JPH0672879A - アスピリン含有経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が設
けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、アル
キル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキル
エステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリド
ン１〜３５重量％とを共重合させてなり常温で粘着性を
有するアクリル系共重合体からなり、薬物がアスピリン
である、アスピリン含有経皮吸収製剤である。 【効果】 鎮痛剤として、副作用が少なく、薬効持続性
が優れ、かつ使い勝手がよく、保存安定性が良好なアス
ピリン含有経皮吸収製剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、アスピリンを含有し
た経皮吸収製剤に関するものであり、より詳細には粘着
基剤の改良によりアスピリンの保存安定性を向上せしめ
た経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アスピリンすなわちアセチルサリチル酸
は、これが発見されてほぼ１世紀になるが、今日でも代
表的な非ステロイド系消炎鎮痛薬の一つとして医療機関
用、一般家庭用を問わず広く用いられている。現在、ア
スピリン製剤は内服剤と坐剤の剤形で上市されている
が、これらの製剤はいずれも全身性の鎮痛解熱剤であ
り、特に前者の場合は、副作用の１つである消化管障害
が無視できない問題となっている。また、これらの製剤
は、一般に薬効の持続性を確保するために、１日２〜３
回の投与を行わなければならず、煩わしさを伴う。この
ような問題点から、副作用が少なく、かつ薬効持続性を
有するアスピリン含有経皮吸収剤の開発が重要な意義を
持つ。

【０００３】アスピリンの経皮、経粘膜吸収を企画した
ものとして下記のものが挙げられる。ＵＳＰ４６４０６
８９にはイオントフォレシスによるアスピリンの経皮吸
収装置が記載されている。ＵＳＰ４８８５２８７にはア
スピリン水溶液、懸濁液、ゲルもしくは軟膏の鼻粘膜投
与について記載されている。ＥＰ０１１４１２５Ａ２
（ＵＳＰ４４６０３６８）には薬物貯蔵槽と薬物透過膜
と粘着テープとからなる薬物経皮吸収装置にアスピリン
水溶液を充填し、アスピリンを経皮吸収せしめる装置に
ついて記載されている。ＥＰ０１６２２３９Ａ１（ＵＳ
Ｐ４９４８５８８）にはグリセロール、ポリグリセロー
ルもしくはアルコールから選ばれる吸収促進剤と、それ
を用いたアスピリン含有座剤について記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このようにアスピリン
の経皮、経粘膜投与に関する試みは従来からなされてき
たが、これらの先行技術は、実用に耐え得る有効なアス
ピリン経皮、経粘膜剤としてははなはだ不充分である。
すなわち、アスピリンは極めて加水分解され易く、かつ
これらの経皮、経粘膜吸収製剤においてアスピリンの一
部もしくは全量が溶解型で含有されているので、このよ
うな剤型では実用的な安定性確保が大きな課題となる。
しかし、上記先行技術ではこの安定性確保に関する検討
は全くなされていない。

【０００５】アスピリンの安定性の見地から考えると自
由水の多い水溶液は極めて不利であり、座剤、軟膏剤、
ゲル剤もしくはテープ剤などの剤型が有利である。しか
し座剤は適用部位が直腸に限定され、軟膏剤やゲル剤は
鼻粘膜投与などでは有効な剤型であるが、経皮投与では
塗布した製剤が衣服に付着してこれを汚したり、投与量
が均一でなくなったり、ベタベタ感があるなど使用上の
不具合が多い。従ってアスピリンの経皮投与において
は、適用しやすく、かつ安定性を確保しやすい点からテ
ープ剤が適当であるが、さらに実用上の安定性を確保す
るための手段を講じる必要がある。

【０００６】この発明は上記の如き実情に鑑みてなされ
たもので、その目的は、副作用が少なく、薬効持続性が
優れ、かつ使い勝手がよく、保存安定性が良好なアスピ
リン含有経皮吸収製剤を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この発明は上記課題を解
決すべく工夫されたもので、粘着基剤として特定の物質
を用いることによりアスピリンの保存安定性を向上させ
ることができるという知見を得て完成されたものであ
る。

【０００８】すなわち、この発明による第１のアスピリ
ン含有経皮吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘
着基剤層が設けられている経皮吸収製剤において、粘着
基剤が、アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−
２−ピロリドン１〜３５重量％とを共重合させてなり常
温で粘着性を有するアクリル系共重合体からなり、薬物
がアスピリンであるものである。

【０００９】第１のアスピリン含有経皮吸収製剤は、上
記粘着基剤がさらにＮ−ビニル−２−ピロリドンの単独
重合体を含有し、共重合および単独重合に用いられたＮ
−ビニル−２−ピロリドンの全量がモノマーの全使用量
に対し２〜３５重量％であるものであってもよい。

【００１０】この発明による第２のアスピリン含有経皮
吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が
設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、ア
ルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリ
ドン１〜３５重量％とを共重合させてなり常温で粘着性
を有する共重合体(a) ７０〜９９．５重量％と、アルキ
ル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６
０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０
重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、薬
物がアスピリンであるものである。

【００１１】この発明による第３のアスピリン含有経皮
吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が
設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の炭
素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを
（共）重合体させてなり常温で粘着性を有する（共）重
合体(a')７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素数
１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０〜
８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を共
重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とから
なるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピリ
ンであるものである。

【００１２】この発明による第４のアスピリン含有経皮
吸収製剤は、支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層が
設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、ア
ルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル８７〜９９重量％と（メタ）アクリル酸１〜
１３重量％とを共重合させてなり常温で粘着性を有する
アクリル系共重合体からなり、薬物がアスピリンである
ものである。

【００１３】第４のアスピリン含有経皮吸収製剤は、上
記粘着基剤がさらに該アクリル系共重合体１００重量部
に対しＮ−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体を１〜
５４重量部含有するものであってもよい。

【００１４】この発明による第１〜４のアスピリン含有
経皮吸収製剤は、上記粘着基剤がさらに、脂肪族オキシ
酸、脂肪族ジカルボン酸、グリチルリチン酸、（イソ）
アスコルビン酸、チオグリコール酸、トコフェロールも
しくはその誘導体および没食子酸よりなる群から選ば
れ、かつ生体膜学的に許容される少なくとも１つの化合
物１〜３０重量％を含有するものであってもよい。これ
らの化合物は、アスピリンの保存安定効果を示す。

【００１５】この発明による経皮吸収製剤の構成成分お
よび製造法について詳述する。

【００１６】ａ） 粘着基剤 (1) この発明による第１の経皮吸収製剤のアクリル系
共重合体用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、
炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル
酸とから得られたエステルである。

【００１７】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アク
リル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキ
シル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エチルヘ
キシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、
アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル
酸ステアリル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸メチ
ル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタク
リル酸イソブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシ
ル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、
メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタ
クリル酸ステアリル、メタクリル酸ドデシルなどが例示
される。

【００１８】Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは官能性モノ
マーとして上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
共重合させられる。

【００１９】共重合に供される全モノマー中の（メタ）
アクリル酸アルキルエステルの割合は６５〜９９重量
％、好ましくは７０〜９５重量％であり、ビニルピロリ
ドンの割合は１〜３５重量％、好ましくは５〜３０重量
％である。全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキル
エステルの割合が６５重量％未満であると（ビニルピロ
リドンの割合が３５重量％を越えると）、粘着基剤の粘
着性が不足し、逆に（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルの割合が９９重量％を越えると（ビニルピロリドンの
割合が１重量％未満であると）、アスピリンの保存安定
効果が十分に発揮されない。

【００２０】共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキル
エステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンの他に、別の官
能性モノマーを４９重量％以下の範囲で共重合したもの
でもあり得る。

【００２１】別の官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ
基を有するモノマー、その他の共重合可能なモノマーが
挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒ
ドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロ
ピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル
（メタ）アクリレートなどが例示される。アミド基を有
するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアク
リルアミド、ジエチルアクリルアミドなどの（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、Ｎ
−エトキシメチルアクリルアミドなどのＮ−アルコキシ
メチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルア
ミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとし
ては、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが例示さ
れる。その他の共重合可能なモノマーとしては、酢酸ビ
ニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルスチレ
ン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピ
レン、ブタジエンなども使用できる。

【００２２】アクリル系共重合体の調製において、場合
により多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分
と共重合されることもある。この多官能性モノマーの添
加により、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生
じ、それにより粘着剤の内部凝集力が増大する。そのた
め貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係に貼
付剤剥離時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消せられる。
しかも、この多官能性モノマーの添加は薬物の放出性や
低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このような多
官能性モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）アクリ
レート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メタ）ア
クリレートなどが例示されるが、これに限定されない。
より具体的には、ヘキサメチレングリコールやオクタメ
チレングリコールなどのポリメチレングリコール類と
（メタ）アクリル酸とを反応させて得られるジ（メタ）
アクリレート；ポリエチレングリコールやポリプロピレ
ングリコールなどのポリアルキレングリコール類と（メ
タ）アクリル酸とを反応させて得られるジ（メタ）アク
リレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリ
レートやグリセリントリ（メタ）アクリレートなどのト
リ（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリトール
テトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アク
リレートが例示される。これら多官能性モノマーは２種
以上を組み合わせて用いてもよい。

【００２３】多官能性モノマーは共重合体の調製に用い
られる多官能性モノマー以外のモノマー１００重量部に
対し０．００５〜０．５重量部の割合で使用される。多
官能性モノマーの含有量が０．００５重量部未満である
と、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また
０．５重量部を超えると重合により得られるアクリル系
共重合体がゲル化を起こし易く、アスピリンの拡散・放
出にも好ましくない影響が現われる。

【００２４】第１の経皮吸収製剤の粘着基剤には、さら
にＮ−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体を含有させ
ることもある。この場合、共重合および単独重合に用い
られたＮ−ビニル−２−ピロリドンの全量がモノマーの
全使用量に対し２〜３５重量％、好ましくは５〜３０重
量％である。

【００２５】第１の経皮吸収製剤の粘着基剤を構成する
共重合体の代表例は、アクリル酸２−エチルヘキシル６
５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５
重量％の共重合体である。

【００２６】(2) この発明による第２の経皮吸収製剤
の共重合体(a) は、第１の経皮吸収製剤の共重合体と同
じものである。

【００２７】他方、共重合体(b) は、アスピリンの保存
安定化効果を示すと共に、アスピリンの放出性を向上さ
せて、十分な血中濃度を確保する作用を有する。共重合
体(b) の調製に用いられる（メタ）アクリル酸アルキル
エステルは、やはり炭素数１〜１８の脂肪族アルコール
と（メタ）アクリル酸とから得られたエステルであり、
第１の経皮吸収製剤の共重合体用の（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと同じ化合物が例示される。

【００２８】共重合体(b) の調製に用いられる全モノマ
ー中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合は４
０〜８０重量％、（メタ）アクリル酸の割合は２０〜６
０重量％である。全モノマー中の（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルの割合が４０重量％未満であると（（メ
タ）アクリル酸の割合が６０重量％を越えると）、共重
合体(a) と共重合体(b) の相溶性が悪くなり、逆に（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルの割合が８０重量％を
越えると（（メタ）アクリル酸の割合が２０重量％未満
であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮さ
れない。

【００２９】共重合体(b) の具体例としては、メタクリ
ル酸１１．５〜１５．５重量％−アクリル酸エチル８
４．５〜８８．５重量％・共重合体（オイドラギットＬ
３０Ｄ−５５、Ｌ１００−５５、レーム・ファルマ社(R
ohm Pharma Gmbh)製）、メタクリル酸３８〜５２重量％
−メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体（オ
イドラギットＬ１００、レーム・ファルマ社製）、メタ
クリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜
７５重量％・共重合体（オイドラギットＳ１００、レー
ム・ファルマ社製）などが例示される。

【００３０】共重合体(a) と共重合体(b) の配合割合
は、共重合体(a) ７０〜９９．５重量％、好ましくは８
０〜９９重量％に対し、共重合体(b) ０．５〜３０重量
％、好ましくは１〜２０重量％である。

【００３１】共重合体(a) の割合が７０重量％未満であ
ると（共重合体(b) の割合が３０重量％を越えると）、
粘着基剤層の粘着性が不足し、逆に共重合体(a) の割合
が９９．５重量％を越えると（共重合体(b) の割合が
０．５重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効
果が十分に発揮されない。

【００３２】(3) この発明による第３の経皮吸収製剤
のアクリル系（共）重合体(a')の調製に用いられる（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルは、やはり炭素数１〜
１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得
られたエステルであり、第１の経皮吸収製剤の共重合体
用の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと同じ化合物
が例示される。

【００３３】アクリル系（共）重合体(a')の代表例は、
メタクリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−
エチルヘキシルとメタクリル酸ドデシルの共重合体（重
量割合で１００部：５〜３０部：５〜３０部）である。

【００３４】アクリル系（共）重合体の調製において、
第１の経皮吸収製剤の共重合体の場合と同じ目的で、必
要により多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成
分と共重合されることもある。この多官能性モノマーと
しては、第１の経皮吸収製剤の共重合体の調製の際に用
いられるものと同じ化合物が例示され、添加量も同じで
ある。

【００３５】他方、共重合体(b) は、第２の経皮吸収製
剤の共重合体(b) と同じものである。

【００３６】共重合体(a')と共重合体(b) の配合割合
は、共重合体(a')７０〜９９．５重量％、好ましくは８
０〜９９重量％に対し、共重合体(b) ０．５〜３０重量
％、好ましくは１〜２０重量％である。

【００３７】共重合体(a')の割合が７０重量％未満であ
ると（共重合体(b) の割合が３０重量％を越えると）、
粘着基剤層の粘着性が不足し、逆に共重合体(a')の割合
が９９．５重量％を越えると（共重合体(b) の割合が
０．５重量％未満であると）、アスピリンの保存安定効
果が十分に発揮されない。

【００３８】(4) この発明による第４の経皮吸収製剤
のアクリル系共重合体の（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルは、やはり炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと
（メタ）アクリル酸とから得られたエステルであり、第
１の経皮吸収製剤の共重合体用の（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルと同じ化合物が例示される。

【００３９】（メタ）アクリル酸は官能性モノマーとし
て上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合さ
せられる。

【００４０】共重合に供される全モノマー中の（メタ）
アクリル酸アルキルエステルの割合は８７〜９９重量
％、好ましくは９０〜９６重量％であり、（メタ）アク
リル酸の割合は１〜１３重量％、好ましくは４〜１０重
量％である。全モノマー中の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルの割合が８７重量％未満であると（（メタ）
アクリル酸の割合が１３重量％を越えると）、もしく
は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの割合が９９
重量％を越えると（（メタ）アクリル酸の割合が１重量
％未満であると）、アスピリンの保存安定効果が十分に
発揮されない。

【００４１】アクリル系共重合体にはさらに場合によっ
ては多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と
共重合される。この多官能性モノマーについても、第１
の経皮吸収製剤についての説明で述べたものと同じ化合
物が例示され、同じ添加量で使用される。

【００４２】第４の経皮吸収製剤の上記粘着基剤には、
さらにＮ−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体を含有
させることもある。この場合、該単独重合体の含有量は
アクリル系共重合体１００重量部に対し１〜５４重量
部、好ましくは５．３〜４３重量部である。Ｎ−ビニル
−２−ピロリドンの単独重合体の含有量がアクリル系共
重合体１００重量部に対し１重量部未満であると、やは
りアスピリンの保存安定効果が期待できない。また、Ｎ
−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体の含有量が５４
重量部を越えると、粘着基剤の粘着性が不足する。

【００４３】この発明による第１〜４のアスピリン含有
経皮吸収製剤において、アスピリンの保存安定用に粘着
基剤に含ませられる化合物のうち、脂肪族オキシ酸とし
ては、グリコール酸、乳酸、α−オキシ酪酸、グリセリ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などが例示され、脂
肪族ジカルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、ア
ジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セ
バチン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸や、フマル酸な
どの不飽和脂肪族ジカルボン酸が例示される。トコフェ
ロールもしくはその誘導体としては、α−トコフェロー
ル、酢酸−ｄｌ−α−トコフェロールなどが例示され
る。

【００４４】該保存安定用化合物は、生体膜学的すなわ
ち皮膚学的および粘膜学的に許容されるものでなければ
ならない。

【００４５】該保存安定用化合物の含有量は、１〜３０
重量％、好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは
１〜１５重量％である。該化合物の含有量が１重量％未
満であると、アスピリンの保存安定効果が十分に発揮さ
れず、逆に３０重量％を越えると、共重合体の内部凝集
力が著しく低下し、剥離時に皮膚に糊残り現象が生じる
上に粘着性が低下する。

【００４６】第１〜４の経皮吸収製剤において、粘着基
剤には、場合によって粘着性の調整のために粘着性付与
剤を配合してもよい。粘着性付与剤の例としては、ロジ
ン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、
石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などが挙げら
れ、好ましくは水添ロジンエステルなどのロジン系樹脂
が用いられる。また、上記粘着基剤中には、可塑剤；充
填剤；老化防止剤などの配合剤が場合によっては添加さ
れる。

【００４７】アクリル系（共）重合体を調製するには、
通常、重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合
を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また
重合反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定
される。

【００４８】ｂ） 薬物 この発明による経皮吸収製剤に使用される薬物は、非ス
テロイド系消炎鎮痛薬の一つであるアスピリンである。

【００４９】アスピリンの含有量は、粘着剤層中に好ま
しくは１〜３０重量％である。含有量が３０重量％より
多いと、アスピリンが粘着剤層中に析出したり、常温で
の粘着剤層の粘着性が不十分になったりする。また、含
有量が１％より少ないと有効な消炎鎮痛効果が十分に発
揮されない。

【００５０】ｃ） 支持体 本経皮吸収製剤の支持体としては、柔軟であるが経皮吸
収製剤に自己支持性を付与するものが使用される。支持
体の素材としては、アスピリンに対する親和性を有さな
いものであればよく、具体的には、酢酸セルロース、エ
チルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビ
ニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸
ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例示され
る。これら素材はたとえば単層のシートないしフィルム
や２枚以上の積層体として用いられる。アルミニウム以
外の素材は織布や不織布、紙として使用してもよい。上
記素材よりなる支持体の中で、製造が容易であり、かつ
皮膚面に対して適度な追従性を有することから、特にポ
リエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重
合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の
厚みはアスピリンの含有量などにより異なるが、通常は
１０〜２００μｍ、好ましくは２０〜１００μｍであ
る。

【００５１】また、支持体と粘着基剤層との接着性を良
好ならしめるために、支持体にコロナ処理、プラズマ放
電処理を施したり、アンカーコート剤を塗布することも
ある。

【００５２】ｄ） 剥離紙 経皮吸収製剤は、使用時までその粘着基剤層表面を保護
するために通常はその貼付面に剥離紙を備えている。剥
離紙としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムを
シリコン処理してなるものがよく用いられるが、これは
限定的なものではない。剥離紙の厚みは通常５００μｍ
以下、好ましくは２０〜２００μｍである。

【００５３】ｅ） 調製法 この発明による経皮吸収製剤の製法としては、通常の粘
着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗
工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、エマル
ジョン塗工法、電子線架橋による方法などが用いられ
る。

【００５４】この発明による経皮吸収製剤を溶剤塗工法
で製造するには、たとえば、粘着基剤、薬物、さらに場
合によっては各種の配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分
散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接
塗布・乾燥し、厚み１０〜２００μｍの粘着基剤層を形
成する。この粘着基剤層を保護用の剥離紙に密着させ、
目的の経皮吸収製剤を得る。また、この溶液ないし分散
液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた粘着
基剤層を支持体に密着させてもよい。

【００５５】この発明による経皮吸収製剤をホットメル
ト法で調製するには、たとえば、粘着基剤、薬物、さら
に場合によっては各種の配合剤を加熱融解した後混合さ
せ、得られた溶融液を支持体表面に直接塗布し、冷却固
化させ、粘着剤層を形成させる。この粘着剤層を保護用
の剥離紙に密着させ、目的の経皮吸収製剤を得る。ま
た、この溶融液を剥離紙上に塗布し、冷却固化後に得ら
れた粘着剤層を支持体に密着させてもよい。

【００５６】粘着基剤層の厚みは使用目的により異なる
が、通常、１０〜２００μｍの範囲である。この厚みが
１０μｍを下回ると必要量の薬物を含有することができ
ず、粘着性も不十分である。厚みが２００μｍを上回る
と支持体付近の粘着基剤層に含有される薬物が充分に拡
散せず、薬物放出性が低下する。

【００５７】

【実施例】つぎに、この発明を具体的に説明するため
に、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を
示す比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性
能試験結果を示す。

【００５８】なお、実施例１〜６および比較例１〜３は
第１の経皮吸収製剤に対応し、実施例７〜１０、３４〜
３６および比較例４〜７、１６は第２の経皮吸収製剤に
対応し、実施例１１〜１７および比較例８〜１１は第４
の経皮吸収製剤に対応し、実施例１８〜３３および比較
例１２〜１５はアスピリンの保存安定用化合物を添加し
た製剤に対応し、実施例３７〜４３および比較例１７〜
１９は第３の経皮吸収製剤に対応する。

【００５９】（ａ） 経皮吸収製剤の製造 実施例１ ｉ） アクリル系粘着基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル９０重量％（２２５
ｇ）と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０重量％（２５
ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマ
ー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５０ｇを
加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、重
合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１０
０ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８時
間かけて共重合反応を行った。なお、この重合反応中、
粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢酸エチル
８６ｇを数回に分けて添加した。

【００６０】かくして、固形分濃度３７重量％を有する
アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液を得た。

【００６１】ii) 薬物配合塗工液の調製 上記アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液に薬物アスピ
リンを、全固形分中濃度が１５重量％になるように溶解
させ、薬物配合塗工液を調製した。

【００６２】iii) 経皮吸収製剤の調製 厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii)
の薬物配合塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥
し、厚さ８０μｍの粘着基剤層を形成した。ついで、Ｐ
ＥＴフィルムとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥ
Ｔ−ＥＶＡ）フィルムをラミネートしてなる厚さ３５μ
ｍの支持体のＰＥＴフィルム側に上記粘着基剤層を密着
させた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製し
た。

【００６３】実施例２ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル８０重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２
０重量％を用いて共重合反応を行った以外は、実施例１
と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００６４】実施例３ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル７０重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン３
０重量％を用いて共重合反応を行った以外は、実施例１
と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００６５】実施例４ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル９５重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン５
重量％を用いて共重合反応を行った。ついで、得られた
共重合体を固形分換算値で１００重量部取り、これにＮ
−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体（ＢＡＳＦ社
製、コリドンＫ−２５）を５．６重量部添加した（共重
合および単独重合に用いられたＮ−ビニル−２−ピロリ
ドンの全量はモノマーの全使用量に対し１０重量％であ
る）。こうして得られた粘着基剤を用いて、実施例１と
同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００６６】実施例５ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル９５重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン５
重量％を用いて共重合反応を行った。ついで、得られた
共重合体を固形分換算値で１００重量部取り、これにＮ
−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体（ＢＡＳＦ社
製、コリドンＫ−２５）を１８．８重量部添加した（共
重合および単独重合に用いられたＮ−ビニル−２−ピロ
リドンの全量はモノマーの全使用量に対し２０重量％で
ある）。こうして得られた粘着基剤を用いて、実施例１
と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００６７】実施例６ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル９５重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン５
重量％を用いて共重合反応を行った。ついで、得られた
共重合体を固形分換算値で１００重量部取り、これにＮ
−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体を３５．７重量
部添加した（共重合および単独重合に用いられたＮ−ビ
ニル−２−ピロリドンの全量はモノマーの全使用量に対
し３０重量％である）。こうして得られた粘着基剤を用
いて、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調
製した。

【００６８】比較例１ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシルのみを用いて重合反応を行った以外は、実施例
１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００６９】比較例２ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル６０重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン４
０重量％を用いて重合反応を行った以外は、実施例１と
同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００７０】比較例３ 実施例１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル９５重量％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン５
重量％を用いて共重合反応を行った。ついで、得られた
共重合体を固形分換算値で１００重量部取り、これにＮ
−ビニル−２−ピロリドンの単独重合体を５８．３重量
部添加した（共重合および単独重合に用いられたＮ−ビ
ニル−２−ピロリドンの全量はモノマーの全使用量に対
し４０重量％である）。こうして得られた粘着基剤を用
いて、実施例１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調
製した。

【００７１】実施例７ ｉ） アクリル系粘着基剤の調製 ａ）アクリル酸−２−エチルヘキシル９０重量％（２２
５ｇ）と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０重量％（２
５ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノ
マー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５０ｇ
を加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、
重合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１
００ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８
時間かけて共重合反応を行った。なお、この重合反応
中、粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢酸エ
チル８６ｇを数回に分けて添加した。かくして、固形分
濃度３７重量％を有する共重合体(a-1) の酢酸エチル溶
液を得た。 ｂ）また、メタクリル酸メチル７５重量％（１８７．５
ｇ）と、メタクリル酸２５重量％（６２．５ｇ）をセパ
ラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー濃度が５
０重量％となるように酢酸エチル２５０ｇを加えた。こ
の溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、重合開始剤と
して過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶
解してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８時間かけて共
重合反応を行った。なお、この重合反応中、粘度が過度
に上昇するのを防止するために、酢酸エチル８６ｇを数
回に分けて添加した。かくして、固形分濃度３７重量％
を有する共重合体(b-1) の酢酸エチル溶液を得た。 ｃ）ついで、共重合体(a-1) の酢酸エチル溶液と、共重
合体(b-1) の酢酸エチル溶液とを、各固形分換算値で、
共重合体(a-1) が７５重量％、共重合体(b- 1)が２５重
量％になるように、均一に混合した。こうして、アクリ
ル系粘着基剤の酢酸エチル溶液(c) を得た。

【００７２】ii) 薬物配合塗工液の調製 上記アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液(c) に薬物ア
スピリンを、全固形分中濃度が１５重量％になるように
溶解させ、薬物配合塗工液を調製した。

【００７３】iii) 経皮吸収製剤の調製 厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii)
の薬物配合塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥
し、厚さ８０μｍの粘着基剤層を形成した。ついで、Ｐ
ＥＴフィルムとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥ
Ｔ−ＥＶＡ）フィルムをラミネートしてなる厚さ３５μ
ｍの支持体のＰＥＴフィルム側に上記粘着基剤層を密着
させた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製し
た。

【００７４】実施例８ 工程ｉ) のａ) において、アクリル酸ブチル７５重量％
と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５重量％を用いて共
重合体(a-2) の酢酸エチル溶液を得、工程ｉ)のｃ) に
おいて、共重合体(a-2) の溶液と共重合体(b-1) の溶液
を、各固形分換算値で共重合体(a-2) が８０重量％、共
重合体(b-1) が２０重量％になるように、混合した以外
は、実施例７と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製
した。

【００７５】実施例９ 工程ｉ) のｂ）において、メタクリル酸メチル６０重量
％と、メタクリル酸４０重量％を用いて共重合体(b-2)
の酢酸エチル溶液を得、工程ｉのｃ) において、共重合
体(a-1) の溶液と共重合体(b-2) の溶液を、各固形分換
算値で共重合体(a-1) が８５重量％、共重合体(b-2) が
１５重量％になるように、混合した以外は、実施例７と
同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００７６】実施例１０ 工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-2) の溶液と、共
重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-
2) が９０重量％、共重合体(b-2) が１０重量％になる
ように、混合した以外は、実施例７と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【００７７】比較例４ 工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-1) の溶液と、共
重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-
1) が６０重量％、共重合体(b-1) が４０重量％になる
ように、混合した以外は、実施例７と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【００７８】比較例５ 工程ｉ) のｃ）において、共重合体(a-1) の溶液と、共
重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-
1) が９９．８重量％、共重合体(b-2) が０．２重量％
になるように、混合した以外は、実施例７と同様の操作
によって経皮吸収製剤を調製した。

【００７９】比較例６ 工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-2) の溶液と、共
重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-
2) が９９．８重量％、共重合体(b-2) が０．２重量％
になるように、混合した以外は、実施例７と同様の操作
によって経皮吸収製剤を調製した。

【００８０】比較例７ 工程ｉ) のｃ）において、共重合体(b-1) のみからなる
アクリル系粘着基剤を調製した以外は、実施例７と同様
の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００８１】実施例１１ ｉ） アクリル系粘着基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル９５重量％（２３７．
５ｇ）と、アクリル酸５重量％（１２．５ｇ）をセパラ
ブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー濃度が５０
重量％となるように酢酸エチル２５０ｇを加えた。この
溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、重合開始剤とし
て過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解
してなる溶液を逐次少量ずつ添加し、８時間かけて共重
合反応を行った。なお、この重合反応中、粘度が過度に
上昇するのを防止するために、酢酸エチル８６ｇを数回
に分けて添加した。

【００８２】かくして、固形分濃度３７重量％を有する
アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液を得た。

【００８３】ii) 薬物配合塗工液の調製 上記アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液に薬物アスピ
リンを、全固形分中濃度が１５重量％になるように溶解
させ、薬物配合塗工液を調製した。

【００８４】iii) 経皮吸収製剤の調製 厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii)
の薬物配合塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥
し、厚さ８０μｍの粘着基剤層を形成した。ついで、Ｐ
ＥＴフィルムとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥ
Ｔ−ＥＶＡ）フィルムをラミネートしてなる厚さ３５μ
ｍの支持体のＰＥＴフィルム側に上記粘着基剤層を密着
させた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製し
た。

【００８５】実施例１２ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル９０重量％と、アクリル酸１０重量％を用い
て共重合反応を行った以外は、実施例１１と同様の操作
によって経皮吸収製剤を調製した。

【００８６】実施例１３ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル９５重量％と、メタクリル酸５重量％を用い
て共重合反応を行った以外は、実施例１１と同様の操作
によって経皮吸収製剤を調製した。

【００８７】実施例１４ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル９０重量％と、メタクリル酸１０重量％を用
いて共重合反応を行った以外は、実施例１１と同様の操
作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００８８】実施例１５ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル９０重量％と、アクリル酸１０重量％を用い
て共重合反応を行った。ついで、得られた共重合体を固
形分換算値で１００重量部取り、これにＮ−ビニル−２
−ピロリドンの単独重合体（ＢＡＳＦ社製、コリドンＫ
−２５）を１１重量部添加した。こうして得られた粘着
基剤を用いて、実施例１１と同様の操作によって経皮吸
収製剤を調製した。

【００８９】実施例１６ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル９０重量％と、メタクリル酸１０重量％を用
いて共重合反応を行った。ついで、得られた共重合体を
固形分換算値で１００重量部取り、これにＮ−ビニル−
２−ピロリドンの単独重合体（ＢＡＳＦ社製、コリドン
Ｋ−２５）を２５重量部添加した。こうして得られた粘
着基剤を用いて、実施例１１と同様の操作によって経皮
吸収製剤を調製した。

【００９０】実施例１７ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル９０重量％と、アクリル酸１０重量％を用い
て共重合反応を行った。ついで、得られた共重合体を固
形分換算値で１００重量部取り、これにＮ−ビニル−２
−ピロリドンの単独重合体（ＢＡＳＦ社製、コリドンＫ
−２５）を４３重量部添加した。こうして得られた粘着
基剤を用いて、実施例１１と同様の操作によって経皮吸
収製剤を調製した。

【００９１】比較例８ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシルのみを用いて重合反応を行った以外は、実施
例１１と同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００９２】比較例９ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル８５重量％と、アクリル酸１５重量％を用い
て共重合反応を行った以外は、実施例１１と同様の操作
によって経皮吸収製剤を調製した。

【００９３】比較例１０ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル８５重量％と、メタクリル酸１５重量％を用
いて共重合反応を行った以外は、実施例１１と同様の操
作によって経皮吸収製剤を調製した。

【００９４】比較例１１ 実施例１１の工程ｉ) において、アクリル酸−２−エチ
ルヘキシル９０重量％と、アクリル酸１０重量％を用い
て共重合反応を行った。ついで、得られた共重合体を固
形分換算値で１００重量部取り、これにＮ−ビニル−２
−ピロリドンの単独重合体（ＢＡＳＦ社製、コリドンＫ
−２５）を６７重量部添加した。こうして得られた粘着
基剤を用いて、実施例１１と同様の操作によって経皮吸
収製剤を調製した。

【００９５】実施例１８ ｉ） アクリル系粘着基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル７５重量％（１８７．
５ｇ）と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５重量％（６
２．５ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期の
モノマー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５
０ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱
し、重合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチ
ル１００ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加
し、８時間かけて共重合反応を行った。なお、この重合
反応中、粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢
酸エチル８６ｇを数回に分けて添加した。

【００９６】かくして、固形分濃度３７重量％を有する
アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液を得た。

【００９７】ii) 薬物配合塗工液の調製 上記アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液に酒石酸およ
び薬物アスピリンを、全固形分中の酒石酸および薬物ア
スピリンの濃度がそれぞれ２重量％および１５重量％に
なるように溶解させ、薬物配合塗工液を調製した。

【００９８】iii) 経皮吸収製剤の調製 厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii)
の薬物配合塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥
し、厚さ８０μｍの粘着基剤層を形成した。ついで、Ｐ
ＥＴフィルムとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥ
Ｔ−ＥＶＡ）フィルムをラミネートしてなる厚さ３５μ
ｍの支持体のＰＥＴフィルム側に上記粘着基剤層を密着
させた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製し
た。

【００９９】実施例１９ 実施例１８の工程ii) において、有機酸として酒石酸
を、全固形分中の濃度が１０重量％になるように溶解さ
せた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収
製剤を調製した。

【０１００】実施例２０ 実施例１８の工程ii) において、有機酸として酒石酸
を、全固形分中の濃度が２５重量％になるように溶解さ
せた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収
製剤を調製した。

【０１０１】実施例２１ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてコハク酸
を、全固形分中の濃度が１０重量％になるように溶解さ
せた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収
製剤を調製した。

【０１０２】実施例２２ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてクエン酸
を、全固形分中の濃度が１０重量％になるように溶解さ
せた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収
製剤を調製した。

【０１０３】実施例２３ 実施例１８の工程ii) において、有機酸として乳酸を、
全固形分中の濃度が１５重量％になるように溶解させた
以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収製剤
を調製した。

【０１０４】実施例２４ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてリンゴ酸
を、全固形分中の濃度が２０重量％になるように溶解さ
せた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収
製剤を調製した。

【０１０５】実施例２５ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてグリチル
リチン酸を、全固形分中の濃度が２５重量％になるよう
に溶解させた以外は、実施例１８と同様の操作によって
経皮吸収製剤を調製した。 実施例２６ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてアスコル
ビン酸を、全固形分中の濃度が２重量％になるように溶
解させた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮
吸収製剤を調製した。 実施例２７ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてアスコル
ビン酸を、全固形分中の濃度が１５重量％になるように
溶解させた以外は、実施例１８と同様の操作によって経
皮吸収製剤を調製した。 実施例２８ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてアスコル
ビン酸を、全固形分中の濃度が２０重量％になるように
溶解させた以外は、実施例１８と同様の操作によって経
皮吸収製剤を調製した。 実施例２９ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてアスコル
ビン酸を、全固形分中の濃度が２５重量％になるように
溶解させた以外は、実施例１８と同様の操作によって経
皮吸収製剤を調製した。 実施例３０ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてクエン酸
を、全固形分中の濃度が１５重量％になるように溶解さ
せた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収
製剤を調製した。

【０１０６】実施例３１ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてチオグリ
コール酸を、全固形分中の濃度が２０重量％になるよう
に溶解させた以外は、実施例１８と同様の操作によって
経皮吸収製剤を調製した。

【０１０７】比較例１２ 実施例１８の工程ii) において、有機酸として酒石酸
を、全固形分中の濃度が４０重量％になるように溶解さ
せた以外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収
製剤を調製した。

【０１０８】比較例１３ 実施例１８の工程ii) において、有機酸を添加しない以
外は、実施例１８と同様の操作によって経皮吸収製剤を
調製した。

【０１０９】比較例１４ 実施例１８の工程ii) において、有機酸としてアスコル
ビン酸を、全固形分中の濃度が４０重量％になるように
溶解させた以外は、実施例１８と同様の操作によって経
皮吸収製剤を調製した。 実施例３２ ｉ） アクリル系粘着基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル７５重量％（１８７．
５ｇ）と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５重量％（６
２．５ｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期の
モノマー濃度が５０重量％となるように酢酸エチル２５
０ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下に８０℃に加熱
し、重合開始剤として過酸化ラウロイル１ｇを酢酸エチ
ル１００ｍｌに溶解してなる溶液を逐次少量ずつ添加
し、８時間かけて共重合反応を行った。なお、この重合
反応中、粘度が過度に上昇するのを防止するために、酢
酸エチル８６ｇを数回に分けて添加した。

【０１１０】かくして、固形分濃度３７重量％を有する
アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液を得た。

【０１１１】ii) 薬物配合塗工液の調製 上記アクリル系粘着基剤の酢酸エチル溶液にα−トコフ
ェロールおよび薬物アスピリンを、全固形分中のα−ト
コフェロールおよび薬物アスピリンの濃度がそれぞれ１
０重量％および１５重量％になるように溶解させ、薬物
配合塗工液を調製した。

【０１１２】iii) 経皮吸収製剤の調製 厚さ３５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
フィルムをシリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii)
の薬物配合塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥
し、厚さ８０μｍの粘着基剤層を形成した。ついで、Ｐ
ＥＴフィルムとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（ＰＥ
Ｔ−ＥＶＡ）フィルムをラミネートしてなる厚さ３５μ
ｍの支持体のＰＥＴフィルム側に上記粘着基剤層を密着
させた。かくして、テープ状の経皮吸収製剤を調製し
た。

【０１１３】実施例３３ 実施例３２の工程ii) において、α−トコフェロールの
代わりに没食子酸プロピルを、全固形分中の濃度が２５
重量％になるように溶解させた以外は、実施例３２と同
様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【０１１４】比較例１５ 実施例３２の工程ii) において、α−トコフェロールを
添加しない以外は、実施例３２と同様の操作によって経
皮吸収製剤を調製した。

【０１１５】実施例３４ 工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共
重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-
1) が９５重量％、共重合体(b-1) が５重量％になるよ
うに、混合した以外は、実施例７と同様の操作によって
経皮吸収製剤を調製した。

【０１１６】実施例３５ 工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共
重合体(b-1) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-
1) が９８重量％、共重合体(b-1) が２重量％になるよ
うに、混合した以外は、実施例７と同様の操作によって
経皮吸収製剤を調製した。

【０１１７】実施例３６ 工程ｉ) のｃ) において、共重合体(a-1) の溶液と、共
重合体(b-2) の溶液を、各固形分換算値で共重合体(a-
1) が９９重量％、共重合体(b-2) が１重量％になるよ
うに、混合した以外は、実施例７と同様の操作によって
経皮吸収製剤を調製した。

【０１１８】比較例１６ 実施例１の工程ｉ) において、共重合体(b-2) のみから
なるアクリル系粘着基剤を調製した以外は、実施例７と
同様の操作によって経皮吸収製剤を調製した。

【０１１９】実施例３７ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、実施例７と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【０１２０】実施例３８ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、実施例８と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【０１２１】実施例３９ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、実施例９と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【０１２２】実施例４０ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、実施例１０と同様の操作によ
って経皮吸収製剤を調製した。

【０１２３】実施例４１ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、実施例３４と同様の操作によ
って経皮吸収製剤を調製した。

【０１２４】実施例４２ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、実施例３５と同様の操作によ
って経皮吸収製剤を調製した。

【０１２５】実施例４３ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、実施例３６と同様の操作によ
って経皮吸収製剤を調製した。

【０１２６】比較例１７ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、比較例４と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【０１２７】比較例１８ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、比較例５と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【０１２８】比較例１９ 工程ｉ) のａ) において、メタクリル酸−２−エチルヘ
キシル８０重量％、アクリル酸−２−エチルヘキシル１
０重量％およびメタクリル酸ドデシル１０重量％を用い
て共重合体の酢酸エチル溶液を得、これを共重合体(a')
として用いたこと以外は、比較例６と同様の操作によっ
て経皮吸収製剤を調製した。

【０１２９】（ｂ） 経皮吸収製剤の性能評価 実施例および比較例で得られた各経皮吸収製剤につい
て、下記の項目における性能を評価した。

【０１３０】ｉ） 粘着基剤層中の薬物の定量 粘着基剤層中の薬物アスピリンの定量は下記の方法で行
った。すなわち、３．１４ｃｍ² の円形テープ状の経皮
吸収製剤を、剥離紙の除去後、内部標準物質として一定
量のパラヒドロキシ安息香酸エチルを含むテトラヒドロ
フラン５ｍｌに浸漬し、その粘着基剤層を溶解させた。
この溶液にイソプロパノール・水混液（１：１）を５０
ｍｌ加え、粘着基剤を沈殿させた。この液の上清を採取
し、高速液体クロマトグラフィを用いて、内部標準法に
より粘着基剤層中のアスピリンを定量した。

【０１３１】ii） 経皮吸収製剤の保存安定性 ３．１４ｃｍ² の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離
紙を除去せずに、シリカゲル封入袋（山仁薬品社製、ド
ライヤーン、２ｇ）と共にアルミニウム包材（藤森工業
社製、ペットニウム、厚み７４μｍ）に封入し、６０℃
の恒温槽中に７日間置いた。その後、７日後の粘着基剤
層中のアスピリンを定量した。経皮吸収製剤の粘着基剤
層中のアスピリン初期含量に対する７日後のアスピリン
残存率を、６０℃における経皮吸収製剤の保存安定性と
した。

【０１３２】また、第４の経皮吸収製剤について、アク
リル酸含量と残存率の関係を図１に示し、メタクリル酸
含量と残存率の関係を図２に示す。

【０１３３】iii) 経皮吸収製剤の凝集力 ＪＩＳ Ｚ ０２３７−１９８０に準拠し、各製剤の保
持力を測定することにより、凝集力を評価した。試験の
繰り返し数は３とし、その平均保持力を求めた。本方法
において、皮膚への貼付に際して十分な凝集力を持つも
のは、保持力として約２０分以上を示す。よって６０分
以上の場合、測定を省略し、＞６０と記した。

【０１３４】iv） 経皮吸収製剤の粘着性 ３．１４ｃｍ² の円形テープ状の経皮吸収製剤を、剥離
紙の除去後、５人の自発的被験者（健常人、男性）の上
腕内側部に貼付し、剥離時の抵抗力および剥離後の皮膚
への糊残りなどについて官能試験を行った。試験結果を
表１〜５にそれぞれ示す。

【０１３５】表中、○は剥離時に十分な抵抗力がある、
△は剥離時の抵抗力が不十分である、×は剥離時の抵抗
力がないか、もしくは糊残りが生じる、をそれぞれ意味
する。

【０１３６】v ） マウスの皮膚透過性 下記の手法によりマウスの摘出皮膚に対する薬物アスピ
リンの透過性試験を行った。

【０１３７】まず、添付図３に示すFranz タイプの拡散
セル(1) を準備した。拡散セル(1)は、下側の有底円筒
状のレセプター槽(2) と、これの上に配置された有底円
筒状のドナー槽(3) とからなる。ドナー槽(3) の底壁中
央には開口部(4) が設けられ、またドナー槽(3) の下端
およびレセプター槽(2) の上端にはそれぞれ上側フラン
ジ(5) および下側フランジ(6) が設けられている。そし
て、上側フランジ(5)と下側フランジ(6) を対向状に重
ね合わせることによって、ドナー槽(3) とレセプター槽
(2) が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レセ
プター槽 (2)にはその側部に側方突出状のサンプリン
グ口(7) が取付けられ、レセプター槽(2) の内部にはマ
グネット攪拌子(9) が入れてある。

【０１３８】ヘアレスマウス（８週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、ただちに背部皮膚を剥離して皮下脂
肪と筋層を除去し、約５ｃｍ×５ｃｍの摘出皮膚片を得
た。この皮膚片(8) を拡散セル(1) の上側フランジ(5)
と下側フランジ(6) の間に挟着して、ドナー槽(3) の開
口部(4) を皮膚片(8) で完全に閉じるようにした。

【０１３９】面積３．１４ｃｍ² に打ち抜いた円形テー
プ状の経皮吸収製剤試験片(10)を皮膚片(8) の上面に貼
付した。

【０１４０】レセプター槽(2) には、ｐＨ７．２のリン
酸緩衝液からなるレセプター液を満たした。

【０１４１】ついで、拡散セル(1) を温度３７℃に保た
れた恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりレセ
プター液の攪拌を行った。試験開始から２４時間後に、
サンプリング口(7) からレセプター液を採取し、採取レ
セプター液への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ
法により測定した。試験片の数は製剤毎にそれぞれ３片
ずつとした。こうして、試験片１ｃｍ² 当たりの薬物ア
スピリンの透過量を測定した。

【０１４２】以上の測定の結果を、表１〜５にそれぞれ
示す。

【０１４３】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】 上記表から明らかなように、この発明の範囲に属する実
施例の経皮吸収製剤は、いずれも良好なアスピリン保存
安定性を示すことが認められる。また、実施例の経皮吸
収製剤の薬物皮膚透過性は比較例の製剤のそれと比べ何
ら遜色ないことが認められる。

【０１４４】

【発明の効果】この発明により、鎮痛剤として、副作用
が少なく、薬効持続性が優れ、かつ使い勝手がよく、保
存安定性が良好なアスピリン含有経皮吸収製剤を提供す
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】アクリル酸含量と残存率の関係を示すグラフで
ある。

【図２】メタクリル酸含量と残存率の関係を示すグラフ
である。

【図３】Franz タイプの拡散セルを示す斜視図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０９Ｊ 7/02 ＪＪＷ 6770−4Ｊ ＪＫＥ 6770−4Ｊ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層
   が設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、
   アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アル
   キルエステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロ
   リドン１〜３５重量％とを共重合させてなり常温で粘着
   性を有するアクリル系共重合体からなり、薬物がアスピ
   リンである、アスピリン含有経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】 上記粘着基剤がさらにＮ−ビニル−２−
   ピロリドンの単独重合体を含有し、共重合および単独重
   合に用いられたＮ−ビニル−２−ピロリドンの全量がモ
   ノマーの全使用量に対し２〜３５重量％である、請求項
   １記載のアスピリン含有経皮吸収製剤。
3. 【請求項３】 支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層
   が設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、
   アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アル
   キルエステル６５〜９９重量％とＮ−ビニル−２−ピロ
   リドン１〜３５重量％とを共重合させてなり常温で粘着
   性を有する共重合体(a) ７０〜９９．５重量％と、アル
   キル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキル
   エステル４０〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜
   ６０重量％を共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３
   ０重量％とからなるアクリル系共重合体組成物であり、
   薬物がアスピリンである、アスピリン含有経皮吸収製
   剤。
4. 【請求項４】 共重合体(a) が、該（メタ）アクリル酸
   アルキルエステル７０〜９５重量％とＮ−ビニル−２−
   ピロリドン５〜３０重量％とを共重合させてなるアクリ
   ル系共重合体からなる、請求項３記載のアスピリン含有
   経皮吸収製剤。
5. 【請求項５】 共重合体(b) が、メタクリル酸１１．５
   〜１５．５重量％−アクリル酸エチル８８．５〜８４．
   ５重量％・共重合体、メタクリル酸３８〜５２重量％−
   メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタ
   クリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜
   ７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものであ
   る、請求項３記載のアスピリン含有経皮吸収製剤。
6. 【請求項６】 支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層
   が設けられている経皮吸収製剤において、アルキル基の
   炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル
   を（共）重合体させてなり常温で粘着性を有する（共）
   重合体(a')７０〜９９．５重量％と、アルキル基の炭素
   数１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４０
   〜８０重量％と（メタ）アクリル酸２０〜６０重量％を
   共重合させてなる共重合体(b) ０．５〜３０重量％とか
   らなるアクリル系共重合体組成物であり、薬物がアスピ
   リンである、アスピリン含有経皮吸収製剤。
7. 【請求項７】 共重合体(a')が、メタクリル酸−２−エ
   チルヘキシルとアクリル酸−２−エチルヘキシルとメタ
   クリル酸ドデシルの共重合体（重量割合で１００部：５
   〜３０部：５〜３０部）である、請求項６記載のアスピ
   リン含有経皮吸収製剤。
8. 【請求項８】 共重合体(b) が、メタクリル酸１１．５
   〜１５．５重量％−アクリル酸エチル８４．５〜８８．
   ５重量％・共重合体、メタクリル酸３８〜５２重量％−
   メタクリル酸メチル４８〜６２重量％・共重合体、メタ
   クリル酸２５〜３５重量％−メタクリル酸メチル６５〜
   ７５重量％・共重合体よりなる群から選ばれたものであ
   る、請求項６記載のアスピリン含有経皮吸収製剤。
9. 【請求項９】 支持体上に、薬物を含有した粘着基剤層
   が設けられている経皮吸収製剤において、粘着基剤が、
   アルキル基の炭素数１〜１８の（メタ）アクリル酸アル
   キルエステル８７〜９９重量％と（メタ）アクリル酸１
   〜１３重量％とを共重合させてなり常温で粘着性を有す
   るアクリル系共重合体からなり、薬物がアスピリンであ
   る、アスピリン含有経皮吸収製剤。
10. 【請求項１０】 上記粘着基剤がさらに該アクリル系共
    重合体１００重量部に対しＮ−ビニル−２−ピロリドン
    の単独重合体を１〜５４重量部含有する、請求項９記載
    のアスピリン含有経皮吸収製剤。
11. 【請求項１１】 上記粘着基剤がさらに、脂肪族オキシ
    酸、脂肪族ジカルボン酸、グリチルリチン酸、（イソ）
    アスコルビン酸、チオグリコール酸、トコフェロールも
    しくはその誘導体および没食子酸プロピルよりなる群か
    ら選ばれ、かつ生体膜学的に許容される少なくとも１つ
    の化合物１〜３０重量％を含有する、請求項１〜１０の
    うちの１記載のアスピリン含有経皮吸収製剤。