BR112019012573A2 - sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina e polissiloxano ou poli-isobutileno - Google Patents

sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina e polissiloxano ou poli-isobutileno Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (tts) para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, dita estrutura em camadas autoadesivas compreendendo: a) uma camada de suporte; b) uma camada que contém asenapina, compreendendo: 1. asenapina na forma da base livre; e 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e c) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO QUE CONTÉM ASENAPINA E POLISSILOXANO OU POLI-ISOBUTILENO.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transdérmica de asenapina na circulação sistêmica, e a processos de fabricação, métodos de tratamento e usos dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O agente ativo asenapina (3aRS,12bRS)-rel-5-cloro2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5 -c]pirrol) é um antipsicótico atípico pertencente à família dos dibenzooxepinopirróis, cuja estrutura tetracíclica não está relacionada com as de outros antipsicóticos, tais como olanzapina, quetiapina ou clozapina (estrutura tricíclica), risperidona, ziprasidona ou aripiprazol (estrutura bicíclica). Asenapina é um antagonista nos receptores de dopamina D2 e serotonina 5-HT2A com elevada afinidade por esta última e foi desenvolvida pela Schering-Plough/Organon para o tratamento de esquizofrenia e mania aguda associada a transtorno bipolar.
[003] Atualmente, asenapina encontra-se comercialmente disponível sob a forma de comprimidos sublinguais, que são administrados em dosagens de 5 mg ou 10 mg duas vezes por dia (BID), sob os nomes comerciais Sycrest (Swissmedic) e Saphris (ScheringPlough).
[004] A via de administração sublingual evita o metabolismo de primeira passagem de uma administração oral a fim de aumentar a biodisponibilidade, que é de 35% quando tomado por via sublingual e <2% se ingerido. No entanto, a administração sublingual está associada a gosto amargo ou desagradável, bem como dormência da língua/mucosa bucal induzida por um efeito anestésico local, náuseas e
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2/129 dores de cabeça. Além disso, comer, beber e fumar não são permitidos imediatamente após a administração sublingual, durante 10 min. Esses inconvenientes podem levar à redução de adesão do paciente e a administração indevida, tais como a redução da dose, falta de doses, ingestão irregular de doses ou abstinência total de ingestão da asenapina pretendida. Administração sublingual também é difícil de monitorar em pacientes psiquiátricos institucionalizados e pode não ser adequada para crianças, idosos e outros pacientes com dificuldade para engolir, ou para aqueles que não são capazes de tomar medicação por conta própria.
[005] As desvantagens de administração sublingual poderíam ser evitadas por administração transdérmica de asenapina. A esse respeito, seria desejável o transporte passivo de asenapina. Transporte passivo de agentes ativos a partir de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) através da pele faz uso da força motriz com base no gradiente de concentração entre a concentração de agente ativo no sistema transdérmico e na superfície externa da pele e a concentração na corrente sanguínea. Esse transporte passivo é vantajoso em vista da complexidade dos TTS e da conveniência de administração em comparação com TTS que fazem uso de transporte ativo, tais como iontoforese ou microporação.
[006] A administração transdérmica de asenapina foi investigada, mas parece que administração transdérmica passiva de asenapina é difícil, por exemplo, em termos de utilização do ingrediente ativo. Além disso, a administração transdérmica de asenapina pode ser acompanhada de problemas de irritação da pele. Até o momento, nenhum TTS de asenapina comercial está disponível.
[007] Desse modo, existe, portanto, uma necessidade no estado da técnica de um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina.
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OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] É um objetivo da presente invenção proporcionar um TTS que supere as desvantagens acima mencionadas de administração de asenapina corrente.
[009] Assim, é um objetivo da presente invenção proporcionar um TTS, e em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina, proporcionando uma taxa de permeação que seja suficiente para atingir uma dose terapeuticamente eficaz.
[0010] É ainda outro objetivo da presente invenção proporcionar um TTS, e em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina, proporcionando quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina durante pelo menos 20 horas, de preferência pelo menos 1 dia, durante um período de administração à pele do paciente de pelo menos 20 horas, de preferência de pelo menos 1 dia.
[0011] É ainda outro objetivo de certas modalidades da presente invenção proporcionar um TTS, e em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina, em que quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina são proporcinadas durante 1 dia pelo referido sistema terapêutico transdérmica durante um período de administração à pele do paciente de um dia, permitindo uma troca uma vez por dia do TTS em um tratamento de 24 horas.
[0012] É um objetivo adicional da presente invenção proporcionar um TTS, e em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina, em que a flutuação na concentração de asenapina no plasma sanguíneo é reduzida quando comparada com administração sublingual, em particular em estado estacionário.
[0013] É outro objetivo da presente invenção proporcionar um TTS, e em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina com uma biodisponibilidade melhorada de
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4/129 asenapina.
[0014] É ainda outro objetivo da presente invenção proporcionar um TTS, e em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina com uma elevada utilização de ingrediente ativo.
[0015] É outro objetivo da presente invenção proporcionar um TTS, em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina sem causar problemas significativos de irritação da pele. [0016] É outro objetivo da presente invenção proporcionar um TTS, e em particular um TTS do tipo matriz, para a administração transdérmica de asenapina que está em conformidade com as necessidades de uma aplicação conveniente, tendo em conta o tamanho e a espessura e/ou que seja fácil e eficiente em termos de custo para fabricação.
[0017] Esses objetivos e outros são atingidos pela presente invenção que de acordo com um primeiro aspecto refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo a estrutura em camadas autoadesivas: [0018] A) uma camada de suporte;
[0019] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [0020] 1. asenapina na forma de base livre; e [0021] 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[0022] e [0023] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[0024] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a
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5/129 quantidade de polímero varia de 55 a 98%, preferencialmente de 70 a 98% ou 80 a 98% em peso, mais preferencial mente 92 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Em outra modalidade preferida da presente invenção, o polímero é um polissiloxano.
[0025] Em modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo a estrutura em camadas autoadesivas: [0026] A) uma camada de suporte;
[0027] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [0028] 1. asenapina na forma de base livre; e [0029] 2. um polissiloxano em uma quantidade de 92 a 98%,em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[0030] e [0031] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[0032] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda pelo menos um excipiente selecionado do grupo que consiste em inibidores da cristalização, solubilizantes, cargas, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação. Preferencialmente, a camada que contém asenapina compreende um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina, e/ou um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[0033] De acordo com certas modalidades da invenção, o sistema
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6/129 terapêutico transdérmico de acordo com a invenção destina-se a utilização em um método de tratamento, em particular para utilização em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou de transtorno bipolar.
[0034] Assim, de acordo com certas modalidades da invenção, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção destina-se a uso em um método de tratamento da esquizofrenia e/ou de transtorno bipolar, em que o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é aplicado na pele do paciente segundo um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas.
[0035] De acordo com outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, em particular a um método de tratamento de esquizofrenia e/ou transtorno bipolar, que inclui a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção na pele de um paciente.
[0036] De acordo com certas outras modalidades da invenção, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção destina a utilização em um método de tratamento de psicose, em geral, e em particular, para utilização em um método de tratamento de uma ou mais condições selecionadas de esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno depressivo principal, demência relacionada com psicose, transtorno de agitação e maníaco, em particular, durante administração por um período de tempo prolongado, por exemplo, durante um período de administração de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 h. Tais modos de administração requerem preferencialmente troca uma vez por dia do TTS em um tratamento de 24 horas, isto é, um intervalo de dosagem de cerca de 24 horas.
[0037] Assim, de acordo com certas outras modalidades, a invenção refere-se a um método de tratamento de esquizofrenia e/ou de transtorno bipolar, em que o sistema terapêutico transdérmico de acordo
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7/129 com a invenção é aplicado na pele do paciente segundo um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas.
[0038] De acordo com certas outras modalidades da invenção, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de psicose, em geral, e em particular, a um método de tratamento de uma ou mais condições selecionadas de esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de depressão principal, demência relacionada com psicose, transtorno de agitação e maníaco, em particular, durante administração por um período de tempo prolongado, por exemplo, durante um período de administração de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas. Tais modos de administração requerem preferencialmente troca uma vez por dia do TTS em um tratamento de 24 horas, isto é, um intervalo de dosagem de cerca de 24 horas.
[0039] Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, compreendendo as etapas de:
[0040] 1) combinar de pelo menos um dos componentes [0041] 1. asenapina na forma de base de asenapina;
[0042] 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [0043] 3. opcionalmente pelo menos um aditivo;
[0044] para obter uma composição de revestimento;
[0045] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e [0046] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
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8/129 [0047] As modalidades preferidas relacionadas com o sistema terapêutico transdérmico da invenção descrito acima e a seguir também são relevantes no contexto do processo acima definido da invenção.
[0048] De acordo com certas modalidades, a invenção também diz respeito a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[0049] A) uma camada de suporte;
[0050] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[0051] 1. asenapina na forma de base livre;
[0052] 2. um polissiloxano em uma quantidade de pelo menos
50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [0053] 3. um estabilizante; e [0054] 4. um inibidor de cristalização; e [0055] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[0056] De acordo com certas modalidades, a invenção também diz respeito a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[0057] A) uma camada de suporte;
[0058] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[0059] 1. asenapina na forma de base livre em uma quantidade
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9/129 de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[0060] 2. um polissiloxano em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [0061] 3. um estabilizanteem uma quantidade de 0,01 a1,0%em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [0062] 4. um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[0063] e [0064] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele, [0065] em que a gramatura da camada matriz varia de 70 a 100 g/m2.
[0066] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a camada matriz que contém asenapina compreende:
[0067] 1. asenapina na forma de base livre em uma quantidade de a 7% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
[0068] 2. um polissiloxano em uma quantidade de 92 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[0069] 3. um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e/ou [0070] 4. um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a
10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[0071] De acordo com certas modalidades preferidas, a invenção também se refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade
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10/129 terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[0072] A) uma camada de suporte;
[0073] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[0074] 1. asenapina na forma de base livre;
[0075] 2. um polissiloxano em uma quantidade de pelo menos
50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [0076] 3. tocoferol; e [0077] 4. polivinilpirrolidona;
[0078] e [0079] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[0080] De acordo com certas modalidades, a invenção também se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo a estrutura em camadas autoadesivas:
[0081] A) uma camada de suporte;
[0082] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[0083] 1. asenapina na forma de base livre em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[0084] 2. um polissiloxano em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [0085] 3. tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
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11/129 [0086] 4. polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[0087] e [0088] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele;
[0089] em que a gramatura da camada matriz varia de 70 a 100 g/m2.
[0090] Em uma modalidade preferida, a camada matriz que contém asenapina compreende:
[0091] 1. asenapina na forma de base livre em uma quantidade de a 7% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
[0092] 2. um polissiloxano em uma quantidade de 92 a 98% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; [0093] 3. tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; e/ou [0094] 4. polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; [0095] em que a gramatura da camada matriz varia de 70 a 100 g/m2.
[0096] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo a estrutura em camadas autoadesivas:
[0097] A) uma camada de suporte;
[0098] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [0099] 1. asenapina em uma quantidade de entre 2 e 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
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12/129 [00100] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00101] e [00102] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00103] Deve-se entender que a quantidade proporcionada para o pelo menos um polímero de silicone refere-se à quantidade total do pelo menos um polímero de silicone, ou seja, a quantidade total dos um ou mais polímeros de silicone. Por exemplo, se dois polímeros de silicone estão presentes na camada que contém asenapina, a quantidade de 85 a 98% em peso refere-se à quantidade total dos dois polímeros de silicone.
[00104] Em uma modalidade preferida desse segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00105] A) uma camada de suporte;
[00106] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00107] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00108] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00109] 3. um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00110] 4. um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5
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13/129 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00111] e [00112] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00113] Como indicado acima, a quantidade do pelo menos um polímero de silicone é a quantidade total de polímero(s) de silicone contido(s) na camada que contém asenapina. Preferências com relação à gramatura, ao estabilizante, ao inibidor de cristalização, à asenapina e ao polímero de silicone serão proporcionadas mais abaixo. Por exemplo, prefere-se que a gramatura da camada que contém asenapina varie de 50 a 120 g/m2, mais preferivelmente de 70 a 100 g/m2. Além disso, prefere-se que o estabilizante seja tocoferol, palmitato de ascorbila ou uma combinação dos mesmos, e o inibidor de cristalização seja polivinilpirrolidona. Além disso, prefere-se que a asenapina encontre-se na forma de base livre. Além disso, o polímero de silicone é preferencialmente obtido por policondensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol com uma resina de silicato. Mais preferencialmente, a proporção polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol para a resina de silicato situa-se na faixa de 70:30 a 50:50, preferencialmente de 56:44 a 54:46, por exemplo, cerca de 55:45. Particularmente de preferência, a funcionalidade residual do pelo menos um polímero de silicone é revestida com grupos trimetilsilóxi. Isso proporciona compatibilidade do polímero de silicone com amina.
[00114] Em outra modalidade preferida do segundo aspecto da invenção e suas modalidades preferidas acima definidas, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico, tal como definido acima para uso em um método de tratamento de um paciente humano, preferencialmente para uso em um método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, em particular episódios maníacos
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14/129 ou mistos agudos do transtorno bipolar. Preferencialmente, o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente segundo um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, preferivelmente de cerca de 24 horas.
[00115] A presente invenção também se refere a um processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com o segundo aspecto da invenção, compreendendo o processo as etapas de:
[00116] 1) combinar pelo menos um dos componentes [00117] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00118] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00119] 3. opcionalmente um estabilizante; e [00120] 4. opcionalmente um inibidor de cristalização;
[00121] para obter uma composição de revestimento;
[00122] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e [00123] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
[00124] As preferências acima definidas do sistema terapêutico transdérmico de acordo com o segundo aspecto da invenção também se aplicam ao processo da invenção acima.
[00125] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo a estrutura em camadas
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15/129 autoadesivas:
[00126] A) uma camada de suporte;
[00127] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [00128] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00129] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de 70 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00130] e [00131] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00132] Deve-se entender que a quantidade proporcionada para o pelo menos poli-isobutileno refere-se à quantidade total do pelo menos um poli-isobutileno, ou seja, a quantidade total dos um ou mais poliisobutilenos. Por exemplo, se dois poli-isobutilenos estão presentes na camada que contém asenapina, que é o preferido de acordo com a invenção, a quantidade de 85 a 98% em peso refere-se à quantidade total dos dois poli-isobutilenos.
[00133] Em uma modalidade preferida desse terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00134] A) uma camada de suporte;
[00135] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00136] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00137] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de 70
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16/129 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00138] 3. um polímero hidrófilo em uma quantidade de 1 a 20% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00139] e [00140] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00141] Como indicado acima, a quantidade do pelo menos um poliisobutileno é a quantidade total de poli-isobutileno(s) contido(s) na camada que contém asenapina. Preferências com relação à gramatura, ao polímero hidrofílico, à asenapina e ao poli-isobutileno serão proporcionados mais abaixo. Por exemplo, prefere-se que a gramatura da camada que contém asenapina varie de 40 a 250 g/m2. O polímero hidrofílico permite que o TTS absorva água, o que é vantajoso para as propriedades de permeação da pele. De preferência, o polímero hidrófilo é polivinilpirrolidona. Além disso, prefere-se que a asenapina encontrese na forma de base livre. A quantidade de asenapina situa-se de preferência na faixa de 4 a 12% em peso, de preferência de 6 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Além disso, prefere-se que o pelo menos um poli-isobutileno seja uma combinação de um poli-isobutileno de baixo peso molecular e um poliisobutileno de alto peso molecular em uma proporção de 99:1 a 50:50, de preferência de 90:10 a 60:40, mais preferencialmente de 85:15 a 70:30. Particularmente de preferência, o poli-isobutileno de baixo peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 38.000 a 42.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 34.000 a 40.000 g/mol, e o poli-isobutileno de alto peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 1.100.000 a 1.120.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 1.540.000 a 1.560.000 g/mol. A quantidade do pelo menos um poli-isobutileno é preferencialmente de
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17/129 a 90% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00142] Em outra modalidade preferida do terceiro aspecto da invenção e suas modalidades preferidas acima definidas, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico como definido acima para uso em um método de tratamento de um paciente humano, preferencialmente para uso em um método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, em particular episódios maníacos ou mistos agudos de transtorno bipolar. Em uma modalidade preferida da presente invenção, o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente segundo um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, preferivelmente de cerca de 24 horas. Nesse contexto, a camada que contém asenapina do sistema terapêutico transdérmico tem preferencialmente uma gramatura de 40 a 125 g/m2, mais preferencialmente de 60 a 100 g/m2. Em outra modalidade preferida, o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente segundo um intervalo de dosagem de pelo menos 72 horas, de preferência de cerca de 84 horas. Nesse contexto, a camada que contém asenapina do sistema terapêutico transdérmico tem de preferência uma gramatura superior a 125 a 250 g/m2, mais preferivelmente de 150 a 250 g/m2. Foi surpreendentemente verificado pelos inventores da presente invenção que dependendo da gramatura do TTS, ele pode ser adequado para uso em diferentes intervalos de dosagem com as preferências indicadas acima.
[00143] A presente invenção também se refere a um processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com o terceiro aspecto da invenção, compreendendo o processo as etapas de:
[00144] 1) combinar pelo menos um dos componentes [00145] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso,
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18/129 com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00146] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00147] 3. opcionalmente um polímero hidrófilo;
[00148] para obter uma composição de revestimento;
[00149] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e [00150] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
[00151] As preferências acima definidas do sistema terapêutico transdérmico de acordo com o terceiro aspecto da invenção também se aplicam ao processo da invenção acima.
[00152] Dentro do significado da presente invenção, o termo sistema terapêutico transdérmico (TTS) refere-se a um sistema pelo qual o agente ativo (asenapina) é administrado à circulação sistêmica via administração transdérmica e refere-se a toda a unidade de dosagem individual que é aplicada na pele de um paciente, e que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina em uma estrutura em camadas autoadesivas e opcionalmente uma camada adesiva adicional sobreposta à estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina. A estrutura em camadas autoadesivas pode ser localizada em um revestimento de liberação (uma camada protetora destacável), assim, o TTS pode ainda compreender um revestimento de liberação. Dentro do significado da presente invenção, o termo TTS em particular refere-se a um sistema que proporciona administração transdérmica passiva que exclui transporte ativo como em métodos que incluem iontoforese ou microporação.
[00153] Dentro do significado da presente invenção, o termo
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19/129 estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina ou estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina refere-se à estrutura que contém o agente ativo proporcionando a área de liberação para asenapina durante a administração. A cobertura adesiva aumenta o tamanho total do TTS, mas não se adiciona à área de liberação. A estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina compreende uma camada de suporte, pelo menos uma camada que contém asenapina e opcionalmente pelo menos uma camada adicional de contato com a pele.
[00154] Dentro do significado da presente invenção, o termo quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade de agente ativo no TTS suficiente para proporcionar, se administrada pelo TTS a um paciente, níveis sanguíneos de asenapina de uma faixa semelhante (ou seja, de cerca de 10% a cerca de 1.000%, conforme medido como uma AUC) quando comparados com níveis sanguíneos obtidos em administração sob estado estacionário de 5 mg de asenapina sublingual duas vezes por dia ao longo de um período de tempo prolongado predefinido (por exemplo, 1; 3,5 e 7 dias). Um TTS contém geralmente mais agente ativo no sistema do que é de fato proporcionado à pele e à circulação sistêmica. Essa quantidade em excesso de agente ativo é geralmente necessária para proporcionar suficiente força motriz para o transporte passivo de TTS à circulação sistêmica. Entretanto, prefere-se de acordo com a invenção que o TTS proporcione um elevado uso do ingrediente ativo.
[00155] Dentro do significado da presente invenção, os termos ativo, agente ativo e similares, bem como o termo asenapina, referem-se a asenapina em qualquer forma química e morfológica e estado físico farmaceuticamente aceitáveis. Essas formas incluem geralmente asenapina em sua forma de base livre, asenapina protonada
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20/129 ou parcialmente protonada, sais de asenapina e em particular sais de adição de ácido formados por adição de um ácido inorgânico ou orgânico tais como cloridrato de asenapina ou maleato de asenapina, hidratos, complexos e assim por diante, como bem como asenapina na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas, e quaisquer misturas das formas acima mencionadas. A asenapina, quando contida em um meio, tal como um solvente, pode ser dissolvida ou dispersa ou em parte dissolvida e em parte dispersa.
[00156] Dentro do significado da presente invenção, o termo asenapina em forma de base livre refere-se a asenapina em qualquer forma química e morfológica e estado físico farmaceuticamente aceitáveis. De preferência, o termo não inclui asenapina na forma de sais de asenapina. Em particular, o termo não inclui asenapina em forma protonada ou na forma de sais de asenapina.
[00157] A menos que indicado de outra forma, em particular a quantidade de asenapina na estrutura em camadas autoadesivas refere-se à quantidade de asenapina incluída no TTS durante a fabricação do TTS, e é calculada com base em asenapina na forma de base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 28,6 mg) de base de asenapina ou b) 0,1 mmol (igual a 40,2 mg) de maleato de asenapina está incluído no TTS durante a fabricação, a quantidade de asenapina na estrutura em camadas autoadesivas é, dentro do significado da invenção, em ambos os casos, de 0,1 mmol ou 28,6 mg.
[00158] O material de partida de asenapina incluído no TTS durante a fabricação do TTS pode ser na forma de partículas. Asenapina pode preferencialmente estar presente na estrutura em camadas autoadesivas sob a forma de partículas.
[00159] Dentro do significado da presente invenção, o termo partículas refere-se a um material sólido particulado que compreende partículas individuais, sujas dimensões são desprezíveis em
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21/129 comparação com o material. Em particular, as partículas são sólidas, incluindo sólidos plásticos/deformáveis, incluindo materiais amorfos e cristalinos.
[00160] Dentro do significado da presente invenção, o termo dispersão refere-se a uma etapa ou uma combinação de etapas, em que um material de partida (por exemplo, asenapina) não é totalmente dissolvido. Dispersão no sentido da presente invenção compreende a dissolução de uma parte do material de partida (por exemplo, partículas de asenapina), dependendo da solubilidade do material de partida (por exemplo, a solubilidade de asenapina na composição de revestimento). [00161] Existem dois tipos principais de TTS que usam administração passiva de agente ativo, ou seja, TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório. No TTS do tipo matriz o agente ativo é incluído em uma matriz, enquanto em um TTS do tipo reservatório o agente ativo está incluído em um reservatório de líquido ou semilíquido.
[00162] Dentro do significado da presente invenção, TTS do tipo matriz refere-se a um sistema ou estrutura em que o agente ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso em um veículo polimérico, isto é, a matriz, que forma com o agente ativo e opcionalmente ingredientes restantes uma camada matriz. Em tal sistema, a camada matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. Por conseguinte, a camada que contém asenapina pode em uma modalidade da presente invenção ser uma camada matriz que contém asenapina, em que de preferência a asenapina é homogeneamente distribuída dentro de uma matriz de polímero. Além disso, a camada matriz que contém asenapina pode compreender opcionalmente uma membrana de controle de taxa, de modo a controlar a liberação do agente ativo do TTS. Além disso, em certas modalidades da presente invenção, a camada matriz que contém asenapina pode compreender duas camadas matriz, que podem ser laminadas junstamente ou que podem ser separadas por uma
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22/129 membrana de controle de taxa que controla a liberação do agente ativo. Assim, o termo camada matriz que contém asenapina abrange tanto sistemas de camada única quanto sistemas de camadas múltiplas, compreendendo opcionalmente uma membrana de controle de taxa. De preferência, a camada matriz que contém asenapina é uma monocamada que compreende o agente ativo homogeneamente dissolvido e/ou disperso em uma matriz de polímero. A liberação do agente ativo em um TTS do tipo matriz é controlada principalmente pela matriz que inclui o próprio agente ativo. TTS do tipo matriz são vantajosos na medida em que, em comparação com TTS do tipo reservatório, usualmente não são necessárias membranas de controle de taxa e descarga de dose não pode ocorrer devido a ruptura de membranas.
[00163] TTS com um reservatório que contém agente ativo são referidos pelo termo TTS do tipo reservatório. Em tal sistema, a liberação do agente ativo é frequentemente controlada por uma membrana de controle de taxa. Por conseguinte, a camada que contém asenapina pode em uma modalidade da presente invenção ser uma camada reservatório que contém asenapina, que compreende preferencialmente um reservatório de líquido ou semilíquido que contém asenapina, e uma camada de polímero em que o reservatório e a camada de polímero podem opcionalmente ser separadas por um membrana de controle de taxa. No reservatório, a asenapina é de preferência dissolvida em um solvente tal como etanol ou água ou em óleo de silicone. A camada de polímero funciona de preferência como camada de contato com a pele e tem propriedades adesivas. TTS do tipo reservatório não devem ser entendidos como sendo do tipo matriz, na acepção da invenção. Em particular, dentro do significado da presente invenção, sistemas do tipo microrreservatório (sistemas bifásicos com uma fase interna que contém agente ativo em uma fase
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23/129 matriz externa), considerados no estado da técnica como sendo uma mistura de TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório, são considerados como sendo do tipo matriz, na acepção da invenção. TTS do tipo matriz podem em particular estar na forma de um TTS do tipo fármaco-em-adesivo, referindo-se a um sistema em que o agente ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso em uma matriz adesiva sensível a pressão.
[00164] Dentro do significado da presente invenção, o termo camada que contém asenapina refere-se a qualquer sistema de monocamada ou multicamada que contém o agente ativo e um polímero. O termo abrange camadas matriz que contêm asenapina e camadas reservatório que contêm asenapina. Se a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina, essa camada está preferencialmente presente em um TTS do tipo matriz, e a asenapina está homogeneamente dissolvida e/ou dispersa em uma matriz de polímero. Se o polímero é um adesivo sensível a pressão, a camada matriz pode também representar a camada de contato com a pele, ou seja, a camada adesiva, do TTS. Alternativamente, uma camada adicional de contato com a pele pode estar presente como uma camada adesiva, em que essa camada adicional de contato com a pele é tipicamente livre de agente ativo. A camada de contato com a pele pode estar presente na camada matriz que contém asenapina ou separada da camada matriz que contém asenapina por uma membrana de controle de taxa. De preferência, a camada matriz que contém asenapina tem propriedades adesivas suficientes, de modo que ela também representa a camada de contato com a pele e nenhuma camada adicional de contato com a pele está presente. Se a camada que contém asenapina é uma camada reservatório que contém asenapina, essa camada está tipicamente presente em um TTS do tipo reservatório, e a camada compreende a asenapina em um reservatório
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24/129 e uma camada de polímero. Opcionalmente, uma membrana de controle de taxa separa o reservatório da camada de polímero. A camada de polímero tipicamente funciona como camada de contato com a pele do TTS. A camada de polímero é tipicamente livre de agente ativo. Alternativamente, uma camada adicional de contato com a pele pode estar presente como camada adesiva. A camada de contato com a pele é tipicamente livre de agente ativo. Propriedades adesivas do TTS do tipo reservatório também podem ser obtidas com uma camada reservatório que contém asenapina, compreendendo uma estrutura com um adesivo periférico, em que o reservatório e opcionalmente a membrana de controle de taxa são aplicados sobre uma camada de adesivo que possui uma área e diâmetro maiores do que os do reservatório e da membrana, de modo que a camada adesiva saliente venha a proporcionar as propriedades adesivas.
[00165] Como aqui utilizada, a camada que contém asenapina é de preferência uma camada matriz que contém asenapina, e é referida como camada final preferencialmente solidificada. Preferencialmente, uma camada matriz que contém asenapina é obtida após revestimento e secagem da composição de revestimento contendo solvente, como aqui descrito. A camada matriz que contém asenapina pode também ser fabricada laminando duas ou mais dessas camadas solidificadas (por exemplo, camadas secas) da mesma composição para proporcionar a gramatura desejada. A camada matriz pode ser autoadesiva (na forma de uma matriz adesiva sensível a pressão) ou o TTS pode compreender uma camada adicional de contato com a pele de um adesivo sensível a pressão para proporcionar aderência suficiente. Preferencialmente, a camada matriz é uma matriz adesiva sensível a pressão.
[00166] Dentro do significado da presente invenção, o termo adesivo sensível a pressão refere-se a um material que em particular adere com pressão do dedo, é permanentemente pegajoso, exerce uma forte força
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25/129 de retenção e deve ser removível de superfícies lisas sem deixar resíduo. Exemplos de adesivos sensíveis à pressão úteis que compreendem polissiloxanos que são comercialmente disponíveis incluem as séries padrões BIO-PSA (séries 7-4400, 7-4500 e 7-4600), as séries BIO-PSA (com extremidade revestida) compatíveis com amina (séries 7-4100, 7-4200 e 7-4300), as séries Adesivos Macios Para a Pele (7-9800) e o Adesivo Fundido a Quente BIO-PSA, fabricados pela Dow Corning. Adesivos sensíveis à pressão preferidos que compreendem polissiloxano são adesivos sensíveis à pressão solvatados em heptano que incluem BIO-PSA 7-4201 e BIO-PSA 74301. Além disso, poli-isobutilenos podem atuar como adesivos sensíveis à pressão. Poli-isobutilenos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis sob o nome comercial Oppanol®. Combinações de poli-isobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poli-isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13) podem também ser usadas. Uma camada de adesivo sensível a pressão, quando em contato com a pele, é autoadesiva, isto é, proporciona aderência à pele de modo que normalmente não é necessário ajuda adicional para fixação sobre a pele. Uma estrutura em camadas autoadesivas inclui uma camada de adesivo sensível a pressão para contato com a pele a qual pode ser proporcionada sob a forma de uma matriz adesiva sensível a pressão, ou sob a forma de uma camada adicional, ou seja, uma camada desiva de contato com a pele sensível a pressão. Uma cobertura adesiva pode ainda ser empregada para promover adesão.
[00167] Dentro do significado da presente invenção, o termo camada de contato com a pele refere-se a uma camada incluída no TTS para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Quando o TTS compreende uma camada de contato com a pele, as outras camadas não entram em contato com a pele e
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26/129 não possuem necessariamente propriedades autoadesivas. A área de liberação é proporcionada pela área da camada que contém asenapina. Uma camada de contato com a pele pode ser usada para melhorar a aderência. As dimensões de uma camada adicional de contato com a pele e a camada que contém asenapina são geralmente coextensivas e correspondem à área de liberação. Tipicamente, se uma camada adicional de contato com a pele está presente, a camada de contato com a pele é livre agente ativo.
[00168] Dentro do significado da presente invenção, o termo gramatura refere-se ao peso seco de uma camada específica, por exemplo, da camada matriz, fornecido em g/m2. Os valores de gramatura estão sujeitos a uma tolerância de ± 10%, preferivelmente ± 7,5%, devido a variabilidade de fabricação.
[00169] Se não for indicado de outra forma, % refere-se a % em peso.
[00170] Dentro do significado da presente invenção, o termo polímero refere-se a qualquer substância que consiste em chamadas unidades repetidas obtidas por polimerização de um ou mais monômeros, e inclui homopolímeros que consistem de um tipo de monômero e copolímeros que consistem de dois ou mais tipos de monômeros. Os polímeros podem ser de qualquer arquitetura, tais como polímeros lineares, polímeros estrela, polímeros pente, polímeros escova, de quaisquer arranjos de monômeros no caso de copolímeros, por exemplo, copolímeros alternados, estatísticos, em bloco, ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo de varia dependendo do tipo de polímero e é conhecido daquele versado no estado da técnica. Os polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular superior a 2.000, de preferência acima de 5.000 e mais preferencialmente acima de 10.000, dáltons. Correspondentemente, compostos com um peso molecular inferior a 2.000, de preferência
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27/129 inferior a 5.000 ou mais preferencialmente inferior a 10.000, dáltons são usualmente referidos como oligômeros.
[00171] Dentro do significado da presente invenção, o termo camada adesiva refere-se a uma estrutura em camadas autoadesivas que é livre de agente ativo e de área maior do que a da estrutura que contém agente ativo, e proporciona área adicional que adere à pele, mas não área de liberação de agente ativo. Ela melhora assim as propriedades adesivas globais do TTS. A cobertura adesiva compreende uma camada de suporte e uma camada adesiva.
[00172] Dentro do significado da presente invenção, o termo camada de suporte refere-se a uma camada que sustenta, por exemplo, a camada que contém asenapina ou forma o apoio da cobertura adesiva. A pelo menos uma camada de um suporte do TTS é preferencialmente oclusiva, ou seja, substancialmente impermeável ao agente ativo contido na camada durante o período de armazenamento e administração, e, assim, impede a perda de agente ativo ou contaminação cruzada de acordo com requisitos regulatórios.
[00173] Os TTS de acordo com a presente invenção podem ser caracterizados por certos parâmetros como medidos em um ensaio de permeação da pele in vitro.
[00174] O ensaio de permeação in vitro é realizado em uma célula de difusão de Franz, com pele humana ou animal e preferencialmente com pele humana dermatomizada de espessura reduzida, com uma espessura de 800 pm e uma epiderme intacta, e com tampão de fosfato de pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32Ό, com azida em solução salina a 0,1%) com ou sem adição de um máximo de 40% em volume de solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetonitrila, isopropanol, dipropilenoglicol, PEG 400, de modo que um meio receptor possa, por exemplo, conter 60% em volume de tampão de fosfato, pH 5,5, 30% em volume de dipropilenoglicol e 10% em volume de acetonitrila.
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28/129 [00175] Sempre que não indicado de outro modo, o ensaio de permeação in vitro é realizado com pele humana dermatomizada de espessura reduzida com 800 pm e uma epiderme intacta, e com tampão de fosfato de pH 5,5 como meio receptor (32Ό, com azida em solução salina a 0,1 %). A quantidade de ingrediente ativo permeado para o meio receptor é determinada em intervalos regulares, utilizando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV tomando um volume de amostra. O meio receptor é completamente ou em parte substituído por meio fresco quando se toma o volume de amostra, e a quantidade medida de ingrediente ativo permeado relaciona-se com a quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não com a quantidade total permeada até o momento.
[00176] Assim, dentro do significado da presente invenção, o parâmetro quantidade permeada é fornecido em pg/cm2 e refere-se à quantidade de ingrediente ativo permeado de um intervalo de amostragem em determinado período de tempo decorrido. Por exemplo, em um ensaio de permeação in vitro, como descrito acima, em que a quantidade de ingrediente ativo permeado para o meio receptor foi medida, por exemplo, em 0, 2-, 4-, 8-, 12- e 24- hora, a quantidade permeada de ingrediente ativo pode ser dada, por exemplo, pelo intervalo de amostragem da 8- hora à 12- hora e corresponde à medição na 12- hora.
[00177] A quantidade permeada pode também ser dada como uma quantidade permeada cumulativa, correspondente à quantidade acumulada de agente ativo permeado em um determinado ponto de tempo. Por exemplo, em um ensaio de permeação in vitro, como descrito acima, em que a quantidade de ingrediente ativo permeado para o meio receptor foi medida, por exemplo, em 0, 2-, 4-, 8-, 12- e 24hora, a quantidade permeada cumulativa de agente ativo na 12- hora corresponde à soma das quantidades permeadas da hora 0 à 2- hora,
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29/129 da 2- hora à 4- hora, da 4- hora à 8- hora e da 8- hora à 12- hora.
[00178] Dentro do significado da presente invenção, o parâmetro taxa de permeação da pele por um determinado intervalo de amostragem em certo tempo decorrido é fornecido em g/cm2-h (correspondente a pg/(cm2*h)) e é calculado a partir da quantidade permeada no referido intervalo de amostragem, como medido pelo ensaio de permeação in vitro, como descrito acima, em pg/cm2, dividido pelo número de horas do referido intervalo de amostragem. Por exemplo, a taxa de permeação cutânea, em um ensaio de permeação in vitro, como descrito acima, em que a quantidade de ingrediente ativo permeado para o meio receptor foi medida, por exemplo, em 0, 2-, 4-,
8-, 12- e 24- hora, a taxa de permeação da pele na 12- hora é calculada como a quantidade permeada no intervalo de amostragem da
8- hora à 12- hora dividida por 4 horas.
[00179] Uma taxa de permeação cumulativa da pele pode ser calculada a partir da respectiva quantidade permeada cumulativa dividindo a quantidade permeada cumulativa pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um ensaio de permeação in vitro, como descrito acima, em que a quantidade de ingrediente ativo permeado para o meio receptor foi medida, por exemplo, em 0, 2-, 4-, 8-, 12- e 24- hora, a taxa de permeação cumulativa da pele na 12- hora é calculada como a quantidade permeada cumulativa para a 12- hora (ver acima) dividida por 12 horas.
[00180] Dentro do significado da presente invenção, os parâmetros acima quantidade permeada e taxa de permeação da pele (bem como quantidade permeada cumulativa e taxa de permeação cumulativa da pele) referem-se aos valores médios calculados de três experimentos de ensaios de permeação in vitro.
[00181] Os TTS de acordo com a presente invenção podem também ser caracterizados por certos parâmetros como medidos em um estudo
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30/129 clínico in vivo.
[00182] Dentro do significado da presente invenção, o parâmetro taxa de liberação média refere-se à taxa de liberação média em pg/h, em mg/h, em pg/dia ou em mg/dia durante o período de administração (por exemplo, 1 dia), por meio da qual o agente ativo é liberado através da pele humana para a circulação sistêmica e é baseada na AUC obtida durante o referido período de administração em um estudo clínico. A taxa de liberação média é um parâmetro usado para identificar a dose ou a concentração de um TTS. Uma vez que, em contraste com, por exemplo, administração intravenosa ou oral (como também descrito acima), um TTS geralmente contém mais agente ativo no sistema do que é de fato proporcionado à pele e à circulação sistêmica, a quantidade de ingrediente ativo contido no TTS não é significativa como um parâmetro para a dose. Isso se dá porque para um TTS a dose ou concentração é geralmente caracterizada pela taxa de liberação média, que descreve com mais precisão a quantidade de agente ativo administrado ao indivíduo ao longo do tempo.
[00183] Para um tratamento medicamentoso contínuo, a frequência de administração do fármaco é preferencialmente mantida suficientemente elevada de forma a manter uma concentração terapeuticamente eficaz no plasma sanguíneo. Em outras palavras, o intervalo entre duas administrações de formas de dosagem, também chamado de intervalo de dosagem, deve ser consequentemente adaptado. Dentro do significado da presente invenção, o termo “intervalo de dosagem refere-se ao período de tempo entre duas administrações de TTS consecutivos, isto é, o intervalo entre dois pontos consecutivos no tempo em que um TTS é aplicado na pele do paciente. Uma vez aplicado, o TTS é geralmente mantido sobre a pele do paciente durante todo o intervalo de dosagem e apenas removido no final do intervalo de dosagem, momento em que um novo TTS é
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31/129 aplicado sobre a pele. Por exemplo, se o intervalo de dosagem é de 24 horas ou um dia, o TTS é aplicado e mantido sobre a pele do paciente, durante 24 horas ou um dia. Depois de 24 horas ou um dia, o TTS é removido da pele e um novo TTS é aplicado. Assim, um intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia permite um modo de troca de TTS de uma vez por dia em um tratamento de 24 horas.
[00184] Dentro do significado da presente invenção, o termo período de tempo prolongado refere-se a um período de pelo menos 20 horas ou pelo menos 24 horas, de preferência de 20 a 48 horas, mais preferivelmente de 20 a 30 horas, mais preferencialmente de cerca de 24 horas.
[00185] Dentro do significado da presente invenção, o termo temperatura ambiente refere-se para a temperatura não modificada encontrada dentro no laboratório onde os experimentos são conduzidos e geralmente situa-se dentro de 15 a 35Ό, e é de p referência de 18 a 250.
[00186] Dentro do significado da presente invenção, o termo paciente refere-se a um indivíduo que tenha apresentado uma manifestação clínica de um sintoma ou sintomas que sugerem a necessidade de tratamento específico, quem é tratado de forma preventiva ou profilática de uma condição, ou quem tenha sido diagnosticado com uma patologia a ser tratada.
[00187] Dentro do significado da presente invenção, o termo parâmetros farmacocinéticos refere-se a parâmetros que descrevem a curva do plasma sanguíneo, por exemplo, Cmáx., Ct e AUCn-t2, obtida em um estudo clínico, por exemplo, por administração de dose única, doses múltiplas ou estado constante do TTS de agente ativo, por exemplo, o TTS de asenapina, a indivíduos humanos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos dos pacientes individuais são resumidos usando médias aritméticas e geométricas, por exemplo, uma Cmáx.
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32/129 média, uma AUCt média e uma AUCinf. média, e estatísticas adicionais, tais como os respectivos desvios padrões e erros padrão, o valor mínimo, o valor máximo e o valor médio quando a lista de valores é classificada (mediana). No contexto da presente invenção, os parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, a Cmáx., Ct e AUCn-t2, referem-se a valores de médias aritméticas ou médias geométricas e preferencialmente se referem a valores de médias geométricas. Não se pode evitar que os valores médios absolutos obtidos para um determinado TTS em um estudo clínico variem até um certo ponto de estudo para estudo. Para permitir uma comparação dos valores médios absolutos entre estudos, uma formulação de referência, por exemplo, no futuro qualquer produto com base na invenção, pode ser usada como padrão interno. Uma comparação da AUC por área de liberação do respectivo produto de referência no estudo inicial e posterior pode ser usada para obter um fator de correcção para levar em conta diferenças de estudo para estudo.
[00188] Estudos clínicos de acordo com a presente invenção referem-se a estudos realizados em total conformidade com a Conferência Internacional Para Harmonização de Ensaios Clínicos (ICH) e todas as Boas Práticas Clínicas (GCP) locais aplicáveis e regulamentos.
[00189] Dentro do significado da presente invenção, o termo indivíduo humano saudável refere-se a um indivíduo do sexo masculino ou do sexo feminino com um peso corporal variando de 55 kg a 100 kg e um índice de massa corporal (BMI) variando de 18 a 29 e parâmetros fisiológicos normais, tais como pressão sanguínea etc. Indivíduo humanos saudáveis para os fins da presente invenção são selecionados de acordo com critérios de inclusão e de exclusão que são baseados em e em conformidade com as recomendações do ICH.
[00190] Dentro do significado da presente invenção, o termo
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33/129 população de indivíduos refere-se a pelo menos dez pacientes humanos saudáveis individuais.
[00191] Dentro do significado da presente invenção, o termo média geométrica refere-se à média dos dados transformados por log e transformados de volta à escala original.
[00192] Dentro do significado da presente invenção, o termo média aritmética refere-se à soma de todos os valores de observação dividida pelo número total de observações.
[00193] Dentro do significado da presente invenção, o parâmetro AUC corresponde à área sob a curva de concentração plasmáticatempo. O valor de AUC é proporcional à quantidade de agente ativo absorvida na circulação sanguínea no total e é, por conseguinte, uma medida da biodisponibilidade.
[00194] Dentro do significado da presente invenção, o parâmetro AUCn-t2 é fornecido em (ng/ml)h e refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo da hora t1 à hora t2 e é calculada pelo método trapezoidal linear.
[00195] Dentro do significado da presente invenção, o parâmetro Cmáx. é fornecido em (ng/ml) e refere-se à concentração plasmática sanguínea máxima observada do agente ativo.
[00196] Dentro do significado da presente invenção, o parâmetro Ct é fornecido em (ng/ml) e refere-se à concentração plasmática sanguínea do agente ativo observada a t horas.
[00197] Dentro do significado da presente invenção, o parâmetro tmáx. é fornecido em h e refere-se ao ponto de tempo em que o valor de Cmáx. é atingido. Em outras palavras, tmáx. é o ponto de tempo da concentração plasmática máxima observada.
[00198] Dentro do significado da presente invenção, o termo concentração média plasmática é fornecido em (ng/ml) e é uma média das concentrações plasmáticas individuais de agente ativo, por
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34/129 exemplo, asenapina, em cada ponto de tempo.
[00199] Dentro do significado da presente invenção, o termo composição de revestimento refere-se a uma composição que compreende todos os componentes da camada que contém asenapina, de preferência a camada matriz que contém asenapina em um solvente, a qual pode ser revestida sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação para formar a camada que contém agente ativo após a secagem.
[00200] Dentro do significado da presente invenção, o termo dissolver refere-se ao processo de obtenção de uma solução que é límpida e não contém quaisquer partículas, como visível a olho nu.
[00201] Dentro do significado da presente invenção, o termo solvente refere-se a qualquer substância líquida que preferencialmente é um líquido orgânico volátil, tais como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, heptano, em especial n-heptano, tolueno e suas misturas.
[00202] Dentro do significado da presente invenção, e a menos que especificado de outra forma, o termo cerca de refere-se a uma quantidade que é ± 10% do valor descrito. Em algumas modalidades da presente invenção, o termo cerca de refere-se a uma quantidade que é ± 5% do valor descrito. Em algumas modalidades da presente invenção, o termo cerca de refere-se a uma quantidade que é ± 2% do valor descrito.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [00203] A Figura 1 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina originada de TTS preparado de acordo com o Exemplo 1.
[00204] A Figura 2 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com o Exemplo 2.
[00205] A Figura 3a representa a taxa de permeação da pele de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 3aa e 3ba; a
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Figura 3b representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 3ab e 3bb.
[00206] A Figura 4 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 4a, 4b e 4c.
[00207] A Figura 5 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 5a, 5b e 5c.
[00208] A Figura 6 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 6a, 6b e 6c.
[00209] A Figura 7 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 7a e 7b.
[00210] A Figura 8 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 8a e 8b.
[00211] A Figura 9 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 9a e 9b.
[00212] A Figura 10 representa as concentrações de asenapina no plasma sanguíneo proporcionadas por um sistema de reservatório que compreende óleo de silicone preparado de acordo com o Exemplo 10 em miniporcos.
[00213] A Figura 11 ilustra a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 11 a e 11 b.
[00214] A Figura 12 representa a taxa de permeação cutânea de asenapina de TTS preparado de acordo com os Exemplos 12a e 12b.
[00215] A Figura 13a e Figura 13b mostram a taxa de permeação cutânea de asenapina e a utilização da substância de TTS preparado de acordo com os Exemplos 13a-f.
DESCRIÇÃO DETALHADA
ESTRUTURA DO TTS [00216] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém
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36/129 uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina. Vários aspectos da invenção a este respeito foram descritos acima.
[00217] De preferência, a estrutura em camadas autoadesivas de acordo com a presente invenção compreende A) uma camada de suporte e B) uma camada que contém asenapina, compreendendo 1. asenapina na forma de base livre e 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e C) eventualmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00218] Assim, de acordo com uma modalidade da invenção, o sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00219] A) uma camada de suporte;
[00220] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [00221] 1. asenapina na forma de base livre; e [00222] 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00223] e [00224] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00225] Em uma modalidade da presente invenção, a camada de suporte é substancialmente impermeável a asenapina. Essa camada de suporte pode também ser referida como camada de suporte oclusiva.
[00226] Os TTS de acordo com a presente invenção podem ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório, e de preferência é um TTS do tipo matriz.
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37/129 [00227] Em urn TTS do tipo matriz de acordo com a invenção, a asenapina está incluída em uma camada matriz que contém asenapina. Assim, a camada que contém asenapina é de preferência uma camada matriz que contém asenapina, como definido em detalhes acima. A estrutura em camadas autoadesivas nesse TTS do tipo matriz pode incluir uma ou mais camadas adicionais tal como uma camada adicional de contato com a pele. De preferência, a camada de contato com a pele é livre agente ativo. A camada de contato com a pele e a camada matriz que contém asenapina podem compreender o mesmo polímero ou polímeros diferentes. Tanto a camada matriz que contém asenapina quanto a(s) camada(s) adicional(ais) podem se contactar diretamente entre si ou ser separadas por uma membrana tal como uma membrana de controle de taxa. Se uma camada matriz que contém asenapina é preparada por laminação de duas camadas matriz que contêm asenapina, que são substancialmente de mesma composição, a camada dupla resultante deve ser considerada como uma camada matriz.
[00228] Em um TTS do tipo reservatório de acordo com a presente invenção, a asenapina está incluída em um reservatório de líquido ou semilíquido. Assim, a camada que contém asenapina também pode ser uma camada reservatório que contém asenapine compreendendo um reservatório que contém asenapina e uma camada de polímero, em que o reservatório e a camada de polímero podem opcionalmente ser separados um do outro por uma membrana de controle de taxa. A estrutura em camadas autoadesivas nesse TTS do tipo reservatório pode incluir uma ou mais camadas adicionais tal como uma camada adicional de contato com a pele. De preferência, a camada de contato com a pele é livre agente ativo. Tanto a camada reservatório que contém asenapina quanto a(s) camada(s) adicional(ais) podem se contactar diretamente entre si ou ser separadas por uma membrana tal como uma
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38/129 membrana de controle de taxa.
[00229] Em uma modalidade específica da presente invenção, a estrutura em camadas autoadesivas de acordo com a invenção compreende uma camada adicional de contato com a pele. A camada adicional de contato com a pele é autoadesiva e proporciona adesão entre a estrutura em camadas autoadesivas e a pele do paciente durante a administração.
[00230] Em outra modalidade da presente invenção, a estrutura em camadas autoadesivas de acordo com a invenção não compreende uma camada adicional de contato com a pele. Aderência suficiente entre a estrutura em camadas autoadesivas e a pele do paciente durante a administração é então proporcionada por outros meios, por exemplo, pela camada que contém asenapina, de preferência pela camada matriz que contém asenapina. Alternativamente, ou adicionalmente, pode ser utilizada uma cobertura adesiva.
[00231] Assim, de acordo com certas modalidades da invenção, o TTS pode compreender adicionalmente uma cobertura adesiva. Essa cobertura adesiva é em particular maior do que a estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina e está ligada a esta para melhorar as propriedades adesivas do sistema terapêutico transdérmico total. Essa camada de cobertura adesiva compreende também uma camada de suporte. A área da cobertura adesiva aumenta o tamanho total do TTS, mas não se adiciona à área de liberação. A cobertura adesiva compreende um polímero autoadesivo ou uma mistura de polímeros autoadesivos selecionados do grupo de polímeros acrílicos, poliisobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, polissiloxanos e suas misturas, que podem ser idênticos ou diferentes de qualquer polímero ou mistura de polímeros incluídos na estrutura em camadas autoadesivas que contém agente ativo.
[00232] A estrutura em camadas autoadesivas de acordo com a
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39/129 invenção é normalmente localizada em uma camada protectora destacável (revestimento de liberação), da qual é removida imediatamente antes da aplicação à superfície da pele do paciente. Assim, o TTS pode compreender adicionalmente um revestimento de liberação. Um TTS protegido dessa maneira é normalmente armazenado em uma embalagem de blísteres ou uma bolsa selada por costura. A embalagem pode ser resistente a crianças e/ou amigável para adultos.
CAMADA QUE CONTÉM ASENAPINA [00233] Como descrito com mais pormenores acima, o TTS de acordo com a presente invenção compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que compreende uma camada que contém asenapina.
[00234] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende:
[00235] 1. asenapina na forma de base livre; e [00236] 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00237] Em uma modalidade da invenção, a camada que contém asenapina é uma camada matriz. Em outra modalidade, a camada que contém asenapina é uma camada reservatório. É preferível que a camada que contém asenapina seja uma camada matriz que contém asenapina.
[00238] Em uma modalidade da invenção, a camada que contém asenapina pode ser obtida mediante incorporação da asenapina na forma de base livre. Como resultado, a camada que contém asenapina do TTS de acordo com a invenção compreende tipicamente asenapina na forma de base livre. Além disso, a asenapina pode parcialmente estar presente em forma protonada. No entanto, prefere-se que pelo menos
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50% molar, de preferência pelo menos 75% molar, da asenapina na camada que contém asenapina estejam presentes sob a forma de base livre. Em uma modalidade particular preferida, pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar, da asenapina na camada que contém asenapina estejam presentes sob a forma de base livre. Preferencialmente, a camada que contém asenapina não compreende maleato de asenapina. Em certas modalidades da presente invenção, a camada que contém asenapina é livre de sais de asenapina.
[00239] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de asenapina na camadas que contém asenapina varia de 1 a 10% em peso, de preferência de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00240] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de asenapina na camada que contém asenapina varia de 3 a 21 mg, preferivelmente de 3,5 a 14 mg.
[00241] Em uma modalidade da presente invenção, o polímero na camada que contém asenapina é selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos. De preferência, o polímero na camada que contém asenapina é um polissiloxano. Em certas modalidades da invenção, o polímero é um polímero adesivo sensível a pressão. Nesse caso, a camada que contém asenapina é preferencialmente uma camada matriz que tem propriedades adesivas, de modo que nenhuma camada adicional de contato com a pele é necessária. A composição da camada matriz pode compreender um segundo polímero ou pode compreender dois ou mais polímeros.
[00242] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de polímero, que é selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poliisobutilenos, é de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, com base no peso total da camada que contém
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41/129 asenapina. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende o polímero, o qual é selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poliisobutilenos, em uma quantidade de 80 a 96% em peso, de preferência de 90 a 96% em peso. Deve-se entender que também misturas de polímeros podem estar presentes na camada que contém asenapina. Assim, além de um polímero seleccionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina, podem estar presentes um polímero adicional, por exemplo, um polissiloxano ou poli-isobutileno adicional, um polímero acrílico ou um copolímero de estireno-isopreno-estireno, ou uma mistura dos mesmos. É preferido que a camada que contém asenapina compreenda pelo menos 55%, preferivelmente pelo menos 70%, em peso de um polisiloxano ou poliisobutileno e opcionalmente pelo menos um polímero adicional, que pode ser selecionado de outros polímeros que incluem polissiloxanos, poli-isobutilenos, polímeros acrílicos e copolímeros de estireno-isopreno-estireno. Particularmente preferida é uma camada que contém asenapina, compreendendo um polissiloxano em uma quantidade de 55 a 98%, preferencial mente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Em uma modalidade especialmente preferida da invenção, a camada que contém asenapina compreende um polissiloxano em uma quantidade de 80 a 96% em peso, preferencial mente de 90 a 96% em peso.
[00243] Sem pretender estar limitado por teoria, acredita-se que as propriedades vantajosas dos TTS de acordo com a presente invenção, tal como a boa permeação cutânea in vitro, adequabilidade para 24 horas de intervalos de dosagem, bem como elevada utilização de ingrediente ativo, são a propósito obtidos pelo fato de que a asenapina
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42/129 encontra-se presente sob a forma de base livre e pela seleção do polímero na camada que contém asenapina, o qual é selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos e está presente em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Em particular, verificou-se que é vantajoso se pelo menos 90% molar da quantidade total de asenapina na camada que contém asenapina estão presentes sob a forma de base livre, e a camada que contém asenapina compreenda adicionalmente um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50%, de preferência de pelo menos 55%, mais preferencialmente de pelo menos 70%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Polissiloxanos são particularmente vantajosos para proporcionar TTS adequados para intervalos de de dosagem de 24 horas.
[00244] Verificou-se que não é necessariamente exigido que um melhorador de permeação esteja presente na camada que contém asenapina, mas que, no entanto, boa permeação cutânea in vitro pode ser conseguida. Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende, portanto, um melhorador de permeação. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende palmitato de isopropila. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende um melhorador de permeação selecionado de ácidos oleicos, álcoois oleicos e triglicerídeos. Em outra modalidade, a camada que contém asenapina não compreende acetato de sódio ou diacetato de sódio. Em ainda outra modalidadeda, a camada que contém asenapina não compreende um sal alcalino de ácido dicarboxílico. Em ainda outra modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende um sal alcalino de ácido maleico.
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43/129 [00245] Em certas modalidades da invenção, a área de liberação varia de 5 a 60 cm2, preferencialmente de 10 a 40 cm2. Em certas modalidades preferidas, a área de liberação é de 10 a 50 cm2, por exemplo, de 10 a 25 cm2 ou de 25 a 50 cm2. Em certas modalidades particularmente preferidas, a área de liberação varia de 20 a 40 cm2.
[00246] Em certas modalidades da invenção, a gramatura da camada que contém asenapina varia de 50 a 120 g/m2, preferivelmente de 70 a 100 g/m2. Em certas modalidades preferidas, a gramatura varia de 75 a 85 g/m2.
[00247] Em outra modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende:
[00248] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00249] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00250] Preferencialmente, a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00251] 1 .asenapina em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00252] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00253] 3. um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00254] 4 .um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a
10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00255] A gramatura da camada que contém asenapina varia de preferência de 70 a 100 g/m2. De preferência, o estabilizante é tocoferol,
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44/129 palmitato de ascorbila ou uma combinação dos mesmos, e o inibidor de cristalização é polivinilpirrolidona. Além disso, prefere-se que a asenapina encontre-se na forma de base livre. Além disso, o polímero de silicone é preferencialmente obtenível por policondensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol com uma resina de silicato. Mais preferencialmente, a proporção de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol para resina de silicato está na faixa de 70:30 a 50:50, preferivelmente de 56:44 a 54:46, por exemplo, cerca de 55:45. Particularmente de um modo preferido, a funcionalidade residual do pelo menos um polímero de silicone é revestida com grupos trimetilsilóxi. Isso proporciona compatibilidade do polímero de silicone com amina.
[00256] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende:
[00257] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00258] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00259] De um modo preferido, a camada que contém asenapina é uma matriz de camada que contém asenapina, que compreende [00260] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00261] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00262] 3. um polímero hidrófilo em uma quantidade de 1 a 20% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. [00263] Como indicado acima, a quantidade do pelo menos um poliisobutileno é a quantidade total de poli-isobutileno(s) contido(s) na
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45/129 camada que contém asenapina. A gramatura da camada que contém asenapina varia de preferência de 40 a 250 g/m2, e é particularmente de preferência de 40 a 125 g/m2 é um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, preferencialmente são pretendidas 24 horas. De preferência, o polímero hidrófilo é polivinilpirrolidona. Além disso, prefere-se que a asenapina encontre-se na forma de base livre. A quantidade de asenapina ditua-se de preferência na faixa de 4 a 12% em peso, de preferência de 6 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Além disso, é preferido que o pelo menos um poli-isobutileno seja uma combinação de um poli-isobutileno de baixo peso molecular e um poli-isobutileno de alto peso molecular em uma proporção de 99:1 a 50:50, preferencialmente de 90:10 a 60:40, mais preferencialmente de 85:15 a 70:30. Particularmente de preferência, o poli-isobutileno de baixo peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 38.000 a 42.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 34.000 a 40.000 g/mol, e o poli-isobutileno de alto peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 1.100.000 a 1.120.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 1.540.000 a 1.560.000 g/mol. A quantidade do pelo menos um poliisobutileno, em particular a combinação acima de poli-isobutilenos de baixo e alto pesos moleculares, é preferencialmente de 70 a 90% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
ASENAPINA [00264] De acordo com a invenção, a estrutura em camadas autoadesivas compreende asenapina, em particular em uma quantidade terapeuticamente eficaz. De preferência, a quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina é proporcionada na camada que contém asenapina da estrutura em camadas autoadesivas e está presente sob a forma de base livre.
[00265] Em uma modalidade da invenção, a camada que contém
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46/129 asenapina pode ser obtida incorporando a asenapina na forma de base livre.
[00266] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 50% molar, de preferência pelo menos 75% molar da asenapina na camada que contém asenapina estão presentes sob a forma de base livre. Em uma modalidade particularmente preferida, pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar, da asenapina na camada que contém asenapina estão presentes sob a forma de base livre.
[00267] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 50% molar, de preferência pelo menos 75% molar, da quantidade total de asenapina no TTS estão presentes sob a forma de base livre. Em uma modalidade particular preferida, pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar, da quantidade total de asenapina no TTS estão presentes sob a forma de base livre.
[00268] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende maleato de asenapina. Em certas modalidades, a camada que contém asenapina é livre de sais de asenapina.
[00269] Em uma modalidade da presente invenção, o TTS da invenção não compreende maleato de asenapina.
[00270] A asenapina na camada que contém asenapina pode estar presente sob a forma de partículas de asenapina, de preferência constituídas de base livre de asenapina. As partículas são de preferência homogeneamente distribuídas na camada que contém asenapina.
[00271] Conforme descrito acima, o TTS da invenção proporciona uma elevada utilização de ingrediente ativo. Normalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina é liberada do TTS ao
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47/129 longo de um intervalo de dosagem de 24 horas. Devido à elevada taxa de utilização de ingrediente ativo, é suficiente uma quantidade bastante baixa de asenapina na camada que contém asenapina.
[00272] Em certas modalidades da presente invenção, a quantidade de asenapina na camada que contém asenapina varia de 1 a 10%, de preferência de 2 a 7%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00273] Em certas modalidades da presente invenção, a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de 3 a 21 mg, preferivelmente de 3,5 a 14 mg.
[00274] Em certas modalidades da presente invenção, a asenapina possui um grau de pureza de pelo menos 95%, de preferência de pelo menos 98% e mais preferencialmente de pelo menos 99%, como determinado por HPLC quantitativa. HPLC quantitativa pode ser realizada com HPLC de Fase Inversa com detecção de UV. Em particular, as seguintes condições podem ser usadas se HPLC é realizada isocraticamente:
Coluna: fase Octadecila acc. Ph. Eur. 2.2.29 (fase L1 USP) Kromasil ΟΛ8 de 125 mm x 4,0 mm; 5 pm ou equivalente
Fase móvel: KHzPOVMetanol/TEA (45:55:0,1; v:v:v); pH 2,5 ± 0,05 (TEA = trietilamina)
Gradiente: isocrático
Fluxo: 1,0 mL
Volume de injeção: 30 pL,
Temperatura da coluna: 40Ό Comprimento de onda: 225 nm, 270 nm e 3-D-campo; A avaliação é efetuada a 270 nm
Tempo de corrida: 10 min
Além disso, as seguintes condições podem ser usadas se HPLC é realizada com um gradiente:
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Coluna: fase Octadecila acc. Ph. Eur. 2.2.29 (fase L1 USP)
KinetexC18 EVO 100 mm x 4,6 mm; 2,1 pm ou equivalente
Fase móvel: A: 0,02 mol de Tampão de KFhPOVMetanol/TEA (70:30:0,1; v:v:v), ajustado em pH 2,5
B: 0,02 mol de Tampão de KFhPOVMetanol/TEA (30:70:0,1; v:v:v), ajustado em pH 2,5 (TEA = trietilamina)
Fluxo: 1,0 mL
Volume da injeção: 30 pL,
Temperatura da coluna: 40Ό
Comprimento de onda: 225 nm, 270 nm e 3-D-campo; A avaliação é
efetuada a 225 nm
Tempo de corrida: 32 min
Perfil do gradiente: 0,00 min: A: 100% B: 0%
12,00 min: A: 40% B: 60%
18,00 min: A: 0% B: 100%
27,00 min: A: 0% B: 100%
27,01 min: A: 100% B: 0%
32,00 min: A: 100% B: 0%
POLÍMERO
[00275] Conforme descrito acima, o TTS de acordo com uma
modalidade específica da presente invenção compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que é constituída de uma camada que contém asenapina, compreendendo um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos, em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Verificou-se que o uso de um polissiloxano ou um poliisobutileno na camada que contém asenapina é vantajoso em termos de utilização do ingrediente ativo e das propriedades de permeabilidade do TTS. Os TTS resultantes de acordo com a invenção são particularmente adequados para intervalos de dosagem de 24 horas.
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49/129 [00276] Em certas modalidades da presente invenção, o polímero, ou seja, o polissiloxano ou o poli-isobutileno, é um polímero adesivo sensível a pressão, de modo que também são obtidas boas propriedades adesivas. Isso é particularmente relevante, se a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina, que é o que se prefere de acordo com a invenção. Preferencialmente, uma camada adicional de contato com a pele não é necessária, se a camada matriz que contém asenapina compreende um polissiloxano ou um poli-isobutileno em uma quantidade superior a 50% em peso, em que o referido polissiloxano ou poli-isobutileno é um polímero adesivo sensível a pressão. Nesse caso, o TTS é preferencialmente baseado em uma estrutura de monocamada com a camada matriz que contém asenapina como única camada que está presente na camada de suporte. O polímero adesivo sensível a pressão proporciona coesão e adesão suficientes da camada matriz.
[00277] Em certas modalidades da invenção, o polímero, que é selecionado de polissiloxanos e poli-isobutilenos, está presente na camada que contém asenapina em uma quantidade de pelo menos 55%, de preferência pelo menos 70%, mais preferencialmente de pelo menos 80%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. De preferência, a quantidade varia de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende o polímero, que é selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos, em uma quantidade de 80 a 98% em peso, de preferência de 90 a 98% em peso, mais preferivelmente de 92 a 98% em peso. Se o polímero, que está presente na camada que contém asenapina em uma quantidade como definida acima, é selecionado de polissiloxanos, deve-se entender que também são
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50/129 cobertas combinações de polissiloxanos. De preferência, apenas um tipo de polissiloxano está presente na camada que contém asenapina. Se o polímero, que está presente na camada que contém asenapina em uma quantidade como definida acima, é selecionado de poliisobutilenos, deve-se entender que também são cobertas combinações de poli-isobutilenos. Em uma modalidade da presente invenção, apenas um tipo de poli-isobutileno está presente na camada que contém asenapina. Em outra modalidade, uma combinação de dois tipos diferentes de poli-isobutilenos está presente na camada que contém asenapina.
[00278] Além disso, pelo menos um polímero adicional pode estar presente na camada que contém asenapina. O pelo menos um polímero adicional pode ser selecionado de polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno e polímeros acrílicos. Por exemplo, o polímero adicional pode ser um polímero acrílico.
[00279] Em uma modalidade da invenção, o polímero, que está presente na camada que contém asenapina em uma quantidade superior a 50% em peso, é um polissiloxano ou uma combinação de polissiloxanos. Em uma modalidade preferida da presente invenção, o polissiloxano ou a combinação de polissiloxanos está presente em uma quantidade de pelo menos 55%, mais preferencialmente de pelo menos 70%, mais preferencialmente de pelo menos 80%, em peso. Em outra modalidade preferida, o polissiloxano ou a combinação de polissiloxanos está presente em uma quantidade de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Preferencialmente, a camada que contém asenapina compreende apenas um polissiloxano em uma quantidade superior a 50% em peso. Em uma modalidade preferida da presente invenção, o polissiloxano está presente em uma
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51/129 quantidade de pelo menos 55%, mais preferencialmente de pelo menos 70%, mais preferencialmente de pelo menos 80%, em peso. Em outra modalidade preferida da invenção, o polissiloxano está presente em uma quantidade de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Em uma modalidade especialmente preferida da invenção, a camada que contém asenapina compreende o polissiloxano em uma quantidade de 80 a 98% em peso, de preferência de 90-98% em peso, mais preferivelmente de 92 a 98% em peso. Em certas modalidades, prefere-se que nenhum polímero adicional além do polissiloxano esteja presente. Em outras modalidades da presente invenção, especialmente se a quantidade do polissiloxano está na faixa de, por exemplo, 55 a 80% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina, um polímero adicional selecionado de poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno e polímeros acrílicos pode estar presente na camada que contém asenapina. É então preferido que a quantidade total de todos os polímeros na camada que contém asenapina seja de 80 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00280] Em outra modalidadeda presente invenção, o polímero, que está presente na camada que contém asenapina em uma quantidade superior a 50% em peso, é um poli-isobutileno ou uma combinação de poli-isobutilenos. Em uma modalidade preferida da presente invenção, o poli-isobutileno ou a combinação de poli-isobutilenos está presente em uma quantidade de pelo menos 55%, mais preferencialmente de pelo menos 70%, mais preferencialmente de pelo menos 80%, em peso. Em outra modalidade preferida, o poli-isobutileno ou a combinação de poli-isobutilenos está presente em uma quantidade entre 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98%, especialmente de preferência de 70 a 90%, em peso, com base no peso total da camada que contém
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52/129 asenapina. Em certas modalidades da invenção, prefere-se que nenhum polímero adicional além do poli-isobutileno esteja presente. Em outras modalidades, especialmente se a quantidade de poli-isobutileno ou a combinação de poli-isobutilenos está na faixa de, por exemplo, 55 a 80% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina, um polímero adicional selecionado de polissiloxanos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno e polímeros acrílicos pode estar presente. É então preferido que a quantidade total de todos os polímeros na camada que contém asenapina seja de 80 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00281 ] Polímeros adequados de acordo com a invenção encontramse comercialmente disponíveis, por exemplo, sob os nomes comerciais BIO-PSA (polissiloxanos), Oppanoí™ (poli-isobutilenos), JSR-SIS (um copolímero de estireno-isopreno-estireno) ou Duro-Tak™ (polímeros acrílicos).
[00282] O termo polissiloxano como aqui empregado refere-se a um polímero que se baseia em um polissiloxano, e pode também ser referido como polímero à base de silicone, polímero de silicone ou silicone. Polissiloxanos sensíveis à pressão, por exemplo, adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos podem também ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de silicone, ou adesivos de silicone sensíveis à pressão. Para a presente invenção, são preferidos polissiloxanos adesivos sensíveis à pressão. Esses adesivos sensíveis à pressão proporcionam aderência adequada e colagem rápida em vários tipos de pele, incluindo pele molhada, qualidades adesivas e coesivas adequadas, adesão de longa duração à pele, um elevado grau de flexibilidade, uma permeabilidade à umidade e compatibilidade com muitos ingredientes ativos e substratos de película. É possível proporcionar-lhes suficiente resistência a amina e, portanto,
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53/129 estabilidade melhorada na presença de aminas. Tais adesivos sensíveis à pressão são baseados em um conceito de resina-em-polímero, em que, por meio de reação de condensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol com uma resina de silicato, é preparado um polissiloxano em que para estabilidade da amina a funcionalidade silanol residual é adicionalmente revestida com grupos trimetilsilóxi. O teor de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol contribui para o componente viscoso de comportamento viscoelástico, e impacta as propriedades de umectação e espalhamento do adesivo. A resina atua como um agente de pegajosidade e reforço, e participa no componente elástico. O equilíbrio correto entre dimeticonol e resina proporciona as propriedades adesivas corretas.
[00283] Em vista do descrito acima, os polímeros de silicone para a invenção (aqui também referidos como polissiloxanos) são geralmente obtidos por policondensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol com uma resina de silicato. Polímeros de silicone compatíveis com amina podem ser obtidos reagindo o polímero de silicone com trimetilsilila (por exemplo, hexametildissilazano) a fim de reduzir o teor de silanol do polímero. Como resultado, a funcionalidade silanol residual é pelo menos parcialmente, de preferência a maior parte ou totalmente, revestida com grupos trimetilsilóxi.
[00284] Conforme indicado acima, a adesividade do polímero de silicone pode ser modificada pela relação resina-polímero, isto é, a razão entre o polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol e a resina de silicato, que se situa de preferência na faixa de 70:30 a 50:50, preferivelmente de 65:35 a 55:45. A pegajosidade será aumentada com quantidades crescentes do polímero em relação à resina. Polímeros de silicone de alta aderência têm de preferência uma proporção de resina para polímero de 55:45, polímeros de silicone de aderência média têm preferencialmente uma razão de resina para polímero de 60:40, e
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54/129 polímeros de silicone de baixa aderência têm preferencialmente uma razão de resina para polímero de 65:35. Polímeros de silicone de alta aderência têm de preferência uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 5 x 105 Pa.s, polímeros de silicone de aderência média têm preferivelmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 5 x 106 Pa.s, e polímeros de silicone de baixa aderência têm preferencialmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 5 x 107 Pa.s. Polímeros de silicone de alta aderência compatíveis com amina têm de preferência uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 5 x 105 Pa.s, polímeros de silicone de média aderência compatíveis com amina têm de preferência uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 5 x 107 Pa.s, e polímeros de silicone de baixa adesividade compatíveis com amina têm de preferência uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 5 x 108 Pa.s.
[00285] Exemplos de adesivos sensíveis à pressão úteis à base de polissiloxanos de que são disponíveis comercialmente incluem as séries padrões BIO-PSA (séries 7-4400, 7-4500 e 7-4600), as séries BIO-PSA (com extremidade revestida) compatíveis com amina (séries 7-4100, 74200 e 7-4300), e as séries Adesivos Macios Para a Pele (7-9800), fabricados pela Dow Corning. Adesivos sensíveis à pressão preferidos à base de polissiloxanos são adesivos sensíveis à pressão solvatados em heptano que incluem BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4501. Por exemplo, BIO-PSA 7-4201 é caracterizado por uma viscosidade em solução a 250 e teor de sólidos de cerca de 70% em heptano de 450 mPa.s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 1 x 107 Pa.s. BIO-PSA 7-4301 tem uma viscosidade em solução a 250 e teor de sólidos de cerca de 70% em heptano de 500 mPa.s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 de 5 x 105 Pa.s.
[00286] Os polímeros de silicone são fornecidos e usados em solventes como n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de silicone
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55/129 voláteis. Para a presente invenção é preferido n-heptano. O teor de sólidos dos polímeros de silicone nos solventes situa-se geralmente entre 60 e 80%, de preferência entre 70 e 80% ou entre 60 e 70%. Aquele versado no estado da técnica está consciente de que o teor de sólidos pode ser modificado adicionando uma quantidade apropriada de solvente.
[00287] Polímeros de silicone que são, por exemplo, disponíveis a partir da Dow Corning podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema:
Figure BR112019012573A2_D0001
Poilicoficiensação
OH
Figure BR112019012573A2_D0002
[00288] Esses polímeros de silicone são também referidos como adesivos de silicone padrões e estão disponíveis a partir da Dow Corning, por exemplo, sob as marcas registadas BIO-PSA 7-4401, BIOPSA-7-4501 ou BIO-PSA 7-4601, que são fornecidos no solvente nheptano (indicado pelo código 01), ou sob as marcas registadas BIOPSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502 e BIO 7-4602, que são proporcionados no solvente acetato de etila (indicado pelo código 02). Teores típicos de sólidos no solvente estão na faixa de 60 a 75%. O código 44 indica uma relação resina-polímero de 65:35, resultando em uma baixa adesividade, o código 45 indica uma relação resina-polímero de 60:40, resultando em adesividade média, o código 46 indica uma razão resina-polímero de 55:45, resultando em alta viscosidade.
[00289] Polímeros de silicone compatíveis com amina que são, por exemplo, disponíveis pela Dow Corning podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema:
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Figure BR112019012573A2_D0003
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Figure BR112019012573A2_D0005
[00290] Esses polímeros de silicone compatíveis com amina estão disponíveis a partir da Dow Corning, por exemplo, sob as marcas registadas BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201 ou BIO-PSA 7-4301, que são proporcionados no solvente n-heptano (indicado pelo código 01), ou sob as marcas registadas BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202 e BIO 7-4302, que são proporcionados no solvente acetato de etila (indicado pelo código '02'). Teores típicos de sólidos no solvente estão na faixa de 60 a 75%. O código 41 indica uma relação resina-polímero de 65:35, resultando em uma baixa adesividade, o código 42 indica uma relação resina-polímero de 60:40, resultando em adesividade média, o código 43 indica uma razão resina-polímero de 55:45, resultando em alta adesividade.
[00291] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos baseados em polissiloxanos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade em solução a 250 e 60% de teor de sóli dos em n-heptano superior a cerca de 150 mPa.s, ou de cerca de 200 mPa.s a cerca de 700 mPa.s, de preferência, como medido usando um viscosímetro Brookfield RVTequipado com um número de fusos de 5 a 50 rpm. Estes também podem ser caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30Ό menor que cerca de 1 x 108 Pa.s ou de cerca de 1 x
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104 a cerca de 9 x 107 Pa.s.
[00292] A força de adesão dos polissiloxanos pode ser suficiente para o contato com a pele desejado. Em certas modalidades da invenção, um plastificante ou um agente de adesividade é incorporado na formulação para melhorar as características adesivas do adesivo sensível a pressão. Pode ser vantajoso em um caso individual melhorar a aderência mediante adição de pequenas quantidades de agentes de adesividade, tais como politerpenos, derivados de rosina e óleos de silicone. Em modalidades preferidas da presente invenção, o agente de adesividade é um óleo de silicone (por exemplo, 360 Medicai Fluid, disponível pela Dow Corning Corporation, Midland, Mich.).
[00293] Os adesivos sensíveis à pressão são fornecidos e utilizados em solventes como n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de silicone voláteis. Para a presente invenção é preferido de n-heptano. O teor de sólidos de polissiloxanos em solventes situa-se geralmente entre 60 e 85%, de preferência entre 70 e 80%. O teor de sólidos de poliisobutilenos em solventes situa-se geralmente entre 30 e 50%, de preferência entre 35 e 40%. Aquele versado no estado da técnica está consciente de que o teor de sólidos pode ser modificado por adição de uma quantidade apropriada de solvente.
[00294] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos à base de polissiloxanos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade em solução a 250 e 60% de teor de sóli dos em n-heptano superior a cerca de 150 mPa.s, ou de cerca de 200 mPa.s a cerca de 700 mPa.s. Estes também podem ser caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 300 menor que cerca de 1 x 109 Pa.s ou de cerca de 1 x 105 a cerca de 9 x 108 Pa.s.
[00295] Adesivos sensíveis à pressão adequados à base de polissiloxanos podem ser obtidos a partir da Dow Corninçfà, adesivos de silicone padrões BIO-PSA. Preferido é o BIO-PSA 7 4301.
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58/129 [00296] Poli-isobutilenos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis sob o nome comercial de Oppanol®. Podem ser utilizadas combinações de poli-isobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poli-isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13). Razões adequadas de poli-isobutileno de baixo peso molecular para poli-isobutileno de alto peso molecular está na faixa de 100:1 a 1:100, de preferência de 95:5 a 40:60, mais preferivelmente de 90:10 a 80:20. Em particular, prefere-se que o pelo menos um poli-isobutileno seja uma combinação de um poli-isobutileno de baixo peso molecular e um poli-isobutileno de alto peso molecular em uma proporção de 99:1 a 50:50, preferencialmente de 90:10 a 60:40. Tipicamente, o poliisobutileno de baixo peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 10.000 a 70.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 10.000 a 70.000 g/mol, e o poli-isobutileno de alto peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 1.000.000 a 1.200.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 1.400.000 a 1.600.000 g/mol. Particularmente de preferência, o poliisobutileno de baixo peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 38.000 a 42.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 34.000 a 40.000 g/mol, e o poli-isobutileno de alto peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 1.100.000 a 1.120.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 1.540.000 a 1.560.000 g/mol. Um exemplo preferido de uma combinação de poli-isobutilenos é B10/B100 em uma proporção de 85/15 ou 90/10. Oppanol® B100 tem um peso molecular viscosimétrico médio Mv de 1.110.000, e um peso molecular ponderai médio Mw de 1.550.000. Oppanol® B10 tem um peso molecular viscosimétrico médio Mv de 40.000, e um peso molecular ponderai médio Mw de 36.000. Em certas modalidades da presente invenção, polibuteno pode ser adicionado aos poli-isobutilenos.
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59/129 [00297] Polímeros e aditivos adicionais podem também ser adicionados para melhorar a coesão e/ou adesão.
[00298] Certos polímeros, em especial, reduzem o fluxo a frio e são assim particularmente adequados como polímeros adicionais. A matriz polimérica pode apresentar um fluxo a frio, uma vez que tais composições de polímeros frequentemente exibem, apesar de uma viscosidade muito elevada, a capacidade de fluir muito lentamente. Assim, durante o armazenamento, a matriz pode escoar em certo grau ao longo dos bordos da camada de suporte. Esee é um problema com a estabilidade de armazenamento e pode ser evitada mediante a adição de certos polímeros. Um polímero de acrilato básico (por exemplo, Eudragi® E100) pode, por exemplo, ser utilizado para reduzir o fluxo a frio. Assim, em certas modalidades da presente invenção, a composição da camada matriz compreende adicionalmente um polímero básico, em particular um acrilato com função amina, como, por exemplo, Eudragil® E100. Eudragi® E100 é um copolímero catiônico à base de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila com uma proporção de 2:1:1. Os monômeros estão distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia de copolímero. Com base no método SEC, a massa molar ponderai média (Mw) de Eudragi® E100 é de aproximadamente 47.000 g/mol.
OUTROS ADITIVOS [00299] Os TTS de acordo com a invenção, e em particular a camada que contém asenapina, podem compreender ainda pelo menos um aditivo ou excipiente. Esses aditivos ou excipientes são de preferência selecionados do grupo que consiste em inibidores de cristalização, solubilizantes, polímeros hidrófilos, cargas, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação. Além disso, esses aditivos ou excipientes são de preferência selecionados do grupo
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60/129 que consiste em inibidores de cristalização, solubilizantes, cargas, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação, em particular, de inibidores de cristalização, substâncias para cuidados com a pele, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação. Esses aditivos podem estar presentes na camada que contém asenapina em uma quantidade de 0,001% a 20% em peso ou de 0,001% a 15% em peso, por exemplo, de 1 a 10% em peso ou de 0,01 a 5% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina por aditivo. Em certas modalidades da presente invenção, a quantidade total de todos os aditivos é de 0,001% a 25% da camada que contém asenapina. Daqui em diante, onde é dada uma faixa para uma quantidade de um aditivo específico, essa faixa refere-se à quantidade por aditivo individual.
[00300] Aditivos particularmente preferidos são selecionados de inibidores de cristalização e estabilizantes. Em uma modalidade preferida da presente invenção, o TTS compreende um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso e/ou um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Esses aditivos são particularmente preferidos em ligação com um TTS que compreende um polímero de silicone na camada que contém asenapina.
[00301] Em ligação com um TTS que compreende uma poliisobutileno na camada que contém asenapina, prefere-se que o TTS compreenda um polímero hidrófilo em uma quantidade de 1 a 20% em peso, de preferência de 5 a 15% em peso. O polímero hidrófilo permite que o TTS absorva água, o que pode melhorar as propriedades de liberação.
[00302] Deve notar-se que em formulações farmacêuticas os
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61/129 componentes das formulações são classificados de acordo com suas propriedades físicoquímicas e fisiológicas, e em conformidade com sua função. Isso significa, em particular, que uma substância ou um composto que se enquadre em uma categoria não está excluído de se enquadrar em outra categoria de componentes de formulação. Por exemplo, um determinado polímero pode ser um inibidor de cristalização, mas também um agente de adesividade. Algumas substâncias podem, por exemplo, ser um emoliente típico, mas, ao mesmo tempo, agir como um melhorador de permeação. Aquele versado no estado da técnica é capaz de determinar com base em seu conhecimento geral a qual categoria ou categorias de componentes de formulação pertence uma determinada substância ou composto. A sequir, são fornecidos detalhes sobre os excipientes e aditivos que, no entanto, não devem ser entendidos como sendo exclusivos. Outras substâncias não explicitamente listadas na presente descrição podem também ser usadas de acordo com a presente invenção, e substâncias e/ou compostos explicitamente listados para uma categoria de componentes de formulação não são excluídos de ser utilizados como outros componentes de formulação no sentido da presente invenção.
[00303] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda um inibidor de cristalização. Em algumas modalidades, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Exemplos apropriados de inibidores de cristalização incluem polivinilpirrolidona, copolímero de acetato de vinila/vinilpirrolidona e derivados de celulose. O inibidor de cristalização é preferivelmente polivinilpirrolidona, mais preferencialmente polivinilpirrolidona solúvel. O inibidor de cristalização pode aumentar a solubilidade do agente ativo ou inibir a cristalização do agente ativo.
[00304] Em uma modalidade da invenção, a camada que contém
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62/129 asenapina compreende ainda um estabilizante que é preferencialmente selecionado de tocoferol e seus derivados éster, e ácido ascórbico e seus derivados éster. Se a camada que contém asenapina compreende um estabilizante, o estabilizante está presente em uma quantidade de 0,001 a 2,0% em peso, de preferência de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina. Em algumas modalidades da presente invenção, os estabilizantes preferidos incluem metabissulfito de sódio, ésteres de ascorbila de ácidos graxos, tais como palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol e linoleato de tocoferol. Os estabilizantes preferidos incluem ésteres de ascorbila de ácidos graxos, ácido ascórbico, tocoferol, acetato de tocoferol e linoleato de tocoferol. Particularmente preferido é tocoferol. Também particularmente preferida é uma combinação de tocoferol e palmitato de ascorbila.
[00305] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda um emoliente/plastificante. Exemplos de emolientes/plastificantes incluem álcoois de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturada, com 6 a 20 átomos de carbono, triglicerídeos e polietilenoglicóis.
[00306] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda um solubilizante. Solubilizantes preferidos incluem, por exemplo, ésteres de glicerol, poliglicerol, propilenoglicol e polioxietileno de ácidos graxos de cadeia média e/ou cadeia longa, tais como monolinoleato de glicerila, glicerídeos de cadeia média e triglicerídeos de cadeia média, solubilizantes não iônicos preparados mediante reação de óleo de rícino com óxido de etileno, e quaisquer misturas dos mesmos que possam adicionalmente conter ácidos graxos ou álcoois graxos; celulose e metil-celulose e seus derivados, tais como hidroxipropilcelulose e acetato succinato de hipromelose; várias ciclodextrinas e seus derivados; copolímeros em
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63/129 triblocos não iônicos possuindo uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueada por duas cadeias hidrófilas de polioxietileno, conhecidos como poloxâmeros; um polietilenoglicol, acetato de polivinila e copolímero de enxerto à base de polivinilcaprolactama, também abreviado como PVAc-PVCap-PEG e conhecido como Soluplus®; graus purificados de óleo de rícino derivado de fonte natural, de polietilenoglicol 400, de monooleato de polioxietileno sorbitano (tal como polissorbato 80) ou de propilenoglicóis; éter monoetílico de dietilenoglicol; bem como qualquer uma das polivinilpirrolidonas solúveis abaixo mencionadas, mas também polivinilpirrolidonas insolúveis/reticuladas também conhecidas como crospovidonas, tais como Kollidon® CL, Kollidon® CL-M e Kollidon® CL-SF, e copolímeros de acetato de polivinilpirrolidona-acetato de polivinila, também conhecidos como copovidonas, tal como Kollidon® VA64.
[00307] No entanto, também os melhoradores de permeação mencionados abaixo podem atuar como solubilizantes. Além disso, também inibidores de cristalização podem atuar como solubilizantes.
[00308] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda um polímero hidrófilo, que preferencialmente permite que o TTS absorva água. Alguns dos solubilizantes acima mencionados podem também ser úteis como polímeros hidrofílicos. Polímeros hidrófilos preferidos incluem ésteres de glicerol, poliglicerol, propilenoglicol e polioxietileno, celulose e metilcelulose e seus derivados, tais como hidroxipropilcelulose e acetato succinato de hipromelose; copolímeros em triblocos não iônicos possuindo uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueada por duas cadeias hidrófilas de polioxietileno, conhecidos como poloxâmeros; um polietilenoglicol, acetato de polivinila e copolímero de enxerto à base de polivinilcaprolactama, também abreviado como PVAc-PVCap-PEG e conhecido como Soluplus®;
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64/129 graus purificados de óleo de rícino derivado de fonte natural, de polietilenoglicol 400, de monooleato de polioxietileno sorbitano (tal como polissorbato 80) ou de propilenoglicóis; éter monoetílico de dietilenoglicol; bem como qualquer uma das polivinilpirrolidonas solúveis abaixo mencionadas, mas também polivinilpirrolidonas insolúveis/reticuladas também conhecidas como crospovidonas, tais como Kollidon® CL, Kollidon® CL-M e Kollidon® CL-SF, e copolímeros de acetato de polivinilpirrolidona-acetato de polivinila, também conhecidos como copovidonas, tal como Kollidon® VA64. Um polímero hidrófilo particularmente preferido é polivinilpirrolidona.
[00309] Em uma modalidade da invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda um regulador de pH. Reguladores de pH adequados incluem ácidos e bases moderados, incluindo derivados de aminas, derivados de metais alcalinos inorgânicos, e polímeros com funcionalidade básica ou ácida.
[00310] Em uma modalidade da invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda um conservante. Conservantes adequados incluem parabenos, liberadores de formaldeído, isotiazolinonas, fenoxietanol e ácidos orgânicos, tais como ácido benzoico, ácido sórbico, ácido levulínico e ácido anísico.
[00311] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda uma substância para cuidados com a pele. Tais substâncias podem ser usadas para evitar ou reduzir a irritação da pele como detectável pela pontuação de resposta dérmica. Substâncias adequadas para cuidados com a pele incluem compostos de esteróis, tais como colesterol, dexpantenol, alfa-bisabolol e antihistamínicos. Substâncias para cuidados com a pele são preferencialmente usadas em quantidades de 1 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00312] Se a camada que contém asenapina é necessária para ter
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65/129 propriedades autoadesivas e um ou mais polímeros são selecionados, os quais proporcionam ou não propriedades autoadesivas suficientes, é adicionado um agente de adesividade. Agentes de adesividade preferidos incluem Miglyol, que é um éster de cera líquida baseado em ácidos graxos insaturados de cadeia longa com numeração par, e álcoois graxos insaturados de cadeia longa com numeração par de origem vegetal, e polietilenoglicóis. Em particular, o agente de adesividade pode ser selecionado de polivinilpirrolidona (que, devido à sua capacidade de absorver água, é capaz de manter as propriedades adesivas da camada matriz e, assim, pode ser considerada como um agente de adesividade em um sentido amplo), triglicerídeos, polietilenoglicóis, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e seus derivados, adesivos de etileno-acetato de vinila, dimetilpolissiloxanos e polibutenos, preferencialmente polivinilpirrolidona e mais preferencialmente polivinilpirrolidona solúvel. De preferência, o agente de adesividade pode ser selecionado de polivinilpirrolidona, triglicerídeos, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e seus derivados, adesivos de etileno-acetato de vinila, dimetilpolissiloxanos e polibutenos, preferencialmente polivinilpirrolidona e mais preferencialmente polivinilpirrolidona solúvel. Em algumas modalidades da invenção, o agente de adesividade pode estar presente em uma quantidade de 5 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00313] O termo polivinilpirrolidona solúvel refere-se a polivinilpirrolidona, também conhecida como povidona, que é solúvel com mais de 10% em pelo menos etanol, de preferência também em água, dietilenoglicol, metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, clorofórmio, cloreto de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2propilenoglicol, 1,4-butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiônico e ácido acético. Exemplos de polivinilpirrolidonas que estão disponíveis
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66/129 comercial mente incluem Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F fornecidos pela BASF, ou povidona K90F. Os diferentes graus de Kollidon® são definidos em termos do Valor K que reflete o peso molecular médio dos graus de polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF é caracterizada por uma faixa de Valores K de 10,2 a 13,8, correspondendo a um Valor K nominal de 12. Kollidon® 17 PF é caracterizada por uma faixa de Valores K de 15,3 a
18,4, correspondendo a um Valor K nominal de 17. Kollidon® 25 é caracterizada por uma faixa de Valores K de 22,5 a27,0, correspondendo a um Valor K nominal de 25. Kollidon® 30 é caracterizada por uma faixa de Valores K de 27,0 a32,4, correspondendo a um Valor K nominal de 30. Kollidon® 90 F é caracterizado por um intervalo de Valores K de 81,0 a97,2, correspondente a um Valor K nominal de 90. Os graus preferidos de Kollidon® são Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F.
[00314] Dentro do significado da presente invenção, o termo Valor K refere-se a um valor calculado a partir da viscosidade relativa de polivinilpirrolidona em água de acordo com o European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) e monografias USP para Povidona.
[00315] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina compreende ainda um melhorador de permeação. Melhoradores de permeação são substâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo. Alguns exemplos de melhoradores de permeação são álcoois poli-hídricos, tais como dipropilenoglicol, propilenoglicol e polietilenoglicol; óleos, tais como azeite, esqualeno e lanolina; éteres graxos, tais como éter cetílico e éter oleílico; ésteres de ácidos graxos, tal como miristato de isopropila; ureia e derivados de ureia, tal como alantoína; solventes polares, tais como dimetildecilfosfóxido, sulfóxido de metilcetila, dimetilaurilamina,
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67/129 dodecilpirrolidona, isossorbitol, dimetilacetonida, sulfóxido de dimetila, sulfoxide de decilmetila e dimetilformamida; ácido salicilico; aminoácidos; nicotinato de benzila; e tensoativos alifáticos de peso molecular mais elevado, tais como sais de lauril sulfato. Outros agentes incluem ácidos oleico e linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferol, oleato de propila e palmitato de isopropila.
[00316] Se a camada que contém asenapina compreende ainda um melhorador de permeação, o melhorador de permeação é de preferência selecionado de éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), adipato de diisopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, lactato de laurila e dimetilpropileno ureia.
[00317] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende palmitato de isopropila como melhorador de permeação.
[00318] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende um melhorador de permeação selecionado de ácidos oleicos, álcoois oleicos e triglicerídeos.
[00319] Em uma modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende acetato de sódio ou diacetato de sódio. Em ainda outra modalidade da presente invenção, a camada que contém asenapina não compreende um sal alcalino de ácido dicarboxílico. Em ainda outra modalidade da invenção, a camada que contém asenapina não compreende um sal alcalino de ácido maleico.
[00320] Verificou-se que o TTS proporciona permeabilidade suficiente do agente ativo, mesmo que nenhum melhorador de permeação esteja presente. Por isso, em certas modalidades da invenção, a camada que contém asenapina não compreende um melhorador de permeação.
[00321] Cargas tais como géis de silica, dióxido de titânio e óxido de
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68/129 zinco podem ser utilizadas em conjunto com o polímero a fim de influenciar certos parâmetros físicos, tais como coesão e resistência de ligação, da forma desejada.
CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO [00322] Os TTS de acordo com a invenção são concebidos para a administração transdérmica de asenapina na circulação sistêmica durante um período de tempo prolongado predefinido.
[00323] Em uma modalidade da presente invenção, o TTS de acordo com a invenção proporciona uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, de preferência de 3 a 10 mg/dia, mais preferencialmente de 3 a 8 mg/dia, de asenapina ao longo de pelo menos 24 horas após a administração.
[00324] Em uma modalidade da presente invenção, os TTS de acordo com a invenção proporciona uma taxa de permeação cutânea de asenapina como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana de dermatomizada de:
[00325] 0 pg/(cm2*h) a 12 pg/(cm2*h) nas primeiras 4 horas, [00326] 1 pg/(cm2*h) a 22 pg/(cm2*h) da 4- hora à 8- hora, [00327] 6 pg/(cm2*h) a 25 pg/(cm2*h) da 8ê hora à 12ê hora, [00328] 5 pg/(cm2*h) a 20 pg/(cm2*h) da 12ê hora à 16ê hora, [00329] 4 pg/(cm2*h) a 18 pg/(cm2*h) da 16ê hora à 20ê hora, [00330] 2 pg/(cm2*h) a 12 pg/(cm2*h) da 20ê hora à 24ê hora.
[00331] Em uma modalidade da presente invenção, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção proporciona uma quantidade permeada cumulativa de asenapina como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 120 pg/cm2a 380 pg/cm2 ao longo de um período de tempo de 24 horas.
[00332] Em uma modalidade da presente invenção, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção proporciona uma quantidade permeada de asenapina como medida em uma célula de
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69/129 difusão de Franz com pele humana dermatomizada de: [00333] 0 pg/cm2a 50 pg/cm2 nas primeiras 4 horas, [00334] 20 pg/cm2 a 120 pg/cm2 da 4- hora à 8- hora, [00335] 40 pg/cm2 a 220 pg/cm2 da 8- hora à 12- hora, [00336] 60 pg/cm2 a 290 pg/cm2 da 12- hora à 16- hora, [00337] 80 pg/cm2 a 340 pg/cm2 da 16- hora à 20- hora, [00338] 100 pg/cm2 a 380 pg/cm2 da 20- hora à 24- hora.
MÉTODO DE TRATAMENTO/USO MÉDICO [00339] De acordo com um aspecto específico da presente invenção, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso em um método de tratamento, e em particular em um modo de tratamento de um paciente humano.
[00340] Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso em um método de tratamento de psicose em geral, e em particular a uso em um método de tratamento de uma ou mais condições selecionadas de esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno depressivo principal, demência relacionada com psicose, transtorno de agitação e maníaco em um paciente humano.
[00341] Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou de transtorno bipolar em um paciente humano, e em particular a uso em um método de tratamento de episódios agudos maníacos ou mistos de transtorno bipolar em um paciente humano. Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso em um método de tratamento de episódios agudos maníacos ou mistos de transtorno bipolar em um paciente adulto ou um paciente pediátrico de 10 a 17 anos de idade.
[00342] Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso como um tratamento adjuvante para lítio ou valproato
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70/129 em um método de tratamento de transtorno bipolar em um paciente humano, em particular um adulto. Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso como um tratamento de monoterapia de manutenção em um método de tratamento de transtorno bipolar em um paciente humano, em particular um adulto.
[00343] Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso em um método de tratamento, de preferência em um método de tratamento de psicose em geral, e em particular a uso em um método de tratamento de uma ou mais condições selecionadas de esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno depressivo principal, demência relacionada com psicose, transtorno de agitação e maníaco em um paciente humano, e especialmente de preferência em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou transtorno bipolar, em que o TTS é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de pelo menos 20 horas. Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção destina-se a uso em um método de tratamento em que o TTS é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas. Consequentemente, o TTS destinase preferencialmente a uso em um método de tratamento, de preferência em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou transtorno bipolar, em que um tratamento de 24 horas é realizado com um modo de troca de TTS uma vez por dia (intervalo de dosagem de 24 horas). Em ligação com as modalidades da invenção acima mencionadas, o termo intervalo de dosagem deve ser entendido como o período de tempo entre o momento da administração de um primeiro TTS da invenção e substituição do TTS por um segundo TTS da invenção. Assim, o tempo de administração do TTS corresponde de preferência ao tempo do intervalo de dosagem e é preferencialmente de 20 a 30 horas, particularmente de preferência de cerca de 24 horas. Em
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71/129 ligação aos usos e métodos de tratamento acima referidos, o TTS de acordo com a invenção é preferencialmente aplicado em pelo menos uma superfície do corpo do indivíduo selecionada de parte externa superior, parte superior do tórax, parte superior das costas ou o lado do peito para os intervalos de dosagem definidos.
[00344] Verificou-se que o TTS da invenção proporciona concentrações no plasma sanguíneo de asenapina ao longo de 24 horas que são comparáveis às concentrações no plasma sanguíneo obtidas com comprimidos de asenapina sublinguais, quando administrados em concentrações de dosagem de 5 mg ou 10 mg duas vezes por dia (BID). [00345] Assim, em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção proporciona por administração transdérmica passiva uma AUCo-24 de 5 a 100 (ng/ml_)*h. Em uma modalidade preferida da presente invenção, o TTS proporciona por administração transdérmica passiva uma AUCo-24de 10 a 90 (ng/ml_)*h.
PROCESSO DE FABRICAÇÃO [00346] A invenção refere-se ainda a um processo de fabricação de uma camada que contém asenapina, de preferência uma camada matriz que contém asenapina, para uso em um sistema terapêutico transdérmico.
[00347] De acordo com a invenção, 0 processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção compreende as etapas de:
[00348] 1) combinar pelo menos um dos componentes [00349] 1. asenapina na forma de base de asenapina;
[00350] 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00351] 3. opcionalmente pelo menos um aditivo;
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72/129 [00352] para se obter uma composição de revestimento;
[00353] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e [00354] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada matriz.
[00355] Nesse processo de fabricação, preferencial mente na etapa 1) a asenapina é de preferência dissolvida para obter uma composição de revestimento.
[00356] No processo descrito acima, o solvente é preferencialmente selecionado de solventes alcoólicos, em particular metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos, e de solventes não alcoólicos, em particular acetato de etila, hexano, heptano, éter de petróleo, tolueno e misturas dos mesmos, e é mais preferencialmente selecionado de solventes não alcoólicos, e é mais preferivelmente acetato de etila ou nheptano.
[00357] Em certas modalidades, o polímero no processo acima é polissiloxano, que é proporcionado como uma solução e de preferência como uma solução em n-heptano ou acetato de etila com um teor de sólidos de 60 a 80% em peso.
[00358] Na etapa 3), a secagem é realizada preferencialmente a uma temperatura de 50 a 90Ό, mais preferivelmente de 6 0 a 90Ό.
[00359] Deve ser entendido que o processo acima pode ser modificado de acordo com os aspectos e modalidades da invenção descritos acima, em particular no que diz respeito às preferências proporcionadas em ligação com a asenapina, o polímero e os aditivos. EXEMPLOS [00360] A presente invenção será agora descrita mais detalhadamente com referência aos exemplos que a acompanham. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição seguinte é apenas
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73/129 ilustrativa e não deve ser tomada de maneira alguma como uma restrição da presente invenção. Os valores numéricos apresentados nos exemplos com relação a quantidade de ingredientes na composição ou à gramatura podem variar ligeiramente devido à variabilidade de fabricação.
EXEMPLO 1
Composição de revestimento [00361] A formulação da composição de revestimento que contém asenapina do Exemplo 1 é resumida na Tabela 1.1a seguir.
Tabela 1.1
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 1
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,4899 7,001 0,4899 4,805
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 6,508 92,999 8,9890 88,161
Acetato de etila 0,7172 7,034
Total 6,9979 100,00 10,1961 100,00
Gramatura [g/m2] 77,8
Carga de API [gg/cm2] 544,7
Preparação da composição de revestimento [00362] Um béquer foi carregado com a base de asenapina. O solvente (acetato de etila) foi adicionado, seguido pela adição do adesivo de silicone sensível a pressão (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301). A mistura foi agitada a aproximadamente 300 rpm até uma mistura homogênea ser obtida (pelo menos 60 min).
Revestimento da composição de revestimento do Exemplo [00363] A composição de revestimento que contém asenapina resultante foi revestida sobre uma película de tereftalato de polietileno (um lado revestido com fluorpolímero, 75 pm de espessura, que pode funcionar como revestimento de liberação) e secada por aproximadamente 15 min a aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 25 min a aproximadamente 60Ό. A espessura do
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74/129 revestimento proporcionou uma gramatura da camada matriz de 77,8 g/m2. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação dos TTS (relativa a todos os exemplos) [00364] Os sistemas individuais (TTS) foram então perfurados para fora a partir da estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina. Em modalidades específicas, um TTS como descrito acima pode ser proporcionado com uma camada autoadesiva adicional de área superficial maior, de preferência com cantos arredondados, que compreende uma camada matriz adesiva sensível a pressão que é livre de agente ativo. Essa é uma vantagem quando os TTS, com base em suas propriedades físicas isoladamente, não aderem suficientemente à pele e/ou quando a camada matriz que contém asenapina, com a finalidade de evitar resíduos, tem cantos pronunciados (perfis quadrados ou retangulares). Os TTS são então perfurados para fora e selados em bolsas de material de embalagem primário.
Medição da taxa de permeação cutânea [00365] A quantidade permeada e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com o Exemplo 1 foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizados com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Pele humana de espessura reduzida proveniente de cirurgias cosméticas (por exemplo, abdome de fêmea, data de nascimento 1954) foi usada. Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. A quantidade de asenapina permeada no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato, pH 5,5,
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75/129 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foi medida e calculada a taxa de permeação cutânea correspondente. Os resultados são apresentados na Tabela 1.2 e Figura 1.
Tabela 1.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 1 (n = 3)
Taxa SD
0 0 0
4 2,65 2,29
8 20,02 0,22
12 23,35 0,16
16 18,71 0,52
20 13,26 0,03
24 8,52 0,4
32 8,4 0,59
40 3,07 0,08
48 1,99 0,12
EXEMPLO 2
Composição de revestimento [00366] A formulação da composição de revestimento que contém asenapina do Exemplo 2 é resumida na Tabela 2.1 a seguir.
Tabela 2.1
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 2
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,2484 3,543 0,2484 2,436
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 6,7444 96,195 9,3155 91,343
a-Tocoferol 0,0184 0,262 0,0184 0,180
Acetato de etila 0,6161 6,041
Total 7,0112 100,00 10,1984 100,00
Gramatura [g/m2] 75,1
Carga de API [gg/cm2] 275,6
Preparação da composição de revestimento [00367] A composição de revestimento foi preparada como descrito no Exemplo 1, em que α-tocoferol foi adicionado antes da adição do solvente. A mistura foi por conseguinte agitada de aproximadamente 250 rpm a aproximadamente 1.000 rpm até uma mistura homogênea
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76/129 ser obtida (pelo menos 60 min).
Revestimento da composição de revestimento [00368] Ver Exemplo 1 para o processo de revestimento. O revestimento foi por conseguinte secado de aproximadamente 10 min a aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 15 min a aproximadamente 60Ό. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura de camada da matriz de 75,1 g/m2. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação do TTS [00369] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00370] A quantidade permeada e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com o Exemplo 2 foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Pele humana de espessura reduzida proveniente de cirurgias cosméticas (abdome de fêmea, data de nascimento 1981) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foi medida e calculada a taxa de permeação cutânea correspondente. Os resultados são apresentados na Tabela 2.2 e Figura 2.
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Tabela 2.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 2 (n = 3)
Taxa SD
0 0 0
4 3,11 0,49
8 10,87 0,87
12 11,62 0,79
16 8,43 0,4
20 6,2 0,19
24 4,58 0,22
EXEMPLOS 3AA-BB
Composição de revestimento [00371] As formulações das composições de revestimento contendo asenapina dos Exemplos 3aa-bb encontram-se resumidas nas Tabelas 3.1ae3.1b.
Tabela 3.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 3aa/3ab
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,2484 3,543 0,2484 2,436
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 6,7444 96,195 9,3155 91,343
a-Tocoferol 0,0184 0,262 0,0184 0,180
Acetato de etila 0,6161 6,041
Total 7,0112 100,00 10,1984 100,00
Gramatura [g/m2] 75,1
Carga de API [pg/cm2] 275,6
Tabela 3.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 3ba/3bb
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,2997 2,992 0,2997 2,054
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 9,6881 96,714 13,3814 91,702
a-Tocoferol 0,0295 0,294 0,0295 0,202
Acetato de etila 0,8817 6,042
Total 10,0173 100,00 14,5923 100,00
Gramatura [g/m2] 110,45
Carga de API [pg/cm2] 330,5
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Preparação da composição de revestimento [00372] As composições de revestimento para os Exemplos 3aa e 3ab foram preparadas como descrito no Exemplo 2. As composições de revestimento para os Exemplos 3ba e 3bb foram preparadas como descrito no Exemplo 2. A mistura foi agitada por conseguinte de aproximadamente 400 rpm a aproximadamente 1.000 rpm até uma mistura homogênea ser obtida (pelo menos 60 min).
Revestimento da composição de revestimento [00373] Para os Exemplos 3aa e 3ab, ver Exemplo 2 para o processo de revestimento. Para os Exemplos 3BA e 3bb, ver Exemplo 1 para o processo de revestimento. O revestimento foi secado por conseguinte por aproximadamente 10 min a aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 20 min a aproximadamente 60Ό. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura de camada matriz de 75,1 (3aa e 3ab) e 110,45 (3ba e 3bb) g/m2, respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação do TTS [00374] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele para os Exemplos 3aa e 3ba [00375] As quantidades permeadas e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 3aa e 3ba foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Pele humana de espessura reduzida proveniente de cirurgias cosméticas (abdome macho, data de nascimento 1955) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a
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79/129 partir dos TTS. As quantidades de asenapina permeadas no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foram medidas. Os resultados são apresentados na Tabela 3.2 e Figura 3a.
Medição da taxa de permeação da pele para os Exemplos 3ab e 3bb [00376] As quantidades permeadas e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 3AB e 3bb foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Pele humana de espessura reduzida proveniente de cirurgias cosméticas (abdome fêmea, data de nascimento 1978) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. As quantidades de asenapina permeadas no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foram medidas e calculadas as taxas de permeação da pele correspondentes. Os resultados são apresentados na Tabela 3.2 e Figura 3b.
Tabela 3.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 3a a (n = ) Ex. 3ba (n = 3) Ex. 3a V b (n = ) Ex. 3bb (n = 3)
Taxa SD Taxa SD Taxa SD Taxa SD
0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 / / / / 2,58 0,06 1,45 0,61
4 1,89 0,23 2,98 1,06 11,54 0,95 8,62 2,37
8 8,01 0,31 12,66 2,12 12,47 0,72 10,99 1,85
24 5,69 0,48 8,25 1,17 4,59 0,38 6,26 0,71
32 3,56 0,34 4,59 0,47 / / / /
EXEMPLOS 4A-C
Composição de revestimento [00377] As formulações das composições de revestimento contendo
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80/129 asenapina dos Exemplos 4a-c estão resumidas nas Tabelas 4.1a, 4.1b e 4.1c abaixo.
Tabela 4.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 4a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,334 6,644 0,334 4,235
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301) 4,29 85,34 5,93 75,19
Transcutol (éter monoetílico de dietilenoglicol) 0,403 8,017 0,403 5,110
Éter de petróleo, pe de 80-1100 1,22 15,47
Total 5,027 100,00 7,887 100,01
Gramatura [g/m2] 96,2
Carga de API [gg/cm2] 639,2
Tabela 4.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 4b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,330 6,565 0,330 4,163
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301) 4,29 85,34 5,92 74,68
Adipato de di-isopropila 0,407 8,096 0,407 5,134
Éter de petróleo, pe de 80-110 O 1,27 16,02
Total 5,027 100,00 7,977 100,00
Gramatura [g/m2] 98 ,8
Carga de API [gg/cm2] 648,1
Tabela 4.1c
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 4c
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,333 6,627 0,333 4,261
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301) 4,30 85,57 5,90 75,50
Dimetilpropileno ureia 0,392 7,801 0,392 5,016
Éter de petróleo, pe de 80-1100 1,19 15,23
Total 5,025 100,00 7,815 100,01
Gramatura [g/m2] 99,4
Carga de API [gg/cm2] 658,7
Preparação da composição de revestimento [00378] Para as composições de revestimento dos exemplos 4a-c,
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81/129 um béquer foi carregado com a base de asenapina. Foram adicionados dimetilpropileno ureia (adipato de di-isopropila, respectivamente) e o adesivo de silicone sensível a pressão (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301). A mistura foi agitada de aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 500 rpm durante aproximadamente 30 minutos. Em seguida, para os Exemplos 4a e 4b, o solvente éter de petróleo, ponto de ebulição de 80-110Ό, foi adicionado e a mistura agitada a aproximadamente 500 rpm até uma mistura homogênea ser obtida por aproximadamente 60 min. Para os Exemplos 4c, o solvente éter de petróleo, ponto de ebulição de 80-110Ό, foi adicionado enquanto se agitava de aproximadamente 500 rpm a aproximadamente 1.500 rpm, até uma mistura homogênea ser obtida em aproximadamente 60 min.
Revestimento da composição de revestimento [00379] Para os Exemplos 4a-c ver o Exemplo 1 para o processo de revestimento. Os revestimentos foram por conseguinte secados por aproximadamente 10 min a aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 15 min a aproximadamente 900. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura da camada matriz de 96,2 (4a), 98,8 (4b) e 99,4 (4c) g/m2, respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação dos TTS [00380] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00381] A quantidade permeada e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 4a-c foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Foi usada pele de miniporcos
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82/129 de Goettingen (fêmeas) de espessura reduzida. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 μηι, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. As quantidades de asenapina permeadas no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foram medidas e calculadas as taxas de permeação da pele correspondentes. Os resultados são apresentados na Tabela 4.2 e Figura 4.
Tabela 4.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 4a (n = 3) Ex. 4b n = 3) Ex. 4c (n = 3)
Taxa SD Taxa SD Taxa SD
0 0 0 0 0 0 0
8 5,69 0,5 5,06 0,9 4,85 0,75
24 16,48 0,74 16,19 0,44 16,65 0,91
32 12,47 0,14 12,63 0,35 13,17 0,33
48 5,58 0,39 6,34 0,49 6,81 0,62
EXEMPLOS 5A-C
Composição de revestimento [00382] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Examples 5a-c estão resumidas nas Tabelas 5.1a, 5.1b e 5.1c abaixo.
Tabela 5.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 5a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3342 6,717 0,3342 3,74
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 4,29 86,23 5,92 66,25
Kollidon®90 F (polivinilpirrolidona) 0,3511 7,057 0,3511 3,929
Etanol 2,33 26,08
Total 4,9753 100,00 8,9353 100,00
Gramatura [g/m2] 110,5
Carga de API [pg/cm2] 742,23
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83/129
Tabela 5.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 5b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3374 6,631 0,3374 2,007
Adesivo de isobutileno em éter de petróleo, pe de 801100. Teor de sólidos de 40,85% em peso (Oppanol® B10/B100 (85:15)) 4,40 86,47 10,70 63,66
Kollidon® 90 F (polivinilpirrolidona) 0,3509 6,896 0,3509 2,088
Eter de petróleo, pe de 801100 5,42 32,25
Total 5,0883 100,00 16,8083 100,00
Gramatura [g/m2] 8 5,7
Carga de API [gg/cm2] 568,28
Tabela 5.1c
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 5c
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3373 6,63 0,3373 4,315
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 4,75 93,37 6,56 83,92
Éter de petróleo, pe de 801100 0,92 11,77
Total 5,0873 100,00 7,8173 100,01
Gramatura [g/m2] Γ 3,5
Carga de API [gg/cm2] 749,52
Preparação da composição de revestimento [00383] As composições de revestimento dos Exemplos 5a e 5c foram preparadas como descrito no Exemplo 1. Kollidon 90 F (polivinilpirrolidona), se esse for o caso, foi adicionado antes da adição do adesivo de silicone sensível a pressão, enquanto se agitava a mistura de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 rpm durante aproximadamente 20 minutos. Após a adição do adesivo de silicone sensível a pressão, a mistura foi em seguida agitada de aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 1.000 rpm até uma mistura homogênea ser obtida durante aproximadamente outros 60 min (para o Exemplo 5c, de aproximadamente 1.000 rpm a
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84/129 aproximadamente 1.500 rpm durante aproximadamente outros 180 min). Para o exemplo 5b, um béquer foi carregado com o solvente éter de petróleo, ponto de ebulição de 80-110Ό. O ades ivo de isobutileno sensível a pressão foi adicionado enquanto se agitava a aproximadamente 200 rpm, seguido pela adição de Kollidon 90 F (polivinilpirrolidona) e da base de asenapina. A mistura foi então agitada de aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 1.500 rpm até uma mistura homogênea ser obtida em aproximadamente 160 min.
Revestimento da composição de revestimento [00384] Ver Exemplo 4 para o processo de revestimento. Os revestimentos dos Exemplos 5b e 5c foram por conseguinte secados durante aproximadamente 10 min a aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 20 min a aproximadamente 900. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura da camada matriz de 110,5 (5a), 85,7 (5b) e 113,5 (5-C) g/m2, respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina. Para o Exemplo 5b, é usado um revestimento de tereftalato de polietileno de liberação siliconizado com 100 pm de espessura.
Preparação dos TTS [00385] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00386] As quantidades permeadas e as correspondentes taxas de permeação da pele de TTS preparados de acordo com os Exemplos 5ac foram determinadas por experimentos in vitro, de acordo com a orientação da OCDE (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Foi usada pele de miniporcos de Goettingen (fêmeas) de espessura reduzida. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma
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85/129 epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. As quantidades de asenapina permeadas no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foram medidas e calculadas as taxas de permeação da pele correspondentes. Os resultados são apresentados na Tabela 5.2 e Figura 5.
Tabela 5.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 5a (n = 3) Ex. 5b (n = 2) Ex. 5c (n = 3)
Taxa SD Taxa SD Taxa SD
0 0 0 0 0 0 0
4 1,08 0,91 1,28 1,28 / /
8 7,02 4,01 4,58 2,7 3,31 1,73
12 15,24 3,11 9,34 1,12 10,26 4,34
16 20,29 5,26 10,06 1,08 19,7 9,55
20 21,15 1,21 9,1 1,65 22,67 5,01
24 20,03 0,45 9,74 0,27 16,38 2,31
32 13,76 1,71 8,07 0,44 12,61 1,55
40 10,25 1,76 7,11 0,41 9,47 1,22
48 7,23 0,9 5,83 0,19 7,42 1,28
EXEMPLOS 6A-C
Composição de revestimento [00387] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 6a-c encontram-se resumidos nas Tabelas 6.1a, 6.1b e 6.1c abaixo.
Tabela 6.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 6a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3335 6,733 0,3335 3,371
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 3,53 71,26 4,88 49,33
Adesivo de acrilato em acetato de etila. Teor de sólidos de 50,50% em peso (DURO-TAK® 387-2287) 1,09 22,00 2,15 21,73
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Ingrediente (Nome comercial) Ex. 6a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Éter de petróleo, pe de 801100 2,53 25,57
Total 4,9535 99,99 9,8935 100,00
Gramatura [g/m2] 93,7
Carga de API [gg/cm2] 630,66
Tabela 6.1b
Ingrediente (Nome comercial) Referência Ex. 6b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3399 6,731 0,3399 3,216
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 2,34 46,34 3,23 30,56
Adesivo de acrilato em acetato de etila. Teor de sólidos de 50,50% em peso (DURO-TAK® 387-2287) 2,37 46,93 4,69 44,37
Acetato de etila 2,31 21,85
Total 5,0499 100,00 10,5699 100,00
Gramatura [g/m2] 130,2
Carga de API [gg/cm2] 876,38
Tabela 6.1c
Ingrediente (Nome comercial) Referência Ex. 6c
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3357 6,097 0,3357 2,587
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 1,17 21,25 1,62 12,48
Adesivo de acrilato em acetato de etila. Teor de sólidos de 50,50% em peso (DURO-TAK® 387-2287) 4,0 72,65 7,00 53,95
Acetato de etila 4,02 30,98
Total 5,5057 100,00 12,9757 100,00
Gramatura [g/m2] 105,3
Carga de API [gg/cm2] 641,81
Preparação da composição de revestimento [00388] Um béquer foi carregado com a base de asenapina. O adesivo de acrílico sensível à pressão foi adicionado, seguido pelo adesivo de silicone sensível a pressão. Em seguida, o solvente foi
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87/129 adicionado enquanto se agitava de aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 500 rpm (para o Exemplo 6b, a aproximadamente 1.000 rpm). A mistura foi então agitada a aproximadamente 1.500 rpm até uma mistura homogênea ser obtida em aproximadamente 150 min. Para o Exemplo 6c, o solvente foi adicionado enquanto se agitava de aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 1.500 rpm. A mistura foi então agitada a aproximadamente 1.500 rpm até uma mistura homogênea ser obtida em aproximadamente 120 min.
Revestimento da composição de revestimento [00389] Ver Exemplo 5c para o processo de revestimento. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura da camada matriz de 93,7 (6a), 130,2 (6b) e 105,3 (6c) g/m2, respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 de espessura μη) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação do TTS [00390] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00391 ] As quantidades permeadas e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 6a-c foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Foi usada pele de miniporcos de Goettingen (fêmeas) de espessura reduzida. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. As quantidades de asenapina permeadas no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foram medidas e
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88/129 calculadas as taxas de permeação da pele correspondentes. Os resultados são apresentados na Tabela 6.2 e Figura 6.
Tabela 6.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 6a (n = 3) Ex. 6b (n = 3) Ex. 6c (n = 3)
Taxa SD Taxa SD Taxa SD
0 0 0 0 0 0 0
4 2,26 0,19 / / / /
8 7,43 0,04 1,61 0,2 0,37 0,52
12 12,12 0,84 4,33 1,16 2,7 0,45
16 12,38 0,57 9,63 1,1 5,16 1,81
20 13,05 0,48 12,02 4,49 7,86 1,18
24 12,12 0,39 14,12 0,95 8,26 1,36
32 10,13 0,42 9,71 0,92 6,96 1,01
40 8,05 0,4 9,4 1,17 6,67 0,69
48 6,04 0,48 9,07 0,58 6,96 0,47
56 4,52 0,46 7,16 0,2 6,17 0,43
64 3,3 0,39 / / / /
72 2,39 0,44 2,94 0,26 4,03 0,7
EXEMPLOS 7A, 7B
Composição de revestimento [00392] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 7a e 7b estão resumidas nas Tabelas 7.1a e 7.1b abaixo.
Tabela 7.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 7a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3683 7,268 0,3683 4,822
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 4,12 81,31 5,69 74,50
Transcutol (éter monoetílico de dietilenoglicol) 0,4039 7,971 0,4039 5,289
Kollidon 90 F (polivinilpirrolidona) 0,1750 3,454 0,1750 2,291
Etanol 1,00 13,09
Total 5,0672 100,00 7,6372 99,99
Gramatura [g/m2] 105,5
Carga de API [pg/cm2] 766,8
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Tabela 7.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 7b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,3384 6,604 0,3384 4,822
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 2,92 56,98 5,78 74,50
Adesivo de isobutileno em éter de petróleo, pe de 801100. Teor de sólidos de 40,85% em peso (Oppanol® B10/B100 (85:15) 1,46 28,49 4,12 5,289
Transcutol (éter monoetílico de dietilenoglicol) 0,4061 7,925 0,4061 2,291
Acetato de etila 1,50 13,09
Total 5,1245 100,00 12,1445 99,99
Gramatura [g/m2] 98,4
Carga de API [gg/cm2] 649,8
Preparação da composição de revestimento [00393] Para o Exemplo 7a, foram preparadas as composições de revestimento como descrito no Exemplo 1. Transcutol (éter monoetílico de dietilenoglicol) foi adicionado antes da adição do solvente. Kollidon 90 K (polivinilpirrolidona) foi adicionado antes da adição do adesivo de silicone sensível a pressão. A mistura foi agitada a aproximadamente 200 rpm durante aproximadamente 180 min e, em seguida, a aproximadamente 1.000 rpm, até uma mistura homogênea seri obtida em aproximadamente 50 min. Para o Exemplo 7b, um béquer foi carregado com o adesivo de isobutileno sensível a pressão, seguido de adição do adesivo acrílico sensível a pressão. Transcutol foi adicionado enquanto se agitava a aproximadamente 200 rpm, seguido de adição do solvente enquanto se agitava a aproximadamente 100 rpm. Em seguida, a base de asenapina foi adicionada e a mistura agitada a aproximadamente 1.000 rpm até uma mistura homogênea ser obtida em aproximadamente 40 min.
Revestimento da composição de revestimento [00394] Para o Exemplo 7a, ver Exemplo 4 para o processo de
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90/129 revestimento. Para o Exemplo 7b, ver Exemplo 5b para o processo de revestimento. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura da camada matriz de 105,5 (7a) e 98,4 (7b) g/m2, respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação do TTS [00395] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00396] As quantidades permeadas e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 7a e 7b foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Foi usada pele de miniporcos de Goettingen (fêmeas) de espessura reduzida. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,16 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. As quantidades de asenapina permeadas no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foram medidas e calculadas as taxas de permeação da pele correspondentes. Os resultados são apresentados na Tabela 7.2 e Figura 7.
Tabela 7.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 7a [n = 3) Ex. 7b (n = 3)
Taxa SD Taxa SD
0 0 0 0 0
4 2,97 0,56 1,37 0,18
8 9,8 1,92 3,85 1,06
12 15,34 1,53 6,83 1,38
16 15,06 3,6 7,88 1,59
20 15,98 0,87 8,38 1,59
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91/129
Taxa de permeação da pele com SD [gg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 7a [n = 3) Ex. 7b (n = 3)
Taxa SD Taxa SD
24 14,59 0,7 8,18 1,59
32 10,89 0,85 7,79 1,41
40 8,6 0,84 6,89 0,84
48 6,9 0,11 6,42 0,79
EXEMPLOS 8A, 8B
Composição de revestimento [00397] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 8a e 8b encontram-se resumidos na Tabela 8.1a e 8.1b abaixo.
Tabela 8.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 8a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,6711 6,72 0,6711 4,613
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 9,3149 93,28 12,8659 88,444
Acetato de etila 1,01 6,94
Total 9,986 100,00 14,547 100,00
Gramatura [g/m2] 134,25 (95,2 + 39,05)
Carga de API [gg/cm2] 902,16
Tabela 8.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 8b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,6711 6,72 0,6711 4,613
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 9,3149 93,28 12,8659 88,444
Acetato de etila 1,01 6,94
Total 9,986 100,00 14,547 100,00
Gramatura [g/m2] 134,25 (95,2 + 39,05)
Carga de API [gg/cm2] 902,16
Preparação da composição de revestimento [00398] As composições de revestimento foram preparadas como descrito no Exemplo 1. A mistura foi agitada por conseguinte a aproximadamente 500 rpm até uma mistura homogênea ser obtida em
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92/129 aproximadamente 90 min.
Revestimento da composição de revestimento [00399] Ver Exemplo 5c para o processo de revestimento. Duas camadas matriz contendo asenapina com diferentes pesos por área foram preparadas. A espessura forneceu uma gramatura da primeira camada matriz de 95,2 g/m2 e uma gramatura da segunda camada matriz de 39,05 g/m2. Foram preparadas uma primeira e uma segunda estruturas em camadas autoadesivas contendo asenapina.
[00400] A primeira estrutura em camadas foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina. A segunda estrutura em camadas foi laminada com a membrana de EVA (19%, VA) 9712 (para o Exemplo 8b, membrana de EVA (9%, VA) 9702, respectivamente). O revestimento de liberação da primeira estrutura em camadas foi removido e esse lado do adesivo foi laminado sobre o lado de EVA da segunda estrutura em camadas. Isso resulta em uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina com uma gramatura de camada matriz de 134,25 g/m2, com uma camada de suporte e um revestimento de liberação.
Preparação do TTS [00401] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00402] As quantidades permeadas e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 8a e 8b foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Foi usada pele de miniporcos de Goettingen (fêmeas) de espessura reduzida. Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma
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93/129 epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. A quantidade de asenapina permeada no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foram medidas e calculadas as correspondentes taxas de permeação da pele. Os resultados são apresentados na Tabela 8.2 e Figura 8.
Tabela 8.2
Taxa de permeção da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 8a (n = 3) Ex. 8b (n = 2)
Taxa SD Taxa SD
0 0 0 0 0
4 2,98 0,64 2,7 0,04
8 13,32 1,6 12,33 0,21
12 18,23 1,33 19,69 1,72
16 21,01 1,55 22,41 1,04
20 20,87 2,11 21,33 0,64
24 19,42 3,09 20,82 1,25
32 13,63 0,62 14,42 0,43
40 9,67 0,11 10,17 0,03
48 7,12 0,26 6,65 0,1
EXEMPLOS 94 9B
Composição de revestimento [00403] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 9a e 9b encontram-se resumidas na Tabela 9.1a e 9.1b abaixo.
Tabela 9.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 9b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,6693 6,692 0,6693 4,591
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 9,3328 93,308 12,8906 88,414
Acetato de etila 1,02 7,00
Total 10,0021 100,00 14,5799 100,01
Base de Asenapina 0,6693 6,692 0,6693 4,591
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW 9,3328 93,308 12,8906 88,414
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94/129
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 9b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
CORNING® BIO-PSA Q74301)
Acetato de etila 1,02 7,00
Total 10,0021 100,00 14,5799 100,01
Gramatura [g/m2] 132,05 (9Z i-,15 + 37,9)
Carga de API [gg/cm2] 883,7
Tabela 9.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 9b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,6657 13,154 0,6657 9,099
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 4,3953 86,846 6,0708 82,974
Acetato de etila 0,58 7,93
Total 5,061 100,00 7,3165 100,00
Base de Asenapina 0,6787 13,577 0,6787 5,849
Adesivo de acrilato em acetato de etila. Teor de sólidos de 50,50% em peso (DURO-TAK® 387-2287) 4,3202 86,423 8,5548 73,726
Acetato de etila 2,37 20,42
Total 4,9989 100,00 11,6035 100,00
Gramatura [g/m2] 191,2 (100,9 + 90,3)
Carga de API [gg/cm2] 2557,72
Preparação da composição de revestimento [00404] As composições de revestimento foram preparadas tal como descrito no Exemplo 1. A mistura foi por conseguinte agitada a aproximadamente 400 rpm até uma mistura homogênea ser obtida em aproximadamente 240 min.
Revestimento da composição de revestimento do Exemplo 9a [00405] Ver Exemplo 8 para a composição de revestimento. A segunda camada matriz foi por conseguinte secada durante aproximadamente 10 min a aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 10 min a aproximadamente 90Ό. A espessura forneceu uma gramatura da primeira camada matriz de 94,15 g/m2 e uma gramatura da segunda camada matriz de 37,9 g/m2. Foi usada a
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95/129 membrana de etileno-acetato de vinila (EVA) (2% de VA) Co Trans 9726. Isso resulta em uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina com uma gramatura da camada matriz de 132,05 g/m2, com uma camada de suporte e um revestimento de liberação.
Revestimento da composição de revestimento do Exemplo 9b [00406] Ver Exemplo 9a para o processo de revestimento, em que a primeira estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina compreende DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301 (um lado revestido com fluorpolímero, 75 pm de espessura como revestimento de liberação) e a segunda estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina compreende Duro-Tak™ 387-2287 (siliconizado com PET, espessura de 100 μιτι como revestimento de liberação). A espessura do revestimento da camada de acrilato proporcionou uma gramatura da camada matriz de 100,9 g/m2 e é a camada de contato com a pele, em que nenhuma membrana de EVA é usada. A espessura do revestimento da camada de silicone proporcionou uma gramatura da camada matriz de 90,3 g/m2. Isso resulta em uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina com uma gramatura da camada matriz de 191,2 g/m2, com uma camada de suporte e um revestimento de liberação.
Preparação do TTS [00407] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00408] As quantidades permeadas e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 9a e 9b foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Foi usada pele de miniporcos de Goettingen (fêmeas) de espessura reduzida. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 μιτι, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,16
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96/129 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. A quantidade de asenapina permeada no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foi medida. Os resultados são apresentados na Tabela 9.2 e Figura 9.
Tabela 9.2
Faxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 9a (n = 3) Ex. 9b (n = 3)
Taxa SD Taxa SD
0 0 0 0 0
4 3,87 0,93 3,35 1,69
8 13,04 1,98 12,37 4,18
12 17,83 2,56 19,68 5,27
16 18,76 2,19 21,77 4,63
20 18,43 1,39 23,17 4,47
24 16,71 1,17 22,85 3,29
32 12,82 0,85 20,4 2,79
40 10,63 0,82 20,52 1,54
48 7,34 0,45 18,38 1,4
EXEMPLO 10
Composição do reservatório [00409] A formulação da composição do reservatório que contém asenapina dos Exemplos 10 é resumida na Tabela 10.1 a seguir.
Tabela 10.1
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 10
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 0,7224 3,612 0,7224 3,612
Óleo de Silicone Q7-9120 350 CST 16,4009 82,008 16,4009 82,008
Transcutol (éter monoetílico de dietilenoglicol) 2,8758 14,38 2,8758 14,38
Total 19,9991 100,00 19,9991 100,00
Preparação da composição do reservatório [00410] Um béquer foi carregado com a base de asenapina. Transcutol (éter monoetílico de dietilenoglicol) foi adicionado, seguido pela adição de óleo de silicone Q7-9120 350 CST. A mistura foi primeiramente agitada a aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 400 rpm durante aproximadamente 10 min. Em seguida, a mistura foi agitada a aproximadamente 80Ό a
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97/129 aproximadamente 400 rpm até uma mistura homogênea ser obtida em aproximadamente 10 min.
Preparação do TTS tipo reservatório [00411 ] Um TTS do tipo reservatório é formado compreendendo uma camada de suporte, uma tira de papel, uma espuma com uma camada adesiva, uma membrana com uma camada adesiva e um revestimento de liberação. A espuma é quimicamente inerte e forma o ambiente do reservatório para o agente ativo. A membrana é feita de PP e/ou PE (Celgard 24000) com um tamanho de poros de 0,028 a 0,5%. A membrana não é uma membrana de controle de taxa. Assim, a composição do reservatório de líquido é aplicada diretamente sem usar uma membrana de controle de taxa.
Estudo in vivo usando miniporcos de Goettingen [00412] As liberações in vivo e as correspondentes taxas de permeação da pele do TTS do tipo reservatório preparados de acordo com o Exemplo 10 foram determinadas por experimentos in vivo usando miniporcos de Goettingen (fêmeas, cerca de 6 meses, randomizadas por método de amostragem aleatória simples). Foram usados TTS do tipo reservatório com uma área de 10 cm2 e um miniporco de Goettingen foi usado para uma formulação de TTS. Três TTS do tipo reservatório contendo fármaco e um contendo placebo (cada um com 10 cm2) foram usados por miniporco. O tempo total de desgaste de todas as quatro amostras por miniporco (3 ativas e 1 placebo) foi de 84 h.
[00413] Durante o estudo, os miniporcos foram mantidos a 22 ± 3Ό, sob uma umidade relativa de 40 ± 15%, iluminados de 6 da manhã a 6 da tarde, com comida de reduzidas calorias para criação animal, alimentados, duas vezes por dia, com cerca de 140-200 g por animal, e com água à vontade.
[00414] Após a aplicação de uma dose única acima do TTS do tipo reservatório (3*ativos e 1 placebo, cada um com 10 cm2), 3 ml de
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98/129 amostras de sangue foram retirados em 0 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 32 h, 48 h, 56 h, 72 h, 84 h e 96 h, e as amostras de sangue foram centrifugadas durante 10 minutos a 2.000 x g, a fim de obter plasma sanguíneo. A concentração de asenapina no plasma sanguíneo foi determinada por um método de cromatografia líquida, com detecção MS/MS. Valores de AUC foram calculadas a partir da concentração de plasma do sangue. Após a remoção do TTS, a condição da pele foi determinada macroscopicamente e uma pontuação de Draize obtida com base no esquema de pontuação abaixo. O exame histopatológico da epiderme e da derme não revelou nenhuma transformação morfológica ou patológica, indicando uma irritação das camadas mais profundas do tecido. Os resultados histológicos também não mostram nenhuma lesão ou remoção de estrato córneo. A quantidade residual de asenapina foi determinada no TTS do tipo reservatório removido por HPLC quantitativa (ver acima) e a quantidade de asenapina administrada por via dérmica calculada como a diferença da quantidade inicial de asenapina incluída no TTS do tipo reservatório. Os resultados são apresentados na Tabela 10.2 e Figura 10.
Tabela 10.2
Valores Ex. 10
AUC(0-24h) [ng/ml*h] 78,2
AUC(0-96h) [ng/ml*h] 262,4
Cmáx. [ng/mll 5,0
Avaliação histopatológica nenhum achado importante
Pontuação de Draize (3*ativos/1*placebo) 1/1/1/0
Teor de API em pele de miniporcos [mg] 0,5
Teor de API de amostra pré-clínica [mg] 73,9
API dérmico liberado [%/quantidade em mg] após 84 h 69 / 50,7*
TJma das três amostras com 10 cm2 estava vazando após 8 h.
EXEMPLO 11A-B
Composição de revestimento [00415] As formulações das composições de revestimento que
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99/129 contêm asenapina dos Exemplos 11a e Exemplo 11 b são resumidas nas Tabelas 11.1 a e 11.1 b abaixo.
Tabela 11.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 11a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 2,1001 2,995 2,1001 2,056
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 67,99 96,95 93,91 91,96
a-Tocoferol 0,0414 0,059 0,0414 0,041
n-Heptano 6,0721 5,946
Total 70,1315 100,00 102,1236 100,00
Gramatura [g/m2] 9' ,1
Carga de API [gg/cm2] 272,94
Tabela 11.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 11b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 22,499 3,000 22,499 2,060
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 727,21 96,95 998,92 91,46
a-Tocoferol 0,3739 0,050 0,3739 0,034
n-Heptano 70,40 6,45
Total 750,0829 100,00 1092,193 100,00
Gramatura [g/m2] 82,0
Carga de API [gg/cm2] 245,9
Preparação da composição de revestimento [00416] A composição de revestimento foi preparada em um béquer como descrito no Exemplo 1, em que, no Exemplo 11a, o α-tocoferol foi adicionado à asenapina antes da adição do solvente e do adesivo de silicone, enquanto no Exemplo 11b a asenapina é adicionada ao atocoferol, seguida pela adição do solvente, e, em seguida, é adicionado o adesivo de silicone. A mistura foi em cada caso agitada de aproximadamente 250 rpm a aproximadamente 1.000 rpm até uma mistura homogênea ser obtida (pelo menos 60 min).
Revestimento da composição de revestimento
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100/129 [00417] Ver Exemplo 1 para o processo de revestimento. Ο revestimento foi por conseguinte secado durante aproximadamente 10 min a aproximadamente temperatura ambiente e aproximadamente 15 min a aproximadamente 60Ό no caso do Exemplo 11a, e durante aproximadamente 10 min a aproximadamente 60Ό no caso do Exemplo 11b. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura da camada matriz de 91,1 g/m2 no caso do Exemplo 11a e 82,0 g/m2, no caso do Exemplo 11b. A película seca foi em cada caso laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (laqueado bege, 23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação do TTS [00418] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00419] A quantidade permeada e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com o Exemplo 11a e 11b foram determinadas por experimentos in vitro, de acordo com a orientação da OCDE (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Pele humana de espessura reduzida proveniente de cirurgias cosméticas (abdome fêmea, data de nascimento 1986) foi usada. Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. A quantidade de asenapina permeada no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foi medida e calculada a taxa de permeação cutânea correspondente. Os resultados são mostrados na Tabela 11.2 e Figura 11.
Tabela 11.2
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Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 11a (n = 3) Ex. 11 b (n = 3)
Taxa SD Taxa SD
2 0,44 0,06 0,34 0,09
4 3,81 0,52 3,00 0,61
8 7,37 0,58 7,09 0,49
12 10,00 0,58 10,02 0,40
16 8,54 0,58 9,17 0,12
20 6,04 0,31 6,72 0,05
24 4,79 0,46 4,90 0,11
32 2,59 0,00 2,62 0,80
40 2,22 0,08 2,08 0,02
48 1,49 0,20 1,34 0,04
56 1,15 0,13 1,11 0,13
64 0,75 0,05 0,69 0,09
72 0,65 0,06 0,62 0,04
EXEMPLO 12A-B
Composição de revestimento [00420] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 12a e 12b estão resumidas nas Tabelas 12.1a e 12.1b abaixo.
Tabela 12.1a
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 12a
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 12,0069 3,001 12,0069 2,040
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 375,86 93,95 516,29 87,73
a-Tocoferol 0,1988 0,05 0,1988 0,034
Polivinilpirrolidona (Povidone K90 F) 12,01 3,00 12,01 2,04
Etanol 47,9894 8,155
Total 400,0757 100,00 588,4951 100,00
Gramatura [g/m2] 8 1,0
Carga de API [gg/cm2] 243,08
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Tabela 12.1b
Ingrediente (Nome comercial) Ex. 12b
Sólido [g] Sólido [%] Líquido [g] Líquido [%]
Base de Asenapina 12,0005 2,999 12,0005 2,041
Adesivo de silicone em nheptano. Teor de sólidos de 72,40% em peso (DOW CORNING® BIO-PSA Q74301) 375,87 93,95 517,02 87,92
a-Tocoferol 0,2154 0,054 0,2154 0,037
Polivinilpirrolidona (Povidone K90 F) 12,0 3,00 12,00 2,04
Etanol 46,8241 7,962
Total 400,0855 100,00 588,06 100,00
Gramatura [g/m2] 78,9
Carga de API [gg/cm2] 236,52
Preparação da composição de revestimento [00421] A composição de revestimento foi preparada em um béquer. No exemplo 12a, a asenapina é adicionada ao α-tocoferol, seguida pela adição do solvente, e, em seguida, primeiro a polivinilpirrolidona e em seguida o adesivo de silicone são adicionados, enquanto no Exemplo 12b o adesivo de silicone é adicionado ao α-tocoferol, seguido pela adição de polivinilpirrolidona, e, em seguida, são adicionados primeiro a asenapina e, em seguida, o solvente. A mistura foi em cada caso agitada de aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 2.000 rpm até uma mistura homogênea ser obtida (pelo menos 60 min).
Revestimento da composição de revestimento [00422] Ver Exemplo 1 para o processo de revestimento. O revestimento foi no entanto secado durante aproximadamente 10 min a aproximadamente 80Ό no caso do Exemplo 12a, e durante aproximadamente 10 min a temperatura ambiente e durante aproximadamente 10 min a aproximadamente 80Ό no caso do Exemplo 12b. A espessura do revestimento proporcionou uma gramatura da camada matriz de 81,0 g/m2 no caso do Exemplo 12a e
78,9 g/m2, no caso do Exemplo 12b. A película seca foi laminada em cada caso com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno
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103/129 (laqueado bege, 23 de espessura μπι) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação do TTS [00423] Ver Exemplo 1.
Medição da velocidade de permeação da pele [00424] A quantidade permeada e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 12a e 12b foram determinadas por experimentos in vitro em conformidade com a orientação da OCDE (adotado em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 10,0 ml. Pele humana de espessura reduzida proveniente de cirurgias cosméticas (perna fêmea, data de nascimento 1965) foi usada. Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,15 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. A quantidade de asenapina permeada no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1Ό foi medida e calculada a taxa de permeação cutânea correspondente. Os resultados são apresentados na Tabela
12.2 e Figura 12.
Tabela 12.2
Taxa de permeação da pele com SD [pg/cm2h]
Tempo decorrido [h] Ex. 12a (n = 3) Ex. 12 b (n = 3)
Taxa SD Taxa SD
2 1,53 0,16 2,79 0,46
4 8,67 0,46 12,62 0,18
8 11,46 0,26 13,61 0,22
12 10,38 0,52 10,64 0,22
16 7,11 0,09 6,57 0,15
20 4,85 0,29 4,34 0,10
24 3,66 0,12 2,94 0,08
EXEMPLOS 13A-F
Composição de revestimento [00425] As formulações das composições de revestimento que contêm asenapina dos Exemplos 13a-f encontram-se resumidas na
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Tabela 13.1 a seguir. As formulações são baseadas em percentagem em peso, como também indicado na Tabela 13.1.
Tabela 13.1
Ingrediente (Nome comercial) Exemplos 13a, 13b e 13c Exemplos 13d, 13e e 13f
Quantidad es [g] Sólidos [%] Quantidad es [g] Sólidos [%]
Base de Asenapina 2,40 5,97 4,00 10,01
Adesivo de poliisobutileno em éter de petróleo, pe de 80 - 110Ό. Teor de sólidos de 40,8 % (Oppanol B10 / B100 = 85/15) 82,91 84,06 78,38 79,98
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90F) 4,01 9,97 4,01 10,01
Etanol 12,03 - 12,18 -
n-Heptano 8,15 - 7,47 -
Total 109,51 - 106,04 -
Ex. 13a Ex. 13b Ex. 13c Ex. 13d Ex. 13e Ex. 13f
Gramatura [g/m2] 52,8 129,6 188,4 51,6 128,2 185,9
Teor de asenapina [mg/cm2] 0,32 0,77 1,12 0,52 1,28 1,86
Preparação da composição de revestimento [00426] Para os Exemplos 13a-f, o béquer foi carregado com a polivinilpirrolidona (Kollidon® 90 F) em primeiro lugar e etanol foi adicionado enquanto se agitava a aproximadamente 100-200 rpm. O adesivo de poli-isobutileno foi então adicionado enquanto se agitava a aproximadamente 400 rpm. Além disso, a base de asenapina foi adicionada enquanto se agitava a aproximadamente 400 rpm e, finalmente, n-heptano foi adicionado enquanto se agitava a aproximadamente 400-500 rpm até uma mistura homogênea ser obtida.
Revestimento da composição de revestimento, Exemplos 13a-f [00427] A composição de revestimento que contém asenapina resultante foi revestida sobre uma película de tereftalato de polietileno (siliconizado, espessura de 75 pm, que pode funcionar como revestimento de liberação) e secada durante aproximadamente 10 min
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- 20 min a temperatura ambiente e 20 min - 25 min a 800. A espessura do revestimento forneceu uma gramatura da camada matriz de 52,8 g/m2 (Exemplo 13a), 129,6 g/m2 (Exemplo 13b), 188,4 g/m2 (Exemplo 13c), 51,6 g/m2 (Exemplo 13d), 128,2 g/m2 (Exemplo 13e) e 185,9 g/m2 (Exemplo 13f), respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de suporte de tereftalato de polietileno (23 pm de espessura) para proporcionar uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina.
Preparação do TTS [00428] Ver Exemplo 1.
Medição da taxa de permeação da pele [00429] A quantidade permeada e as taxas de permeação da pele correspondentes do TTS preparado de acordo com os Exemplos 13a a 13f foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a orientação da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 7,0 ml. Pele humana de espessura reduzida proveniente de cirurgias cosméticas (abdome fêmea, data de nascimento 1969) foi usada. Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 pm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Recortes com uma área de 1,151 cm2 foram perfurados a partir dos TTS. A quantidade de asenapina permeada no meio receptor da célula de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida em solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1O foi medida e calculada a taxa de permeação cutânea correspondente. Os resultados são apresentados nas Tabelas
13.2 e 13.3 e Figura 13a.
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Tabela 13.2
Taxa de permeação da pele com SD [gg/(cm2 h)]
Tempo decorrido [h] Ex. 13a(n = 3) Ex. 13b (n = 3) Ex. 13c (n = 3)
Taxa SD Taxa SD Taxa SD
0 1,04 0,11 1,28 0,16 2,25 1,50
4 5,44 0,18 6,27 0,31 8,82 3,99
8 8,15 0,09 9,93 0,19 12,31 3,68
12 8,49 0,21 10,97 0,07 13,27 2,44
16 7,62 0,18 10,68 0,12 12,15 2,30
20 6,64 0,06 10,19 0,14 12,09 1,31
24 4,59 0,15 8,10 0,24 9,59 0,87
32 3,22 0,18 7,36 0,05 8,90 0,21
40 2,14 0,13 6,14 0,11 7,53 0,19
48 1,47 0,12 5,05 0,04 6,44 0,33
56 1,01 0,06 4,11 0,07 5,65 0,55
64 0,81 0,02 3,42 0,08 5,11 0,63
72 1,04 0,11 1,28 0,16 2,25 1,50
Tabela 13.3
Taxa de permeação da pele com SD [pg/(cm2 h)]
Tempo decorrido [h] Ex. 13d (n = 3) Ex. 13e (n = 3) Ex. 13f (n = 3)
Taxa SD Taxa SD Taxa SD
0 1,51 0,28 2,47 0,27 1,68 0,12
4 8,42 0,44 10,69 0,31 10,35 0,45
8 13,86 0,77 16,43 0,48 17,79 0,68
12 15,01 0,69 17,51 0,66 20,25 0,73
16 13,69 0,50 16,90 0,51 20,42 0,56
20 12,12 0,28 16,25 0,42 19,73 0,51
24 7,81 0,17 12,65 0,25 16,11 0,14
32 6,23 0,54 12,31 0,49 15,86 0,15
40 4,23 0,67 11,20 0,26 14,03 0,16
48 2,82 0,57 9,50 0,14 12,56 0,12
56 1,91 0,45 7,45 0,77 10,90 0,28
64 1,35 0,29 7,00 0,37 9,77 0,13
72 1,51 0,28 2,47 0,27 1,68 0,12
Utilização de asenapina [00431] A utilização de asenapina em 72 horas foi calculada com base na quantidade permeada cumulativa em 72 h e o teor de asenapina inicial. Os resultados são apresentados na Tabela 13.4 e na Figura 13b.
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Tabela 13.4
Utilização de asenapina após 72 h [%]
Exemplo 13a (n = 3) Exemplo 13b (n = 3) Exemplo 13c (n = 3) Exemplo 13d (n = 3) Exemplo 13e (n = 3) Exemplo 13f (n = 3)
81,02 60,84 52,40 87,78 62,49 53,46
A invenção refere-se em particular aos seguintes itens adicionais: [00432] 1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00433] A) uma camada de suporte;
[00434] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [00435] 1. asenapina na forma de base livre; e [00436] 2. um polímero selecionado do grupo que consiste de polissiloxanos e [00437] poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; [00438] e [00439] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00440] 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1, [00441] em que a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina.
[00442] 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1, [00443] em que a camada que contém asenapina é uma camada reservatório que contém asenapina.
[00444] 4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, [00445] em que a camada que contém asenapina pode ser obtida mediante incorporação da asenapina na forma de base livre.
[00446] 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer
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108/129 um dos itens 1 a 4, [00447] em que pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar, da asenapina na camada que contém asenapina estão presentes sob a forma de base livre.
[00448] 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, [00449] em que a quantidade de asenapina na camada que contém asenapina varia de 1 a 10%, de preferência de 2 a 7%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00450] 7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, [00451] em que a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de 3 a 21 mg, de preferência de 3,5 a 14 mg.
[00452] 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, [00453] em que a asenapina possui um grau de pureza de pelo menos 95%, de preferência pelo menos 98% e mais preferencialmente de pelo menos 99%, como determinado por HPLC quantitativa.
[00454] 9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, [00455] em que a quantidade de polímero varia de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00456] 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, [00457] em que o polímero é um polímero adesivo sensível a pressão.
[00458] 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com
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109/129 qualquer um dos itens 1 a 10, [00459] em que o polímero é um polissiloxano.
[00460] 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, [00461] em que o polímero é um poli-isobutileno.
[00462] 13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, [00463] em que a camada que contém asenapina compreende ainda pelo menos um aditivo ou excipiente selecionado de inibidores de cristalização, solubilizantes, cargas, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação, em particular selecionados de inibidores de cristalização, substâncias para cuidados com a pele, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação.
[00464] 14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, [00465] em que a camada que contém asenapina compreende ainda um inibidor de cristalização, em que o inibidor de cristalização é preferivelmente polivinilpirrolidona, mais preferencialmente polivinilpirrolidona solúvel.
[00466] 15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, [00467] em que a camada que contém asenapina compreende ainda um estabilizante, em que o estabilizante é de preferência selecionado de tocoferol e seus derivados de éster e ácido ascórbico e seus derivados éster.
[00468] 16 .Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15, [00469] em que a camada que contém asenapina compreende ainda
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110/129 um melhorador de permeação, em que o melhorador de permeação é de preferência selecionado de éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), adipato de diisopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, lactato de laurila, e dimetilpropileno ureia.
[00470] 17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, [00471] em que a camada que contém asenapina não compreende palmitato de isopropila.
[00472] 18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17, [00473] em que a camada que contém asenapina não compreende um melhorador de permeação selecionado de ácidos oleicos, álcoois oleicos e triglicerídeos.
[00474] 19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18, [00475] em que a camada que contém asenapina não compreende um melhorador de permeação.
[00476] 20. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 19, [00477] em que a camada que contém asenapina compreende ainda um copolímero à base de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila.
[00478] 21. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, [00479] em que a área de liberação varia de 5 a 60 cm2, preferencialmente de 10 a 40 cm2.
[00480] 22. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21, [00481 ] em que o gramatura da camada que contém asenapina varia de 50 a 120 g/m2, preferivelmente de 70 a 100 g/m2.
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111/129 [00482] 23. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 22, [00483] em que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma taxa de permeação cutânea de asenapina, tal como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana de dermatomizada, de: [00484] 0 pg/(cm2*h) a 12 pg/(cm2*h) nas primeiras 4 horas, [00485] 1 pg/(cm2*h) a 22 pg/(cm2*h) da 4- hora à 8- hora, [00486] 6 pg/(cm2*h) a 25 pg/(cm2*h) da 8- hora à 12- hora, [00487] 5 pg/(cm2*h) a 20 pg/(cm2*h) da 12- hora à 16- hora, [00488] 4 pg/(cm2*h) a 18 pg/(cm2*h) da 16- hora à 20- hora, [00489] 2 pg/(cm2*h) a 12 pg/(cm2*h) da 20- hora à 24- hora.
[00490] 24. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 23, [00491 ] em que o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma quantidade permeada cumulativa de asenapina, tal como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada, de 120 pg/cm2 a 380 pg/cm2, durante um período de tempo de 24 horas. [00492] 25. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 24, [00493] em que o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma quantidade permeada de asenapina, tal como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana de dermatoma, de: [00494] 0 pg/cm2a 50 pg/cm2 nas primeiras 4 horas, [00495] 20 pg/cm2 a 120 pg/cm2 da 4- hora à 8- hora, [00496] 40 pg/cm2 a 220 pg/cm2 da 8- hora à 12- hora, [00497] 60 pg/cm2 a 290 pg/cm2 da 12- hora à 16- hora, [00498] 80 pg/cm2 a 340 pg/cm2 da 16- hora à 20- hora, [00499] 100 pg/cm2 a 380 pg/cm2 da 20- hora à 24- hora.
[00500] 26. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 25,
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112/129 [00501 ] em que o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, de preferência de 3 a 10 mg/dia, mais preferencialmente de 3 a 8 mg/dia, de asenapina durante pelo menos 24 horas de administração.
[00502] 27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26, [00503] em que o sistema terapêutico transdérmico proporciona por administração transdérmica passiva uma AUC0-24 de 5 a 100 (ng/ml_)*h. [00504] 28. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 27, [00505] em que 0 sistema terapêutico transdérmico proporciona por administração transdérmica passiva uma AUC0-24 de 10 a 90 (ng/ml_)*h. [00506] 29. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 28, [00507] em que 0 sistema terapêutico transdérmico compreende ainda um revestimento de liberação.
[00508] 30. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, [00509] em que 0 sistema terapêutico transdérmico compreende ainda uma cobertura adesiva.
[00510] 31. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 30, [00511] em que a camada de suporte é substancialmente impermeável a asenapina.
[00512] 32. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31, [00513] em que 0 sistema terapêutico transdérmico compreende uma camada adicional de contato com a pele.
[00514] 33. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32,
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113/129 [00515] em que o sistema terapêutico transdérmico não compreende uma camada adicional de contato com a pele.
[00516] 34. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 33 para uso em um método de tratamento de um paciente humano.
[00517] 35. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34 para uso em um método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, preferencialmente transtorno bipolar e em particular de episódios maníacos ou mistos agudos de transtorno bipolar.
[00518] 36. Sistema terapêutico transdérmico para uso de acordo com o item 34 ou 35, [00519] em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas.
[00520] 37. Método de tratamento de um paciente humano mediante aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, tal como definido em qualquer um dos itens 1 a 33, na pele do paciente.
[00521] 38. Método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, de preferência transtorno bipolar e em particular episódios maníacos ou mistos agudos de transtorno bipolar mediante aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, tal como definido em qualquer um dos itens 1 a 33, na pele do paciente.
[00522] 39. Método de tratamento de acordo com o item 37 ou 38, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, preferencialmente de cerca de 24 horas.
[00523] 40. Um processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 33, compreendendo as etapas
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114/129 de:
[00524] 1) combinar de pelo menos um dos componentes [00525] 1. asenapina na forma de base de asenapina;
[00526] 2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e [00527] poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00528] 3. opcionalmente pelo menos um aditivo;
[00529] para obter uma composição de revestimento;
[00530] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e [00531 ] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
[00532] 41. Processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina acordo com o item 40, em que o polímero é proporcionado como uma solução, em que o solvente é selecionado de solventes alcoólicos, em particular metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos, e de solventes não alcoólicos, em particular acetato de etila, hexano, heptano, éter de petróleo, tolueno e suas misturas, e mais preferencialmente é selecionado de solventes não alcoólicos, e ainda mais preferencialmente é acetato de etila ou n-heptano.
[00533] 42. Processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina acordo com o item 40 ou 41, em que o polímero é polissiloxano, que é proporcionado como uma solução, de preferência como uma solução em n-heptano ou acetato de etila com um teor de sólidos de 60 a 80% em peso.
[00534] 43. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente
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115/129 eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00535] A) uma camada de suporte;
[00536] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00537] 1. asenapina na forma de base livre;
[00538] 2. um polissiloxano em uma quantidade de pelo menos
50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00539] 3. um estabilizante; e [00540] 4. um inibidor de cristalização;
[00541] e [00542] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00543] 44. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00544] A) uma camada de suporte;
[00545] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00546] 1. asenapina na forma de base livre em uma quantidade de a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00547] 2. um polissiloxano em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00548] 3. um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00549] 4. um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a
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10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00550] e [00551] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele;
[00552] em que a gramatura da camada matriz varia de 70 a 100 g/m2.
[00553] 45. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00554] A) uma camada de suporte;
[00555] B) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00556] 1. asenapina na forma de base livre em uma quantidade de a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00557] 2. um polissiloxano em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00558] 3. tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00559] 4 .polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00560] e [00561] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele;
[00562] em que a gramatura da camada matriz varia de 70 a 100 g/m2.
[00563] 46. Sistema terapêutico transdérmico para a administração
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117/129 transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00564] A) uma camada de suporte;
[00565] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [00566] 1. asenapina em uma quantidade de entre 2 e 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00567] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00568] e [00569] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00570] 47. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 46, em que estrutura em camadas autoadesivas compreende [00571] A) uma camada de suporte;
[00572] B) uma camada que contém asenapina, que é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00573] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00574] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00575] 3. um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00576] 4. um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00577] e
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118/129 [00578] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00579] 48. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 47, em que a gramatura da camada que contém asenapina varia de 50 a 120 g/m2, preferivelmente de 70 a 100 g/m2.
[00580] 49. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 48, em que o estabilizante é tocoferol, palmitato de ascorbila ou uma combinação dos mesmos, e/ou o inibidor de cristalização é polivinilpirrolidona.
[00581] 50. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 46 a 49, em que a asenapina encontra-se na forma de base livre.
[00582] 51. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 46 a 50, em que o polímero de silicone pode ser obtido por policondensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol com uma resina de silicato.
[00583] 52. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 51, em que a proporção do polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol para a resina de silicato está na faixa de 70:30 a 50:50, preferivelmente de 56:44 a 54:46, por exemplo, de cerca de 55:45.
[00584] 53. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 51 ou 52, em que a funcionalidade residual do pelo menos um polímero de silicone é revestida com grupos trimetilsilóxi.
[00585] 54. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 46 a 53, que se destina a uso em um método de tratamento de um paciente humano.
[00586] 55. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 46 a 53, que se destina a uso em um método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, preferencialmente
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119/129 transtorno bipolar e em particular episódios agudos de transtornos maníacos ou mistos de transtorno bipolar.
[00587] 56. Sistema terapêutico transdérmico para utilização de acordo com o item 54 ou 55, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas.
[00588] 57. Um processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 46-53, compreendendo as etapas de:
[00589] 1) combinar pelo menos um dos componentes [00590] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00591] 2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00592] 3. opcionalmente um estabilizante; e [00593] 4. opcionalmente um inibidor de cristalização;
[00594] para obter uma composição de revestimento;
[00595] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e [00596] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
[00597] 58. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, compreendendo uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00598] A) uma camada de suporte;
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120/129 [00599] B) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [00600] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00601] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00602] e [00603] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00604] 59. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 58, em que a estrutura em camadas autoadesivas compreende:
[00605] A) uma camada de suporte;
[00606] B) uma camada que contém asenapina, que é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00607] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00608] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00609] 3. um polímero hidrófilo em uma quantidade de 1 a 20% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00610] e [00611] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00612] 60. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 58 ou 59, em que a estrutura em camadas autoadesivas compreende:
[00613] A) uma camada de suporte;
[00614] B) uma camada que contém asenapina, que é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
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121/129 [00615] 1. asenapina em uma quantidade de 4 a 12% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00616] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de a 90% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00617] 3. um polímero hidrófilo em uma quantidade de 5 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00618] e [00619] C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00620] 61. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 58 a 60, em que a gramatura da camada que contém asenapina varia de 40 a 250 g/m2.
[00621] 62. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 59 a 61, em que o polímero hidrófilo é a polivinilpirrolidona.
[00622] 63. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 58 a 62, em que a asenapina encontra-se na forma de base livre.
[00623] 64. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 58 a 63, em que o pelo menos um poli-isobutileno é uma combinação de um poli-isobutileno de baixo peso molecular e um poli-isobutileno de alto peso molecular em uma proporção de 99:1 a 50:50, de preferência de 90:10 a 60:40.
[00624] 65. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 64, em que o poli-isobutileno de baixo peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 38.000 a 42.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 34.000 a 40.000 g/mol, e em que o poliisobutileno de alto peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 1.100.000 a 1.120.000 g/mol e/ou um peso
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122/129 molecular ponderai médio de 1.540.000 a 1.560.000 g/mol.
[00625] 66. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 58 a 65, que se destina a uso em um método de tratamento de um paciente humano.
[00626] 67. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 58 a 65, que se destina a uso em um método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, preferencialmente transtorno bipolar e em particular episódios agudos de transtornos maníacos ou mistos de transtorno bipolar.
[00627] 68. O sistema transdérmico terapêutico para uso de acordo com o item 66 ou 67, em que o sistema terapêutico transdérmico tem uma gramatura de 40 a 125 g/m2, de preferência de 60 a 100 g/m2, e é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, preferencialmente de cerca de 24 horas.
[00628] 69. O sistema terapêutico transdérmico para uso de acordo com o item 66 ou 67, em que o sistema terapêutico transdérmico tem uma gramatura acima de 125 a 250 g/m2, de preferência de 150 a 250 g/m2 e é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de pelo menos 72 horas, de preferência de cerca de 84 horas.
[00629] 70. Um processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 58 a 65, compreendendo as etapas de:
[00630] 1) combinar de pelo menos um dos componentes [00631] 1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00632] 2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00633] 3. opcionalmente um polímero hidrofílico;
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123/129 [00634] para obter uma composição de revestimento;
[00635] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e [00636] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
A invenção refere-se ainda em particular às seguintes modalidades:
[00637] 1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, o qual compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas:
[00638] a) uma camada de suporte;
[00639] b) uma camada que contém asenapina, compreendendo: [00640] (i) de asenapina na forma de base livre; e [00641 ] (ii) mais de 50% em peso de um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos;
[00642] e [00643] c) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
[00644] 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a modalidade 1, [00645] em que a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina.
[00646] 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a modalidade 1, [00647] em que a camada que contém asenapina é uma camada reservatório que contém asenapina.
[00648] 4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer
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124/129 uma das modalidades 1 a 3, [00649] em que a camada que contém asenapina pode ser obtida mediante incorporação da asenapina na forma de base livre.
[00650] 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, [00651] em que pelo menos 90% molar, de preferência pelo menos 95% molar, mais preferencialmente pelo menos 99% molar, da asenapina na camada que contém asenapina estão presentes sob a forma de base livre.
[00652] 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, [00653] em que a quantidade de asenapina na camada que contém asenapina varia de 1 a 10%, de preferência de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00654] 7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, [00655] em que a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de 3 a 21 mg, de preferência de 3,5 a 14 mg.
[00656] 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, [00657] em que a quantidade de polímero varia de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00658] 9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8, [00659] em que o polímero é um polímero adesivo sensível à pressão.
[00660] 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9,
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125/129 [00661] em que o polímero é um polissiloxano.
[00662] 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, [00663] em que o polímero é um poli-isobutileno.
[00664] 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 11 para uso em um método de tratamento de um paciente humano.
[00665] 13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12 para uso em um método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, preferencialmente transtorno bipolar e em particular episódios maníacos ou mistos agudas de transtorno bipolar.
[00666] 14. Sistema terapêutico transdérmico para uso de acordo com a modalidade 12 ou 13, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas.
[00667] 15. Um processo para a fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 11, compreendendo as etapas de:
[00668] 1) combinar pelo menos um dos componentes [00669] (i) de asenapina na forma de base de asenapina;
[00670] (ii) um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e [00671] (iii) opcionalmente pelo menos um aditivo;
[00672] para obter uma composição de revestimento;
[00673] 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e
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126/129 [00674] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
[00675] 16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das modalidades 1-14, em que a camada que contém asenapina compreende ainda pelo menos um excipiente selecionado do grupo que consiste em inibidores de cristalização, solubilizantes, cargas, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de adesividade , emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação.
[00676] 17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a modalidade 16, em que a camada que contém asenapina compreende um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina, e um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
[00677] 18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a modalidade 2, em que a camada matriz que contém asenapina compreende:
[00678] (ii) asenapina na forma de base livre;
[00679] (iii) um polissiloxano em uma quantidade de pelo menos 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
[00680] (iv) tocoferol; e [00681] (v) polivinilpirrolidona.
[00682] 19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a modalidade 18, em que a camada matriz que contém asenapina compreende:
[00683] (ii) asenapina na forma de base livre em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
[00684] (iii) um polissiloxano em uma quantidade de 85 a 98% em
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127/129 peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; [00685] (iv) tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; e [00686] (v) polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; [00687] em que a gramatura da camada matriz varia de 70 a 100 g/m2.
[00688] 20. Um método de tratamento de esquizofrenia em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo esse método a administração ao paciente de um sistema terapêutico transdérmico que compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas: [00689] a) uma camada de suporte; e [00690] b) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00691 ] (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de base livre de asenapina; e [00692] (ii) pelo menos 50% em peso de um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poliisobutilenos.
[00693] 21. O método de acordo com a modalidade 20, em que a camada matriz que contém asenapina compreende ainda pelo menos um excipiente selecionado do grupo que consiste em inibidores de cristalização, solubilizantes, cargas, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação.
[00694] 22. O método de acordo com qualquer uma das
-modalidades 20 ou 21, em que a camada matriz que contém asenapina compreende:
[00695] (i) asenapina na forma de base livre em uma quantidade de
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128/129 a 7% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
[00696] (ii) um polissiloxano em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; [00697] (iii) tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; e [00698] (iv) polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina. [00699] 23. O método de acordo com qualquer uma das modalidades
20-22, em que o sistema terapêutico transdérmico é administrado uma vez por dia.
[00700] 24. O método de acordo com qualquer uma das modalidades
20-23, em que o sistema terapêutico transdérmico apresenta uma AUCo24 de asenapina de cerca de 5 a cerca de 100 (ng/ml_)*h.
[00701] 25. O método de acordo com a modalidade 24, em que o sistema terapêutico transdérmico apresenta uma AUC0-24 de asenapina de cerca de 10 a cerca de 90 (ng/ml_)*h.
[00702] 26. Um método de tratamento de transtorno bipolar em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo esse método a administração ao paciente de um sistema terapêutico transdérmico que compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém asenapina, compreendendo essa estrutura em camadas autoadesivas: [00703] a) uma camada de suporte; e [00704] b) uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
[00705] (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de base livre de asenapina; e [00706] (ii) pelo menos 50% em peso de um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poliisobutilenos.
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129/129 [00707] 27. O método de acordo com a modalidade 26, em que ο transtorno bipolar é transtorno bipolar maníaco agudo.
[00708] 28. O método de acordo com a modalidade 26, em que o transtorno bipolar são episódios mistos de transtorno bipolar.
[00709] 29. O método de acordo com qualquer uma das modalidades
26-28, em que a camada matriz que contém asenapina compreende ainda pelo menos um excipiente selecionado do grupo que consiste em inibidores da cristalização, solubilizantes, cargas, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes de adesividade, emolientes, estabilizantes e melhoradores de permeação. [00710] 30. O método de acordo com qualquer uma das modalidades
26-28, em que a camada matriz que contém asenapina compreende: [00711] (i) 2 a 7% em peso de asenapina na forma de base livre;
[00712] (ii) 85 a 98% em peso de um polissiloxano;
[00713] (iii) 0,01 a 1,0% em peso de tocoferol; e [00714] (iv) 0,5 a 10% em peso de polivinilpirrolidona.
[00715] 31.0 método de acordo com qualquer uma das modalidades
26-29, em que o sistema terapêutico transdérmico é administrado uma vez por dia.
[00716] 32. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 26-30, em que o sistema terapêutico transdérmico apresenta uma AUC0-24 de asenapina de cerca de 5 a cerca de 100 (ng/ml_)*h.
[00717] 33. O método de acordo com a modalidade 32, em que 0 sistema terapêutico transdérmico apresenta uma AUC0-24 de asenapina de cerca de 10 a cerca de 90 (ng/ml_)*h.

Claims (3)

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, a dita estrutura em camadas autoadesivas compreendendo:
A) uma camada de suporte;
B) uma camada que contém asenapina compreendendo:
1. asenapina na forma da base livre; e
2. um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso com base no peso total da camada que contém asenapina;
e
C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina; e/ou em que a gramatura da camada que contém asenapina varia de 50 a 120 g/m2, preferivelmente de 70 a 100 g/m2.
3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de asenapina na camada que contém asenapina varia de 1 a 10%, de preferência de 2 a 7% em peso com base no peso total da camada que contém asenapina, e/ou em que a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de 3 a 21 mg, preferivelmente de 3,5 a 14 mg.
4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que
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2/7 a quantidade do polímero varia de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98%, em peso, mais preferencial mente de 92 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o polímero é um polissiloxano.
6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a camada que contém asenapina compreende pelo menos um excipiente, de preferência um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina, e/ou um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina.
7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
1. asenapina na forma de base livre em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
2. um polissiloxano em uma quantidade de 92 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
3. um estabilizante em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e/ou
4. um inibidor de cristalização em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso com base no peso total da camada que contém asenapina.
8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com
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3/7 qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a camada que contém asenapina é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
1. asenapina na forma da base livre em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
2. um polissiloxano em uma quantidade de 92 a 98% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
3. tocoferol em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina; e/ou
4. polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada matriz que contém asenapina;
em que a gramatura da camada matriz varia de 70 a 100 g/m2.
9. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, dita estrutura em camadas autoadesivas compreendendo:
A) uma camada de suporte;
B) uma camada que contém asenapina, compreendendo:
1. asenapina em uma quantidade de entre 2 e 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
e
C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a
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4/7 reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a estrutura em camadas autoadesivas compreende:
A) uma camada de suporte;
B) uma camada que contém asenapina, que é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
1. asenapina em uma quantidade de 2 a 7% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
2. pelo menos um polímero de silicone em uma quantidade de 85 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
3. um estabilizante, de preferência tocoferol, em uma quantidade de 0,01 a 1,0% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
4. um inibidor de cristalização, de preferência polivinilpirrolidona, em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
e
C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a gramatura da camada que contém asenapina varia de 50 a 120 g/m2, preferivelmente de 70 a 100 g/m2.
12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o polímero de silicone pode ser obtido por policondensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol com uma resina de silicato, em que a proporção do polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade silanol para resina de silicato está no intervalo de 70:30 a 50:50, e em que a funcionalidade residual do pelo menos um polímero
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5/7 de silicone é preferencialmente revestida com grupos trimetilsilóxi.
13. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura em camadas autoadesivas que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina, dita estrutura em camadas autoadesivas compreendendo:
A) uma camada de suporte;
B) uma camada que contém asenapina, compreendendo:
1. asenapina em uma quantidade de 2 a 15% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de 70 a 98% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina;
C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a pele.
14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a estrutura em camadas autoadesivas compreende:
A) uma camada de suporte;
B) uma camada que contém asenapina, que é uma camada matriz que contém asenapina, compreendendo:
1. asenapina em uma quantidade de 4 a 12% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
2. pelo menos um poli-isobutileno em uma quantidade de 70 a 90% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
3. um polímero hidrófilo, preferencialmente polivinilpirrolidona, em uma quantidade de 1 a 20% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
C) opcionalmente uma camada adicional de contato com a
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6/7 pele.
15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a gramatura da camada que contém asenapina varia de 40 a 250 g/m2, preferivelmente de 40 a 125 g/m2.
16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um poli-isobutileno é uma combinação de um poliisobutileno de baixo peso molecular e um poli-isobutileno de alto peso molecular em uma proporção de 99:1 a 50:50, e em que de preferência o poli-isobutileno de baixo peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 38.000 a 42.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 34.000 a 40.000 g/mol, e em que o poli-isobutileno de alto peso molecular tem um peso molecular viscosimétrico médio de 1.100.000 a 1.120.000 g/mol e/ou um peso molecular ponderai médio de 1.540.000 a 1.560.000 g/mol.
17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de um paciente humano.
18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de transtorno bipolar e/ou esquizofrenia, preferencialmente transtorno bipolar e em particular episódios maníacos ou mistos agudos de transtorno bipolar.
19. Sistema terapêutico transdérmico para uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que é aplicado na pele do paciente durante um intervalo de dosagem de 20 a 30 horas, de preferência de cerca de 24 horas.
20. Processo para fabricação de uma camada que contém asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico como
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7/7 definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
1) combinar pelo menos um dos componentes
1. asenapina, de preferência sob a forma de base de asenapina;
2. um polímero selecionado do grupo que consiste em polissiloxanos e poli-isobutilenos em uma quantidade superior a 50% em peso, com base no peso total da camada que contém asenapina; e
3. opcionalmente pelo menos um aditivo;
para obter uma composição de revestimento;
2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou revestimento de liberação ou qualquer revestimento intermediário; e
3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada que contém asenapina.
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