JPH09309824A - 粘着剤組成物及びそれを用いた貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】皮膚刺激性が少なく、かつ経皮吸収効果が高い
粘着剤組成物及びそれを用いた貼付剤を提供する。 【解決手段】アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）
アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニルピロリドン５
〜４０重量％からなる共重合体に、ポリオキシアルキレ
ングリコール５〜３０重量％、（薬物）が含有される粘
着剤組成物であって、上記ポリオキシアルキレングリコ
ールが３７℃／相対湿度９７％での２４時間の吸水量が
自重の５０％以上である粘着剤組成物。該粘着剤組成物
からなる粘着剤層及び支持体からなることを特徴とする
貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、粘着剤組成物及び
それを用いた貼付剤、特に医療用に適した低刺激性の貼
付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物を皮膚から体内に吸収させる方法
は、血中濃度の急激な立ち上がりを抑える、肝臓での代
謝を回避できる、副作用が著しい場合に途中で投与を中
止できる等の面で有用である。特に貼付剤は、軟膏に比
べて持続性に優れるため、様々な薬物についての貼付剤
化が試みられている。しかし、貼付剤を使用する場合に
は皮膚刺激性を抑えることが重要な課題である。皮膚刺
激には感作性のもの以外に、接触による一次刺激性のも
のがあり、感作を起こさない材料を用いても貼付剤を剥
がしたあとに皮膚の赤みが残ったり、色素沈着が生じる
ことがある。

【０００３】従来、様々な方法で皮膚刺激の低減化が検
討されてきた。例えば特開平６−２５６１８３号公報に
は、ポリオキシアルキレングリコール又はそのブロック
共重合体を粘着剤中に混合溶融し、透湿性のある不織布
等の支持体に塗布することで製剤全体の透質性を向上さ
せ、刺激を低減化することが開示されている。しかし、
添加物が吸水性を持つだけでは膏体に配合された状態で
はその性能を十分に発揮することができず、皮膚からの
水分排泄速度は状況により高まるのに対し、多量に発汗
したときなどに速やかに対応するだけの透湿性を持たせ
ることは困難であり、またその効果は小さい。また特開
平６−１６５４１号公報には、吸水率１％以上の親水性
高分子を支持体もしくは粘着剤層表面、粘着剤層中、粘
着剤層と支持体との界面のいずれかに形成して吸水によ
る貼付剤全体の剛軟度の変化を特定することで刺激を低
減化する方法が開示されている。しかし、これも皮膚表
面での水分増加に速やかに対応できるものではなく、そ
の効果は十分ではない。

【０００４】特開平７−２０６７１０号公報では、粘着
剤中の吸湿性物質が剥離時に皮膚表面に残留する組成と
することで剥離力を低減する方法を開示している。しか
し、剥離時のダメージは低減できるが、貼付している間
の皮膚表面には吸湿性物質が保持する水のためにムレが
生じるため皮膚のストレスは改善されず、刺激低減化の
効果は十分ではない。さらに特開平７−２３８０１６号
公報には、パップ剤のような含水系ゲル状膏体を用い、
剥離力を和らげると共に吸水性を持たせてムレを防ぐこ
とが開示されている。しかし水で分解しやすい薬物には
適用できないこと、疎水性の高い薬物では投与量を確保
するためにある程度の面積が必要となる等の問題があ
り、また支持体に不織布が用いられるため透湿度が必要
以上に高くなり、膏体中の水分が蒸発し、剥離時の粘着
力が強くなってしまったり、膏体中の成分濃度が高くな
るため使用できる薬物が限定され、また刺激の低減化も
十分ではない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題点
を解決するものであって、その目的は、皮膚刺激性が少
なく、かつ経皮吸収効果が高い粘着剤組成物及びそれを
用いた貼付剤を提供する点である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の粘着剤組成物
は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニル
ピロリドンからなる共重合体に、ポリオキシアルキレン
グリコールが含有される。

【０００７】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、アルキル基の炭素数が大きくなると疎水性が
高くなりすぎてポリオキシアルキレングリコールとの相
溶性が低下し、効果が十分でなくなるので、アルキル基
の炭素数が１〜１２、好ましくは２〜８のものが用いら
れる。上記アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）
アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メ
タ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチ
ル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸
ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アク
リル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオ
クチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられ、こ
れらのうちの１種以上が用いられる。

【０００８】上記Ｎ−ビニルピロリドンは、（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルと共重合体させることによ
り、粘着剤中のポリオキシアルキレングリコールを安定
に存在させることができ、その量は、共重合体を構成す
る単量体のうち５〜４０重量％であり、好ましくは１０
〜３０重量％である。

【０００９】さらに、上記共重合体には、薬物の放出性
や低刺激性に影響を与えない程度に、粘着剤の内部凝集
力を向上させ糊残りのない良好な貼付性を得る目的で、
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能
な多官能性単量体を用いることができる。

【００１０】上記多官能性単量体としては、例えば（メ
タ）アクリル酸；ヘキサメチレングリコール等のポリメ
チレングリコール類；ポリエチレングリコール等のポリ
アルキレングリコール類；その他グリセリン、ペンタエ
リスリトール等と反応させて得られるジ（メタ）アクリ
レート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メタ）ア
クリレートなどが挙げられる。上記多官能性単量体の量
は、多くなると粘着剤がゲル化を起こしやすく、少なく
なると効果が得られないので、共重合体を構成する単量
体のうち０．００５〜０．５重量％が好ましい。

【００１１】上記共重合体は、通常の公知の方法で重合
され、例えば、重合開始剤の存在下で、上記単量体を配
合して、溶液重合を行うことによって調製される。ただ
し重合条件は主として単量体の種類により、適宜選択さ
れる。

【００１２】上記ポリオキシアルキレングリコールは、
少なくなると刺激低減化効果が十分でなくなり、多くな
ると貼付性が低下するので、粘着剤組成物中に５〜３０
重量％含有され、好ましくは７〜２５重量％である。ま
た、上記ポリオキシアルキレングリコールは、吸水量が
小さくなると刺激低減化効果が十分でなく、吸水量が大
きくなると親水性が高くなり、粘着剤への溶解性が低下
して、貼付中に粘着剤層から皮膚へ放出されやすくな
り、効果が低下するので、３７℃／相対湿度９７％での
２４時間の吸水量が自重の５０％以上であり、好ましく
は５０〜１００％である。

【００１３】上記吸水量とは、３７℃／相対湿度９７％
に調整された雰囲気下に２４時間放置した時の重量率を
いい、初期の重量（自重）に対する増加量の割合であ
る。上記吸水量は、予め重量を測定したガラス等の非吸
水性容器に試料をはかり取り、３７℃／相対湿度９７％
に調整された雰囲気下に２４時間放置した後、吸水後の
重量を測定し、下記式により算出する。 吸水量（％）＝（吸水後の重量−初期の重量）÷（初期
の重量）×１００

【００１４】上記ポリオキシアルキレングリコールとし
ては、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール・ポリプロピレン
グリコールブロック共重合体等が挙げられる。

【００１５】本発明の粘着剤組成物には、さらに必要に
応じて薬物が添加される。上記薬物としては、経皮的に
生体膜を透過して薬効を発揮するものであれば特に限定
されず、例えば、ニフェジピン、クロニジン等の降圧
剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張
剤、エストラジオール、プロゲステロン等のステロイド
ホルモン剤、リドカイン等の麻酔剤、インドメタシン、
ケトプロフェン等の消炎鎮痛剤、プレドニゾロン、デキ
サメタゾン等のステロイド系抗炎症剤、ジフェンヒドラ
ミン、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤などが挙
げられる。本発明の粘着剤組成物は、親水性の低い薬物
や含水系では分解されやすい薬物を用いる場合に有用で
ある。すなわちパップ剤などの含水系貼付剤では経皮投
与できない薬物を、かぶれることなく持続的に経皮投与
できる。

【００１６】本発明の粘着剤組成物には、さらに必要に
応じて適量の可塑化剤、吸収促進剤、安定化剤、充填剤
等が添加されてもよい。上記可塑化剤は、貼付性の調整
をするもので、同時に薬物の粘着剤層中の拡散速度を高
め、皮膚への薬物吸収量を向上させる効果もある。上記
可塑化剤としては、例えば、流動パラフィン等の炭化水
素、オクチルドデカノール、オレイルアルコール等の高
級アルコール、ソルビトール等の多価アルコール、ミリ
スチン酸イソプロピル、モノラウリン酸グリセリン、セ
バシン酸ジエチル等の脂肪酸と１価又は多価アルコール
とのエステル、ラノリン、オリーブ油等の天然物由来の
油脂などが挙げられる。上記可塑化剤の量は、粘着剤と
の組み合わせにより異なるが、少なくなると効果が十分
でなくなり、多くなると貼付性が低下するので、５〜２
０重量％が好ましい。

【００１７】上記吸収促進剤は、皮膚に作用して薬物の
皮膚透過性を高めるものであり、皮膚の構造をルーズに
するもの、皮膚の水和を高めるもの、薬物を良好に溶解
して皮膚内に運ぶキャリアとなるもの等があり、例え
ば、ポリソルベート、ラウリン酸ジエタノールアミド、
ラウロイルサルコシン、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル、ポリオキシエチレンアルキルアミン等が挙げら
れる。これらは貼付性、刺激低減化効果を低下させない
程度に添加される。上記安定化剤は、薬物や他の成分の
酸化・分解等を抑えて経時変化を防ぐ目的で用いられ、
例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸等の酸
化防止剤やシクロデキストリン、エチレンジアミン四酢
酸等が挙げられる。上記充填剤は、粘着剤層やリザーバ
ー層の貼付性の調節、薬剤の均一分散・保持の目的で用
いられ、例えば、炭酸カルシウム、酸化チタン、乳糖、
結晶セルロース、無水珪酸等が挙げられる。

【００１８】本発明の粘着剤組成物は、低刺激性のデバ
イスとして皮膚表面に適用される。また、本発明の粘着
剤組成物は、薬物を経皮的に投与する目的で用いられる
デバイスとして皮膚表面に適用される。上記デバイスの
適用形態としては、粘着剤組成物を直接皮膚に適用し、
その上を布等で覆う、粘着剤組成物を布等に展延したも
のを皮膚に適用する、貼付剤の形態とする等が挙げら
れ、保存や使用の簡便性等の点から貼付剤の形態とする
のが好ましい。

【００１９】本発明の貼付剤は、上記粘着剤組成物から
なる粘着剤層及び支持体からなる。上記支持体として
は、柔軟性を有し、貼付剤に自己支持性を付与し、かつ
粘着剤層中の薬物や添加物の揮散や移行を防止するもの
であれば特に限定されず、その素材としては例えば、酢
酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテ
レフタレート（ＰＥＴ）、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニ
ル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体
（ＥＶＡ）、エチレン−メチル（メタ）アクリレート共
重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、アルミ
ニウム等が挙げられ、これらの単体フィルム、多孔質フ
ィルム、不織布及びこれらのラミネートフィルムやアル
ミ蒸着フィルムとして用いてもよい。支持体の厚みは、
通常５００μｍ以下であり、２〜１５０μｍが好まし
い。

【００２０】本発明の貼付剤は、使用時までその粘着剤
層を保護するため、通常剥離紙を有している。上記剥離
紙としては、一般にポリエチレンテレフタレートフィル
ム、ポリエチレンコート上質紙、ポリプロピレンフィル
ム等にシリコン処理したものが用いられる。剥離紙の厚
みは、１０００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍ
である。

【００２１】上記貼付剤において、粘着剤層に薬物が含
有される場合の形態は特に限定されない。例えば、粘着
剤層に溶解されていてもよいし、一部分散した状態とさ
れてもよい。また、マイクロカプセル等によって埋め込
まれていてもよいし、粘着剤層とは別に薬物のリザーバ
ー層が設けられていてもよい。

【００２２】本発明の貼付剤は、粘着テープ製造の常法
に従い調製することができ、例えば、溶剤塗工法、ホッ
トメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等を用
いることができ、なかでも溶剤塗工法が好ましい。溶剤
塗工法により貼付剤を調製するには、例えば、粘着剤溶
液に必要に応じて薬物、吸収促進剤、可塑剤等の添加物
を溶解又は分散させ、得られる溶液を支持体の片面に塗
布・乾燥し、所定の厚みの粘着剤層を形成する。上記溶
液を剥離紙上に塗布・乾燥した後、得られる粘着剤層に
支持体を密着させてもよい。粘着剤層の厚みは、使用目
的により異なるが、小さくなると必要量の薬物を含有す
ることができなくなり、大きくなると支持体付近の薬物
が粘着剤層中に十分に拡散せず薬物放出率が低下するの
で、通常１０〜２００μｍである。

【００２３】本発明の貼付剤は、低刺激性であるので、
絆創膏、ドレッシングテープ等の貼付剤や、薬物を含有
させて経皮吸収貼付剤として用いられる。

【００２４】

【実施例】本発明をさらに詳しく説明するため、以下に
実施例をあげる。 〔粘着剤溶液Ａの作成〕アクリル酸２−エチルヘキシル
５２００ｇ、Ｎ−ビニル２−ピロリドン３５００ｇ（２
４．５重量％）、及びヘキサンジオールジメタクリレー
ト１．５ｇを４０リットル重合機に仕込み、酢酸エチル
８７００ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下で温度８
０℃に加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイル２．
３ｇを少量ずつ逐次添加し重合を行った。さらにアクリ
ル酸２−エチルヘキシル５５６０ｇ、過酸化ラウロイル
２．３ｇ及び酢酸エチル２０００ｇを添加してさらに重
合を行った。重合終了後、最終固形分が３５重量％とな
るように酢酸エチルを添加して粘着剤溶液Ａを得た。こ
の粘着剤の２０％溶液粘度は２１００ｃｐｓ（Ｂ型粘度
計；ローターＮｏ．３、３０ｒｐｍ）であった。

【００２５】〔粘着剤溶液Ｂの作成〕アクリル酸ｎ−オ
クチル４８００ｇ、アクリル酸エチル６０００ｇ、Ｎ−
ビニル２−ピロリドン１２００ｇ（１０重量％）、及び
ヘキサンジオールジメタクリレート３ｇを４０リットル
重合機に仕込み、酢酸エチル１７６３０ｇを加えた。こ
の溶液を窒素雰囲気下で温度８０℃に加熱し、重合開始
剤である過酸化ラウロイル１６ｇを少量ずつ逐次添加し
重合を行った。重合終了後、最終固形分が３０重量％と
なるように酢酸エチルを添加して粘着剤溶液Ｂを得た。
この粘着剤の２０％溶液粘度は２５００ｃｐｓ（Ｂ型粘
度計；ローターＮｏ．３、３０ｒｐｍ）であった。

【００２６】〔粘着剤溶液Ｃの作成〕アクリル酸ドデシ
ル２２８６ｇ、メタクリル酸２−エチルヘキシル１４２
５６ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル１６５６ｇ、及
びヘキサンジオールジメタクリレート２．３ｇを４０リ
ットル重合機に仕込み、酢酸エチル８５００ｇを加え
た。この溶液を窒素雰囲気下で温度８０℃に加熱し、重
合開始剤である過酸化ラウロイル１６ｇを少量ずつ逐次
添加し重合を行った。重合終了後、最終固形分が４０重
量％となるように酢酸エチルを添加して粘着剤溶液Ｃを
得た。この粘着剤の２０％溶液粘度は３２００ｃｐｓ
（Ｂ型粘度計；ローターＮｏ．３、３０ｒｐｍ）であっ
た。

【００２７】〔粘着剤Ｄの作成〕スチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体（シェル化学社製、カリフ
レックスTR1107）１６重量部、ポリブテン（日本石油社
製、平均分子量1350）５重量部、脂環族飽和炭化水素樹
脂（荒川化学社製、アルコン P90）３６．５重量部、流
動パラフィン４２．５重量部及びブチルヒドロキシトル
エン０．６重量部を混合槽内で窒素雰囲気下で加熱し、
溶融混合して粘着剤Ｄを得た。

【００２８】（実施例１〜７及び比較例１〜１５、１７
〜２０）表１及び表２に示す組成（数値は固形分として
の重量％を示す）で、粘着剤溶液、薬物、ポリオキシア
ルキレングリコール、及び他の添加物を配合容器に入
れ、さらに最終固形分が３０重量％となるように酢酸エ
チルを添加し、全体が均一となるようにディゾルバーで
混合し、塗液を得た。

【００２９】この塗液を、厚み３８μｍのポリエチレン
テレフタレートフィルムをシリコン処理した剥離紙上
に、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗工し、６０
℃で３０分間ギアオーブン中で乾燥させ、粘着剤層を形
成した。この粘着剤層に、ポリエステル１２μｍ／エチ
レン−酢酸ビニル共重合樹脂２０μｍのラミネートフィ
ルムを貼り合わせて貼付剤を得た。

【００３０】（比較例１６）表２に示す組成で、粘着
剤、薬物、ポリオキシアルキレングリコールを混合槽に
入れ、窒素雰囲気下１２０℃で加熱し、溶融混合して塗
工液を得た。これをホットメルトコーターを用いて、厚
み３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムをシ
リコン処理した剥離紙上に、厚みが８０μｍとなるよう
に展延し、粘着剤層を形成した。この粘着剤層に、ポリ
エステル不織布（目付１００ｇ、厚み１ｍｍ）を貼り合
わせて貼付剤を得た。

【００３１】なお、上記実施例及び比較例に用いた材料
は以下のとおりである。（ ）内は表中での記載を示
す。薬物 ：ニトログリセリン（ＧＴＮ）、硝酸イソソルビド
（ＩＳ）、インドメタシン（ＩＭ）、エストラジオール
（ＥＤ）ポリオキシアルキレングリコール ： 〔ポリエチレングリコール〕 マクロゴール ４００（PEG 400) 日本油脂社製、平均
分子量 400 マクロゴール１０００（PEG1000) 日本油脂社製、平均
分子量1000 マクロゴール４０００（PEG4000) 日本油脂社製、平均
分子量4000 〔ポリエチレングリコール・ポリプロピレングリコール
ブロック共重合体〕 プルロニックＦ６８（PN-F68） 旭電化工業社製、平均
分子量8800 プルロニックＬ４４（PN-L44） 旭電化工業社製、平均
分子量2000 〔プロピレングリコール〕（PG） 東京化成社製、分子
量76その他添加物 ： 〔ポリアクリル酸〕サンフレッシュST-100SP（PA） 三
洋化成社製 〔架橋型ポリビニルピロリドン〕ポリプラスドンINF-10
CLPVP (PVP） 〔軽質無水珪酸〕アエロジル200 （ARS) 日本アエロジ
ル社製 〔ミリスチン酸イソプロピル〕ＩＰＭ−Ｒ（IPM ）日本
油脂社製

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】上記実施例及び比較例で得られた貼付剤に
ついて、下記試験を行った。 〔吸水性評価〕上記実施例及び比較例で用いたポリオキ
シアルキレングリコール等の添加物について吸水性を評
価した。上記ポリオキシアルキレングリコール及びその
他添加物のそれぞれについて、予め重量を測定した広口
ガラス容器に約１ｇ入れ、総重量を測定した。これらを
３７℃、相対湿度９７％に調整した恒温恒湿槽内に２４
時間放置した。２４時間後に取り出し、総重量を測定し
て初期の総重量との差より増加量を算出した。初期の重
量（初期の総重量−容器重量）に対する増加量の割合
（％）を吸水量とした。結果を表３に示す。

【００３５】〔皮膚刺激性試験〕上記実施例及び比較例
で得られた貼付剤を３．１４ｃｍ2 に打ち抜き、試験片
とした。モルモット（ハートレー系、雄、５週齢）の腹
部を剃毛し、上記試験片を貼付し、その上からガーゼで
覆って絆創膏で固定した。４８時間後、各試験片を剥離
し、その３０分後の貼付部皮膚の紅斑状態を目視で観察
し、ドレイズ法に従い、下記の基準で評価した。試験は
各試験片につき６匹で行い、評点の平均値を各貼付剤の
皮膚刺激指数とした。結果を表３に示す。なお、本試験
において全試験片ではがれはなく、浮腫および痂皮の形
成は認められなかった。

【００３６】 紅斑なし ０ 非常に軽度の紅斑（やっと認められる程度） １ 明らかな紅斑 ２ 中程度ないし強い紅斑 ３ 深赤色の強い紅斑と軽い痂皮形成 ４

【００３７】〔薬物皮膚移行量試験〕実施例１、３〜
４、７及び比較例１８〜２０について、上記皮膚刺激性
試験を行ったあとの試験片に残存する薬物を、メタノー
ルで抽出し高速液体クロマトグラフで定量し、皮膚への
薬物移行量を求めた。結果を表３に示す。

【００３８】

【表３】

【００３９】

【発明の効果】本発明の粘着剤組成物及びそれを用いた
貼付剤は、皮膚刺激性が低く、貼付中剥がれたりするこ
とのない貼付性を有し、しかも薬物の経皮吸収性に優れ
る。従って、低刺激性の貼付剤を提供し、特に医療用貼
付剤として有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）
   アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニルピロリドン５
   〜４０重量％からなる共重合体に、ポリオキシアルキレ
   ングリコールが５〜３０重量％含有される粘着剤組成物
   であって、上記ポリオキシアルキレングリコールが３７
   ℃／相対湿度９７％での２４時間の吸水量が自重の５０
   ％以上であることを特徴とする粘着剤組成物。
2. 【請求項２】さらに薬物を含有することを特徴とする請
   求項１記載の粘着剤組成物。
3. 【請求項３】請求項１又は２に記載の粘着剤組成物を皮
   膚表面に適用する低刺激性のデバイス。
4. 【請求項４】請求項２に記載の粘着剤組成物を皮膚表面
   に適用し、薬物を経皮的に投与する目的で用いられるデ
   バイス。
5. 【請求項５】請求項１又は２に記載の粘着剤組成物から
   なる粘着剤層及び支持体からなることを特徴とする貼付
   剤。