CN109806243B - 一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，该制剂含有不会和基质成分起作用的支持层，自粘性基质层及使用前须撕除的保护箔片或膜片，其中基质层含有作为活性成分的0.1‑20质量%的氟吡汀或其药用盐、非水溶性聚合物粘着体系及增溶剂，本发明所选用的增溶剂能有效提高氟吡汀或其药用盐的溶解性，同时在加入含有非水溶性聚合物粘着体系，以此为基础，构成的自粘性基质层不仅能够有效提高了药物活性成份的溶解性，而且有效保证了制剂的稳定性。

Description

一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用贴剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用制剂。

背景技术

氟吡汀是一种镇痛药物，属于新型非阿片类中枢性药物之一，当前市场上主要以马来酸氟吡汀为应用剂型，其剂型主要以固体片剂为主。与临床上常用的非甾体类消炎镇痛药和阿片类药物的不同机制作用外，同时还有镇痛、保护神经和缓解肌肉松弛的作用。当氟吡汀以口服制剂给药时，氟吡汀几乎完全从胃肠道吸收，并在肝脏内进行生物转化，口服氟吡汀胃肠道吸收90%，直肠给药吸收70%，虽然其吸收快，但其作用时间短，因此，研发人员开发了马来酸氟吡汀缓释片，从而延长氟吡汀的起效时间，但因马来酸氟吡汀为口服制剂，在服用过程中不可避免的会对胃肠道造成损失，同时患者在口服制剂后，制剂在体内崩解，血药浓度会快速上升，患者易出现恶心、头晕、乏力和食欲减退的不良反应。有时为了避免对患者的胃肠道造成伤害，采用静脉给药，但研究发现静脉给药时氟吡汀很快由分布期进入清除期，该现象表明氟吡汀在进入体内后消除快，半衰期短。

透皮给药是透过皮肤输送药物成为替代传统给药方式的一个比较有效的途径，通过皮肤输送药物不经可以避免因口服给药而产生的肠胃内消化酶对药物的分解，破坏作用和肝脏的首过效应，而且还可以避免因静脉注射而引起的痛楚和感染，最重要的是可以通过控制药剂输送的速率产生持续恒定的血药浓度，降低药物的毒副用作。目前，经皮给药已经成为一项成熟技术，该方法可用于运输药物，但由于药物成分不同其性质各异，经皮给药也存在局限性，例如，人体皮肤渗透性差，大多数药剂无法透过皮肤进入人体，不良的生物利用度，由于频繁敷用引起的较高血药浓度和较低顺兴应等，同时经皮给药还可能引起皮肤刺激性、制作成本偏高以及不理想的表观现状等。

一般来说，粘合剂带制剂等透皮吸收型制剂在支持体上设有含有药物的粘合剂层当使用透皮吸收型制剂使氟吡汀透皮吸收时，首先必须考虑，氟吡汀通常情况下以药用盐的形式存在，如果直接以氟吡汀药用盐的形式施用其溶解性是首要考察因素，其次，要考虑当氟吡汀以药用盐的形式溶解在含药层中后，如何使氟吡汀以游离态形式游离出其药用盐，使其以游离态的形式透过皮肤进入血液从而达到治疗的目的，同时，在此过程中如何保持制剂的稳定性，使药物成分能够稳定存在，避免析晶现象的产生等都将是制备氟吡汀透皮制剂的难点。

发明内容

本发明人发现，在含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂的自粘性基质层中，通过将氟吡汀或其药用盐与特定的增溶剂组合，能够使氟吡汀或其药用盐的溶解性有显著的提高，同时在加入特定种类的非水溶性聚合物粘着体系，以此为基础构成的自粘性基质层不仅能够有效提高了药物活性成份的溶解性，而且有效保证了制剂的稳定性。

本发明鉴于上述情况，目的在于提供含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，其是能直接应用于皮肤、其氟吡汀或其药用盐的透皮吸收优异，对于镇痛有效的透皮吸收制剂。

本发明涉及一种透皮吸收制剂，其含有不会和基质成分起作用的支持层，自粘性基质层及使用前须撕除的保护箔片或膜片，其中基质层含有作为活性成分的0.1-20质量%的氟吡汀或其药用盐、非水溶性聚合物粘着体系及增溶剂。

在该透皮吸收制剂中，所述的氟吡汀药用盐可以是马来酸盐、丙二酸盐或者甲磺酸盐。

另外，本发明涉及一种透皮吸收制剂，自粘性基质层及使用前须撕除的保护箔片或膜片，其中基质层含有作为活性成分的0.1-20质量%的氟吡汀或其药用盐、非水溶性聚合物粘着体系及作为增溶剂的N-乙烯基酰胺类聚合物，其中N-乙烯基酰胺类聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮、聚N-乙烯基己内酰胺、聚N-乙烯甲酰胺中的一种或几种。

此外，本发明涉及一种透皮吸收制剂，自粘性基质层及使用前须撕除的保护箔片或膜片，其中基质层含有作为活性成分的0.1-20质量%的氟吡汀或其药用盐、非水溶性聚合物粘着体系及作为增溶剂的脂肪酸酯，其中脂肪酸酯选自脂肪酸丙二醇酯或者脂肪酸甘油酯。

本发明涉及一种透皮吸收制剂，其含有不会和基质成分起作用的支持层，自粘性基质层及使用前须撕除的保护箔片或膜片，其特征在于该自粘性基质层中含有丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶的非水性聚合物体系，进而，含有作为活性成分的0.1-20质量%的氟吡汀或其药用盐及增溶剂。

本发明涉及一种透皮吸收制剂，其中所述的丙烯酸酯压敏胶是以丙烯酸酯为主的聚合物，丙烯酸酯压敏胶，是以含有烷基的有烷基的碳原子数为4 ～ 12 的( 甲基) 丙烯酸烷基酯作为必须的单体成分的( 甲基) 丙烯酸酯共聚物为基础，所述的聚异丁烯压敏胶中至少含有低分子聚异丁烯和高分子聚异丁烯的两种聚合物。

此外，本发明涉及一种透皮吸收制剂，设有不会和基质成分起作用的支持层，自粘性基质层及使用前须撕除的保护箔片或膜片，其特征在于，该自粘性基质层中含有丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶的非水性聚合物体系，含有作为活性成分的0.1-20质量%的氟吡汀或其药用盐，进而含有作为增溶剂的N-乙烯基酰胺类聚合物或者脂肪酸酯，还含有促进药物活性透过率的渗透促进剂。

在该透皮吸收制剂中，渗透促进剂是薄荷醇、月桂氮卓酮、氮酮、月桂酸、油酸、N,N-二甲基乙酸十二烷酯、N,N-二甲基异丙酸十二烷酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮中的一种或几种。

抗氧化剂可选自丁基羟基苗香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）、没食子酸丙醋（PG）、叔丁基对苯二酚（TBHQ）中的一种或几种，优选二丁基羟基甲苯（BHT）。填充剂可选自硬酯酸锌、二氧化钛、二氧化硅、氧化锌、碳酸钙、高岭土、阿伏苯宗中的一种或几种。增粘剂可选自聚丁烯、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯，优选聚丁烯。

发明效果

首先本发明将氟吡汀或其药用盐应用于透皮吸收制剂，避免了氟吡汀口服制剂的首过效果及对胃肠道的损伤，该透皮吸收制剂易用于皮肤，同时适合于持续投药的剂型。

而且根据本发明，通过使用特定的增溶剂N-乙烯基酰胺类聚合物或者脂肪酸酯能有效提高药物活性成分在自粘性基质层的溶解度。

其次根据本发明，同时在自粘性基质层中添加了丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶的非水性聚合物体系，提高了药物活性成分在基质层的稳定性，避免了药物晶体的析出，进一步有效保证了自粘性基质层中药物活性成分的高浓度。

另外，根据本发明，通过添加渗透促进剂，在通过将丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶及N-乙烯基酰胺类聚合物或者脂肪酸酯组合使用的基础上，有效提高了药物活性成分在自粘性基质层中的皮肤透过性。

而且，根据本发明，通过制成含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂的形态，并且使在该自粘性基质层中溶解的氟吡汀经过长时间从自粘性基质层中释放、效率良好地透过皮肤，可以使连续投药成为可能。

特别地，通过使自粘性基质层中以高浓度含有氟吡汀，可以消除由于皮肤表面的角质层具有对氟吡汀吸收的屏障功能所产生的氟吡汀的透过率降低这类的含有氟吡汀的透皮吸收制剂的问题，实现氟吡汀的高皮肤透过性，此外，通过使粘合剂层中以高浓度含有氟吡汀，使氟吡汀经过长时间从自粘性基质层中释放出来成为可能。进而通过含有承担透皮吸收促进作用的渗透促进剂，可以进一步提高氟吡汀的皮肤透过性。

附图说明

图1 处方1-8及比较例1-3样品的药物累积透过率-时间曲线图。

具体实施方式

本发明的透皮吸收型制剂是在支持体的表面设有自粘性基质层，在该自粘性基质层之上通常被辅其整个面的贴合剥离衬里而形成的透皮吸收型制剂，以下关于本发明各构成要素及其功能进一步说明。

另外，本发明中，所谓“以自粘性基质层总质量为基准”意味着以自粘性基质层的总质量为基准，该粘合剂层包括非水性聚合物体系（丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶）、氟吡汀或其药用盐（药物活性成分）、增溶剂（N-乙烯基酰胺类聚合物或者脂肪酸酯）、渗透促进剂和其他成分（交联剂、抗氧化剂、填充剂、遮光剂等），但是成为基准的自粘性基质层的总质量中，不包括为了稀释而使用的有机溶剂。

1.自粘性基质层

作为本发明的透皮吸收制剂的构成要素的自粘性基质层，含有药物活性成分、非水性聚合物体系以及增溶剂，在使用的非水性聚合物体系丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶，所使用增溶剂是N-乙烯基酰胺类聚合物或者脂肪酸酯。

另外根据要求，在透皮吸收制剂的自粘性基质层中，可以进一步含有促进药物穿透皮肤的渗透促进剂。

而且根据要求，在透皮吸收制剂的自粘性基质层中，还可以含有一般使用的如下所述的其他添加剂。

（1）有效成分

本发明的透皮吸收型制剂的自粘性基质层所含有的药物活性成分是氟吡汀。

这里使用的氟吡汀的量，考虑作为制剂所期望的效果、或者后述提高溶解性等，理想的以自粘性基质层总质量为基准，为0.1-20质量%，优选为1-10质量%。

另外，氟吡汀是以游离体的形态或盐的形态存在于自粘性基质层中，在以盐的形态存在的情况下，理想的是加入碱性添加物，将药剂的一部分或全部变换成游离体的形态后使用。

氟吡汀的盐包括药用的盐，例如有与盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸或乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、富马酸、柠檬酸、甲磺酸、乳酸等有机酸的酸加成盐，可以使用它们，马来酸盐、丙二酸盐、甲环酸盐为临床上有用的，特别是马来酸盐，及马来酸氟吡汀为临床常用盐。

另外，作为在将药剂的一部分货全部分变换成游离的形态时使用的碱性添加物，可以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、乙酸盐、枸橼酸盐、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三羟基甲基氨基烷等，其中盐为钾盐或钠盐。

（2）非水性聚合物体系

本发明的透皮吸收型制剂的非水性聚合物体系是丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶。

丙烯酸酯压敏胶，是以含有烷基的有烷基的碳原子数为4 ～ 12 的( 甲基) 丙烯酸烷基酯作为必须的单体成分的( 甲基) 丙烯酸酯共聚物为基础。

或者，本发明中所使用的丙烯酸类粘合剂，理想的是以具有吡咯烷酮环的单体与

烷基的碳原子数为4 ～ 12 的( 甲基) 丙烯酸烷基酯的共聚物为基础。

作为上述烷基的碳原子数为4 ～ 12 的丙烯酸烷基酯，可以列举例如丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸-2- 乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸正癸酯、丙烯酸异癸酯，作为甲基丙烯酸酯，可以列举出甲基丙烯酸正癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯等。

这些( 甲基) 丙烯酸烷基酯可以分别单独使用，或者将2 种以上组合使用。

作为上述具有吡咯烷酮环的单体，可以使用例如N- 乙烯基-2- 吡咯烷酮、N- 乙烯基-2- 哌啶酮等。

这些单体一般来说可以分别单独使用，根据需要也可以将2 种以上组合使用。

上述( 甲基) 丙烯酸酯聚合物，是上述( 甲基) 丙烯酸烷基酯的聚合物或者上述具有吡咯烷酮环的单体与( 甲基) 丙烯酸烷基酯的聚合物，由此能够发挥低皮肤刺激性等的作为丙烯酸类自粘性基质的特性。

作为上述丙烯酸酯聚合物所含有的其它的单体成分，优选具有官能基的乙烯基单体。作为具体例子，可以列举丙烯酸-2- 羟基乙酯、丙烯酸-3- 羟基丙酯和丙烯酸-4- 羟基丁酯等具有羟基的单体，丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、衣康酸、马来酸单丁酯等具有羧基的单体，丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N- 羟甲基丙烯酰胺等具有氨基的单体，以及丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等具有环氧基的单体等。

这些具有官能基的乙烯基单体可以分别单独使用，或者将2 种以上组合使用。

作为上述丙烯酸酯聚合物所含有的其它单体成分之外的其它能够含有的单体成分，可以列举丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸硬脂基酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸硬脂基酯等( 甲基) 丙烯酸烷基酯，乙酸乙烯酯等乙烯基酯，丙烯腈和甲基丙烯腈等不饱和腈，以及苯乙烯等乙烯基芳香族化合物等。

其它能够含有的单体成分可以分别单独使用，或者将2 种以上组合使用。

本发明所选的聚丙烯酯压敏胶可选用的型号为DURO-TAK 87-2510，DURO-TAK387-2516，DURO-TAK 87-2074，DURO-TAK 87-2087，DURO-TAK 87-4287，DURO-TAK 87-6908，DURO-TAK 87-9301，GELVA GMS 3253，GELVA GMS 788中的一种或几种混合，优选DURO-TAK87-2510，DURO-TAK 387-2516，DURO-TAK 87-2074。

以上型号的压敏胶可以单独使用，也可以2中以上使用。

丙烯酸酯压敏胶以自粘性基质层总质量为基准，其含量为50%-95%，进一步优选50-90%。

聚异丁烯压敏胶是由异丁烯单体聚合而成，含有少量的正丁烯，该聚合物以有高分子聚异丁烯和低分聚异丁烯为主，其中高分子聚异丁烯的分子量为45万-210万，低分子聚异丁烯的分子量为1000-45万，另外，在聚异丁烯压敏胶中还可以含其他物质，例如正丁烯、异丁烯、聚丁烯胺等，以自粘性基质层总质量为基准，其含量优选为60 ～ 95 质量％，更优选为60 ～ 90 质量％.

（3）增溶剂 用于提高药物活性成分的溶解度

另外，在本发明的透皮吸收制剂中，作为提高药物活性成分溶解度的物质，通过使用N-乙烯基酰胺类聚合物或者脂肪酸酯，在使用丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶的自粘性基质的基础上，使氟吡汀溶解性差，药物浓度低的问题得到了有效解决。

另外，N-乙烯基酰胺类聚合物是一种非离子型高分子化合物，常用的是聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚N-乙烯基己内酰胺或者聚N-乙烯甲酰胺，其中进一步优选聚乙烯吡咯烷酮。

另外，脂肪酸酯优选脂肪酸甘油酯，其中脂肪酸甘油酯包括单脂肪酸甘油酯、双脂肪酸甘油酯或者三脂肪酸甘油酯。

以上增溶剂可以单独使用也可以2者以上使用。

这些增溶剂的含量，以自粘性基质层总质量为基准，优选含量为5-30质量%，进一步优选为10-25质量%。

（4）渗透促进剂

另外，在本发明的透皮吸收制剂中，承担促进透皮吸收的作用，通过使用渗透促进剂，在使用聚丙烯酯类聚合物或者聚丁烯聚合物及增溶剂的自粘性基质，在保持药物活性成分高溶解性的基础上，使氟吡汀皮肤透过性差的问题得到有效解决。

根据本发明，渗透促进剂可以选自薄荷醇、月桂氮卓酮、氮酮、月桂酸、油酸、N,N-二甲基乙酸十二烷酯、N,N-二甲基异丙酸十二烷酯、N-甲基-2-吡咯烷酮或者1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮，进一步优选薄荷醇、氮酮、油酸、月桂氮卓酮。

以上渗透促进剂可以单独使用，也可以2者以上使用。

这些作为承担促进透皮吸收作用的渗透促进剂的含量，以自粘性基质层总质量为基准，优选2- 40质量%，更优选为20-40质量%。

（5）其他添加剂

本发明的透皮吸收型制剂的自粘性基质层中，除了含有上述成分之外，还可以含有其他科药用的、在贴合剂等中通常使用的透皮吸收填充剂、抗氧剂、遮光剂等。

另外，在本发明的透皮吸收型制剂的自粘性基质层中使用丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯类压敏胶的情况下，为了增大自粘性基质的粘合力，还可以在粘合剂层中添加各种交联剂。

作为交联剂，可以列举多官能异氰酸酯化合物、多官能环氧化合物、多价金属盐等。如果交联剂的配合量过少，就不能获得充分的粘合力的提高效果，另外，因为如果配合量过多，粘合力就过高，有效成分( 药剂) 在贴合时不能在粘合剂中流畅地移动，不能发挥有效的药效，所以需要注意。

另外，为了调节所用交联剂的交联作用，还可以添加交联调节剂。

另外，在本发明的透皮吸收型制剂的自粘性基质层中，为了增大自粘性基质的粘合力，改善自粘性基质的软硬度，还可以含有增粘剂，黏力调节剂以及软化剂等。

所述的增粘树脂可以是增粘树脂，例如松香的衍生物、环戊二烯或异戊二烯等，所述黏力调节剂选自聚丁烯、低分子聚丁烯、丙烯酸粘结剂、乙酸/醋酸乙烯酯共聚物（EVA）及其他可调节黏力的物质，其中低分子聚丁烯分子量为500~1500，所述胶体软化剂为液体石蜡、轻质液体石蜡、低分子量聚异丁烯、羊毛脂或者润滑油脂中的一种或者几种。

2. 支持体

本发明的透皮吸收型制剂，可以将配合药物活性成分(氟吡汀或其药用盐)、非水性聚合物体系( 丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶)、增溶剂（N-乙烯基酰胺类聚合物或者甘油脂肪酸酯），根据需要加入的渗透促进剂，在加入其它添加剂等，得到的混合物( 自粘性基质)，涂布在适当的剥离衬里上，在其上贴合适当的支持体，根据需要切割成适当的大小，制成最终的制品。

参考对患处的追随性以及贴合时的自身支持性等，考虑柔软性、伸缩性以及厚度等，根据目的，适宜选择上述支持体。

作为这样的支持体，可以列举浸渍纸、铜版纸、高级纸、牛皮纸、日本纸、玻璃纸等纸，聚酯薄膜、聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、聚碳酸酯薄膜、聚氨酯薄膜、玻璃纸薄膜等塑料薄膜，含有发泡体、聚酯纤维、聚乙烯纤维、聚丙烯纤维等的无纺布、织布和编织布等布材料，它们的叠层体，等等。其中，在伸缩性的方面优选无纺布、织布和编织布，在使用性的方面优选具有透明性的塑料薄膜。

使用的支持体的厚度，在无纺布、织布和编织布的情况下，优选为10μm ～1000μm，更优选为10μm ～ 700μm。另外，如果是塑料薄膜，优选为5μm ～ 200μm，更优选为5μm ～100μm。

此外，支持体优选使用上述无纺布、织布、编织布和塑料薄膜中的1 种，或者将2种

以上贴合的支持体。

3. 剥离衬里

在本发明的透皮吸收型制剂中使用的剥离衬里，考虑到从粘合剂层的容易剥离性、通气性、通水性以及柔软性等，根据目的适宜选择，优选使用由聚乙烯、聚丙烯、聚酯等高分子材料形成的薄膜，为了提高剥离性，也可以将薄膜表面硅处理或氟碳处理而使用。

透皮吸收型制剂的制法

在本发明的透皮吸收型制剂的自粘性基质层中使用的丙烯酸酯压敏胶，首先，将丙烯酸酯压敏胶( 非水性载体聚合物体系)、氟吡汀( 药物活性成分)、增溶剂（聚乙烯吡咯烷酮或者甘油酸酯）和根据需要加入的渗透促进剂、以及根据要求加入的交联剂、其它可药用的通常的填充剂、抗氧化剂等混合，根据需要添加有机溶剂作为稀释剂，调整适宜浓度。

作为在使用的有机溶剂，有乙酸乙酯、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮等。

接着，搅拌含有各成分的溶液，使之均匀地溶解、分散，之后进行涂布。涂布后，进行干燥，待有机溶剂挥发，其中根据使用的有机溶剂的种类和涂布的自粘性基质层的厚度，选择适当的干燥条件。

另外，在上述自粘性基质中使用聚异丁烯压敏胶时，将黏力调节剂、增粘剂、软化剂、聚乙烯吡咯烷酮或甘油酸酯以及渗透促进剂，以及根据需要添加的填充剂等溶解在有机溶剂中，得到的溶液中加入药物活性成分，然后与上述的丙烯酸酯压敏胶自粘性基质层同样的方法制备贴剂。

实施例

以下，列举实施例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例限制。

此外在实施例中，“％”“份”分别意味着“质量％”“质量份”。

实施例1 含有丙烯酸酯压敏胶的自粘性基质层贴剂

表1.含有丙烯酸酯压敏胶的自粘性基质层贴剂处方

处方1：取处方量的丙烯酸酯压敏胶，加入6份马来酸氟吡汀和15份增溶剂PVP，混合均匀，加入18份的渗透促进剂氮酮及抗氧及焦亚硫酸钠3份，加入适量的甲醇，混合均匀，加入1份碳酸氢钠，搅拌均匀后得到膏体，涂布在支撑层上，干燥，待有机溶剂挥发后，覆盖剥离衬里，得到透皮吸收制剂。

处方2：与处方1的不同之处在于，按照表1添加各物质，与处方1同样的方法制作透皮吸收制剂。

处方3：与处方1的不同之处在于，按照表1添加各物质，其中增溶剂为脂肪酸甘油酯，与处方1同样的方法制作透皮吸收制剂。

处方4：与处方1的不同之处在于，按照表1添加各物质，与处方1同样的方法制作透皮吸收制剂。

比较例1：与处方1的不同之处在于，按照表1添加各物质，其中增溶剂为脂肪酸甘油酯，与处方1同样的方法制作透皮吸收制剂。

样品的稳定性考察试验

将按照上述处方制备的样品进行加速试验，试验条件是温度60℃±2℃，湿度为RH75％±5％ ，放置2个月，观察所制备的透皮吸收制剂是否有晶体析出，试验结果如表2所示：

表2. 处方1-4及比较例1所制备样品的加速试验结果

将按照上述处方制备的样品进行长期试验，将制备的样品置于铝塑包装袋中，放置在温度40℃、湿度75%的恒温恒箱中放置，检测活性药物含量，在0、1、2、3、6月分别取样进行评价试验，试验结果如表3所示：

表3. 处方1-4及比较例1所制备样品的长期试验结果

通过对上述样品的稳定性考察，由上述结果可知在自粘性基质层中丙烯酸酯压敏胶和PVP或者脂肪酸甘油酯联合使用均能制备出稳定的透皮吸收制剂，例如处方1和处方3的样品，随着药物含量的增加，所使用的增溶剂的用量也会根据增溶剂的种类有不同程度的增加，当压敏胶及增溶剂的含量均能保持在一定范围内时，同样能制备出稳定的样品，例如处方1、2及处方4，但是当丙烯酸酯压敏胶的含量降低，增溶剂的含量增加，虽然增溶剂的增加有助于药物活性成分（马来酸氟吡汀）的溶解，但是丙烯酸酯压敏胶含量过低会导致其药物活性成分不能在自粘性基质层中稳定存在，易导致药物晶体析出，药物含量降低，严重影响药物的质量，例如处方3及比较例1所制备的样品，按照比较例1制备样品时，制备时活性成分虽然能快速溶剂在膏体中，但是经过稳定性试验考察发现，所制备的样品易析晶，药物活性成分的含量下降迅速，无法达到产品质量的用药标准。

实施例2含有聚异丁烯压敏胶的自粘性基质层贴剂

表4. 含有聚异丁烯压敏胶的自粘性基质层贴剂处方

处方5：取处方量的聚异丁烯压敏胶，加入10份轻质液体石蜡、3份胶体二氧化硅，混合均匀后，加入5份PVP，5份薄荷醇、5份氮酮及适量的甲醇，搅拌混合均匀，在上述混合体系中加入1份马来酸氟吡汀，待药物完全溶解后，加入0.3份的碳酸氢钠，搅拌均匀，后得到膏体，涂布在支撑层上，干燥，待有机溶剂挥发后，覆盖剥离衬里，得到透皮吸收制剂。

处方6：与处方4的不同之处在于，按照表4添加各物质，其中增溶剂为脂肪酸甘油酯，与处方4同样的方法制作透皮吸收制剂。

处方7：与处方4的不同之处在于，按照表4添加各物质，与处方5同样的方法制作透皮吸收制剂。

处方8：与处方4的不同之处在于，按照表4添加各物质，与处方5同样的方法制作透皮吸收制剂。

比较例2：与处方4的不同之处在于，按照表4添加各物质，与处方5同样的方法制作透皮吸收制剂。

比较例3：与处方4的不同之处在于，按照表4添加各物质，与处方5同样的方法制作透皮吸收制剂。

样品的稳定性试验考察

将按照上述处方制备的样品进行加速试验，试验条件是温度60℃±2℃，湿度为RH75％±5％ ，放置2个月，观察所制备的透皮吸收制剂是否有晶体析出，试验结果如表5所示：

表5. 处方5-8及比较例2-3所制备样品的加速试验结果

将按照上述处方制备的样品进行长期试验，将制备的样品置于铝塑包装袋中，放置在温度40℃、湿度75%的恒温恒箱中放置，检测活性药物含量，在0、1、2、3、6月分别取样进行评价试验，试验结果如表6所示：

表6. 处方1-4及比较例1所制备样品的长期试验结果

通过对上述样品的稳定性考察，由上述结果可知在自粘性基质层中聚异丁烯压敏胶和PVP或者脂肪酸甘油酯联合使用均能制备出稳定的透皮吸收制剂，例如处方5和处方6的样品，随着药物含量的增加，所使用的增溶剂的用量也会有不同程度的增加，当压敏胶及增溶剂的含量均能保持在一定范围内时，同样能制备出稳定的样品，例如处方5、6、7及处方8，但是当聚异丁烯压敏胶的含量降低，增溶剂的含量增加，同样会导致其药物活性成分不能在自粘性基质层中稳定存在，易导致药物晶体析出，药物含量降低，严重影响药物的质量，例如比较例2，同时如果所使用的增溶剂用量较低，药物活性成分不能高效的溶解在自粘性基质中，所制备出的样品的同样不能稳定存在，例如比较例3。

实施例3 含有硅酮压敏胶的自粘性基质层的贴剂

表7. 含有硅酮压敏胶的自粘性基质层的贴剂处方

处方9：取处方量的硅酮压敏胶，加入10份轻质液体石蜡、3份胶体二氧化硅，混合均匀后，加入15份PVP，5份薄荷醇、5份氮酮及适量的甲醇，搅拌混合均匀，在上述混合体系中加入6份马来酸氟吡汀，待药物完全溶解后，加入0.5份的碳酸氢钠，搅拌均匀，后得到膏体，涂布在支撑层上，干燥，待有机溶剂挥发后，覆盖剥离衬里，得到透皮吸收制剂。

处方10：与处方9的不同之处在于，按照表7添加各物质，增溶剂为脂肪酸甘油酯，按照处方9同样的方法制备透皮吸收制剂。

处方11：与处方9的不同之处在于，按照表7添加各物质，按照处方9同样的方法制备透皮吸收制剂。

样品的稳定性试验考察

将按照上述处方制备的样品进行加速试验，试验条件是温度60℃±2℃，湿度为RH75％±5％ ，放置2个月，观察所制备的透皮吸收制剂是否有晶体析出，试验结果如表5所示：

表8. 处方9-11所制备样品的加速试验结果

当在自粘性基质层中使用硅酮压敏胶时，改变增溶剂的添加种类或含量都不能使药物活性成分充分有效的溶解在膏体中，同时，在经过加速试验后，做所制备的样品均有不同程度的晶体析出现场产生，因此，硅酮压敏胶及增溶剂联合使用未制备出符合质量标准的稳定、高溶解性的氟吡汀贴剂。

实施例4 体外透皮实验

使用模具将贴片裁切成适当面积的样品，用确定面积的Strat –M Membrance或离体人皮，将裁切好的样品除去保护层，胶面贴于选择的透皮材料上，固定于扩散池上下两室之间。接收池内置一磁性搅拌子，加入pH7.4磷酸盐缓冲液的透皮介质，设定全自动透皮扩散系统水浴温度为32℃，开启全自动透皮扩散系统开关，编辑实验方法，开始实验。于4h、8h、12h、18h、24h取样；样品溶液用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液进行液相分析。

检测结果如图1所示，即药物活性成分累计透过率-时间曲线，本发明制备的样品在4-24h内药物活性成分能够持续高效的透过皮肤，使得制剂能够到达药物的治疗目的，但是当制剂载药量变大，随着增溶剂量的增加，在维持单位贴剂重量不变的情况下，压敏胶的含量降低，药物的稳定性变差，其累计透过率也随之降低，例如比较例1、2，当增溶剂含量过低时，其无法有效溶解药物活性成分，则所制备贴剂的稳定性也随之降低，同时药物的累计透过率也降低，综上所述，根据本发明所制备的含有氟吡汀或其药用盐的贴剂稳定性高、皮肤透过率强，能够达到有效治疗疾病的目的，符合临床药用标准。

Claims (7)

1.一种含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，其含有不会和基质成分起作用的支持层，自粘性基质层及使用前须撕除的保护箔片或膜片，其中基质层含有0.1-20质量%氟吡汀或其药用盐、非水溶性聚合物粘着体系及5-30质量%的增溶剂；

非水溶性聚合物选自丙烯酸酯压敏胶或者聚异丁烯压敏胶中的一种或两种混合，其中，丙烯酸酯压敏胶以自粘性基质层总质量为基准，其含量为50%-95%，聚异丁烯压敏胶以自粘性基质层总质量为基准，其含量为60～95 质量％；

增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮或者脂肪酸甘油酯。

2.根据权利要求1所述的含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，其特征在于所述的氟吡汀的药用盐是马来酸盐、丙二酸盐或者甲磺酸盐。

3.根据权利要求1所述的含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂， 其特征在于丙烯酸酯压敏胶是以含有烷基的碳原子数为4～12 的( 甲基) 丙烯酸烷基酯作为必须的单体成分的( 甲基) 丙烯酸酯共聚物为基础。

4.根据权利要求1所述的含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，其特征在于所述丙烯酸酯压敏胶包含至少以下两种单体：丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙酸乙烯酯或乙烯吡咯烷酮。

5.根据权利要求1所述的含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，其特征在于聚异丁烯压敏胶含有低分子聚异丁烯和高分子聚异丁烯，其中高分子聚异丁烯的分子量为45万-210万，低分子聚异丁烯的分子量为1000-45万。

6.根据权利要求1所述的含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，其特征在于该制剂中含有渗透促进剂，其中渗透促进剂选自薄荷醇、月桂氮卓酮、氮酮、月桂酸、油酸、N,N-二甲基乙酸十二烷酯、N,N-二甲基异丙酸十二烷酯、N-甲基-2-吡咯烷酮或者1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮。

7.根据权利要求1所述的含有氟吡汀或其药用盐的透皮吸收制剂，其特征在于该制剂含有交联剂、交联调节剂。

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