JP3676567B2 - 医療用粘着剤組成物及び医療用貼付剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療用粘着剤組成物及び医療用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用貼付剤は、簡便な経皮投与手段として広く用いられている。医療用貼付剤としては、支持体上に薬物を含有する粘着剤層を形成したプラスター剤やハップ剤が主として使用されている。このような経皮投与は、血中濃度の急激な立ち上がりを抑えることができること、肝臓での代謝を回避することができること、薬物の血中濃度を持続できること、副作用が著しい場合に途中で投与を中止することができること等の点から有用なものである。
【０００３】
医療用貼付剤は、一般に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を溶液重合やエマルション重合することによって得られた粘着剤溶液に、薬物や添加剤等を配合して粘着剤組成物を調製した後、これを支持体上に塗工し、溶媒を乾燥除去して得られる。
【０００４】
これらの医療用貼付剤に用いられている医療用粘着剤組成物としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤等がある。なかでも、アクリル系粘着剤は、耐熱性、耐久性及び耐水性等の各種性能において優れたものであり、更には、アクリル系モノマーの組み合わせによって、粘着力等の要求される物性を制御することができるため、最も広く使用されている。
【０００５】
しかしながら、アクリル系粘着剤は、疎水性であるため、ほとんど吸水性を有しておらず、医療用貼付剤に適用して皮膚に接触させた場合、人体から発生する汗等の水分が粘着剤界面に滞留し、貼付剤が剥がれたり、皮膚（角質層）が過度に水和して皮膚刺激を引き起こす等の問題があった。
【０００６】
特開昭５９−１９９６２８号公報には、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビニルピロリドンとの共重合体からなる医療用粘着剤組成物を用いた医療用貼付剤が開示されている。このものは、貼付後、短時間で薬効を発揮させることができ、かつ、その薬効を長時間持続させうる。
【０００７】
このような医療用粘着剤の製造方法としては、特開昭６０−１６１９１７号公報には、重合初期において、ビニルピロリドンの全使用量の９０重量％以上と（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量の３０〜８０重量％とを共存させ、重合開始後にビニルピロリドン及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量を逐次添加して共重合する方法が開示されている。この技術では、薬物の変質、劣化、悪臭（モノマー臭）、皮膚刺激性、かぶれ、粘着剤の軟化・劣化等の原因となるビニル化合物の未反応残留量が飛躍的に減少し、薬物の再放出性が著しく向上する。
【０００８】
（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンからなる共重合体を用いた医療用粘着剤組成物は、共重合体中に吸水性を有しているビニルピロリドンを含んでいるため、一般的なアクリル系粘着剤と比べて吸水性はあるものの、長時間貼付した場合には、一般的なアクリル系粘着剤と同様の問題があった。
【０００９】
ところで、医療用貼付剤を使用する際には、皮膚刺激を抑えることが重要な課題である。医療用貼付剤による皮膚刺激には、感作性に起因するもののほか、接触による一次刺激性のものがあり、感作を起こさない材料を用いても、医療用貼付剤を剥がした後に皮膚に赤みが残ったり、色素沈着が生じることがある。
【００１０】
このため、従来より、さまざまな方法で皮膚刺激の低減化が検討されてきた。例えば、プラスター剤は、粘着剤層が疎水性であるため、皮膚からの水分排泄が阻害され、皮膚刺激を引き起こすことが知られており、この現象を回避することが行われている。
【００１１】
特開平６−２５６１８３号公報には、皮膚刺激低減化効果のあるポリオキシアルキレングリコール、そのブロック共重合体及びこれらの誘導体からなる群より選択された少なくとも１つの吸湿性物質を多量に含有した医療用貼付剤が開示されている。特開平７−２０３７１０号公報には、エラストマー及び吸湿性物質が分散状態の粘着剤層からなり、剥離時には適用面上に吸湿性物質の一部が残留することにより、皮膚刺激性を低減する方法が開示されている。
【００１２】
一般に、吸湿性物質の皮膚刺激低減化効果は、固体のものよりも液状のもののほうが優れているが、医療用粘着剤として広く使用されているアクリル系粘着剤が疎水性であるため、液状の吸湿性物質との相溶性が極めて低く、粘着剤層から吸湿性物質がブリードアウトしてしまう問題があり、現実的には、皮膚刺激低減化を行う際には、固体の吸湿性物質だけを選択している。
【００１３】
しかしながら、固体の吸湿性物質は、液状の吸湿性物質よりも吸湿性が低いため、充分な皮膚刺激低減化効果を得るためには、多量に含有させる必要がある。この場合、固体の吸湿性物質は、アクリル系粘着剤と相溶しないため、分散して存在しており、均一性や造膜性に問題が生じる場合があった。
【００１４】
特開平７−２３６０１６号公報には、ハップ剤のような含水系ゲル状膏体を用い、剥離力を和らげるとともに吸水性をもたせて蒸れを防ぐ方法が開示されている。しかしながら、この技術では、水で分解しやすい薬物は適用できないこと、疎水性の高い薬物では、投与量を確保するために、ある程度の面積が必要となる等の問題があり、使用できる薬物が限定される。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、吸水性に優れ、貼付剤として用いた際に剥離を生じることがない医療用粘着剤組成物、及び、皮膚刺激性が少なく、かつ、薬物の経皮吸収効果が高い医療用貼付剤を提供することを目的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体であり、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量のうち０．１〜５重量％と、前記ビニルピロリドンの全使用量のうち９０重量％以上とが共存する単量体組成物を用いて溶液重合を開始した後、少なくとも重合初期における単量体組成物中での前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が３５重量％以下となるように、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及び前記ビニルピロリドンの残量を逐次添加して重合してなるものを主成分とする医療用粘着剤組成物であって、上記共重合体は、吸水率が１２．４％以上である医療用粘着剤組成物である。
以下に本発明を詳述する。
【００１７】
本発明の医療用粘着剤組成物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を主成分とする。本明細書中、「（メタ）アクリル酸」とは、メタクリル酸及びアクリル酸の双方を意味する。
【００１８】
上記共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンからなる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては特に限定されず、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸イソヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
上記ビニルピロリドンは、一般に、γ−ブチロラクトンとエタノールアミンとから合成した１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンのヒドロキシル基を塩化チオニルで塩素化した後、脱塩化水素して合成されるＮ−ビニル−２−ピロリドンである。
【００２０】
上記共重合体において、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び上記ビニルピロリドンの構成比率は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％である。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの構成比率が４０モル％未満であると、形成される粘着剤層の粘着性が低下し、９０モル％を超えると、粘着剤層に含有される薬物の初期徐放性が低下することがあるので、上記範囲に限定される。
【００２１】
上記共重合体を形成する際、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び上記ビニルピロリドンを含んでなる単量体組成物には、必要とする粘着物性に応じて、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な単量体が添加されていてもよい。
【００２２】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な単量体としては特に限定されず、例えば、酢酸ビニル、ジアセトンアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアクリルアミド、エチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル、スチレン等が挙げられる。
【００２３】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な単量体の添加量は、医療用粘着剤組成物の粘着性、凝集性に悪影響を及ぼさない範囲であって、上記単量体組成物全体の４０モル％以下が好ましい。
【００２４】
また、上記単量体組成物には、１分子中に重合性二重結合を２個以上有する多官能性単量体が添加されていてもよい。上記多官能性単量体を添加することによって、得られる共重合体が部分的に架橋され、いわゆる「微架橋」された状態となり、より重合度の高い共重合体を得ることができる。この微架橋により、医療用粘着剤組成物に適度の凝集性が付与されるとともに、接着性が高められ、剥離の際の糊残りを防止することができる。また、上記共重合体を含んでなる粘着剤溶液の安定性を向上させることができる。
【００２５】
上記多官能性単量体としては特に限定されず、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ヘキシレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２６】
上記多官能性単量体の添加量は、上記単量体組成物１００モルに対して、０．００１〜０．１モルが好ましい。０．００１モル未満であると、凝集効果を得ることができず、０．１モルを超えると、反応液がゲル化しやすくなるか、ゲル化しなくても長時間溶液状態で安定に保つことが難しくなる。より好ましくは、０．００３〜０．０７モルである。
【００２７】
上記共重合体は、吸水率が１２．４％以上である。ここで、「吸水率」とは、２５℃、相対湿度９０％に調整された雰囲気下に１０日間保存した後の重量率をいい、初期重量に対する増加量の割合で表されるものであり、吸水性の指標とされる。
【００２８】
上記吸水率が１２．４％未満であると、貼付剤として皮膚等に貼付した際に、貼付剤の剥がれや皮膚の過度の水和が生じるおそれがあり、また、後で詳述する吸湿性物質を添加して、貼付剤とした場合、吸湿性物質が粘着剤層からブリードアウトしてしまうので、上記範囲に限定される。
【００２９】
上記共重合体の吸水性は、構成成分の一つであるビニルピロリドンに起因し、特に、ビニルピロリドンが共重合体中にブロック状で存在することにより有意に増大する。従って、上記共重合体は、ビニルピロリドンのブロック共重合体やグラフト共重合体であることが好ましい。このような共重合体は、マクロモノマー、反応性モノマー、リビング重合等の通常のブロック共重合体やグラフト共重合体を得るために用いられる方法等により得ることができる。
【００３０】
また、上記共重合体は、ビニルピロリドンのブロック共重合体やグラフト共重合体のようにビニルピロリドンが完全にブロック状に存在しているものでなくてもよく、ビニルピロリドンがリッチな共重合組成を有していればよい。このような共重合体は、以下のようにして製造する。
【００３１】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量のうち０．１〜５重量％と、上記ビニルピロリドンの全使用量のうち９０重量％以上とが共存する単量体組成物を用いて溶液重合を開始した後、少なくとも重合初期における単量体組成物中での上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が３５重量％以下となるように、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及び上記ビニルピロリドンの残量を逐次添加して重合することにより共重合体を得る。
なお、本明細書中、「重合初期」とは、重合率が１０％以下の状態を意味する。
【００３２】
上記溶液重合においては、まず、重合反応器に窒素ガスをパージして、重合反応器内に残存する空気を排出し、窒素置換し、ついで、重合反応器に予め窒素バブリングにより溶存酸素を除去した所定量の単量体組成物及び溶剤を供給し、所定の重合温度に昇温した後、必要に応じて、重合開始剤を添加して共重合反応を進めることができる。
【００３３】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと上記ビニルピロリドンとは、共重合反応性が大きく異なり、共重合反応において、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急激に消費されるのに対して、上記ビニルピロリドンの消費速度は相対的に遅いことが知られている。例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０モル％とビニルピロリドン５０モル％とを共重合すると、共重合反応性比から、瞬間的には、おおよそ（メタ）アクリル酸アルキルエステル７０モル％及びビニルピロリドン３０モル％の共重合体が生成し、ビニルピロリドンよりも（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急速に消費されることが計算される。
【００３４】
従って、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び上記ビニルピロリドンを含んでなる単量体組成物から得られる共重合体の組成は、マクロ的には単量体の仕込み組成比と一致するが、共重合の進行に伴って上記単量体組成物の組成比が変化するため、単量体を反応開始前に一括投入すると、反応の開始から終了までに、ビニルピロリドンの構成比率の幅がかなり広い共重合体が生成するものと推測される。
【００３５】
このように、（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急速に消費されて、上記単量体組成物中のビニルピロリドンの残存比率が高まる結果、ビニルピロリドンの多いブロック連鎖、すなわち、ビニルピロリドンがリッチな共重合組成である共重合体が得られることになる。このような共重合体を主成分とする医療用粘着剤組成物は、吸水率が著しく増大するものと推測される。
【００３６】
上記共重合においては、上述したように、反応の進行に伴って（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急激に消費されるので、少なくとも重合初期における上記単量体組成物中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合を３５重量％以下、好ましくは、３０重量％以下に保つように、逐次（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及びビニルピロリドンの残量を添加して溶液重合を進めることが好ましい。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及び上記ビニルピロリドンの残量は、窒素バブリングしてから添加される。
【００３７】
上記溶液重合に用いられる溶剤としては特に限定されず、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶剤；メチルセロソルブ、エチルセロソルブ等のセロソルブ系溶剤等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３８】
上記重合開始剤としては、例えば、一般に用いられている熱ラジカル重合開始剤等が挙げられる。上記熱ラジカル重合開始剤としては特に限定されず、例えば、パーオキシカーボネート、ケトンパーオキサイド、パーオキシケタール、ハイドロパーオキサイド；ラウロイルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド等のジアルキルパーオキサイド；ジアシルパーオキサイド；パーオキシエステル等の有機過酸化物；２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、２，２′−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２′−アゾビスイソ酪酸ジメチル等のアゾ化合物等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３９】
上記重合開始剤の添加量は、上記共重合体を構成する単量体１００重量部に対して、０．０００１〜５重量部が好ましい。
上記重合開始剤は、所定量を一括して供給してもよく、分割して供給してもよい。
【００４０】
上記溶液重合においては、上記単量体組成物、上記溶剤、上記重合開始剤のほか、必要に応じて、通常、重合反応に用いられる添加剤等を添加していてもよい。
【００４１】
本発明の医療用粘着剤組成物は、更に、４０℃以下で液状である吸湿性物質を含んでなるものが好ましい。
上記吸湿性物質としては特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコールブロック共重合体、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
なかでも、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、分子量２００〜６００のポリエチレングリコールが好ましい。これらは、いずれも、吸湿性が高く、皮膚に適用しても刺激性が極めて低い安全な物質である。なお、上記ポリエチレングリコールは、分子量２００〜６００のものが、常温で液体であり、この範囲以上の分子量では、固体状である。
【００４３】
上記吸湿性物質の添加量は、医療用粘着剤組成物中、１０〜４０重量％が好ましい。１０重量％未満であると、皮膚刺激性低下の効果が充分ではなく、４０重量％を超えると、形成される粘着剤層の内部凝集力が過度に低下し、剥離時に糊残りが生じたりする。より好ましくは、１５〜３５重量％である。
【００４４】
本発明の医療用粘着剤組成物には、必要に応じて、４０℃以下で液状である吸湿性物質以外の吸湿性物質が添加されていてもよい。上記吸湿性物質としては特に限定されず、高分子量のポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ソルビトール、乳酸ソーダ、２−ピロリドン−５−カルボン酸ソーダ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ペクチン、ゼラチン等が挙げられる。
【００４５】
本発明の医療用粘着剤組成物は、更に、薬物を含んでいてもよい。上記薬物としては特に限定されず、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン等の消炎鎮痛剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の冠血管拡張剤；ニフェジピン、クロニジン等の降圧剤；エストラジオール、プロゲストロン等のステロイドホルモン剤；リドカイン等の麻酔剤；プレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイド系抗炎症剤；ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；フルフェナジン等の精神安定剤；テトラサイクリン等の抗生物質；塩化ベンザルコニウム等の抗菌性物質；５−フルオロウラシル、シスプラチン等の抗腫瘍剤；性ホルモン；脳循環改善剤等が挙げられる。
【００４６】
上記薬物の添加量は、薬物の種類によっても異なるが、通常、医療用粘着剤組成物中、０．１〜３０重量％が好ましい。
【００４７】
また、本発明の医療用粘着剤組成物には、必要に応じて、吸収促進剤、薬物溶解剤、粘着付与剤、充填剤、酸化防止剤等が添加されていてもよい。
【００４８】
本発明の医療用粘着剤組成物は、吸水率が１２．４％以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を主成分としているので、吸水性に優れたものであり、医療用貼付剤に好適に使用することができる。
【００４９】
また、本発明の医療用粘着剤組成物は、上記共重合体を溶液重合させる際に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量の０．１〜５重量％とビニルピロリドンの全使用量の９０重量％以上とを共存させ、重合開始後、少なくとも重合初期に単量体組成物中における（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が３５重量％以下となるように、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンの残量を逐次添加して共重合するので、吸水性の高いビニルピロリドンがリッチな共重合組成である共重合体の生成を促進することが可能である。
【００５０】
本発明２は、支持体の片面に、上記本発明の医療用粘着剤組成物と薬物（レボドパ及びその薬学上許容されるエステルを除く）とからなる薬物含有粘着剤層を設けてなる医療用貼付剤である。
【００５１】
上記支持体としては、皮膚表面の動きに追従できる柔軟性と、薬物及びその他の添加物の散逸を防ぐバリヤー性を有するものが好適である。このような支持体としては特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリブテン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−アルキル（メタ）アクリレート共重合体等のオレフィン系重合体又は共重合体；スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、これらの水素添加物等のスチレン系共重合体；ポリ塩化ビニリデン、塩化ビニリデン−スチレン共重合体等の塩化ビニリデン系重合体又は共重合体；ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、塩化ビニル−アクリル酸アルキルエステル共重合体等の塩化ビニル系重合体又は共重合体；シリコン樹脂；ポリフッ化エチレン；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル系共重合体；ポリウレタン；ポリアミド等を素材とする樹脂フィルム、織布、不織布等の単体；これらの積層体等が挙げられる。
【００５２】
上記支持体の形状としては特に限定されず、任意の形状であってもよく、例えば、フィルム状、シート状、テープ状等が挙げられる。
【００５３】
上記支持体の厚みは、支持体を形成する材料により異なるが、例えば、フィルム状の場合には、５００μｍ以下が好ましい。より好ましくは、４０〜２００μｍである。
【００５４】
上記支持体は、上記薬物含有粘着剤層との接着性を高めるために、必要に応じて、上記薬物粘着剤層を形成される側に、予め下塗り加工、コロナ放電処理、薬品酸化処理、オゾン処理等の前処理が施されていてもよい。
【００５５】
本発明２の医療用貼付剤は、粘着テープ製造の常法、例えば、溶剤塗工法に従って製造することができる。具体的には、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を含む粘着剤溶液に、薬物、及び、必要に応じて、その他の添加物を配合し、支持体の片面に塗工した後、溶剤を乾燥して除去することにより、支持体の片面に薬物含有粘着剤層が形成された医療用貼付剤を得ることができる。また、薬物を含有した粘着剤溶液を剥離紙上に一旦塗工し、乾燥させて薬物含有粘着剤層を形成した後、該薬物含有粘着剤層を支持体に転写、積層してもよい。
【００５６】
上記剥離紙としては特に限定されず、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム等のフィルム等が挙げられる。
上記剥離紙の厚みは、通常、３００μｍいかが好ましい。より好ましくは、１０〜２００μｍである。
【００５７】
上記塗工の方法としては特に限定されず、例えば、バーコーター、グラビア塗工等の通常の粘着剤塗工方法を用いることができる。
【００５８】
上記薬物含有粘着剤層の厚みは、２０〜１０００μｍが好ましい。２０μｍ未満であると、必要量の薬物を含有させることが困難となり、１０００μｍを超えると、支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物利用効率が低下する。
【００５９】
本発明２の医療用貼付剤は、吸水率が１２．４％以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を用いているので、吸水性に優れており、また、４０℃以下で液状である吸湿性物質を多量に含んでいても、該吸湿性物質を安定的に保持することが可能である。このため、本発明２の医療用貼付剤は、長時間にわたって貼付しても、貼付中の皮膚からの水分蒸散を吸湿性物質を介して外界に逃すことができ、水分排泄阻害による皮膚刺激を低減することができる優れた医療用貼付剤である。
【００６０】
また、本発明２の医療用貼付剤は、親水性の低い薬物や、含水系では分解されやすい薬物を投与する場合に極めて有用である。すなわち、ハップ剤等の含水系貼付剤では、経皮投与することができない薬物を、患者の皮膚をかぶれさせることなく、持続的に経皮投与することができる。
【００６１】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００６２】
実施例１〜６ 粘着剤溶液の調製
攪拌棒、温度計、還流冷却器、窒素導入管及び滴下ロートを取り付けた５つ口フラスコを用いた。表１に示した所定量の単量体組成物及び酢酸エチルを投入した後、窒素置換した。更に、窒素置換を行いながら、３０ｒｐｍの回転数で攪拌し、昇温を開始した。ついで、窒素気流中、沸点下で約３０分還流を行って余剰酸素を排出した後、この単量体組成物溶液（重合初期）を７０℃に保った。
【００６３】
開始剤溶液として、ラウロイルパーオキサイド１．０ｇを全量３０ｍｌになるように酢酸エチルに溶解した溶液を調製し、この溶液を１ｍｌ／時間の割合で、上記単量体組成物溶液に滴下しながら共重合を行った。
更に、重合を開始してから、表１に示した所定時間経過後に、表１に示した所定量の窒素バブリングした単量体組成物の酢酸エチル溶液を添加して投入し、共重合を継続した。重合開始から３５時間経過した時点で共重合を停止し、固形分が３０重量％となるように酢酸エチルを投入して混合し、粘着剤溶液（１）〜（６）を得た。
【００６４】
比較例１〜５ 粘着剤溶液の調製
表１に示した条件に変更したこと以外は、実施例１と同様にして重合を行った。重合反応終了後、固形分濃度が３０重量％となるように酢酸エチルを投入して混合し、粘着剤溶液（７）〜（１１）を得た。
【００６５】
【表１】
【００６６】
なお、表中、ＥＨＡは、アクリル酸２−エチルヘキシルであり、ＶＰは、ビニルピロリドンであり、ＥＡは、アクリル酸エチルであり、ＯＡは、アクリル酸ｎ−オクチルであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
【００６７】
吸水率測定
得られた粘着剤溶液（１）〜（１１）を、乾燥後の厚みが３００μｍとなるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に延展後、６０℃で１時間乾燥し、シートサンプルを得た。ついで、シートサンプルを１００ｃｍ2 の大きさに裁断し、吸水率測定試料を作製した。
各試料は、真空乾燥機を用いて完全に水分を除去した後、重量（Ｗ１）を測定した。更に、試料を２５℃、相対温度９０％の恒温恒湿槽に１０日間保存した後、重量（Ｗ２）を測定した。また、試料に用いたポリエチレンテレフタレートフィルムは、恒温恒湿槽保存前後で重量変化がないことを確認し、各試料に用いたポリエチレンテレフタレートフィルムの重量（Ｗ０）を測定した。
各粘着剤溶液の吸水率は、下記の式により算出した。
吸水率（％）＝（Ｗ２−Ｗ１）／（Ｗ１−Ｗ０）
結果を表２に示した。
【００６８】
【表２】
【００６９】
表２に示したように、実施例１〜６の粘着剤溶液の吸水率は、いずれも１．５％以上であるのに対し、比較例１〜５の粘着剤溶液は、いずれも１．５％未満の吸水率であった。実施例１〜４と比較例１〜３、実施例５、６と比較例４、５は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビニルピロリドンとの共重合組成比が同じであるが、その製造（重合）方法により吸水率が異なることが認められた。
【００７０】
実施例７〜１４、比較例６〜１３ 貼付剤の調製
表３に示した組成で、粘着剤溶液及び吸水性液状成分を加え、全体が均一になるように混合し、塗液を得た。
得られた各塗液を、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に延展後、６０℃で３０分間乾燥し、粘着剤層を形成した。この粘着剤層に、ポリエステル１２μｍ／エチレン−酢酸ビニル共重合樹脂２０μｍのラミネートフィルムを貼り合わせて貼付剤を得た。
【００７１】
【表３】
【００７２】
なお、表中、＊１は、分子量４００のポリエチレングリコールであり、＊２は、分子量６００のポリエチレングリコールである。
【００７３】
皮膚刺激性評価
実施例７〜１４及び比較例６〜１３で得られた貼付剤を３．１４ｃｍ2 に打ち抜き、試験片とした。モルモット（ハートレー系、雄、５週齢）の腹部を剃毛し、各試験片を貼付し、その上からガーゼで覆って絆創膏で固定した。貼付２４時間後、各試験片を剥離し、その３０分後の貼付部皮膚の紅斑状態を目視で観察し、紅斑の生成状態をドレイズ法に従って、下記の基準で評価した。試験は、各試験片につき、６匹で行い、評点の平均値を各貼付剤の皮膚刺激指数とした。結果を表４に示した。
０：紅斑なし
１：非常に軽度の紅斑（やっと認められる程度）
２：明らかな紅斑
３：中程度ないし強い紅斑
４：深赤色の強い紅斑と軽いか皮形成
【００７４】
安定性評価
実施例７〜１４及び比較例６〜１３で得られた各貼付剤をアルミ包材で密封し、２５℃の恒温槽で保存した。保存１カ月後、各貼付剤の膏体層を観察し、ブリードの有無を評価した。結果を表４に示した。
○：ブリードなし
×：ブリードあり
【００７５】
【表４】
【００７６】
表４から、安定性評価では、実施例７〜１４のいずれもブリードアウトを認めていないのに対して、吸水率の低い粘着剤溶液を用い、吸湿性液状成分を多量含有した製剤（比較例７、１０、１３）は、いずれも吸湿性液状成分のブリードアウトが認められた。また、実施例７〜１４は、いずれも皮膚刺激指数１．８以下の低刺激性であるのに対し、比較例６、８、９、１１、１２は、皮膚刺激指数が２．０以上であることが認められた。また、比較例７は、剥離時に糊残りが多量発生し、比較例１０、１３は、いずれも吸湿性液状成分がブリードアウトしているため、粘着性が著しく低下しており、皮膚刺激性評価の際、貼付剤の剥がれが生じていた。
【００７７】
実施例１５〜１９、比較例１４〜１８ 貼付剤の調製
表５に示した組成で、粘着剤溶液、吸水性液状成分、薬物及び添加剤を加え、全体が均一になるように混合し、塗液を得た。
との塗液を、乾燥後の厚みが８０μｍとなるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に延展後、６０℃で３０分間乾燥し、粘着剤層を形成した。この粘着剤層に、ポリエステル１２μｍ／エチレン−酢酸ビニル共重合樹脂２０μｍのラミネートフィルムを貼り合わせて貼付剤を得た。
【００７８】
【表５】
【００７９】
なお、表中、＊１は、分子量４００のポリエチレングリコールであり、ＢＬ−９は、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルである。
【００８０】
得られた各貼付剤について、実施例７と同様にして、皮膚刺激性評価及び安定性評価を行った。結果を表６に示した。また、以下の薬物放出性評価を行った。
【００８１】
薬物放出性評価
ヘアレスマウス（雄、７週齢）の皮膚透過試験により行った。ヘアレスマウスの背部摘出皮膚をフランツの拡散セルに固定し、皮膚の上側に３．１４ｃｍ2 に打ち抜いた貼付剤を試験片として貼りつけた。貼付後２４時間まで皮膚下側に設けられたレセプター液を経時的にサンプリングし、液中の薬物量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、２４時間における薬物透過量（μｇ／ｃｍ2 ）を求めた。結果を表６に示した。
【００８２】
【表６】
【００８３】
表６より、薬物放出性評価では、実施例１５、１６が、吸湿性液状成分を含有しない比較例１５に比べ、有意に高いことが認められた。また、安定性評価から、吸湿性液状成分を多量に含有している実施例１５〜１９では、いずれもブリードアウトが認められないのに対して、吸水率の低い粘着剤溶液を用い、吸湿性液状成分を多量に含有した製剤（比較例１４、１６、１８）では、いずれも吸湿性液状成分のブリードアウトが認められた。更に、実施例１５〜１９は、いずれも皮膚刺激指数１．８以下の低刺激性であり、特に、吸湿性液状成分の含有量だけが異なる実施例１８と比較例１７とで、皮膚刺激性が大きく異なることが認められた。また、比較例１４、１６、１８は、いずれも吸湿性液状成分がブリードアウトしているため、粘着性が著しく低下しており、薬物放出性評価、皮膚刺激性評価の際、貼付剤の剥がれが生じていた。
【００８４】
【発明の効果】
本発明の医療用粘着剤組成物は、上述の構成よりなるので、吸水性が高く、また、特定の製造方法により製造された場合には、ビニルピロリドンがリッチな共重合組成である共重合体の生成を促進するため、より吸水性を高めることができ、長時間皮膚に貼付しても、人体から発生する汗等の水分による貼付剤の剥がれや皮膚の過度の水和が生じないため、医療用貼付剤に好適に用いることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療用粘着剤組成物及び医療用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用貼付剤は、簡便な経皮投与手段として広く用いられている。医療用貼付剤としては、支持体上に薬物を含有する粘着剤層を形成したプラスター剤やハップ剤が主として使用されている。このような経皮投与は、血中濃度の急激な立ち上がりを抑えることができること、肝臓での代謝を回避することができること、薬物の血中濃度を持続できること、副作用が著しい場合に途中で投与を中止することができること等の点から有用なものである。
【０００３】
医療用貼付剤は、一般に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物を溶液重合やエマルション重合することによって得られた粘着剤溶液に、薬物や添加剤等を配合して粘着剤組成物を調製した後、これを支持体上に塗工し、溶媒を乾燥除去して得られる。
【０００４】
これらの医療用貼付剤に用いられている医療用粘着剤組成物としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤等がある。なかでも、アクリル系粘着剤は、耐熱性、耐久性及び耐水性等の各種性能において優れたものであり、更には、アクリル系モノマーの組み合わせによって、粘着力等の要求される物性を制御することができるため、最も広く使用されている。
【０００５】
しかしながら、アクリル系粘着剤は、疎水性であるため、ほとんど吸水性を有しておらず、医療用貼付剤に適用して皮膚に接触させた場合、人体から発生する汗等の水分が粘着剤界面に滞留し、貼付剤が剥がれたり、皮膚（角質層）が過度に水和して皮膚刺激を引き起こす等の問題があった。
【０００６】
特開昭５９−１９９６２８号公報には、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビニルピロリドンとの共重合体からなる医療用粘着剤組成物を用いた医療用貼付剤が開示されている。このものは、貼付後、短時間で薬効を発揮させることができ、かつ、その薬効を長時間持続させうる。
【０００７】
このような医療用粘着剤の製造方法としては、特開昭６０−１６１９１７号公報には、重合初期において、ビニルピロリドンの全使用量の９０重量％以上と（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量の３０〜８０重量％とを共存させ、重合開始後にビニルピロリドン及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量を逐次添加して共重合する方法が開示されている。この技術では、薬物の変質、劣化、悪臭（モノマー臭）、皮膚刺激性、かぶれ、粘着剤の軟化・劣化等の原因となるビニル化合物の未反応残留量が飛躍的に減少し、薬物の再放出性が著しく向上する。
【０００８】
（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンからなる共重合体を用いた医療用粘着剤組成物は、共重合体中に吸水性を有しているビニルピロリドンを含んでいるため、一般的なアクリル系粘着剤と比べて吸水性はあるものの、長時間貼付した場合には、一般的なアクリル系粘着剤と同様の問題があった。
【０００９】
ところで、医療用貼付剤を使用する際には、皮膚刺激を抑えることが重要な課題である。医療用貼付剤による皮膚刺激には、感作性に起因するもののほか、接触による一次刺激性のものがあり、感作を起こさない材料を用いても、医療用貼付剤を剥がした後に皮膚に赤みが残ったり、色素沈着が生じることがある。
【００１０】
このため、従来より、さまざまな方法で皮膚刺激の低減化が検討されてきた。例えば、プラスター剤は、粘着剤層が疎水性であるため、皮膚からの水分排泄が阻害され、皮膚刺激を引き起こすことが知られており、この現象を回避することが行われている。
【００１１】
特開平６−２５６１８３号公報には、皮膚刺激低減化効果のあるポリオキシアルキレングリコール、そのブロック共重合体及びこれらの誘導体からなる群より選択された少なくとも１つの吸湿性物質を多量に含有した医療用貼付剤が開示されている。特開平７−２０３７１０号公報には、エラストマー及び吸湿性物質が分散状態の粘着剤層からなり、剥離時には適用面上に吸湿性物質の一部が残留することにより、皮膚刺激性を低減する方法が開示されている。
【００１２】
一般に、吸湿性物質の皮膚刺激低減化効果は、固体のものよりも液状のもののほうが優れているが、医療用粘着剤として広く使用されているアクリル系粘着剤が疎水性であるため、液状の吸湿性物質との相溶性が極めて低く、粘着剤層から吸湿性物質がブリードアウトしてしまう問題があり、現実的には、皮膚刺激低減化を行う際には、固体の吸湿性物質だけを選択している。
【００１３】
しかしながら、固体の吸湿性物質は、液状の吸湿性物質よりも吸湿性が低いため、充分な皮膚刺激低減化効果を得るためには、多量に含有させる必要がある。この場合、固体の吸湿性物質は、アクリル系粘着剤と相溶しないため、分散して存在しており、均一性や造膜性に問題が生じる場合があった。
【００１４】
特開平７−２３６０１６号公報には、ハップ剤のような含水系ゲル状膏体を用い、剥離力を和らげるとともに吸水性をもたせて蒸れを防ぐ方法が開示されている。しかしながら、この技術では、水で分解しやすい薬物は適用できないこと、疎水性の高い薬物では、投与量を確保するために、ある程度の面積が必要となる等の問題があり、使用できる薬物が限定される。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、吸水性に優れ、貼付剤として用いた際に剥離を生じることがない医療用粘着剤組成物、及び、皮膚刺激性が少なく、かつ、薬物の経皮吸収効果が高い医療用貼付剤を提供することを目的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体であり、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量のうち０．１〜５重量％と、前記ビニルピロリドンの全使用量のうち９０重量％以上とが共存する単量体組成物を用いて溶液重合を開始した後、少なくとも重合初期における単量体組成物中での前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が３５重量％以下となるように、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及び前記ビニルピロリドンの残量を逐次添加して重合してなるものを主成分とする医療用粘着剤組成物であって、上記共重合体は、吸水率が１２．４％以上である医療用粘着剤組成物である。
以下に本発明を詳述する。
【００１７】
本発明の医療用粘着剤組成物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を主成分とする。本明細書中、「（メタ）アクリル酸」とは、メタクリル酸及びアクリル酸の双方を意味する。
【００１８】
上記共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンからなる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては特に限定されず、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸イソヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
上記ビニルピロリドンは、一般に、γ−ブチロラクトンとエタノールアミンとから合成した１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンのヒドロキシル基を塩化チオニルで塩素化した後、脱塩化水素して合成されるＮ−ビニル−２−ピロリドンである。
【００２０】
上記共重合体において、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び上記ビニルピロリドンの構成比率は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％である。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの構成比率が４０モル％未満であると、形成される粘着剤層の粘着性が低下し、９０モル％を超えると、粘着剤層に含有される薬物の初期徐放性が低下することがあるので、上記範囲に限定される。
【００２１】
上記共重合体を形成する際、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び上記ビニルピロリドンを含んでなる単量体組成物には、必要とする粘着物性に応じて、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な単量体が添加されていてもよい。
【００２２】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な単量体としては特に限定されず、例えば、酢酸ビニル、ジアセトンアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアクリルアミド、エチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル、スチレン等が挙げられる。
【００２３】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な単量体の添加量は、医療用粘着剤組成物の粘着性、凝集性に悪影響を及ぼさない範囲であって、上記単量体組成物全体の４０モル％以下が好ましい。
【００２４】
また、上記単量体組成物には、１分子中に重合性二重結合を２個以上有する多官能性単量体が添加されていてもよい。上記多官能性単量体を添加することによって、得られる共重合体が部分的に架橋され、いわゆる「微架橋」された状態となり、より重合度の高い共重合体を得ることができる。この微架橋により、医療用粘着剤組成物に適度の凝集性が付与されるとともに、接着性が高められ、剥離の際の糊残りを防止することができる。また、上記共重合体を含んでなる粘着剤溶液の安定性を向上させることができる。
【００２５】
上記多官能性単量体としては特に限定されず、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ヘキシレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２６】
上記多官能性単量体の添加量は、上記単量体組成物１００モルに対して、０．００１〜０．１モルが好ましい。０．００１モル未満であると、凝集効果を得ることができず、０．１モルを超えると、反応液がゲル化しやすくなるか、ゲル化しなくても長時間溶液状態で安定に保つことが難しくなる。より好ましくは、０．００３〜０．０７モルである。
【００２７】
上記共重合体は、吸水率が１２．４％以上である。ここで、「吸水率」とは、２５℃、相対湿度９０％に調整された雰囲気下に１０日間保存した後の重量率をいい、初期重量に対する増加量の割合で表されるものであり、吸水性の指標とされる。
【００２８】
上記吸水率が１２．４％未満であると、貼付剤として皮膚等に貼付した際に、貼付剤の剥がれや皮膚の過度の水和が生じるおそれがあり、また、後で詳述する吸湿性物質を添加して、貼付剤とした場合、吸湿性物質が粘着剤層からブリードアウトしてしまうので、上記範囲に限定される。
【００２９】
上記共重合体の吸水性は、構成成分の一つであるビニルピロリドンに起因し、特に、ビニルピロリドンが共重合体中にブロック状で存在することにより有意に増大する。従って、上記共重合体は、ビニルピロリドンのブロック共重合体やグラフト共重合体であることが好ましい。このような共重合体は、マクロモノマー、反応性モノマー、リビング重合等の通常のブロック共重合体やグラフト共重合体を得るために用いられる方法等により得ることができる。
【００３０】
また、上記共重合体は、ビニルピロリドンのブロック共重合体やグラフト共重合体のようにビニルピロリドンが完全にブロック状に存在しているものでなくてもよく、ビニルピロリドンがリッチな共重合組成を有していればよい。このような共重合体は、以下のようにして製造する。
【００３１】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量のうち０．１〜５重量％と、上記ビニルピロリドンの全使用量のうち９０重量％以上とが共存する単量体組成物を用いて溶液重合を開始した後、少なくとも重合初期における単量体組成物中での上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が３５重量％以下となるように、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及び上記ビニルピロリドンの残量を逐次添加して重合することにより共重合体を得る。
なお、本明細書中、「重合初期」とは、重合率が１０％以下の状態を意味する。
【００３２】
上記溶液重合においては、まず、重合反応器に窒素ガスをパージして、重合反応器内に残存する空気を排出し、窒素置換し、ついで、重合反応器に予め窒素バブリングにより溶存酸素を除去した所定量の単量体組成物及び溶剤を供給し、所定の重合温度に昇温した後、必要に応じて、重合開始剤を添加して共重合反応を進めることができる。
【００３３】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと上記ビニルピロリドンとは、共重合反応性が大きく異なり、共重合反応において、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急激に消費されるのに対して、上記ビニルピロリドンの消費速度は相対的に遅いことが知られている。例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０モル％とビニルピロリドン５０モル％とを共重合すると、共重合反応性比から、瞬間的には、おおよそ（メタ）アクリル酸アルキルエステル７０モル％及びビニルピロリドン３０モル％の共重合体が生成し、ビニルピロリドンよりも（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急速に消費されることが計算される。
【００３４】
従って、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び上記ビニルピロリドンを含んでなる単量体組成物から得られる共重合体の組成は、マクロ的には単量体の仕込み組成比と一致するが、共重合の進行に伴って上記単量体組成物の組成比が変化するため、単量体を反応開始前に一括投入すると、反応の開始から終了までに、ビニルピロリドンの構成比率の幅がかなり広い共重合体が生成するものと推測される。
【００３５】
このように、（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急速に消費されて、上記単量体組成物中のビニルピロリドンの残存比率が高まる結果、ビニルピロリドンの多いブロック連鎖、すなわち、ビニルピロリドンがリッチな共重合組成である共重合体が得られることになる。このような共重合体を主成分とする医療用粘着剤組成物は、吸水率が著しく増大するものと推測される。
【００３６】
上記共重合においては、上述したように、反応の進行に伴って（メタ）アクリル酸アルキルエステルが急激に消費されるので、少なくとも重合初期における上記単量体組成物中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合を３５重量％以下、好ましくは、３０重量％以下に保つように、逐次（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及びビニルピロリドンの残量を添加して溶液重合を進めることが好ましい。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及び上記ビニルピロリドンの残量は、窒素バブリングしてから添加される。
【００３７】
上記溶液重合に用いられる溶剤としては特に限定されず、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶剤；メチルセロソルブ、エチルセロソルブ等のセロソルブ系溶剤等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３８】
上記重合開始剤としては、例えば、一般に用いられている熱ラジカル重合開始剤等が挙げられる。上記熱ラジカル重合開始剤としては特に限定されず、例えば、パーオキシカーボネート、ケトンパーオキサイド、パーオキシケタール、ハイドロパーオキサイド；ラウロイルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド等のジアルキルパーオキサイド；ジアシルパーオキサイド；パーオキシエステル等の有機過酸化物；２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、２，２′−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２′−アゾビスイソ酪酸ジメチル等のアゾ化合物等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３９】
上記重合開始剤の添加量は、上記共重合体を構成する単量体１００重量部に対して、０．０００１〜５重量部が好ましい。
上記重合開始剤は、所定量を一括して供給してもよく、分割して供給してもよい。
【００４０】
上記溶液重合においては、上記単量体組成物、上記溶剤、上記重合開始剤のほか、必要に応じて、通常、重合反応に用いられる添加剤等を添加していてもよい。
【００４１】
本発明の医療用粘着剤組成物は、更に、４０℃以下で液状である吸湿性物質を含んでなるものが好ましい。
上記吸湿性物質としては特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコールブロック共重合体、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
なかでも、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、分子量２００〜６００のポリエチレングリコールが好ましい。これらは、いずれも、吸湿性が高く、皮膚に適用しても刺激性が極めて低い安全な物質である。なお、上記ポリエチレングリコールは、分子量２００〜６００のものが、常温で液体であり、この範囲以上の分子量では、固体状である。
【００４３】
上記吸湿性物質の添加量は、医療用粘着剤組成物中、１０〜４０重量％が好ましい。１０重量％未満であると、皮膚刺激性低下の効果が充分ではなく、４０重量％を超えると、形成される粘着剤層の内部凝集力が過度に低下し、剥離時に糊残りが生じたりする。より好ましくは、１５〜３５重量％である。
【００４４】
本発明の医療用粘着剤組成物には、必要に応じて、４０℃以下で液状である吸湿性物質以外の吸湿性物質が添加されていてもよい。上記吸湿性物質としては特に限定されず、高分子量のポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ソルビトール、乳酸ソーダ、２−ピロリドン−５−カルボン酸ソーダ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ペクチン、ゼラチン等が挙げられる。
【００４５】
本発明の医療用粘着剤組成物は、更に、薬物を含んでいてもよい。上記薬物としては特に限定されず、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン等の消炎鎮痛剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の冠血管拡張剤；ニフェジピン、クロニジン等の降圧剤；エストラジオール、プロゲストロン等のステロイドホルモン剤；リドカイン等の麻酔剤；プレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイド系抗炎症剤；ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；フルフェナジン等の精神安定剤；テトラサイクリン等の抗生物質；塩化ベンザルコニウム等の抗菌性物質；５−フルオロウラシル、シスプラチン等の抗腫瘍剤；性ホルモン；脳循環改善剤等が挙げられる。
【００４６】
上記薬物の添加量は、薬物の種類によっても異なるが、通常、医療用粘着剤組成物中、０．１〜３０重量％が好ましい。
【００４７】
また、本発明の医療用粘着剤組成物には、必要に応じて、吸収促進剤、薬物溶解剤、粘着付与剤、充填剤、酸化防止剤等が添加されていてもよい。
【００４８】
本発明の医療用粘着剤組成物は、吸水率が１２．４％以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を主成分としているので、吸水性に優れたものであり、医療用貼付剤に好適に使用することができる。
【００４９】
また、本発明の医療用粘着剤組成物は、上記共重合体を溶液重合させる際に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量の０．１〜５重量％とビニルピロリドンの全使用量の９０重量％以上とを共存させ、重合開始後、少なくとも重合初期に単量体組成物中における（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が３５重量％以下となるように、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンの残量を逐次添加して共重合するので、吸水性の高いビニルピロリドンがリッチな共重合組成である共重合体の生成を促進することが可能である。
【００５０】
本発明２は、支持体の片面に、上記本発明の医療用粘着剤組成物と薬物（レボドパ及びその薬学上許容されるエステルを除く）とからなる薬物含有粘着剤層を設けてなる医療用貼付剤である。
【００５１】
上記支持体としては、皮膚表面の動きに追従できる柔軟性と、薬物及びその他の添加物の散逸を防ぐバリヤー性を有するものが好適である。このような支持体としては特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリブテン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−アルキル（メタ）アクリレート共重合体等のオレフィン系重合体又は共重合体；スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、これらの水素添加物等のスチレン系共重合体；ポリ塩化ビニリデン、塩化ビニリデン−スチレン共重合体等の塩化ビニリデン系重合体又は共重合体；ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、塩化ビニル−アクリル酸アルキルエステル共重合体等の塩化ビニル系重合体又は共重合体；シリコン樹脂；ポリフッ化エチレン；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル系共重合体；ポリウレタン；ポリアミド等を素材とする樹脂フィルム、織布、不織布等の単体；これらの積層体等が挙げられる。
【００５２】
上記支持体の形状としては特に限定されず、任意の形状であってもよく、例えば、フィルム状、シート状、テープ状等が挙げられる。
【００５３】
上記支持体の厚みは、支持体を形成する材料により異なるが、例えば、フィルム状の場合には、５００μｍ以下が好ましい。より好ましくは、４０〜２００μｍである。
【００５４】
上記支持体は、上記薬物含有粘着剤層との接着性を高めるために、必要に応じて、上記薬物粘着剤層を形成される側に、予め下塗り加工、コロナ放電処理、薬品酸化処理、オゾン処理等の前処理が施されていてもよい。
【００５５】
本発明２の医療用貼付剤は、粘着テープ製造の常法、例えば、溶剤塗工法に従って製造することができる。具体的には、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を含む粘着剤溶液に、薬物、及び、必要に応じて、その他の添加物を配合し、支持体の片面に塗工した後、溶剤を乾燥して除去することにより、支持体の片面に薬物含有粘着剤層が形成された医療用貼付剤を得ることができる。また、薬物を含有した粘着剤溶液を剥離紙上に一旦塗工し、乾燥させて薬物含有粘着剤層を形成した後、該薬物含有粘着剤層を支持体に転写、積層してもよい。
【００５６】
上記剥離紙としては特に限定されず、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム等のフィルム等が挙げられる。
上記剥離紙の厚みは、通常、３００μｍいかが好ましい。より好ましくは、１０〜２００μｍである。
【００５７】
上記塗工の方法としては特に限定されず、例えば、バーコーター、グラビア塗工等の通常の粘着剤塗工方法を用いることができる。
【００５８】
上記薬物含有粘着剤層の厚みは、２０〜１０００μｍが好ましい。２０μｍ未満であると、必要量の薬物を含有させることが困難となり、１０００μｍを超えると、支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物利用効率が低下する。
【００５９】
本発明２の医療用貼付剤は、吸水率が１２．４％以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体を用いているので、吸水性に優れており、また、４０℃以下で液状である吸湿性物質を多量に含んでいても、該吸湿性物質を安定的に保持することが可能である。このため、本発明２の医療用貼付剤は、長時間にわたって貼付しても、貼付中の皮膚からの水分蒸散を吸湿性物質を介して外界に逃すことができ、水分排泄阻害による皮膚刺激を低減することができる優れた医療用貼付剤である。
【００６０】
また、本発明２の医療用貼付剤は、親水性の低い薬物や、含水系では分解されやすい薬物を投与する場合に極めて有用である。すなわち、ハップ剤等の含水系貼付剤では、経皮投与することができない薬物を、患者の皮膚をかぶれさせることなく、持続的に経皮投与することができる。
【００６１】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００６２】
実施例１〜６ 粘着剤溶液の調製
攪拌棒、温度計、還流冷却器、窒素導入管及び滴下ロートを取り付けた５つ口フラスコを用いた。表１に示した所定量の単量体組成物及び酢酸エチルを投入した後、窒素置換した。更に、窒素置換を行いながら、３０ｒｐｍの回転数で攪拌し、昇温を開始した。ついで、窒素気流中、沸点下で約３０分還流を行って余剰酸素を排出した後、この単量体組成物溶液（重合初期）を７０℃に保った。
【００６３】
開始剤溶液として、ラウロイルパーオキサイド１．０ｇを全量３０ｍｌになるように酢酸エチルに溶解した溶液を調製し、この溶液を１ｍｌ／時間の割合で、上記単量体組成物溶液に滴下しながら共重合を行った。
更に、重合を開始してから、表１に示した所定時間経過後に、表１に示した所定量の窒素バブリングした単量体組成物の酢酸エチル溶液を添加して投入し、共重合を継続した。重合開始から３５時間経過した時点で共重合を停止し、固形分が３０重量％となるように酢酸エチルを投入して混合し、粘着剤溶液（１）〜（６）を得た。
【００６４】
比較例１〜５ 粘着剤溶液の調製
表１に示した条件に変更したこと以外は、実施例１と同様にして重合を行った。重合反応終了後、固形分濃度が３０重量％となるように酢酸エチルを投入して混合し、粘着剤溶液（７）〜（１１）を得た。
【００６５】
【表１】
なお、表中、ＥＨＡは、アクリル酸２−エチルヘキシルであり、ＶＰは、ビニルピロリドンであり、ＥＡは、アクリル酸エチルであり、ＯＡは、アクリル酸ｎ−オクチルであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
【００６７】
吸水率測定
得られた粘着剤溶液（１）〜（１１）を、乾燥後の厚みが３００μｍとなるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に延展後、６０℃で１時間乾燥し、シートサンプルを得た。ついで、シートサンプルを１００ｃｍ2 の大きさに裁断し、吸水率測定試料を作製した。
各試料は、真空乾燥機を用いて完全に水分を除去した後、重量（Ｗ１）を測定した。更に、試料を２５℃、相対温度９０％の恒温恒湿槽に１０日間保存した後、重量（Ｗ２）を測定した。また、試料に用いたポリエチレンテレフタレートフィルムは、恒温恒湿槽保存前後で重量変化がないことを確認し、各試料に用いたポリエチレンテレフタレートフィルムの重量（Ｗ０）を測定した。
各粘着剤溶液の吸水率は、下記の式により算出した。
吸水率（％）＝（Ｗ２−Ｗ１）／（Ｗ１−Ｗ０）
結果を表２に示した。
【００６８】
【表２】
表２に示したように、実施例１〜６の粘着剤溶液の吸水率は、いずれも１．５％以上であるのに対し、比較例１〜５の粘着剤溶液は、いずれも１．５％未満の吸水率であった。実施例１〜４と比較例１〜３、実施例５、６と比較例４、５は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビニルピロリドンとの共重合組成比が同じであるが、その製造（重合）方法により吸水率が異なることが認められた。
【００７０】
実施例７〜１４、比較例６〜１３ 貼付剤の調製
表３に示した組成で、粘着剤溶液及び吸水性液状成分を加え、全体が均一になるように混合し、塗液を得た。
得られた各塗液を、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に延展後、６０℃で３０分間乾燥し、粘着剤層を形成した。この粘着剤層に、ポリエステル１２μｍ／エチレン−酢酸ビニル共重合樹脂２０μｍのラミネートフィルムを貼り合わせて貼付剤を得た。
【００７１】
【表３】
なお、表中、＊１は、分子量４００のポリエチレングリコールであり、＊２は、分子量６００のポリエチレングリコールである。
【００７３】
皮膚刺激性評価
実施例７〜１４及び比較例６〜１３で得られた貼付剤を３．１４ｃｍ2 に打ち抜き、試験片とした。モルモット（ハートレー系、雄、５週齢）の腹部を剃毛し、各試験片を貼付し、その上からガーゼで覆って絆創膏で固定した。貼付２４時間後、各試験片を剥離し、その３０分後の貼付部皮膚の紅斑状態を目視で観察し、紅斑の生成状態をドレイズ法に従って、下記の基準で評価した。試験は、各試験片につき、６匹で行い、評点の平均値を各貼付剤の皮膚刺激指数とした。結果を表４に示した。
０：紅斑なし
１：非常に軽度の紅斑（やっと認められる程度）
２：明らかな紅斑
３：中程度ないし強い紅斑
４：深赤色の強い紅斑と軽いか皮形成
【００７４】
安定性評価
実施例７〜１４及び比較例６〜１３で得られた各貼付剤をアルミ包材で密封し、２５℃の恒温槽で保存した。保存１カ月後、各貼付剤の膏体層を観察し、ブリードの有無を評価した。結果を表４に示した。
○：ブリードなし
×：ブリードあり
【００７５】
【表４】
表４から、安定性評価では、実施例７〜１４のいずれもブリードアウトを認めていないのに対して、吸水率の低い粘着剤溶液を用い、吸湿性液状成分を多量含有した製剤（比較例７、１０、１３）は、いずれも吸湿性液状成分のブリードアウトが認められた。また、実施例７〜１４は、いずれも皮膚刺激指数１．８以下の低刺激性であるのに対し、比較例６、８、９、１１、１２は、皮膚刺激指数が２．０以上であることが認められた。また、比較例７は、剥離時に糊残りが多量発生し、比較例１０、１３は、いずれも吸湿性液状成分がブリードアウトしているため、粘着性が著しく低下しており、皮膚刺激性評価の際、貼付剤の剥がれが生じていた。
【００７７】
実施例１５〜１９、比較例１４〜１８ 貼付剤の調製
表５に示した組成で、粘着剤溶液、吸水性液状成分、薬物及び添加剤を加え、全体が均一になるように混合し、塗液を得た。
との塗液を、乾燥後の厚みが８０μｍとなるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に延展後、６０℃で３０分間乾燥し、粘着剤層を形成した。この粘着剤層に、ポリエステル１２μｍ／エチレン−酢酸ビニル共重合樹脂２０μｍのラミネートフィルムを貼り合わせて貼付剤を得た。
【００７８】
【表５】
なお、表中、＊１は、分子量４００のポリエチレングリコールであり、ＢＬ−９は、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルである。
【００８０】
得られた各貼付剤について、実施例７と同様にして、皮膚刺激性評価及び安定性評価を行った。結果を表６に示した。また、以下の薬物放出性評価を行った。
【００８１】
薬物放出性評価
ヘアレスマウス（雄、７週齢）の皮膚透過試験により行った。ヘアレスマウスの背部摘出皮膚をフランツの拡散セルに固定し、皮膚の上側に３．１４ｃｍ2 に打ち抜いた貼付剤を試験片として貼りつけた。貼付後２４時間まで皮膚下側に設けられたレセプター液を経時的にサンプリングし、液中の薬物量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、２４時間における薬物透過量（μｇ／ｃｍ2 ）を求めた。結果を表６に示した。
【００８２】
【表６】
表６より、薬物放出性評価では、実施例１５、１６が、吸湿性液状成分を含有しない比較例１５に比べ、有意に高いことが認められた。また、安定性評価から、吸湿性液状成分を多量に含有している実施例１５〜１９では、いずれもブリードアウトが認められないのに対して、吸水率の低い粘着剤溶液を用い、吸湿性液状成分を多量に含有した製剤（比較例１４、１６、１８）では、いずれも吸湿性液状成分のブリードアウトが認められた。更に、実施例１５〜１９は、いずれも皮膚刺激指数１．８以下の低刺激性であり、特に、吸湿性液状成分の含有量だけが異なる実施例１８と比較例１７とで、皮膚刺激性が大きく異なることが認められた。また、比較例１４、１６、１８は、いずれも吸湿性液状成分がブリードアウトしているため、粘着性が著しく低下しており、薬物放出性評価、皮膚刺激性評価の際、貼付剤の剥がれが生じていた。
【００８４】
【発明の効果】
本発明の医療用粘着剤組成物は、上述の構成よりなるので、吸水性が高く、また、特定の製造方法により製造された場合には、ビニルピロリドンがリッチな共重合組成である共重合体の生成を促進するため、より吸水性を高めることができ、長時間皮膚に貼付しても、人体から発生する汗等の水分による貼付剤の剥がれや皮膚の過度の水和が生じないため、医療用貼付剤に好適に用いることができる。
Claims (5)
- （メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体であり、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの全使用量のうち０．１〜５重量％と、前記ビニルピロリドンの全使用量のうち９０重量％以上とが共存する単量体組成物を用いて溶液重合を開始した後、少なくとも重合初期における単量体組成物中での前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が３５重量％以下となるように、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残量及び前記ビニルピロリドンの残量を逐次添加して重合してなるものを主成分とする医療用粘着剤組成物であって、
前記共重合体は、吸水率が１２．４％以上である
ことを特徴とする医療用粘着剤組成物。 - 更に、４０℃以下で液状である吸湿性物質を含んでなる請求項１記載の医療用粘着剤組成物。
- ４０℃以下で液状である吸湿性物質は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜９０モル％及びビニルピロリドン６０〜１０モル％からなる共重合体６０〜９０重量％に対して、１０〜４０重量％含有される請求項２記載の医療用粘着剤組成物。
- ４０℃以下で液状である吸湿性物質は、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及び、分子量２００〜６００のポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種である請求項２又は３記載の医療用粘着剤組成物。
- 支持体の片面に、請求項１、２又は３記載の医療用粘着剤組成物と薬物（レボドパ及びその薬学上許容されるエステルを除く）とからなる薬物含有粘着剤層を設けてなることを特徴とする医療用貼付剤。
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