем органическом жидком компоненте. Препарат в виде пластыря имеет маленькую площадь и обеспечивает адгезию в течение длительного времени. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 10 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к препарату в виде пластыря, имеющему клеевой слой, по меньшей мере, на одной поверхности подложки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Препараты в виде пластыря привлекали внимание в качестве превосходного режима введения, предоставляющего многие преимущества, такие как абсорбционная способность лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте и предотвращение эффекта первого прохода лекарственного средства в печени, преимущество для тех, кто имеет трудности при глотании лекарственных средств, предотвращение забывания введения и аналогичные, и были разработаны различные виды препаратов в виде пластыря.

Улучшение QOL (качества жизни), привлекающее внимание в настоящее время, как считается, необходимо также для препаратов в виде пластыря. Поэтому является желательным уменьшить площадь препарата в виде пластыря, чтобы снизить нагрузку в течение приклеивания, и дать возможность адгезии в течение длительного времени для уменьшения беспокойства при замене пластыря и воспалении кожи. Уровень техники таков, как описано ниже.

JP-A-8-104625 описывает препарат в виде пластыря, содержащий многоатомный спирт, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта и сшитый поливинилпирролидон, но не описывает использование одноатомного спирта.

JP-B-2503095 описывает препарат в виде пластыря, содержащий спирт, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта и сшитый поливинилпирролидон, но не описывает использование одноатомного спирта и многоатомного спирта.

JP-B-7-98744 описывает препарат в виде пластыря, содержащий сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, одноатомный спирт и сшитый поливинилпирролидон, но не описывает использование многоатомного спирта.

Кроме того, вышеуказанный предшествующий уровень техники не описывает сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, который содержит, по меньшей мере, одну гидроксильную группу многоатомного спирта, где снижение площади препарата в виде пластыря и длительное время адгезии не было достигнуто на удовлетворительном уровне.

Описание изобретения

Проблемы, которые необходимо решить изобретением

Принимая во внимание вышесказанное, настоящее изобретение нацелено на предоставление препарата в виде пластыря, имеющего маленькую площадь и обеспечивающего адгезию в течение длительного времени.

Средства решения проблем

Поэтому в одном аспекте настоящее изобретение предлагает препарат в виде пластыря, имеющий клеевой слой, по меньшей мере, на одной поверхности подложки, в котором клеевой слой включает клей, плохорастворимое лекарственное средство, первый органический жидкий компонент, второй органический жидкий компонент, третий органический жидкий компонент и сшитый поливинилпирролидон, растворимость плохорастворимого лекарственного средства в первом органическом жидком компоненте не меньше, чем растворимость плохорастворимого лекарственного средства во втором органическом жидком компоненте, и растворимость плохорастворимого лекарственного средства во втором органическом жидком компоненте не меньше, чем растворимость плохорастворимого лекарственного средства в третьем органическом жидком компоненте.

Предпочтительно, в настоящем изобретении первый органический жидкий компонент представляет собой первый многоатомный спирт, второй органический жидкий компонент представляет собой сложный эфир жирной кислоты и второго многоатомного спирта, имеющего, по меньшей мере, одну гидроксильную группу второго многоатомного спирта, и третий органический жидкий компонент представляет собой одноатомный спирт.

Предпочтительно, в настоящем изобретении сложный эфир жирной кислоты и второго многоатомного спирта представляет собой сложный моноэфир жирной кислоты и двухатомного спирта, или сложный моно- или диэфир жирной кислоты и трехатомного спирта.

Предпочтительно, в настоящем изобретении клеевой слой содержит 0,1-15 частей по массе второго органического жидкого компонента относительно 100 частей по массе клея.

Предпочтительно, в настоящем изобретении клей представляет собой резиновый клей.

Предпочтительно, в настоящем изобретении плохорастворимое лекарственное средство имеет температуру плавления не менее 100°C.

Эффект изобретения

Сшитый поливинилпирролидон, содержащийся в клеевом слое препарата в виде пластыря по настоящему изобретению, может удерживать первый органический жидкий компонент, способный растворять большое количество плохорастворимого лекарственного средства. Кроме того, первый органический жидкий компонент дает возможность клеевому слою стабильно удерживать лекарственное средство в растворенном состоянии перед адгезией, даже когда компонент имеет низкую совместимость с клеевым эластомером. Поэтому поскольку препарат в виде пластыря по настоящему изобретению может удерживать высокую концентрацию плохорастворимого лекарственного средства в клеевом слое, он может удерживать достаточное количество плохорастворимого лекарственного средства на маленькой площади, в то же время подавляя кристаллизацию лекарственного средства.

Когда препарат в виде пластыря по настоящему изобретению прилипает к коже, сшитый поливинилпирролидон в клеевом слое может притягивать воду из кожи, такую как испарина и т.п., к клеевому слою, и привлеченная вода, предпочтительно, может высвобождать первый органический жидкий компонент, обладающий высокой способностью растворять плохорастворимое лекарственное средство, из клеевого слоя. В результате, плохорастворимое лекарственное средство также может высвобождаться из клеевого слоя. Вследствие этого, препарат в виде пластыря по настоящему изобретению обладает превосходной способностью высвобождать плохорастворимое лекарственное средство на ранней стадии адгезии к коже.

Поскольку первый органический жидкий компонент, обладающий более высокой способностью растворять плохорастворимое лекарственное средство по сравнению со вторым органическим жидким компонентом, может, предпочтительно, высвобождаться из клеевого слоя на ранней стадии адгезии к коже, второй органический жидкий компонент, обладающий более низкой способностью растворять плохорастворимое лекарственное средство по сравнению с первым органическим жидким компонентом, может предпочтительно оставаться в клеевом слое. Вследствие этого растворимость плохорастворимого лекарственного средства в клеевом слое, который стал новой композицией жидкого компонента, снижается, плохорастворимое лекарственное средство может распределиться между клеевым слоем и роговым слоем и хорошо высвобождаться. Поэтому плохорастворимое лекарственное средство может все еще стабильно замедленно высвобождаться при высоких уровнях на средней стадии адгезии к коже.

Поскольку второй органический жидкий компонент, обладающий более высокой способностью растворять плохорастворимое лекарственное средство по сравнению с третьим органическим жидким компонентом, может, предпочтительно, высвобождаться из клеевого слоя на средней стадии адгезии к коже, третий органический жидкий компонент, обладающий более низкой способностью растворять плохорастворимое лекарственное средство по сравнению со вторым органическим жидким компонентом, может предпочтительно оставаться в клеевом слое. Вследствие этого растворимость плохорастворимого лекарственного средства в клеевом слое, который стал новой жидкой композицией, может дополнительно снизиться, плохорастворимое лекарственное средство может распределяться между клеевым слоем и роговым слоем, и хорошо высвобождаться. Поэтому плохорастворимое лекарственное средство может все еще стабильно замедленно высвобождаться при высоких уровнях на поздней стадии адгезии к коже.

Препарат в виде пластыря по настоящему изобретению обеспечивает адгезию в течение длительного времени, даже когда он имеет небольшую площадь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 показывает результаты теста проницаемости в примерах и примерах сравнения.

Лучший способ осуществления изобретения

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения показаны ниже. Однако их подробное объяснение и конкретные примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей и не ограничивают объем настоящего изобретения. Следующее ниже объяснение предпочтительных вариантов осуществления предназначено исключительно для иллюстративных целей и не имеет намерения ограничивать настоящее изобретение и его использование.

В то время как материал для подложки, который следует использовать в настоящем изобретении, конкретно не ограничивается, предпочтительным материалом является материал, который не позволяет добавкам и плохорастворимым лекарственным средствам проходить через подложку и обратную сторону и теряться с обратной стороны, что уменьшает их содержание. А именно предпочтительным является материал, по существу непроницаемый для данных компонентов. Конкретно, в распоряжении имеются пленки, изготовленные из полиэфира, найлона, поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилен-винилацетат, политетрафторэтилена, иономерной смолы и т.д., металлической фольги, многослойных пленок из данных компонентов и т.п. Среди них для улучшения в качестве подложки, клейкости (фиксирующего свойства) клеевого слоя она предпочтительно включает в качестве подложки многослойную пленку из непористой пленки, изготовленной из вышеуказанного материала, и пористую пленку, и формирует клеевой слой на стороне пористой пленки.

Пористая пленка конкретно не ограничивается при условии, что клеевой слой имеет хорошее фиксирующее свойство. Например, можно использовать бумагу, тканый материал, нетканый материал, механически перфорированный лист и т.п. В частности, предпочтительными являются бумага, тканый материал и нетканый материал. Толщина пористой пленки составляет 10-500 мкм для улучшения фиксирующей силы и гибкости препарата в виде пластыря, и примерно 10-200 мкм для тонкого препарата в виде пластыря, такого как препараты типа пластыря и липкой ленты. Масса материала тканого материала и нетканого материала предпочтительно составляет 5-30 г/м² для улучшения фиксирующей силы.

Препарат в виде пластыря по настоящему изобретению имеет клеевой слой, по меньшей мере, на одной поверхности подложки. Клеевой слой содержит клей. Для приклеивания к коже предпочтительным является клей, который представляет собой по существу тип клея, не содержащего воду, а именно гидрофобный клей. В то время как клей конкретно не ограничивается, имеются в распоряжении акриловые клеи, резиновые клеи, винилэфировые клеи, клеи на основе сложного винилового эфира и полиэфирные клеи, которые используют по отдельности или в виде комбинации двух или более видов данных клеев.

В то время как массу клея (общую массу, когда смешивают два или более вида) конкретно не ограничивают, предпочтительно она составляет 30-92,5% мас., более предпочтительно 50-90% мас., наиболее предпочтительно 70-80% мас. от общей массы клеевого слоя.

С точки зрения клеящего действия к коже, в частности, клеящего действия на ранней стадии или устойчивости к перспирации, предпочтительными являются акриловые клеи, помимо прочего, сополимеры, полученные сополимеризацией алкилового эфира (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента. Конкретные примеры алкилового эфира (мет)акриловой кислоты включают алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 4 или более атома углерода, такую как бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и аналогичную, которые можно использовать по отдельности или в виде комбинации двух или более данных соединений.

Примеры мономера, способного сополимеризоваться с вышеуказанным алкиловым эфиром (мет)акриловой кислоты, включают мономеры, имеющие карбоксильную группу, такие как (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, малеиновый ангидрид и аналогичные; мономеры, имеющие группу сульфоновой кислоты, такие как стиролсульфоновая кислота, аллилсульфоновая кислота, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновая кислота, акриламидметилсульфоновая кислота и аналогичные; мономеры, имеющие гидроксильную группу, такие как 2-гидроксиэтиловый эфир (мет)акриловой кислоты, гидроксипропил(мет)акрилат и аналогичные; производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидную группу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и аналогичные; аминоалкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как аминоэтил(мет)акрилат, диметиламиноэтил(мет)акрилат, трет-бутиламиноэтил(мет)акрилат и аналогичные; алкоксиэфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метоксиэтил(мет)акрилат, этоксиэтил(мет)акрилат, тетрагидрофурфурил(мет)акрилат и аналогичные; алкоксиалкиленгликоль(мет)акрилаты, такие как метоксиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполипропиленгликоль(мет)акрилат и аналогичные; соединения, имеющие винильную группу, такие как (мет)акрилонитрил; винилацетат, винилпропионат, N-винил-2-пирролидон, метилвинилпирролидон, винилпиридин, винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилкапролактам, винилоксазол, винилморфолин и аналогичные и т.п., которые можно использовать по отдельности или в комбинации двух или более видов данных соединений. Сополимеризация данных мономеров может быть соответственно установлена согласно средневесовым молекулярным массам полученных сополимеров.

Из данных соединений, с точки зрения силы адгезии и прочности когезии, которыми обладают сами сополимеры, предпочтительными, например, являются сополимер 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты, сополимер 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и винилацетата и аналогичные.

В качестве клея предпочтительными являются неакриловые клеи с точки зрения достаточной гидрофобности и силы адгезии к коже. Неакриловые клеи представляют собой композицию, которая имеет клеящую способность, придаваемую неакриловым эластомером и указанным ниже реагентом, придающим клейкость. Из таких неакриловых клеев, с точки зрения простоты получения, предпочтительными являются, например, клеи, содержащие каучуковые эластомеры, например такие эластомеры как стирол-диен-стирол блок-сополимеры (например, блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, блок-сополимер стирол-бутадиен-стирол и аналогичные), полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен и аналогичные; силоксановые эластомеры, такие как силоксановый каучук, диметилсилоксановая основа, дифенилсилоксановая основа и аналогичные, эластомеры винилового эфира, такие как поливинилметиловый эфир, поливинилэтиловый эфир, поливинилизобутиловый эфир и аналогичные; эластомеры сложного винилового эфира, такие как сополимер этилен-винилацетат и аналогичные; полиэфирные эластомеры, изготовленные из компонента карбоновой кислоты, такого как диметилтерефталат, диметилизофталат, диметилфталат и аналогичный, и компонента многоатомного спирта, такого как этиленгликоль и аналогичный и т.п., которые можно использовать по отдельности или в виде комбинации двух или более данных эластомеров.

Из данных клеев резиновый клей, содержащий каучуковый эластомер, в частности клей, содержащий полиизобутилен, является предпочтительным для достижения баланса клеевого свойства, стабильности и безопасности. В зависимости от средневязкостной молекулярной массы каучуковый эластомер можно использовать по отдельности или в виде комбинации двух или более видов. Когда резиновый клей используют в одиночку, каучуковый эластомер, который преимущественно используют, называют первым каучуковым эластомером, а каучуковые эластомеры, которые дополнительно добавляют в зависимости от цели, называют вторым каучуковым эластомером, третьим каучуковым эластомером и т.п.

В то время как средневязкостная молекулярная масса первого каучукового эластомера конкретно не ограничивается, предпочтительно она составляет 1600000-6500000, более предпочтительно 2000000-6000000, еще более предпочтительно 2500000-5500000, наиболее предпочтительно 3000000-5000000.

Когда средневязкостная молекулярная масса первого каучукового эластомера составляет не менее 1600000, клеевой слой может легко удерживать значительное количество органического жидкого компонента, поскольку его молекулярная цепь является достаточно длинной и замысловато запутанной. Когда средневязкостная молекулярная масса первого каучукового эластомера составляет не более 6500000, легко сбалансировать адгезионные свойства, такие как клейкость и т.п., в комбинации с другими компонентами.

Средневязкостную молекулярную массу в настоящем описании определяют, рассчитывая индекс вязкости Штаудингера (J₀) с помощью уравнения Шульца-Бляшке, используя время течения капилляра 1 в вискозиметре Уббелоде при 20°C, и из следующей формулы, использующей величину J₀:

J₀=η_sp/c(1+0,31η_sp) см³/г (уравнение Шульца-Бляшке)

η_sp=t/t₀-1

t: время течения раствора (с коррекцией Хагенбаха-Куэтта)

t₀: время течения растворителя (с коррекцией Хагенбаха-Куэтта)

c: концентрация раствора (г/см³)

Mv: средневязкостная молекулярная масса.

Если желательно, клеевой слой может дополнительно содержать второй каучуковый эластомер, имеющий средневязкостную молекулярную массу 40000-85000. Параллельно используя второй каучуковый эластомер, имеющий высокую текучесть по сравнению с первым каучуковым эластомером, можно предотвратить отделение первого каучукового эластомера от других компонентов клеевого слоя, и клеевой слой может иметь достаточную гибкость.

Когда средневязкостная молекулярная масса второго каучукового эластомера составляет менее 40000, сродство второго каучукового эластомера и других компонентов клеевого слоя становится высоким, и сродство других компонентов клеевого слоя и первого каучукового эластомера становится низким, вероятно приводя к их разделению. Противоположным образом, когда средневязкостная молекулярная масса второго каучукового эластомера превышает 85000, сродство первого каучукового эластомерного компонента и второго каучукового эластомера становится высоким, и сродство другого компонента клеевого слоя и второго каучукового эластомера становится низким, вероятно, приводя к их разделению.

Второй каучуковый эластомер независимо выбран из соединений, аналогичных первому каучуковому эластомеру. Первый каучуковый эластомер и второй каучуковый эластомер могут быть одного вида или различных видов. Предпочтительно, они имеют один вид, принимая во внимание их совместимость между собой.

В то время как доля второго каучукового эластомера в клеевом слое конкретно не ограничивается, она находится в диапазоне, предпочтительно 50-200 частей по массе, более предпочтительно 50-150 частей по массе и наиболее предпочтительно 90-110 частей по массе, относительно 100 частей по массе первого каучукового эластомера. Когда количество второго каучукового эластомера составляет менее 50 частей по массе, могут быть выражены свойства только первого каучукового эластомера. Противоположным образом, когда количество второго каучукового эластомера составляет более 200 частей по массе, прочность когезии клеевого слоя может снизиться.

Альтернативно, второй каучуковый эластомер, имеющий средневязкостную молекулярную массу выше, чем масса первого каучукового эластомера, является предпочтительным, если второй каучуковый эластомер добавляют для цели дальнейшего увеличения прочности когезии клеевого слоя. В клеевой слой необязательно можно добавить третий каучуковый эластомер.

Клеевой слой содержит плохорастворимое лекарственное средство. В настоящем описании плохорастворимое лекарственное средство означает лекарственное средство, которое нельзя легко растворить в клеевом слое в количестве, достаточном для введения его эффективного количества в мишень. Более конкретно, лекарственное средство, имеющее коэффициент распределения (1-октанол/вода), т.е. log Pow, составляющий 0,5-5,5, и температуру плавления не менее 100°С. Чтобы в достаточной степени достигнуть эффекта настоящего изобретения, log Pow плохорастворимого лекарственного средства предпочтительно составляет 1,0-5,0, более предпочтительно 3,0-5,0. В то время как верхнее предельное значение температуры плавления конкретно не ограничивается, предпочтительно оно составляет не более 300°С по практическим причинам.

Когда log Pow лекарственного средства составляет менее 0,5, поскольку гидрофильность такого лекарственного средства является высокой, кристаллы лекарственного средства могут осаждаться в клеевом слое даже в настоящем изобретении. Когда log Pow лекарственного средства превышает 5,5, поскольку гидрофобность такого лекарственного средства является высокой, маловероятно, что кристаллы лекарственного средства будут осаждаться в клеевом слое, где преимущество настоящего изобретения не является высоким.

В настоящем описании log Pow представляет собой показатель, показывающий гидрофильность или гидрофобность лекарственного средства, и относится к величине, полученной для каждого лекарственного средства измерением согласно методу, описанному в ″OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS 107, Adopted by Council on 27th July 1995, Partition Coefficient (n-octanol/water), Shake Flask Method″, где основание логарифма равно 10. В данном варианте осуществления log Pow рассчитывают, используя компьютерный программный продукт Cache (зарегистрированная торговая марка) для log Pow, произведенный FUJITSU LTD. Для измерения (расчета) log Pow структурную формулу соединения вводят в вышеуказанный компьютерный программный продукт для расчета.

Температура плавления лекарственного средства означает здесь значение, измеренное следующим методом.

Аппарат: аппарат для измерения температуры плавления, изготовленный MIYAMOTO RIKEN IND JAPAN.

Метод измерения: согласно первому методу способа измерения температуры плавления в Фармакопее Японии показание на измеряющем температуру приборе, при котором образец превращается в жидкость в капилляре и совершенно не показывает наличие твердого вещества, принимается в качестве температуры плавления.

Плохорастворимое лекарственное средство конкретно не ограничивается и предпочтительно является препаратом, который можно вводить млекопитающему, например человеку и т.п. через кожу, т.е. трансдермально поглощаемым плохорастворимым лекарственным средством. Конкретные примеры такого лекарственного средства включают общие анестетики, снотворные седативные/успокоительные средства, противоэпилептические средства, жаропонижающие обезболивающие противовоспалительные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения головокружения, психоневротические лекарственные средства, местные анестезирующие средства, миорелаксанты скелетной мускулатуры, лекарственные средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, противоэпилептические средства, антипаркинсонические препараты, антигистаминные лекарственные средства, средства, стимулирующие сердечную деятельность, лекарства для лечения аритмии, мочегонные средства, гипотензивные средства, сосудосуживающие средства, коронарные вазодилататоры, периферические сосудорасширяющие средства, средства для лечения артериосклероза, лекарственные средства для органов кровообращения, препараты для лечения заболеваний дыхания, противокашлевые отхаркивающие средства, гормональные лекарственные средства, наружные лекарственные средства для лечения гнойных заболеваний, болеутоляющие противозудные кровоостанавливающие противовоспалительные средства, лекарственные средства для лечения паразитарных кожных заболеваний, лекарственные средства для остановки кровотечения, средства для лечения подагры, лекарственные средства от диабета, средства для лечения злокачественной опухоли, антибиотики, средства для химиотерапии, наркотические вещества, средства для борьбы с курением и т.п.

Среди плохорастворимых лекарственных средств эстрадиол (женский гормон) представляет собой лекарственное средство, используемое для лечения климактерического расстройства. Эстрадиол представляет собой вещество, имеющее биологические свойства, аналогичные свойствам эстрадиола, и показывающее аналогичные физико-химические свойства. Примеры эстрадиола включают гормоны яичного желтка, такие как эстрадиол (4,008; температура плавления 179°C), эстрин (4,535; температура плавления 256°C), эстриол (3,239; температура плавления 282°C), этинилэстрадиол (эстроген, 4,017; температура плавления 146°C, геми-), норелгестромин (прогестин, 3,689; температура плавления 131°C) и аналогичные. Их log Pow и температуры плавления показаны в скобках.

Недавно было сообщено, что климактерические расстройства происходят не только у женщин, но и у мужчин. Проблема затрагивает не менее 50% населения. Настоящее изобретение обращает внимание на данное расстройство, поскольку оно ставит серьезные проблемы, хотя и на различных уровнях, для улучшения QOL (качества жизни), привлекающего внимание в последние годы. Также справедливо, что данное расстройство надлежащим образом не признано в качестве заболевания в Японии, где преобладает утверждение, что это не заболевание, а нечто, через что проходит каждый человек.

Возможно, вследствие такого распознавания являющиеся объектами пациенты не имеют негативный имидж заболевания, и большинство пациентов ведут повседневную жизнь без каких-либо изменений. Поэтому особенно требуется, чтобы содержащий эстрадиол пластырь имел сниженную площадь и был способен прилипать на длительное время. Эстрадиол представляет собой особенно эффективное лекарственное средство для нанесения на препарат в виде пластыря по настоящему изобретению, поскольку он плохо растворим в клеевом слое.

Доля плохорастворимого лекарственного средства в клеевом слое конкретно не ограничивается при условии, что эффект плохорастворимого лекарственного средства может быть обнаружен, и клеевые свойства клея не ухудшаются. Предпочтительно, она составляет 0,1-5% мас., более предпочтительно 0,2-3% мас., исходя из общей массы клеевого слоя. Когда масса составляет менее 0,01% мас., терапевтический эффект может быть недостаточным, а когда она составляет более 5% мас., может иметь место воспаление кожи и выпадение осадка в клеевом слое.

В настоящем изобретении в клеевом слое содержится, по меньшей мере, три вида органических жидких компонентов. Такие органические жидкие компоненты дают возможность непрерывного и стабильного высвобождения плохорастворимого лекарственного средства в течение длительного периода времени, в то же время поддерживая высокую скорость высвобождения. Как указано выше, по меньшей мере, три вида органических жидких компонентов в дальнейшем называют первым органическим жидким компонентом, вторым органическим жидким компонентом и третьим органическим жидким компонентом. Данные органические жидкие компоненты удовлетворяют следующему соотношению: растворимость плохорастворимого лекарственного средства в первом органическом жидком компоненте не меньше чем, предпочтительно больше, чем растворимость плохорастворимого лекарственного средства во втором органическом жидком компоненте, и растворимость плохорастворимого лекарственного средства во втором органическом жидком компоненте не меньше чем, предпочтительно больше, чем растворимость плохорастворимого лекарственного средства в третьем органическом жидком компоненте. В настоящем описании растворимость плохорастворимого лекарственного средства в органических жидких компонентах обозначает массу (мг) лекарственного средства, растворенного в органических жидких компонентах (1 г) при комнатной температуре (25°C) в течение 24 часов, измеренную ВЭЖХ.

В то время как первый органический жидкий компонент конкретно не ограничивается, при условии, что он удовлетворяет вышеуказанному соотношению со вторым и третьим органическими жидкими компонентами, предпочтительно он выбран из первого многоатомного спирта, чтобы соотношение могло быть удовлетворено. Поскольку плохорастворимое лекарственное средство представляет собой соединение, обладающее хорошим балансом между гидрофильностью и гидрофобностью при определенном уровне, желательно, чтобы первый органический жидкий компонент, который растворяет лекарственное средство, имел средний баланс между гидрофильностью и гидрофобностью. Соответственно, первым органическим жидким компонентом предпочтительно является первый многоатомный спирт. Конкретные примеры первого многоатомного спирта включают гликоль, такой как этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль и аналогичные. Их используют по отдельности или в виде смеси двух или более данных соединений. Более предпочтительные примеры первого многоатомного спирта включают пропиленгликоль и дипропиленгликоль.

Количество используемого первого органического жидкого компонента находится в диапазоне предпочтительно 1-15 частей по массе, более предпочтительно 2-10 частей по массе относительно 100 частей по массе клея.

Второй органический жидкий компонент выбран таким образом, чтобы удовлетворялось вышеуказанное соотношение, и его конкретные предпочтительные примеры включают сложные эфиры жирной кислоты со вторым многоатомным спиртом. Второй многоатомный спирт может быть таким же или отличным от первого многоатомного спирта и предпочтительно отличается, поскольку можно улучшить растворимость плохорастворимого лекарственного средства.

В настоящем изобретении вышеуказанный сложный эфир жирной кислоты со вторым многоатомным спиртом имеет, по меньшей мере, одну гидроксильную группу второго многоатомного спирта. Примеры такого сложного эфира включают сложный эфир, в котором гидроксильные группы в количестве от 1 до (n-1) от гидроксильных групп в количестве n-атомного спирта, который является вторым многоатомным спиртом, связаны посредством сложноэфирной связи с карбоксильной группой жирной кислоты. Более конкретно, в качестве примеров можно указать сложный эфир, в котором одна или две гидроксильные группы из трех гидроксильных групп трехатомного спирта связаны посредством сложноэфирной связи с карбоксильной группой жирной кислоты, и сложный эфир, в котором одна гидроксильная группа из двух гидроксильных групп двухатомного спирта связана посредством сложноэфирной связи с карбоксильной группой жирной кислоты и аналогичные. Поскольку такой органический жидкий компонент имеет как гидрофильную часть, так и гидрофобную часть в молекуле, второй органический жидкий компонент подходит для цели настоящего изобретения. С точки зрения баланса гидрофильной части и гидрофобной части, предпочтительным является сложный эфир, в котором одна гидроксильная группа второго многоатомного спирта связана посредством сложноэфирной связи с жирной кислотой, т.е. моноэфир.

Примеры такого сложного эфира жирной кислоты со вторым многоатомным спиртом включают пропиленгликольмононолаурат, пропиленгликольмоностеарат, сложный эфир жирной кислоты с пропиленгликолем (известный также под именем миглиол) и гликоль стеариновой кислоты, которые используют по отдельности или в виде смеси двух или более соединений. Для поддержания способности первого органического жидкого компонента растворять лекарственное средство и далее с точки зрения баланса стимулирования проницаемости плохорастворимого лекарственного средства из эластомера в кожу и воспаления кожи особенно предпочтительным является пропиленгликольмононолаурат. Количество используемого второго органического жидкого компонента находится в диапазоне предпочтительно 0,1-15 частей по массе, более предпочтительно 1-10 частей по массе относительно 100 частей по массе клея.

В качестве третьего органического жидкого компонента предпочтительным является одноатомный спирт, поскольку он обладает достаточной гидрофобностью. Конкретные примеры одноатомного спирта включают олеиловый спирт, гераниол, октилдодеканол, стеариловый спирт, изостеариловый спирт и цетанол, которые используют по отдельности или в виде смеси двух или более данных соединений. С точки зрения растворимости плохорастворимого лекарственного средства эффективным является спирт с неразветвленной цепью, а не разветвленный спирт, и более предпочтительным является олеиловый спирт. Количество используемого третьего органического жидкого компонента находится в диапазоне предпочтительно 1-20 частей по массе, более предпочтительно 3-10 частей по массе относительно 100 частей по массе клея.

Когда количество смешиваемых вышеуказанных первого, второго и третьего органических жидких компонентов составляет не меньше нижнего предела, можно обеспечить достаточную растворимость плохорастворимого лекарственного средства в клеевом слое. Когда количество смешиваемых вышеуказанных первого, второго и третьего органических жидких компонентов не превышает верхний предел, можно обеспечить поддержание данных органических жидких компонентов в клеевом слое.

Клеевой слой содержит сшитый поливинилпирролидон. Сшитый поливинилпирролидон получают сополимеризацией N-винил-2-пирролидона и многофункционального мономера. Примеры используемого многофункционального мономера включают ди(мет)акрилаты, такие как гексаметиленгликольди(мет)акрилат, этиленгликольди(мет)акрилат, триэтиленгликольди(мет)акрилат и аналогичные; три(мет)акрилаты, такие как триметилолпропантри(мет)акрилат и аналогичные; тетра(мет)акрилаты, такие как пентаэритритолтетра(мет)акрилат и аналогичные; полиаллильные соединения, такие как диэтиленгликольбисаллилкарбонат, триаллилглицерин, триаллилцианурат и аналогичные; полималеимидные соединения, такие как этиленбисмалеимид и т.д. и аналогичные. Кроме того, также можно использовать дивинилбензол, метиленбисакриламид, этилиденбисвинилпирролидон, дивинилкетон, бутадиен, изопрен и аналогичные соединения.

Количество сополимеризуемых многофункциональных мономеров предпочтительно составляет 0,1-10% мольн. относительно общего количества мономеров. Когда количество составляет менее 0,1% мольн., полученный сшитый поливинилпирролидон растворяется или набухает в эластомере, и ему может быть затруднительно функционирование в виде сшитой формы. Когда количество используемого многофункционального мономера составляет более 10% мольн., способность винилпирролидона разбавляется и проявление данной способности может быть трудным.

Органические жидкие компоненты, в которых плохорастворимое лекарственное средство имеет относительно высокую растворимость, стремятся показать высокую полярность. Таким образом, данные компоненты легко просачиваются из адгезивного слоя. Сшитый поливинилпирролидон функционирует так, чтобы удержать такие первые органические жидкие компоненты в клеевом слое.

Сшитый поливинилпирролидон имеется в продаже под торговой маркой Kollidon CL, Kollidon CL-M (BASF Japan Ltd.), Poly-Plasdone (ISP Japan Ltd.), Crospovidone (GOKYO TRADING CO., LTD.) и т.п. При рассмотрении эффекта относительно его добавленного количества предпочтительным является Kollidon CL-M, поскольку мелко гранулированные продукты имеют наиболее обширную площадь поверхности и являются эффективными. Количество добавляемого сшитого поливинилпирролидона находится в диапазоне предпочтительно 5-40 частей по массе, более предпочтительно 10-20 частей по массе относительно 100 частей по массе клея.

Если желательно, клеевой слой может содержать дополнительный органический жидкий компонент, чтобы, например, пластифицировать клеевой слой и уменьшить воспаление кожи. Конкретные примеры включают сложный эфир жирной кислоты, такой как диизопропиладипат, сложный эфир фталевой кислоты, диэтилсебакат, изотридецилмиристат и аналогичные, в частности алкиловый эфир жирной кислоты, включающий высшую жирную кислоту, имеющую число атомов углерода от 12 до 16, и низший одноатомный спирт, имеющий число атомов углерода от 1 до 4, такой как изопропилмиристат, этиллаурат, этилолеат, диизопропиладипат, диизопропилпальмитат, октилпальмитат и аналогичный; жирную кислоту, имеющую число атомов углерода от 8 до 10; жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и аналогичные; органический растворитель, такой как этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпиррилидон, изосорбит и аналогичные; углеводороды, такие как жидкий парафин и аналогичные; помимо них этоксилированный стеариловый спирт, сложный эфир глицерина (в жидкой форме при комнатной температуре), N-метилпирролидон, олеиновую кислоту, 1,3-пропандиол, глицерин и аналогичные. Не говоря уже о том, что из их числа используют один компонент в жидкой форме при температуре окружающей среды. Кроме того, они используются по отдельности или в виде смеси двух или более соединений. Для улучшения клейкости посредством улучшения совместимости компонентов клеевого слоя предпочтительным является алкиловый эфир жирной кислоты. В частности, более предпочтительным является сложный эфир жирной кислоты, включающий высшую жирную кислоту, имеющую число атомов углерода от 12 до 16, и низший одноатомный спирт, имеющий число атомов углерода от 1 до 4, с точки зрения стабильности и эффекта содействия трансдермальной абсорбции.

Более того, для улучшения трансдермальной абсорбционной способности плохорастворимого лекарственного средства можно использовать жирную кислоту, имеющую число атомов углерода от 8 до 10, и глицерин в сочетании с вышеуказанным сложным эфиром жирной кислоты. Примеры жирной кислоты, имеющей число атомов углерода от 8 до 10, включают каприловую кислоту (октановую кислоту, С8), пеларгоновую (нонановую, С9) кислоту, каприновую (декановую, С10) кислоту и аналогичную.

Количество добавляемого вышеуказанного дополнительного органического жидкого компонента находится в диапазоне предпочтительно 1-30 частей, более предпочтительно 5-10 частей по массе относительно 100 частей по массе клея. При установлении количества до величины не менее 1 части по массе имеет место эффективная пластификация клеевого слоя и можно снизить воспаление кожи. С другой стороны, когда количество составляет более 30 частей по массе, жидкий пластификатор может не сохраняться в клеевом слое силой когезии, которой обладает клеевой слой, и жидкий пластификатор иногда выпотевает на поверхность клеевого слоя, снижая клейкость.

Когда клей содержит вещество для повышения клейкости, примеры вещества для повышения клейкости включают полибутен, канифольную смолу, терпеновую смолу, кумарон-инденовую смолу, кумароновую смолу и аналогичную. Они могут использоваться по отдельности или в виде смеси двух или более данных компонентов. Доля вещества для повышения клейкости находится в диапазоне предпочтительно 30-90% мас., более предпочтительно 50-70% мас., исходя из общей массы клея. Когда доля вещества для повышения клейкости составляет не менее 30% мас., можно получить хорошую клейкость. С другой стороны, когда доля составляет более 90 частей по массе, клеевой слой иногда нежелательно показывает тенденцию к деструкции.

Клеевой слой может содержать в качестве необязательного компонента другие добавки (например, поверхностно-активное вещество, такое как эфир жирной кислоты с глицерином, эфир жирной кислоты с сорбитом и т.д., органический растворитель, имеющий высокую температуру кипения, такой как диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.д., ускоритель поглощения, такой как пирролидонкарбоксилат и т.д., и аналогичное соединение), другие резиновые компоненты и аналогичные при условии, что эффект настоящего изобретения не подавляется. Доля добавки предпочтительно составляет 1-10% мас., исходя из общей массы клеевого слоя за исключением сшивающего агента. Толщина клеевого слоя, как правило, составляет 20-400 мкм, предпочтительно 30-300 мкм.

Если желательно, клеевой слой можно подвергнуть физической сшивающей обработке посредством облучения, например, облучением УФ или электронным пучком и аналогичным, химической сшивающей обработке, используя различные сшивающие агенты и т.п. Для сшивания без неблагоприятного влияния на лекарственное средство и т.п. предпочтительным является химическое сшивание посредством сшивающего агента. Сшивающий агент конкретно не ограничивается, но предпочтительными являются сшивающие агенты, для которых не происходит ингибирование образования сшивок основным лекарственным средством, например металлорганические соединения (например, аланинат циркония и цинка, ацетат цинка, глицинат аммония-цинка и т.д.), алкоголяты металлов (например, тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия, бутират алюминия и т.д.), соединения хелатов металлов (например, ди-изо-пропоксибис(ацетилацетон)титанат, тетраоктиленгликольтитанат, изопропилат алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, трис(этилацетат) алюминия, трис(этилацетат) алюминия, трис(ацетилацетат) алюминия и т.д.) и аналогичные. Данные агенты можно использовать по отдельности или в виде смеси двух или более соединений. Количество добавляемого сшивающего агента находится в диапазоне, как правило, 0,1-1 часть по массе относительно 100 частей по массе клея.

Препарат в виде пластыря по настоящему изобретению, как указано выше, дает возможность введения эффективного количества плохорастворимого лекарственного средства посредством небольшой площади, составляющей предпочтительно 1-30 см², более предпочтительно 2-20 см².

Примеры

Настоящее изобретение подробно объяснено ниже посредством ссылки к примерам, которые не следует истолковывать в качестве ограничивающих. В следующих ниже примерах ″части″ обозначают ″части по массе″.

(Получение клея А)

Клей А получали, смешивая полиизобутилен (14,7 частей), имеющий средневязкостную молекулярную массу 4000000 в качестве первого каучукового эластомера, полиизобутилен (14,7 частей), имеющий средневязкостную молекулярную массу 55000 в качестве второго каучукового эластомера, и полибутен (44,2 части) в качестве вещества для повышения клейкости.

(Плохорастворимое лекарственное средство)

Использовали эстрадиол. Эстрадиол имеет log Pow 4,008 и температуру плавления 179°C.

(Органический жидкий компонент)

дипропиленгликоль в качестве первого органического жидкого компонента: растворимость эстрадиола 133 мг/г;

пропиленгликольмонолаурат в качестве второго органического жидкого компонента: растворимость эстрадиола 23 мг/г;

олеиловый спирт в качестве третьего органического жидкого компонента: растворимость эстрадиола 12 мг/г; и

изопропилмиристат в качестве другого органического жидкого компонента: растворимость эстрадиола 0 мг/г.

Пример 1

Пленкообразующий раствор получали, добавляя н-гексан к смеси клея А (73,6 частей), дипропиленгликоля (3 части), пропиленгликольмонолаурата (3 части), олеилового спирта (5 частей), изопропилмиристата (5 частей) и сшитого поливинилпиррилидона (Kollidon CL-M, изготовленный BASF, 10 частей), и затем, добавляя эстрадиол (0,4 части). Полиэфирную пленку (толщина 75 мкм) покрывали пленкообразующим раствором, так что толщина после сушки становилась 160 мкм и покрытый слой сушили. Покрытую пленку приклеивали к полиэфирной пленке (толщина 12 мкм) и из полученной пленки вырубили 5 см² кусочек, получая препарат в виде пластыря по настоящему изобретению.

Пример 2

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что пленкообразующий раствор получали, добавляя н-гексан к смеси клея А (71,6 частей), дипропиленгликоля (5 частей), пропиленгликольмонолаурата (3 части), олеилового спирта (5 частей), изопропилмиристата (5 частей) и сшитого поливинилпиррилидона (Kollidon CL-M, изготовленный BASF, 10 частей), и затем добавляя эстрадиол (0,4 части), получали препарат в виде пластыря по настоящему изобретению.

Пример 3

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что пленкообразующий раствор получали, добавляя н-гексан к смеси клея А (78,6 частей), дипропиленгликоля (3 части), пропиленгликольмонолаурата (3 части), олеилового спирта (5 частей) и сшитого поливинилпиррилидона (Kollidon CL-M, изготовленный BASF, 10 частей), и затем, добавляя эстрадиол (0,4 части), получали препарат в виде пластыря по настоящему изобретению.

Пример сравнения 1

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что пленкообразующий раствор получали, добавляя н-гексан к смеси клея А (76,6 частей), пропиленгликольмонолаурата (3 части), олеилового спирта (5 частей), изопропилмиристата (5 частей) и сшитого поливинилпиррилидона (Kollidon CL-M, изготовленный BASF, 10 частей), и затем, добавляя эстрадиол (0,4 части), получали препарат в виде пластыря примера сравнения 1.

Пример сравнения 2

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что пленкообразующий раствор получали, добавляя н-гексан к смеси клея А (76,6 частей), дипропиленгликоля (3 части), олеилового спирта (5 частей), изопропилмиристата (5 частей) и сшитого поливинилпиррилидона (Kollidon CL-M, изготовленный BASF, 10 частей), и затем, добавляя эстрадиол (0,4 части), получали препарат в виде пластыря примера сравнения 2.

Пример сравнения 3

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что пленкообразующий раствор получали, добавляя н-гексан к смеси клея А (78,6 частей), дипропиленгликоля (3 части), пропиленгликольмонолаурата (3 части), изопропилмиристата (5 частей) и сшитого поливинилпиррилидона (Kollidon CL-M, изготовленный BASF, 10 частей), и затем, добавляя эстрадиол (0,4 части), получали препарат в виде пластыря примера сравнения 3.

Пример сравнения 4

Таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что пленкообразующий раствор получали, добавляя н-гексан к смеси клея А (83,6 частей), дипропиленгликоля (3 части), пропиленгликольмонолаурата (3 части), олеилового спирта (5 частей) и изопропилмиристата (5 частей), и затем, добавляя эстрадиол (0,4 части), получали препарат в виде пластыря примера сравнения 4. Указанные выше составы клеевых слоев примеров и примеров сравнения показаны в таблице 1.

Таблица 1
Единицы (части)	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример сравне-ния 1	Пример сравне- ния 2	При- мер срав- нения 3	Пример сравне- ния 4
Клей А	73,6	71,6	78,6	76,6	76,6	78,6	83,6
Дипропиленгликоль	3	5	3		3	3	3
Пропиленгликольмонолаурат	3	3	3	3		3	3
Олеиловый спирт	5	5	5	5	5		5
Изопропилмиристат	5	5		5	5	5	5
Сшитый поливинилпирролидон	10	10	10	10	10	10
Эстрадиол	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Общее количество	100	100	100	100	100	100	100

(Экспериментальные примеры)

Препараты в виде пластыря, полученные в вышеуказанных примерах или примерах сравнения, подвергали следующему испытанию.

Экспериментальный пример 1 (испытание силы адгезии)

(Метод испытания)

Адгезия по JIS-Z0237, измерения проводили, используя нержавеющую пластину (тестируемый кусочек шириной 12 мм). Результаты показаны в таблице 2 и таблице 3. Измеренные значения показаны непосредственно.

Таблица 2
	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Сила адгезии (Н/12 мм)	2,5	2,0	1,5

Таблица 3
	Пример сравнения 1	Пример сравнения 2	Пример сравнения 3	Пример сравнения 4
Сила адгезии (Н/12 мм)	4,1	3,3	2,6	Разрушение поверхности раздела

В примере сравнения 4 органический компонент, имеющий высокую полярность, нельзя было удержать в клеевом слое, и произошло его выпотевание на поверхность, и, следовательно, силу адгезии было нельзя измерить. Это, как полагали, приписывается факту, что клеевой слой не содержит сшитый поливинилпирролидон. Способность прилипать и долговременная способность прилипать других образцов, как полагали, не имела проблем.

Экспериментальный пример 2 (тест проницаемости)

(Метод тестирования)

Для оценки проницаемости лекарственного средства через кожу оценивали проницаемость лекарственного средства через кожу безволосой мыши (самец, возраст 8 недель), используя аппарат для тестирования мембранной проницаемости (изготовленный VIDREX). Температура теста составляла 32°C. Раствор в контейнере собирали через заданные интервалы времени и при 32°C добавляли такое же количество рецепторной жидкости (физиологического раствора).

Операцию повторяли и количество (Поток ES (мкг/см²/час) лекарственного средства, проникающего из данной области кожи за фиксированный промежуток времени, рассчитывали из концентрации лекарственного средства (измеренной ВЭЖХ) извлекаемого раствора. Из результатов таблицы 3 образец примера сравнения 4 исключили из теста проницаемости. Результаты показаны на фиг.1.

Как ясно из фиг.1, препараты в виде пластыря, полученные в примерах 1-3, достигают заданного высвобождаемого количества в течение примерно 10 часов после приклеивания, и почти постоянную проницаемость получали в тесте проницаемости вплоть до 72 часов после приклеивания. Противоположным образом препараты в виде пластыря, приготовленные в примерах сравнения 1-3, показали максимум высвобожденного количества в течение 10 часов после приклеивания, и проницаемость лекарственного средства снижалась через 12 часов после приклеивания или показывала заметную тенденцию уменьшения. Из результатов вышеуказанного теста было подтверждено, что препарат в виде пластыря по настоящему изобретению высвобождает плохорастворимое лекарственное средство непрерывно и стабильно даже после длительного времени приклеивания к коже.

Экспериментальный пример 3 (Оценка кристаллообразования)

Кристаллообразование эстрадиола в препарате в виде пластыря оценивали следующим образом.

(Название прибора) цифровой микроскоп, VHX-600, изготовленный KEYENCE

(Метод тестирования) Объединяли поляризационные линзы и присутствие или отсутствие кристаллов подтверждали визуальной оценкой согласно методу проницаемости. Все препараты в виде пластыря, полученные в примерах 1-3 по настоящему изобретению, могли удерживать плохорастворимое лекарственное средство без осаждения кристаллов.

(Условия тестирования) комнатная температура в течение трех месяцев, форма образца 2 см×2 см.

Из вышеуказанных результатов был продемонстрирован эффект настоящего изобретения, поскольку клеевой слой содержал плохорастворимое лекарственное средство, первый, второй и третий органические жидкие компоненты и сшитый поливинилпирролидон.

В то время как некоторые варианты осуществления настоящего изобретения были подробно описаны выше, специалисты в денной области, однако, могут сделать различные модификации и изменения показанных конкретных вариантов осуществления без существенного отклонения от описания и преимуществ настоящего изобретения. Такие модификации и изменения охватываются сущностью и объемом настоящего изобретения, которые сформулированы в прилагаемой формуле изобретения.

Данная заявка на изобретение основана на заявке № 2007-272166, поданной в Японии, содержание которой включается здесь ссылкой.

Claims

1. Препарат в виде пластыря, имеющий клеевой слой, по меньшей мере, на одной поверхности подложки, в котором указанный клеевой слой включает резиновый клей, плохорастворимое лекарственное средство, первый многоатомный спирт в качестве первого органического жидкого компонента, сложный эфир жирной кислоты и второго многоатомного спирта, имеющего, по меньшей мере, одну гидроксильную группу указанного второго многоатомного спирта в качестве второго органического жидкого компонента, одноатомный спирт в качестве третьего органического жидкого компонента и сшитый поливинилпирролидон, указанное плохорастворимое лекарственное средство имеет коэффициент распределения (1-октанол/вода (log Pow)) 0,5-5,5 и температура плавления указанного плохорастворимого лекарственного средства составляет от 100°С до 300°С, и растворимость указанного плохорастворимого лекарственного средства в указанном первом органическом жидком компоненте не меньше, чем растворимость указанного плохорастворимого лекарственного средства в указанном втором органическом жидком компоненте, и растворимость указанного плохорастворимого лекарственного средства в указанном втором органическом жидком компоненте не меньше, чем растворимость указанного плохорастворимого лекарственного средства в указанном третьем органическом жидком компоненте.

2. Препарат в виде пластыря по п.1, в котором сложный эфир жирной кислоты и указанного второго многоатомного спирта представляет собой сложный моноэфир жирной кислоты и двухатомного спирта или сложный моно- или диэфир жирной кислоты и трехатомного спирта.

3. Препарат в виде пластыря по п.1, в котором указанный клеевой слой включает 0,1-15 мас.ч. указанного второго органического жидкого компонента относительно 100 мас.ч. клея.

4. Препарат в виде пластыря по п.1, в котором указанный резиновый клей включает первый каучуковый эластомер, имеющий средневязкостную молекулярную массу 1600000-6500000, и второй каучуковый эластомер, имеющий средневязкостную молекулярную массу 40000-85000.