TW201521796A - 用於經皮傳遞三級胺藥物之組合物及方法 - Google Patents

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Takito Shima
Puchun Liu
Steven Dinh
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Abstract

本文闡述用於經皮投與三級胺藥物(例如利斯的明(rivastigmine)、芬太尼(fentanyl)或羅替戈汀(rotigotine))之經皮藥物傳遞系統，其包含包括該藥物之游離鹼形式及至少一種含羧基化合物之聚合物基質。在一些實施例中，該等系統除該聚合物基質外亦包括速率控制膜及皮膚接觸面黏著劑。

Description

用於經皮傳遞三級胺藥物之組合物及方法 相關申請案的交叉參考
本申請案主張於2013年3月15日提出申請之第61/793,120號美國臨時專利申請案之優先權權益，該申請案之全部內容係以引用方式併入本文中。
本文闡述用於經皮傳遞三級胺藥物之經皮藥物傳遞系統及方法。在特定實施例中，該等經皮藥物傳遞系統及方法可用於延長藥物傳遞，例如在3天、7天或更長時段內傳遞藥物。
本發明概言之係關於經皮藥物傳遞系統，且更具體而言，係關於用於傳遞三級胺藥物(例如利斯的明(rivastigmine)、芬太尼(fentanyl)或羅替戈汀(rotigotine))之經皮藥物傳遞系統。眾所周知使用經皮藥物傳遞系統(例如，包含含有藥物之壓敏性黏著劑之貼片)作為穿過皮膚傳遞藥物之方式。然而，業內需要針對特定類別藥物(例如三級胺藥物，包括利斯的明、芬太尼及羅替戈汀)之傳遞所設計之經皮藥物傳遞系統，且業內需要可提供在延長之時段內(例如在3天或7天或更長之時段內)傳遞藥物之經皮藥物傳遞系統。
在過去的25年，作為劑型之經皮藥物傳遞系統(黏著劑貼片)一直 係大量專利申請案之標的，從而產生許多專利，但相比之下產生極少商業產品。對於在該領域工作之人員，商業產品數量相對較少並不令人驚訝。儘管法規、經濟及市場門檻在限制出售產品之數量中起作用，但研發達成期望物理及藥物動力學參數之經皮藥物傳遞系統以滿足醫師及患者需求之任務較令人氣餒。商業產品研發期間應考慮之參數可包括藥物溶解性、藥物穩定性(例如，如可自與其他組份材料及/或環境之相互作用引起)、在預期使用持續時間內以期望傳遞速率傳遞治療量藥物、在施加之解剖位點處充分黏著、完整性(例如，最小程度的捲曲、皺折、分層及滑移)，以及使用期間及去除期間及之後之最小程度的不適、刺激及致敏，及去除後之最少殘餘黏著劑(或其他組份)。法規遵從所需要之商業產品研發之物理製造及產生態樣(例如，材料、設備及勞力之一致性及成本)及支持分析方法可能亦係重要的。
利斯的明係經批準用於治療輕度至中度阿茲海默氏型(Alzheimer's type)癡呆及由於帕金森氏病(Parkinson's disease)引起之癡呆之擬副交感或膽鹼能藥劑。該藥物可經口或經皮投與。自市面購得之經皮利斯的明產品(Exelon®)經設計以供每日使用且包含四層：背襯層、聚合物-藥物基質層及黏著劑層及釋放襯墊。Exelon®貼片可以兩種大小購得：5cm2貼片，其包括9mg利斯的明且在24小時內傳遞約4.6mg利斯的明；及10cm2貼片，其包括18mg利斯的明且在24小時內傳遞約9.5mg利斯的明。(提供9.5mg/24小時之劑量之10cm2貼片係所推薦有效劑量)。
羅替戈汀用於治療帕金森氏病(PD)及不寧腿症候群(RLS)。當前1天之貼片產品傳遞1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、6mg/天及8mg/天之羅替戈汀用於治療帕金森氏病或不寧腿症候群。
芬太尼用於治療疼痛。當前3天之貼片產品傳遞12.5μg/hr、25 μg/hr、50μg/hr、75μg/hr及100μg/hr芬太尼用於疼痛管控。
業內需要用於經皮傳遞三級胺藥物(例如利斯的明、羅替戈汀及芬太尼)之經皮藥物傳遞系統及方法，且業內尤其需要可用於延長藥物傳遞(例如在3天、7天或更長之時段內傳遞藥物)之經皮藥物傳遞系統及方法。
根據一些實施例，提供包含包括三級胺藥物之游離鹼形式及至少一種含羧基化合物之聚合物基質之經皮藥物傳遞系統，其中游離鹼及含羧基化合物之相對量應使得大於50%(例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%)之游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。在一些實施例中，至少一種含羧基化合物係包含羧基官能基之載劑聚合物，例如包含羧基官能基之丙烯酸系壓敏性黏著劑聚合物，及/或係聚合羧酸，例如基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之陰離子共聚物、卡波姆(carbomer)聚合物、卡波普(carbopol)聚合物、含有羧酸基團之乙烯基聚合物、含羧基之纖維素聚合物及含羧基澱粉。
在任何實施例中，三級胺藥物係選自由以下組成之群：胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿托品(atropine)、苯托品(benztropine)、比培立汀(biperiden)、波那普林(bornaprine)、布比卡因(bupivacaine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、桂利嗪(cinnarizine)、氯米帕明(clomipramine)、環戊通(cyclopentolate)、達非那新(darifenacin)、右苄替米特(dexetimide)、雙環維林(dicyclomine)、地爾硫卓(diltiazem)、苯海拉明(diphenhydramine)、多慮平(doxepin)、愛普粑嗪(ethopropazine)、芬太尼、黃酮哌酯(flavoxate)、後馬托品(homatropine)、米帕明(imipramine)、洛沙平(loxapine)、馬紮替可(mazaticol)、美噻噸(metixene)、奧昔布寧(oxybutin)、羥苄利明(oxyphencyclimine)、芬格魯胺(phenglutarimide)、毒扁豆鹼 (physostigmine)、哌立度酯(piperidolate)、哌侖西平(pirenzepine)、普環啶(procyclidine)、普羅吩胺(profenamine)、丙哌維林(propiverine)、利斯的明、羅替戈汀、莨菪鹼(scopolamine)、替侖西平(telenzepine)、茶鹼(theophylline)、托特羅定(tolterodine)、曲米帕明(trimipramine)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、曲帕替平(tropatepine)及托品醯胺(tropicamide)。
在一些實施例中，該組合物不包括包含羧酸基團之滲透增強劑。在一些實施例中，該組合物不包括單羧脂肪酸。
在任何實施例中，聚合物基質可進一步包含抗氧化劑及/或增塑劑。
在特定實施例中，用於經皮傳遞三級胺藥物之經皮藥物傳遞系統包含包括以下之聚合物基質：約10重量%至約40重量%三級胺藥物之游離鹼形式；約0重量%至約90重量%之載劑聚合物，其視情況含有含羧基之羧基官能基；約0重量%至約90重量%之含羧基化合物；視情況，約0%至約1%之抗氧化劑；及視情況，約0%至約20%之醫藥上可接受之賦形劑，其中游離鹼及羧基之相對量應使得大於50%之游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
根據任何實施例，聚合物基質可包含在選自由以下組成之群之時段內有效傳遞治療有效量之三級胺藥物之量之三級胺藥物：至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天。
根據三級胺藥物係利斯的明之任何實施例，聚合物基質可包含在選自由至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天組成之群之時段內有效傳遞至少約4.6mg/天之量之利斯的 明，或可包含在選自由至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天組成之群之時段內有效傳遞至少約9.5mg/天之量之利斯的明，或可包含約32-65mg利斯的明，或可包含約67-126mg利斯的明。
根據任何實施例，聚合物基質可具有約10-15mg/cm2之塗層重量。
本文亦提供製備用於三級胺藥物之經皮藥物傳遞系統之方法，其包含形成包含三級胺藥物之游離鹼形式及至少一種含羧基化合物之聚合物基質，其中游離鹼及含羧基化合物之相對量應使得大於50%之游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
本文亦提供經皮藥物傳遞系統，其包含包括三級胺藥物之游離鹼形式之聚合物基質、速率控制膜及包含含羧基化合物之面黏著劑。根據該等實施例，三級胺藥物及含羧基化合物可為如上所述之任一者且論述於本文下文中。在一些實施例中，速率控制膜包含選自由以下組成之群之聚合物：聚乙烯、聚烯烴、及/或乙烯乙酸乙烯酯聚合物。在一些實施例中，聚合物基質包含選自由以下組成之群之聚合物：丙烯酸系聚合物、矽聚合物、聚異丁烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物及其兩者或更多者之混合物。在一些實施例中，面黏著劑包含選自由以下組成之群之聚合物：丙烯酸系聚合物、矽聚合物及其兩者或更多者之混合物。根據該等實施例，藥物之量及藥物動力學性質可為如上所述之任一者且論述於本文下文中。
本文亦提供製備用於三級胺藥物之經皮藥物傳遞系統之方法，其包含合併包含三級胺藥物之游離鹼形式之聚合物基質；速率控制膜；及包含含羧基化合物之面黏著劑。
本文亦提供投與三級胺藥物之方法，其包含將如本文所闡述之經皮藥物傳遞系統施加至有需要之個體之皮膚或黏膜。本文亦提供如 本文所闡述之經皮藥物傳遞系統，其用於將三級胺藥物投與有需要之個體之皮膚或黏膜，或治療輕度至中度阿茲海默氏型癡呆或由於帕金森氏病引起之癡呆(對於利斯的明產品)、帕金森氏病(PD)或不寧腿症候群(RLS)(對於羅替戈汀產品)或疼痛(對於芬太尼產品)。本文亦提供三級胺藥物在製備呈如本文所闡述之經皮藥物傳遞系統形式之醫藥之用途，該傳遞系統用於將三級胺藥物投與有需要之個體之皮膚或黏膜，或治療輕度至中度阿茲海默氏型癡呆或由於帕金森氏病引起之癡呆(對於利斯的明產品)、帕金森氏病(PD)或不寧腿症候群(RLS)(對於羅替戈汀產品)或疼痛(對於芬太尼產品)。
50‧‧‧背襯
52‧‧‧黏著劑基質
54‧‧‧受控釋放膜
56‧‧‧面黏著劑
58‧‧‧釋放襯墊
圖1闡釋來自包含組合物1-1(◆)、組合物1-2(■)、組合物1-3(▲)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖2闡釋來自包含組合物1-6(◆)、組合物1-7(■)、組合物1-8(▲)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖3闡釋來自包含組合物1-9(◆)、組合物1-10(■)、組合物1-11(▲)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖4闡釋來自包含組合物2-1(◆)、組合物2-2(■)、組合物2-3(▲)、組合物2-4(O)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖5闡釋如本文所闡述之經皮藥物傳遞系統60，其包含背襯50、黏著劑基質52、速率控制膜54、面黏著劑56及釋放襯墊58。
圖6及圖7闡釋使用人類皮膚之活體外通量研究中來自本文所闡述之經皮藥物傳遞系統(系統4-1(■)、系統4-2(▲))或Exelon®貼片 (■，頂部線，在0-48小時)之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖8闡釋來自具有速率控制膜及不同面黏著劑(5mg/cm2)：無(●)；聚矽氧(■)；聚矽氧及GELVA® GMS 3235(▲)；聚矽氧及Duro-Tak® 9900(O)；聚矽氧及Duro-Tak® 87-900A(◆)之本文所闡述之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖9闡釋來自具有不同的速率控制膜及Duro-Tak® 87-2852面黏著劑或Exelon®貼片(■，頂部線，在0-24小時)之本文所闡述之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之活體外利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
本文闡述用於經皮傳遞三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)之經皮藥物傳遞系統及方法。在特定實施例中，該等系統可達成在延長之時段(例如大於一天之時段，例如至少3天、至少5天、至少7天或更長之時段)內傳遞藥物。在特定實施例中，該等系統在經皮藥物傳遞系統之相同層及/或不同層中包含三級胺藥物及含羧基化合物。
定義
除非另有說明，否則本文所使用之技術及科學術語具有熟悉本發明所屬領域之技術者通常所瞭解之含義。本文參考熟習此項技術者已知之各種方法。闡述所參考之該等已知方法之出版物及其他材料係如同全部闡述一般以全文引用方式併入本文中。熟悉此項技術者已知之任何適宜材料及/或方法可用於實施本發明。然而，本文闡述特定材料及方法。除非另有說明，否則在以下闡述及實例中提及之材料、試劑及諸如此類可自商業來源獲得。
如本文所使用，除非明確闡述僅指定單數，否則單數形式「一 (a、an)」及「該(the)」指定單數及複數二者。
術語「約」及一般之使用範圍(無論是否受術語約限定)皆意指所包含之數值並非限於本文所闡述之確切數值，且意指實質上在所引用範圍內而不背離本發明範圍之範圍。如本文所使用，「約」將為熟習此項技術者所瞭解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。若熟習此項技術者在使用該術語之上下文中對該術語之使用並不清楚，則「約」將意指至多具體項目之±10%。
如本文所使用，片語「實質上不含」通常意指所闡述組合物(例如，經皮藥物傳遞系統、聚合物基質等)基於所述組合物或層之總重量包含少於約5重量%、少於約3重量%或少於約1重量%之所排除組份。
如本文所使用，「個體」表示需要藥物療法之任一動物，包括人類。例如，個體可能罹患可利用三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)治療或預防之病況或具有發生該病況之風險，或可能出於健康維持或其他目的正在服用三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)。
如本文所使用，片語「治療有效量」及「治療量」分別意指在需要該治療之個體中投與該藥物以提供特定藥理學反應之藥物劑量或個體中之血漿濃度。據強調藥物之治療有效量或治療量將不總是可有效治療本文所闡述之病況/疾病，即使熟習此項技術者認為該劑量係治療有效量。僅為方便起見，下文參考成年人類個體提供例示性劑量、藥物傳遞量、治療有效量及治療量。熟習此項技術者可如用於治療特定個體及/或病況/疾病所需要根據標準實踐調節該等量。
如本文所使用，「活性表面積」意指經皮藥物傳遞系統之含藥物層或皮膚接觸面黏著劑層之表面積。
如本文所使用，「塗層重量」係指每單位面積經皮藥物傳遞系統 之活性表面積含藥物層之重量。
如本文所使用，「利斯的明」包括利斯的明游離鹼，其係具有三級胺結構之液體藥物。利斯的明之化學名稱係乙基甲基胺基甲酸(S)-3-[1-(二甲基胺基)乙基]苯基酯，其實驗式為C14H22N2O2且其分子重量為250.34。
如本文所使用，「三級胺藥物」包括具有三級胺結構之任一治療活性化合物，包括胺碘酮、阿米替林、阿托品、苯托品、比培立汀、波那普林、布比卡因、氯苯那敏、桂利嗪、氯米帕明、環戊通、達非那新、右苄替米特、雙環維林、地爾硫卓、苯海拉明、多慮平、愛普粑嗪、芬太尼、黃酮哌酯、後馬托品、米帕明、洛沙平、馬紮替可、美噻噸、奧昔布寧、羥苄利明、芬格魯胺、毒扁豆鹼、哌立度酯、哌侖西平、普環啶、普羅吩胺、丙哌維林、利斯的明、羅替戈汀、莨菪鹼、替侖西平、茶鹼、托特羅定、曲米帕明、三己芬迪、曲帕替平及托品醯胺。
如本文所使用，「通量」(亦稱為「滲透速率」)定義為藥物穿過皮膚或黏膜組織之吸收，且係藉由菲克氏第一擴散定律(Fick's first law of diffusion)來闡述：J=-D(dCm/dx)
其中J係通量(以g/cm2/sec表示)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2/sec表示)且dCm/dx係藥物跨越皮膚或黏膜之濃度梯度。
如本文所使用，術語「經皮」係指藉助與皮膚或黏膜直接接觸傳遞、投與或施加藥物。該傳遞、投與或施加亦以經真皮、經皮、經黏膜及經頰方式已知。如本文所使用，「真皮」包括皮膚及黏膜，該黏膜包括口、頰、鼻、直腸及陰道黏膜。
如本文所使用，「經皮藥物傳遞系統」係指包含在施加至皮膚(或上文所述之任一其他表面)後釋放藥物之組合物之系統(例如，裝置)。 經皮藥物傳遞系統可包含含藥物層及視情況背襯層及/或釋放襯墊層。在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包含皮膚接觸面黏著劑層、速率控制膜及含藥物層及視情況背襯層及/或釋放襯墊層。在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統實質上係非水性固體形式，其能夠適應與其接觸之表面，且能夠維持該接觸以便促進局部施加而無不利生理學反應，且不會在局部施加至個體期間因水性接觸而明顯分解。
如下文所闡述，在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包含包括壓敏性黏著劑或生物黏著劑之含藥物聚合物基質，且其用於直接施加至使用者之(例如，個體之)皮膚。在其他實施例中，經皮藥物傳遞系統包含與含藥物之聚合物基質分開之皮膚接觸面黏著劑層。在該等實施例中，聚合物基質視情況可為非黏著劑。
如本文所使用，「聚合物基質」係指含有一或多種藥物之聚合物組合物。在一些實施例中，基質包含壓敏性黏著劑聚合物或生物黏著劑聚合物。在其他實施例中，基質不包含壓敏性黏著劑或生物黏著劑。如本文所使用，若聚合物本身具有黏著劑之性質，則係「黏著劑」。可藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑使本身不用作黏著劑之聚合物用作黏著劑。
在一些實施例中，聚合物基質包含壓敏性黏著劑聚合物或生物黏著劑聚合物，其中藥物係溶解或分散於其中。在一些實施例中，聚合物基質包含可或可不為壓敏性黏著劑聚合物之聚合物，且亦包含增黏劑、增塑劑、交聯劑、增強劑、共溶劑、填充劑、抗氧化劑、增溶劑、結晶抑制劑或本文所闡述之其他添加劑。美國專利6,024,976闡述可用於本文所闡述之經皮藥物傳遞系統中之聚合物摻合物之非限制性實例。美國專利6,024,976之全部內容係以引用方式併入本文中。
如本文所使用，術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極弱壓力下即刻黏著至大多數基板且保持永久黏性之黏彈性材料。如上所述，若 聚合物本身具有壓敏性黏著劑之性質，則係在如本文所使用術語之含義內之壓敏性黏著劑。可藉由與增黏劑、增塑劑或其他添加劑混合而使得其他聚合物用作壓敏性黏著劑。
術語壓敏性黏著劑亦包括不同聚合物之混合物及不同分子量之聚合物(例如聚異丁烯(PIB))之混合物，其中每一所得混合物係壓敏性黏著劑。在後一情形下，混合物中較低分子量之聚合物不能視為「增黏劑」，該術語專供除分子量外不同於所添加聚合物之添加劑使用。
在一些實施例中，聚合物基質及/或面黏著劑在室溫下係壓敏性黏著劑且其具有經皮藥物傳遞技術中所使用黏著劑之其他合意特徵。該等特徵包括良好黏著至皮膚、能夠剝離或以其他方式去除而對皮膚沒有實質創傷、隨陳化保留黏性等。在一些實施例中，聚合物基質及/或面黏著劑具有介於約-70℃與0℃之間之玻璃轉變溫度(Tg)，其係使用差示掃描熱量計測得。
如本文所使用，術語「橡膠基壓敏性黏著劑」係指具有壓敏性黏著劑之性質且含有至少一種天然或合成之彈性聚合物之黏彈性材料。
在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包括一或多個其他層，例如一或多個其他聚合物基質層、一或多個使經皮藥物傳遞系統黏著至使用者皮膚之黏著劑層(例如黏著劑覆蓋層)及/或一或多個速率控制膜。在其他實施例中，經皮藥物傳遞系統係整體的，意味著其包含包括壓敏性黏著劑或生物黏著劑之單一聚合物基質層(其中藥物溶解或分散於其中)，且無速率控制膜。因此，如本文所使用，「整體」經皮藥物傳遞系統可包括背襯層及/或釋放襯墊，且其可在包裝中提供。
經皮藥物傳遞系統亦可包括藥物不滲透性背襯層或薄膜。(藥物「不滲透」意味著未觀察到實質量之藥物經由背襯層損失)。在一些實施例中，背襯層毗鄰聚合物基質層之一個面。當存在時，背襯層在 使用期間保護聚合物基質層(及所存在之任何其他層)免受環境影響且防止藥物損失及/或其他組份釋放至環境。適於用作背襯層之材料在業內眾所周知且可包含聚酯、聚乙烯、乙酸乙烯酯樹脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸酯及諸如此類之薄膜、金屬箔、非織物、布及自市面購得之層壓板。典型背襯材料之厚度在2微米至1000微米之範圍內。例如，3M Scotch PakTM 1012或9732背襯材料(具有乙烯乙酸乙烯酯共聚物熱密封層之聚酯薄膜)可用於本文所闡述之經皮藥物傳遞系統中。
經皮藥物傳遞系統亦可包括釋放襯墊，該襯墊如與背襯層相比通常毗鄰系統之相對面定位。當存在時，在使用前自系統去除釋放襯墊以在局部施加前暴露聚合物基質層及/或黏著劑層。適於用作釋放襯墊之材料在業內眾所周知且包括Dow Corning公司命名為Bio-Release ®襯墊及Syl-off® 7610(皆基於聚矽氧)、Loparex之聚矽氧塗覆之PET釋放襯墊薄膜及3M ScotchpakTM 1020、1022、9741、9742、9744、9748及9755(氟聚合物塗覆之聚酯薄膜)之自市面購得之產品。
經皮藥物傳遞系統可經包裝或在包裝中提供，例如先前技術中用於一般經皮藥物傳遞系統或用於供所調配特定三級胺藥物(例如，利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)使用之經皮藥物傳遞系統之藥袋(pouchstock)材料。例如，可在藥袋材料中使用DuPont之Surlyn®。
如上所述，在特定實施例中，本文所闡述之經皮藥物傳遞系統可達成在延長之時段(例如大於一天之時段，例如至少3天、至少5天、至少7天或更長之時段)內傳遞藥物。在研發可達成在延長之時段內傳遞藥物之經皮藥物傳遞系統中所遇到之一個挑戰與難以達成穩定持續的傳遞治療有效量之藥物有關。
例如，三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)相對容易地經由被動途徑跨越皮膚滲透。當將該等藥物調配於聚合物基質中 時，藥物之傳遞通常係藉由藥物跨越皮膚之擴散來控制，此高度依賴於基質中藥物之濃度。因此，藥物之通量在基質中藥物之濃度降低時往往隨時間顯著下降。本文所闡述之經皮藥物傳遞系統藉由提供一或多種控制藥物傳遞之其他機制而解決此問題。
已驚奇地發現，藉由在具有含羧基化合物(例如含羧基之酸賦形劑或酸化劑及/或包含羧基官能基之聚合物)之經皮藥物傳遞系統中提供三級胺藥物，可控制三級胺藥物自組合物之傳遞。例如，存在於經皮藥物傳遞系統中之含羧基化合物可與三級胺藥物之游離鹼形式發生相互作用及反應從而形成鹽。然而，儘管不欲限於任何理論，但人們相信僅三級胺藥物之游離鹼形式可跨越皮膚滲透。因此，當在具有含羧基化合物之經皮藥物傳遞系統中提供三級胺藥物時，可經皮傳遞之游離鹼之量將取決於自鹽形式之解離，此又係藉由游離鹼與其羧酸鹽形式間之締合/解離平衡來調控。因此，再一次儘管不欲限於任何理論，但人們相信存在於系統中之鹽提供游離鹼之恆定來源從而流出系統且滲透皮膚，藉此持續受控傳遞醫藥上有效量之藥物。在一些實施例中，含羧基化合物存在於含藥物之聚合物基質中。在其他實施例中，含羧基化合物另外或另一選擇為存在於分開層(例如接觸面黏著劑層)中。
因此，根據一些實施例，經皮藥物傳遞系統包含包括呈具有含羧基化合物(例如含羧基之酸賦形劑或酸化劑或包含羧基官能基之聚合物)之鹽形式之三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)之含藥物之聚合物基質層。在特定實施例中，該等系統包含包括三級胺藥物之游離鹼形式(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)及含羧基化合物之聚合物基質。在特定實施例中，該等系統包含呈游離鹼形式及呈具有含羧基化合物之鹽形式之三級胺藥物。在一些實施例中，聚合物基質包含含羧基聚合物，例如包含羧基官能基之壓敏性黏著劑聚合物。 在一些實施例中，聚合物基質另外或另一選擇為包含含羧基酸化劑。
在特定實施例中，該等組合物包含包括以下之聚合物基質：約10重量%至約40重量%之游離鹼；約0重量%至約90重量%之載劑聚合物；約0重量%至約90重量%之含羧基化合物(例如包含羧酸基團之聚合物)；約0%至約1%之抗氧化劑；及約0%至約20%之其他可選賦形劑(例如增塑劑或填充劑)。在特定實施例中，化學計量調節酸組份與鹼組份之比率從而使得大於50%之游離鹼與羧酸締合從而形成鹽。在一些實施例中，鹽形式佔總三級胺藥物含量之約至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%或更多(包括約100%)。根據一些實施例，參考預期施加時段(例如，3天、7天等)調節鹽形式之含量，以便達成期望藥物傳遞曲線。
根據其他實施例，經皮藥物傳遞系統包含包括以下之含藥物之聚合物基質層：呈游離鹼形式(及視情況，呈具有含羧基化合物之鹽形式)之三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)及包含含羧基化合物(例如含羧基之酸賦形劑或酸化劑或包含羧基官能基之聚合物)之面黏著劑層。在特定實施例中，面黏著劑包含含羧基聚合物，例如包含羧基官能基之壓敏性黏著劑聚合物。在一些實施例中，面黏著劑另外或另一選擇為包含含羧基酸化劑。
在一些實施例中，面黏著劑包括一定量之含羧基化合物以與至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%或更多(包括約100%)之存在於系統中(例如，調配於聚合物基質層中)之三級胺藥物形成鹽。根據一些實施例，參考預期施加時段(例如，3天、7天等)調節含羧基化合物之含量，以便達成期望藥物傳遞曲線。
在一些實施例中，聚合物基質及面黏著劑二者皆包括含羧基化合物。在特定實施例中，存在於聚合物基質及面黏著劑中之含羧基化合物之總量足以與至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約 90%或更多(包括約100%)之存在於系統中(例如，調配於聚合物基質層中)之三級胺藥物形成鹽。根據一些實施例，參考預期施加時段(例如，3天、7天等)調節含羧基化合物之含量，以便達成期望藥物傳遞曲線。
載劑聚合物
聚合物基質之載劑聚合物可為適用於經皮藥物傳遞系統中之任一聚合物。在特定實施例中，載劑聚合物與三級胺藥物化學相容。例如，載劑聚合物可為經批準用於醫藥使用之親水性聚合物(例如丙烯酸系聚合物、纖維素聚合物或其混合物)。在一些實施例中，載劑聚合物係壓敏性黏著劑，例如丙烯酸系壓敏性黏著劑，例如彼等於下文例示者。在一些實施例中，載劑聚合物包括羧基官能基。在彼等實施例中，載劑聚合物可用作含羧基化合物，如上文所論述。例如，載劑聚合物(例如丙烯酸系壓敏性黏著劑聚合物)可包括羧基官能基，該等官能基可經由離子相互作用與藥物之三級胺基團反應從而形成鹽。在該等實施例中，聚合物基質可需要較少或不需要單獨的含羧基化合物(例如酸化劑)，從而可產生具有比包含實質量之(例如)酸化劑之基質更好之黏著劑性質之聚合物基質。
如上所述，載劑聚合物可包含約0重量%至約90重量%之聚合物基質。
丙烯酸系聚合物
在一些實施例中，聚合物載劑包含丙烯酸系聚合物。術語「丙烯酸系聚合物」在本文中如在業內一般可與「聚丙烯酸酯」、「聚丙烯酸系聚合物」及「丙烯酸系黏著劑」互換使用。基於丙烯酸系之聚合物可為各種丙烯酸或酯之均聚物、共聚物、三元共聚物及諸如此類中之任一者。在一些實施例中，基於丙烯酸系之聚合物係黏著劑聚合物。在其他實施例中，基於丙烯酸系之聚合物藉由添加增黏劑、增塑 劑、交聯劑或其他添加劑用作黏著劑。
丙烯酸系聚合物可包括共聚物、三元共聚物及多元共聚物。例如，丙烯酸系聚合物可為各種丙烯酸之均聚物、共聚物、三元共聚物及諸如此類中之任一者。在一些實施例中，丙烯酸系聚合物佔聚合物基質之聚合物含量之約2重量%至約95重量%，包括約3%至約90%及約5%至約85%，例如2%至95%、3%至90%及5%至85%。在一些實施例中，丙烯酸系聚合物之量及類型取決於所用三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)之類型及量。
可用於實踐本發明中之丙烯酸系聚合物包括一或多種丙烯酸單體及其他可共聚合單體之聚合物。丙烯酸系聚合物亦包括丙烯酸烷基酯及/或甲基丙烯酸酯及/或可共聚合二級單體或具有官能基之單體之共聚物。亦涵蓋以官能基為基礎之基於丙烯酸系之聚合物之組合。具有官能基之基於丙烯酸系之聚合物包括除非官能基單體單元以外亦含有具有自由官能基之單體單元之共聚物及三元共聚物。單體可為單官能基單體或多官能基單體。藉由變化所添加每一類型單體之量，可如業內已知改變所得丙烯酸系聚合物之黏結性質。在一些實施例中，丙烯酸系聚合物係由以下構成：至少50重量%之丙烯酸酯或丙烯酸烷基酯單體、0至20%之可與丙烯酸酯共聚合之官能基單體及0至40%之其他單體。
可使用之丙烯酸酯單體包括丙烯酸及甲基丙烯酸及烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基 酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸縮水甘油基酯及相應甲基丙烯酸酯。
基於非官能基丙烯酸系之聚合物可包括不具有或實質上無自由官能基之任一基於丙烯酸系之聚合物。
可使用之可與上述丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯共聚合之官能基單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基胺基乙基酯、甲基丙烯酸二甲基胺基乙基酯、丙烯酸第三丁基胺基乙基酯、甲基丙烯酸第三丁基胺基乙基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯及甲基丙烯酸甲氧基乙基酯。
如本文所使用，「官能基單體或基團」係通常於具有直接改質基於丙烯酸系之聚合物或提供用於其他反應之位點之反應性化學基團之基於丙烯酸系之聚合物中之單體單元。官能基之實例包括羧基、環氧基、羥基、亞硫醯基及胺基。具有官能基之基於丙烯酸系之聚合物除上文所闡述之非官能基單體單元外亦含有具有自由官能基之其他單體單元。單體可為單官能基單體或多官能基單體。該等官能基包括羧基、羥基、胺基、醯胺基、環氧基等。典型羧基官能基單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸(itaconic acid)、馬來酸及巴豆酸。典型羥基官能基單體包括甲基丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸羥甲基酯、甲基丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、甲基丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸羥丁基酯、甲基丙烯酸羥丁基酯、丙烯酸羥戊基酯、甲基丙烯酸羥戊基酯、丙烯酸羥己基酯、甲基丙烯酸羥己基酯。如上所述，在一些實施例中，丙烯酸系聚合物不包括該等官能基。
適於實踐本發明之丙烯酸系黏著劑之其他細節及實例闡述於以下文獻中：Satas,「Acrylic Adhesives,」Handbook of Pressure- Sensitive Adhesive Technology，第2版，第396頁至第456頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,New York(1989)；「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers,」Polymer Science and Engineering，第1卷，第2版，第234頁至第268頁，John Wiley & Sons,(1984)；美國專利第4,390,520號；及美國專利第4,994,267號，所有該等文獻皆以全文引用方式明確併入。
適宜丙烯酸系聚合物亦包括自市面購得之壓敏性黏著劑，例如由Henkel North America以Duro-Tak®商品名(例如Duro-Tak® 87-2287、-4098、-2852、-2196、-2296、-2194、-2825、-2516、-2070、-2353、-2154、-2510、-4852、-9085、-9088、-9900、-2051、-2052、-2054、235A、-2074、-2979、-2525、-2677、-4287、-502A、-503A、-504A、-900A、-901A及-9301)出售之基於丙烯酸系之黏著劑及彼等由Cytec Surface Specialties,St.Louis,Mo.以GELVA® GMS商品名(例如GELVA® GMS 2480、788、7883、737、263、1430、1753、1151、2450、2495、2499、3067、3071、3083、3087、3235、9073及9083)出售者。其他適宜丙烯酸系黏著劑包括彼等以商標名EUDRAGIT®由Evonik Industries AG,Essen,Germany出售者，例如，可使用聚合鏈中具有反應性官能基OH基團之羥基官能基黏著劑。此類型黏著劑之非限制性商業實例包括GELVA® GMS 737、788及1151及Duro-Tak®(DT)87-2287、-4287、-2510及-2516。
如上所述，在特定實施例中，使用包含羧基官能基之聚合物。該等聚合物之非限制性商業實例包括Duro-Tak® 87-2194、-2196、-2852、-2074、-2677、-4852及GELVA® GMS 9083及9073。
矽聚合物
在一些實施例中，聚合物載劑包含基於聚矽氧之聚合物。術語「基於聚矽氧之」聚合物可與如本文所使用且如業內已知之矽聚合 物、矽氧烷、聚矽氧烷及聚矽氧互換使用。基於聚矽氧之適宜聚合物亦可為壓敏性黏著劑。因此，在一些實施例中，基於聚矽氧之聚合物係黏著劑聚合物。在其他實施例中，基於聚矽氧之聚合物藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑用作黏著劑。
適宜聚矽氧烷包括基於兩種主要組份：(i)聚合物或樹膠及(ii)增黏樹脂之聚矽氧壓敏性黏著劑。聚矽氧烷黏著劑可藉由以下來製備：使樹膠(通常高分子量聚二有機矽氧烷)與樹脂交聯，以經由在適當有機揮發性溶劑(例如乙酸乙酯或庚烷)中之縮合反應產生三維矽酸酯結構。可調節樹脂對聚合物之比率以便改質聚矽氧烷黏著劑之物理性質。Sobieski等人，「Silicone Pressure Sensitive Adhesives,」Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，第2版，第508頁至第517頁(D.Satas編輯)，Van Nostrand Reinhold,New York(1989)。
基於聚矽氧之例示性聚合物係黏著劑(例如，能夠黏著至局部施加之位點)，包括壓敏性黏著劑。具有降低之矽醇濃度之基於聚矽氧之聚合物之闡釋性實例包括基於聚矽氧之黏著劑(及封端之聚矽氧烷黏著劑)，例如彼等闡述於美國專利公開案第35,474號及美國第6,337,086號中者，該等案件係以引用方式併入本文，且該等黏著劑係作為BIO-PSA® 7-4100、-4200及-4300產品系列購自Dow Corning公司(Dow Corning公司，Medical Products,Midland,Michigan)，及非敏化壓敏性黏著劑，其係利用相容性有機揮發性溶劑(例如乙酸乙酯或庚烷)產生且係以其BIO-PSA® 7-4400系列、-4500系列(例如-4502系列)及-4600系列購得。
可用於本文所闡述之聚合物基質及組合物及方法中之聚矽氧壓敏性黏著劑之其他細節及實例係於以下美國專利第4,591,622號；第4,584,355號；第4,585,836號；及第4,655,767號中提及，該等案件皆以全文引用方式明確併入本文中。亦應瞭解，亦涵蓋聚矽氧流體用於 本文所闡述之聚合物基質及方法中。
在一些實施例中，聚矽氧烷佔聚合物基質之聚合物含量之約9%至約97%，包括約8%至約97%及約14%至約94%，例如9%至97%、8%至97%及14%至94%。
其他聚合物
如上所述，在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種橡膠基聚合物，例如一或多種橡膠基壓敏性黏著劑，例如天然或合成之聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如Kraton® D111 KT)；烴聚合物，例如丁基橡膠；含鹵素聚合物，例如聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚二氯亞乙烯及聚氯二烯及其其他共聚物。另外或另一選擇為，如上文所論述，聚合物基質可包含非黏著劑聚合物，例如乙基纖維素。
如上所述，載劑聚合物可包含約0重量%至約90重量%聚合物基質，端視鹽形式之目標含量而定。
面黏著劑
在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包含與聚合物基質分開之皮膚接觸面黏著劑層。根據該等實施例，面黏著劑可包含任一或多種上文所闡述之聚合物。在特定實施例中，面黏著劑包含聚矽氧聚合物，例如一或多種上文所闡述之聚矽氧聚合物。在其他實施例中，面黏著劑包含丙烯酸系聚合物，例如非官能基丙烯酸系聚合物，包括Duro-Tak® 87-9900、-900A或GELVA® GMS 3235中之一或多者。
在一些實施例中，選擇面黏著劑之聚合物組份以達成一或多個以下特徵：良好皮膚黏著達預期施加時段(例如，至少1天、至少3天、至少7天或更長)；最小抗藥物擴散性；最小藥物溶解性而不在與皮膚初始接觸後展現「傾倒」從而導致「突釋效應(burst effect)」；與藥物之物理及化學相容性。如上文所論述，在面黏著劑中包括含羧基 化合物支持後一特徵。
含羧基化合物
在一些實施例中，聚合物基質及/或面黏著劑層包括含羧基化合物，例如含羧基之酸賦形劑或酸化劑或包含羧基官能基之聚合物。
聚合物
如上所述，在一些實施例中，載劑聚合物及/或面黏著劑包括羧基官能基。在該等實施例中，聚合物可用作含羧基化合物。例如，載劑聚合物或面黏著劑聚合物(例如丙烯酸系壓敏性黏著劑聚合物)可包括羧基官能基，該等官能基可經由離子相互作用與三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)之三級胺基團發生反應從而形成鹽。在該等實施例中，聚合物基質或面黏著劑層可需要較少或不需要單獨的含羧基化合物(例如酸化劑)，從而可產生具有比包含實質量之(例如)酸化劑之基質更好之黏著劑性質之聚合物基質或面黏著劑。
包括羧基官能基之適宜聚合物包括上文所闡釋之羧基官能基丙烯酸系聚合物。此一聚合物之特定實例包括Duro-Tak® 87-2852、87-4852及87-2194。在在與聚合物基質分開之層中(例如在面黏著劑層中)提供含羧基化合物之實施例中，分開層(例如，面黏著劑層)可包括任一該等羧基官能基丙烯酸系聚合物。
酸化劑
如上所述，在一些實施例中，含羧基化合物係作為含羧基之酸賦形劑或酸化劑提供。在特定實施例中，含羧基化合物係羧酸，例如聚合羧酸。在特定實施例中，羧酸係不會自貼片擴散至皮膚之羧酸。在特定實施例中，羧酸係含有羧基之聚合物賦形劑，例如Eudragit® L 100或Eudragit® S 100聚合物(基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之比率分別為1：1或1：2之陰離子共聚物)及卡波姆或卡波普聚合物(例如，合成之高分子量交聯丙烯酸聚合物)、含有羧酸基團之其他乙烯基聚 合物，及含羧基纖維素或澱粉，例如羧甲基纖維素或澱粉。在其他實施例中，酸化劑係酸，例如乳酸、油酸及諸如此類。
在一些實施例中，含羧基化合物本身不為滲透增強劑，例如已知用作滲透增強劑之脂肪酸，例如油酸。因此，在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統不包括包含羧酸基團之滲透增強劑。
在一些實施例中，含羧基化合物不為單羧脂肪酸，例如癸酸或月桂酸或膽汁酸，例如衍生自膽汁之單羧脂肪酸，例如甘膽酸、甘胺脫氧膽酸、膽酸、脫氧膽酸、牛磺膽酸或牛磺脫氧膽酸。因此，在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統不包括單羧脂肪酸，例如任一該等單羧脂肪酸。
如上所述，可在聚合物基質中及/或在與聚合物基質分開之層(例如在面黏著劑層)中提供含羧基化合物。在該等實施例中，分開層(例如，面黏著劑層)可包括任一該等羧基官能基丙烯酸系聚合物。
抗氧化劑
根據本文所闡述之任一實施例，聚合物基質及/或面黏著劑層可包含抗氧化劑。在特定實施例中，抗氧化劑可為已知用於經皮藥物傳遞系統中之抗氧化劑，例如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、第三丁基氫醌(TBHQ)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、α生育酚及其酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及沒食子酸丙基酯及其混合物。如上所述，抗氧化劑可佔聚合物基質之約0至約1重量%(包括約0至約0.5重量%)。
其他組份
根據本文所闡述之任一實施例，聚合物基質及/或面黏著劑聚合物可包含一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑，例如增塑劑、滲透增強劑、填充劑及諸如此類。在一些實施例中，聚合物基質包含約0%至約20%之一或多種該等賦形劑。
「滲透增強劑」係已知用於加速藥物穿過皮膚之傳遞之試劑。該等試劑亦稱作加速劑、佐劑及吸收促進劑，且其在本文統稱作「增強劑」。此類試劑包括具有多種作用機制之試劑，包括藉由(例如)改變角質層保持水分之能力、軟化皮膚、改良皮膚之滲透性、充當滲透助劑或毛囊開放劑或改變皮膚(包括邊界層)之狀態而能夠改良經皮吸收之試劑。
闡釋性滲透增強劑包括(但不限於)多元醇，例如二丙二醇、丙二醇及聚乙二醇；油，例如橄欖油、角鯊烯及羊毛脂；脂肪醚，例如鯨蠟醚及油基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸異丙基酯；脲及脲衍生物，例如尿囊素，其影響角蛋白保持水分之能力；極性溶劑，例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基醯胺、十二烷基吡咯啶酮、異山梨醇、二甲基縮丙酮、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸及二甲基甲醯胺，其影響角蛋白滲透性；水楊酸，其軟化角蛋白；胺基酸，其係滲透助劑；菸鹼酸苄酯，其係毛囊開放劑；及較高分子量脂肪族表面活性劑，例如月桂基硫酸鹽，其改變皮膚之表面狀態，及所投與藥物。其他試劑包括油酸及亞麻油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亞麻油酸生育酚酯、油酸丙酯及棕櫚酸異丙基酯。
在一些實施例中，聚合物基質或經皮藥物傳遞系統不包括滲透增強劑。在一些實施例中，聚合物基質或經皮藥物傳遞系統不包括包含羧酸基團之滲透增強劑。因此，在一些實施例中，聚合物基質或經皮藥物傳遞系統不包括包含羧酸基團之滲透增強劑。
聚合物基質及/或面黏著劑可進一步包含各種增稠劑、填充劑，及已知用於經皮藥物傳遞系統中以進一步改質基質或面黏著劑之性質之其他添加劑或組份，例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、纖維素衍生物、SiO2及其他組份。
在一些實施例中，聚合物基質或經皮藥物傳遞系統不包括環糊精或包含環糊精及活性藥劑之複合物。因此，在一些實施例中，聚合物基質或經皮藥物傳遞系統不包括環糊精或包含環糊精及活性藥劑之複合物。
三級胺藥物
如上所述，如本文所使用，「三級胺藥物」包括具有三級胺結構之任一治療活性化合物，包括胺碘酮、阿米替林、阿托品、苯托品、比培立汀、波那普林、布比卡因、氯苯那敏、桂利嗪、氯米帕明、環戊通、達非那新、右苄替米特、雙環維林、地爾硫卓、苯海拉明、多慮平、愛普粑嗪、芬太尼、黃酮哌酯、後馬托品、米帕明、洛沙平、馬紮替可、美噻噸、奧昔布寧、羥苄利明、芬格魯胺、毒扁豆鹼、哌立度酯、哌侖西平、普環啶、普羅吩胺、丙哌維林、利斯的明、羅替戈汀、莨菪鹼、替侖西平、茶鹼、托特羅定、曲米帕明、三己芬迪、曲帕替平及托品醯胺。在一些實施例中，三級胺藥物係利斯的明、羅替戈汀或芬太尼。
欲納入聚合物基質中之三級胺藥物之量端視特定藥物、期望治療效應及系統欲提供療法之時間長度而有所變化。如上所述，在一些實施例中，組合物經設計以達成在延長之時段(例如大於一天之時段，例如至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天或更長之時段)內傳遞藥物。因此，在一個實施例中，該組合物包含足以在1天至3天、7天或更長(包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或更長)之時段內傳遞治療有效量之藥物之量之三級胺藥物。
在三級胺藥物係利斯的明之實施例中，由組合物傳遞之利斯的明之治療有效量可為約3mg/天至約12mg/天，包括約4.6mg/天及約9.5mg/天。因此，在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包含有效達成傳遞約3mg/天至約12mg/天(包括約4.6mg/天或約9.5mg/天)之量之利 斯的明。
在三級胺藥物係羅替戈汀之實施例中，由組合物傳遞之羅替戈汀之治療有效量可為1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、6mg/天或8mg/天羅替戈汀，例如用於治療帕金森氏病或不寧腿症候群。
在三級胺藥物係芬太尼之實施例中，由組合物傳遞之芬太尼之治療有效量可為12.5μg/hr、25μg/hr、50μg/hr、75μg/hr或100μg/hr芬太尼，例如用於疼痛管控。
如上所述，在一些實施例中，在至少約1天(包括至少約3天及至少約7天，例如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天)之施加持續時間內維持治療有效之藥物傳遞速率。
如上所述，在特定實施例中，化學計量調節酸組份(例如，含羧基組份)及鹼組份(例如，利斯的明游離鹼)之比率從而使得大於50%之游離鹼與羧酸締合從而形成鹽。在一些實施例中，鹽形式佔總三級胺藥物含量(例如，利斯的明、芬太尼或羅替戈汀含量)之約至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%或更多(包括約100%)，包括至少60%、至少70%、至少80%、至少90%及100%。
經皮藥物傳遞系統
如上所述，載劑聚合物可或可不為壓力敏感黏著劑。另外，如上所述，經皮藥物傳遞系統可為包括聚合物基質之整體裝置，或可包括一或多個其他層(例如面黏著劑層)，或可帶有周圍黏著劑部分提供。如上所述，經皮藥物傳遞系統可包括位於聚合物基質層之一側上之背襯層及位於聚合物基質層之另一側上之釋放襯墊。在多層系統中，聚合物基質層可為皮膚接觸層(例如，直接毗鄰釋放襯墊)或可藉由一或多個中間層與皮膚分開，且可或可不直接毗鄰背襯層。如上所述，可使用可選覆蓋黏著劑薄膜來加強貼片與皮膚之黏著。
整體系統
在一些實施例中，該系統基本上由聚合物基質層組成。「基本上由聚合物基質層組成」意指該系統不含有影響藥物傳遞之任何其他層，例如其他速率控制聚合物層、速率控制膜或藥物貯蓄層。然而，應瞭解基本上由聚合物基質層組成之系統可包含背襯層及/或釋放襯墊。
速率控制膜
如上所述，在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包括速率控制膜，該膜係佈置於聚合物基質與皮膚接觸面黏著劑之間。速率控制膜為業內已知。例如，速率控制膜可包含聚乙烯、聚烯烴及/或乙烯乙酸乙烯酯或其他聚合物薄膜。適於用作速率控制膜之例示性自市面購得之薄膜包括3M CoTranTM聚乙烯/乙酸乙烯酯薄膜，例如CoTranTM 9719(聚乙烯)(1.7密耳)、CoTranTM 9720(聚乙烯)(3密耳)、CoTranTM 9722(聚乙烯)(3密耳)、CoTranTM 9718(聚乙烯)(3.6密耳)、CoTranTM 9726(2%乙酸乙烯酯，2密耳)、CoTranTM 9707(4.5%乙酸乙烯酯，2密耳)、CoTranTM 9702(9%乙酸乙烯酯，2密耳)、CoTranTM 9705(9%乙酸乙烯酯，3密耳)、CoTranTM 9706(9%乙酸乙烯酯，4密耳)、CoTranTM 9712(18.5%乙酸乙烯酯，2密耳)、CoTranTM 9728(18.5%乙酸乙烯酯，2密耳)、CoTranTM 9715(18.5%乙酸乙烯酯，3密耳)、CoTranTM 9716(18.5%乙酸乙烯酯，4密耳)。
穿過膜之藥物滲透性可經選擇且可藉由選擇膜之聚合物組份來控制，例如，藉由變化乙烯乙酸乙烯酯聚合物之乙酸乙烯酯含量，及/或藉由選擇及控制膜之密度，及/或藉由選擇及控制膜之厚度，及/或藉由業內已知之其他方式。
該系統可具有適於經皮施加之任一形狀或大小及適於施加以傳遞期望劑量之大小，例如在約2cm2至約50cm2之範圍內，包括約5cm2、約10cm2、約20cm2、約25cm2、約30cm2、約35cm2、約40 cm2、約45cm2及約50cm2。
在與利斯的明相關之特定實施例中，系統為約16-24cm2，例如17.5cm2、18cm2、19cm2或23.5cm2且每單位劑量含有約60-65mg利斯的明(包括61.9mg、63.9mg、64mg)及/或傳遞約4.6mg/天之劑量且在7天內傳遞約32.2mg。在其他特定實施例中，系統為約32-48cm2，例如35cm2、36cm2、38cm2或47cm2，且每單位劑量含有約126mg利斯的明及/或傳遞約9.5mg/天之劑量且在7天內傳遞約66.5mg。在與利斯的明相關之其他特定實施例中，系統每單位劑量含有約32-65mg利斯的明，或每單位劑量含有約67-126mg利斯的明。
可藉由業內已知之方法製備本文所闡述之聚合物基質。例如，可藉由以下方式製備聚合物基質：摻和聚合物基質之組份，藉由(例如)軋輥塗覆、熱熔塗覆、溶液塗覆等將基質材料施加至支撐層(例如背襯層或釋放襯墊)，及去除任何剩餘溶劑。可藉由業內已知之方法、例如藉由模切成適於使用之大小及形狀使聚合物基質形成至系統中。
可在任一階段添加三級胺藥物。在一個實施例中，將所有聚合物基質組份(包括藥物)摻和在一起。熟習此項技術者可確定及最佳化步驟之順序、成份之量及攪動或混合之量及時間。例示性一般方法係如下：合併適當量之溶劑、增強劑及有機溶劑(例如甲苯或乙酸乙酯及/或異丙醇)並在器皿中充分混合在一起。
將三級胺藥物(例如利斯的明)及所使用之任一抗氧化劑(例如BHT)添加至混合物中並實施攪動直至藥物均勻混合於其中。
然後，將適當量之丙烯酸系聚合物、含羧基化合物(例如，酸化劑)及其他賦形劑添加至藥物混合物中，並充分混合。
然後，將調配物轉移至塗覆操作中，其中以受控指定厚度將該 調配物塗覆至保護性釋放襯墊上。然後，使經塗覆產品穿過烘箱以便驅除所有揮發性處理溶劑。
然後，將釋放襯墊上之經乾燥產品接合至背襯材料並纏繞成捲以便儲存。
自捲材料模切適當大小及形狀之「系統」且然後放入袋中。
業內已知適於製備本文所闡述之系統之其他製造方法。
在一些實施例中，選擇並調節聚合物基質之塗層重量以控制及/或最佳化藥物傳遞曲線。例如，具有較高塗層重量(例如，每單位面積系統單位重量聚合物基質)之系統可增加藥物通量並改良通量曲線。
治療方法
在一些實施例中，提供藉由將如本文所闡述之系統施加至有需要之個體之皮膚或黏膜來實現經皮藥物傳遞三級胺藥物(例如利斯的明、芬太尼或羅替戈汀)之方法。在一些實施例中，在至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天或至少約7天(例如1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或更長)之時段內施加該系統。在一些實施例中，該方法可在施加時段期間有效達成經皮傳遞治療有效量之藥物。在一些實施例中，該方法可在施加時段期間在個體中有效達成藥物之治療量。在一些實施例中，該方法可在至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天、或至少約7天或更長之時段內有效達成實質上恆定之藥物傳遞速率。
如上所述，典型利斯的明劑量在約3mg/天至約12mg/天之範圍內，包括約4.6mg/天或9.5mg/天。在一些實施例中，本文所闡述之利斯的明系統經設計以供罹患與阿茲海默氏病或帕金森氏病相關之癡呆或具有發生該疾病之風險之患者使用。
如上所述，典型羅替戈汀劑量在約1mg/天至約10mg/天之範圍 內，包括1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、6mg/天或8mg/天羅替戈汀。在一些實施例中，本文所闡述之利斯的明系統經設計以供罹患帕金森氏病或不寧腿症候群或具有發生該疾病之風險之患者使用。
如上所述，典型芬太尼劑量在約10μg/hr至約100μg/hr之範圍內，包括12.5μg/hr、25μg/hr、50μg/hr、75μg/hr或100μg/hr芬太尼。在一些實施例中，本文所闡述之芬太尼系統經設計以供罹患疼痛或具有發生該疾病之風險之患者使用。
包括以下特定實例以闡釋本文所闡述之經皮藥物傳遞系統及聚合物基質。該等實例絕非意欲限制本發明之範圍。熟習本發明所屬技術者將明瞭本發明之其他態樣。
實例1
製備具有以下組合物之聚合物基質：
每一聚合物基質係以約10-15mg/cm2(例如，12.5±2.5mg/cm2) 之塗層重量施加至釋放襯墊，且施加背襯材料。實施人類屍體皮膚滲透研究以評價穿過角質層之滲透。
圖1闡釋來自包含組合物1-1(◆)、組合物1-2(■)、組合物1-3(▲)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖2闡釋包含組合物1-6(◆)、組合物1-7(■)、組合物1-8(▲)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
圖3闡釋包含組合物1-9(◆)、組合物1-10(■)、組合物1-11(▲)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
結果顯示本發明系統可在7天之施加時段內達成持續受控之通量。
利用包含組合物1-6作為聚合物基質層之經皮系統實施藥物動力學分析。
結果顯示包含組合物1-6作為聚合物基質之系統可達成在經7天之施加時段內持續受控的傳遞藥物。
實例2
製備具有以下組合物之聚合物基質：
每一聚合物基質係以約10-15mg/cm2(例如，12.5±2.5mg/cm2)之塗層重量施加至釋放襯墊，且施加背襯材料。實施人類屍體皮膚滲透研究以評價穿過角質層之滲透。
圖4闡釋來自包含組合物2-1(◆)、組合物2-2(■)、組合物2-3(▲)、組合物2-4(O)或Exelon®貼片(●，頂部線)之經皮藥物傳遞系統之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。
結果顯示本發明系統可在7天之施加時段內達成持續受控之通量。
利用包含組合物2-1至2-8作為聚合物基質層、以約12.5mg/cm2之塗層重量施加至釋放襯墊及背襯層且使用0.5cm2片之經皮系統實施藥物動力學分析。
結果顯示包含如本文所闡述之組合物作為聚合物基質之系統可達成在7天之施加時段內持續受控的傳遞藥物。
實例3
使用組合物2-3、2-4及2-8如下製備經皮藥物傳遞系統：
該等經皮藥物傳遞系統能夠達成在至少7天之時段內以醫藥上有效量持續受控的傳遞利斯的明。
實例4
如下製備經皮藥物傳遞系統：
圖6及圖7闡釋使用分別來自兩種不同供體之人類皮膚之活體外通量研究中來自上文所闡述之經皮藥物傳遞系統(系統4-1(■)、系統4-2(▲))或Exelon®貼片(■，頂部線，在0-48小時)之隨時間(0-168小時)之利斯的明通量(μg/cm2/hr)。結果顯示本發明系統可在7天之時段內達成持續受控之通量。另外，結果顯示本發明系統展現比Exelon®貼片更小之通量可變性及更小之供體間可變性。
實例5
在活體外通量研究中評價利斯的明液體(「無限劑量」為0.5ml/cm2)跨越使用不同的速率控制膜(具有不同的乙酸乙烯酯含量及不同厚度)並利用或不利用5mg/cm2聚矽氧面黏著劑製備之系統之通量，如下文所顯示。CoTranTM 9720(PE 3密耳)展現最多速率控制。5mg/cm2聚矽氧面黏著劑展現相對小的抗藥物通量性。
使用CoTranTM 9720以及如下不同面黏著劑(5mg/cm2)實施類似研究：無(●)；聚矽氧(■)；聚矽氧及GELVA® GMS 3235(▲)；聚矽氧及Duro-Tak® 9900(O)；聚矽氧及Duro-Tak® 87-900A(◆)。結果顯示於圖8中。如在該圖中看出，與單獨CoTranTM 9720相比，面黏著劑展現相對小的抗藥物通量性。
實例6
使用包含(基於wt%)30%利斯的明游離鹼(純淨液體)、69% Duro-Tak® 9900及1% BHT、如下文所闡述之速率控制膜及包括Duro-Tak® 2852之面黏著劑之聚合物基質製備經皮藥物傳遞系統。
CoTranTM 9719(VA 0%)(●)
CoTranTM 9719(VA 2%)(■)
CoTranTM 9707(VA 4.5%)(▲)
圖9闡釋來自上文所闡述之經皮藥物傳遞系統或Exelon®貼片(■，頂部線，在0-24小時)之隨時間(0-168小時)之活體外利斯的明通 量(μg/cm2/hr)。結果顯示本發明系統可在7天之施加時段內達成持續受控之通量。另外，結果顯示本發明系統可展現比Exelon®貼片更小之通量可變性。在7天之兔刺激測試中使用相同調配物且發現無刺激或輕度刺激。

Claims (37)

  1. 一種經皮藥物傳遞系統，其包含包括三級胺藥物之游離鹼形式及至少一種含羧基化合物之聚合物基質，其中游離鹼及含羧基化合物之相對量應使得大於50%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  2. 如請求項1之經皮藥物傳遞系統，其中游離鹼及含羧基化合物之該相對量應使得至少60%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  3. 如請求項1之經皮藥物傳遞系統，其中游離鹼及含羧基化合物之該相對量應使得至少70%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  4. 如請求項1之經皮藥物傳遞系統，其中游離鹼及含羧基化合物之該相對量應使得至少80%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  5. 如請求項1之經皮藥物傳遞系統，其中游離鹼及含羧基化合物之該相對量應使得至少90%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  6. 如請求項1之經皮藥物傳遞系統，其中游離鹼及含羧基化合物之該相對量應使得約100%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  7. 一種經皮藥物傳遞系統，其包含包括三級胺藥物之游離鹼形式之聚合物基質、速率控制膜及包含含羧基化合物之面黏著劑。
  8. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中至少一種含羧基化合物係包含羧基官能基之聚合物。
  9. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中至少一種含 羧基化合物係包含羧基官能基之丙烯酸系壓敏性黏著劑聚合物。
  10. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中至少一種含羧基化合物係聚合羧酸。
  11. 如請求項10之經皮藥物傳遞系統，其中該聚合羧酸係選自由以下組成之群：基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之陰離子共聚物、卡波姆(carbomer)聚合物、卡波普(carbopol)聚合物、含有羧酸基團之乙烯基聚合物、含羧基之纖維素聚合物及含羧基澱粉。
  12. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該三級胺藥物係選自由以下組成之群：胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿托品(atropine)、苯托品(benztropine)、比培立汀(biperiden)、波那普林(bornaprine)、布比卡因(bupivacaine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、桂利嗪(cinnarizine)、氯米帕明(clomipramine)、環戊通(cyclopentolate)、達非那新(darifenacin)、右苄替米特(dexetimide)、雙環維林(dicyclomine)、地爾硫卓(diltiazem)、苯海拉明(diphenhydramine)、多慮平(doxepin)、愛普把嗪(ethopropazine)、芬太尼(fentanyl)、黃酮哌酯(flavoxate)、後馬托品(homatropine)、米帕明(imipramine)、洛沙平(loxapine)、馬紮替可(mazaticol)、美噻噸(metixene)、奧昔布寧(oxybutin)、羥苄利明(oxyphencyclimine)、芬格魯胺(phenglutarimide)、毒扁豆鹼(physostigmine)、哌立度酯(piperidolate)、哌侖西平(pirenzepine)、普環啶(procyclidine)、普羅吩胺(profenamine)、丙哌維林(propiverine)、利斯的明(rivastigmine)、羅替戈汀(rotigotine)、莨菪鹼(scopolamine)、替侖西平(telenzepine)、茶鹼 (theophylline)、托特羅定(tolterodine)、曲米帕明(trimipramine)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、曲帕替平(tropatepine)及托品醯胺(tropicamide)。
  13. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該組合物不包括包含羧酸基團之滲透增強劑。
  14. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該組合物不包括單羧脂肪酸。
  15. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該聚合物基質或面黏著劑(若存在)中之一或多者進一步包含抗氧化劑。
  16. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該聚合物基質進一步包含增塑劑。
  17. 如請求項1之經皮藥物傳遞系統，其中該聚合物基質包含：約10重量%至約40重量%之該三級胺藥物之游離鹼形式；約0重量%至約90重量%之載劑聚合物，其視情況含有含羧基之羧基官能基；約0重量%至約90重量%之含羧基化合物；視情況，約0%至約1%之抗氧化劑；及視情況，約0%至約20%之醫藥上可接受之賦形劑，其中游離鹼及羧基之相對量應使得大於50%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  18. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該聚合物基質包含在選自由以下組成之群之時段內有效傳遞治療有效量之三級胺藥物之量之三級胺藥物：至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天。
  19. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該三級胺藥物係利斯的明且該聚合物基質包含在選自由以下組成之群之時 段內有效傳遞至少約4.6mg/天之量之利斯的明：至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天。
  20. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該三級胺藥物係利斯的明且該聚合物基質包含在選自由以下組成之群之時段內有效傳遞至少約9.5mg/天之量之利斯的明：至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天。
  21. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該三級胺藥物係利斯的明且該聚合物基質包含約32mg至65mg利斯的明。
  22. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該三級胺藥物係利斯的明且該聚合物基質包含約67mg至126mg利斯的明。
  23. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該聚合物基質具有約10mg/cm2至15mg/cm2之塗層重量。
  24. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其中該聚合物基質包含選自由以下組成之群之聚合物：丙烯酸系聚合物、矽聚合物、聚異丁烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物及其兩者或更多者之混合物。
  25. 如請求項7之經皮藥物傳遞系統，其中該速率控制膜包含選自由以下組成之群之聚合物：聚乙烯、聚烯烴及/或乙烯乙酸乙烯酯聚合物。
  26. 如請求項7之經皮藥物傳遞系統，其中該面黏著劑包含選自由以下組成之群之聚合物：丙烯酸系聚合物、矽聚合物及其兩者或更多者之混合物。
  27. 如請求項7之經皮藥物傳遞系統，其中該系統在選自由以下組成之群之時段內有效傳遞治療有效量之三級胺藥物：至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天。
  28. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其用於將三級胺 藥物投與有需要之個體之皮膚或黏膜。
  29. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其包含利斯的明作為該三級胺藥物，其用於治療輕度至中度阿茲海默氏型(Alzheimer's type)癡呆或由於帕金森氏病(Parkinson's disease)引起之癡呆。
  30. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其包含羅替戈汀作為該三級胺藥物，其用於治療帕金森氏病(PD)或不寧腿症候群(RLS)。
  31. 如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統，其包含芬太尼作為該三級胺藥物，其用於治療疼痛。
  32. 一種製備用於三級胺藥物之經皮藥物傳遞系統之方法，其包含形成包含該三級胺藥物之游離鹼形式及至少一種含羧基化合物之聚合物基質，其中游離鹼及含羧基化合物之相對量應使得大於50%之該游離鹼與羧酸基團締合從而形成鹽。
  33. 一種製備用於三級胺藥物之經皮藥物傳遞系統之方法，其包含合併以下各項：包含該三級胺藥物之游離鹼形式之聚合物基質；速率控制膜；及包含含羧基化合物之面黏著劑。
  34. 一種三級胺藥物之用途，其用於製備呈如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統形式之醫藥，該醫藥用於將三級胺藥物投與有需要之個體之皮膚或黏膜。
  35. 一種利斯的明作為三級胺藥物之用途，其用於製備呈如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統形式之醫藥，該醫藥用於治療輕度至中度阿茲海默氏型癡呆或由於帕金森氏病引起之癡呆。
  36. 一種羅替戈汀作為三級胺藥物之用途，其用於製備呈如請求項1 至7中任一項之經皮藥物傳遞系統形式之醫藥，該醫藥用於治療帕金森氏病(PD)或不寧腿症候群(RLS)。
  37. 一種芬太尼作為三級胺藥物之用途，其用於製備呈如請求項1至7中任一項之經皮藥物傳遞系統形式之醫藥，該醫藥用於治療疼痛。
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