CN102976998A - 一种3 -（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的合成方法，3-（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮是合成阿森纳平的一个重要中间体，本发明在现有的工艺条件下以（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸为起始原料，经过两步简单反应就可以得到3-（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮。本发明主要是对合成3-（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的路线的探索和优化，本发明操作简单安全，原料成本低廉，适宜工厂大量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术
3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮是一种白色固体，是合成阿森纳平重要的中间原料。
发明内容
本发明在以（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸为原料的前提下，尝试了三个条件线路后，最终确定了本专利的工艺线路。第一条尝试线路是，（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸在氯化亚砜回流的条件下，得到（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯，然后再经过N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺以及肌氨酸甲酯盐酸盐的处理得到甲基-2-（2-（2-（5-氯苯氧基）苯基）-N-methylacetamido）醋酸，然后经过甲苯和叔丁醇钾的处理就可以得到3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮，该方法氯化亚砜的用量太大，对环境污染比较严重，成本高而且过量的氯化亚砜的去除也很复杂，总体来说效果不好。第二条尝试路线是使用草酰氯代替氯化亚砜，用二氯甲烷做溶剂，将（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸做成2（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯，后面操作相同，这个方法生成（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯的反应较差，其结果导致了3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的产率大幅下降。第三种方法是，用草酰氯与四氢呋喃处理使（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸转化成（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯，结果表明反应很好，不仅降低了生产成本，而且极大的降低了对环境的污染。
本发明所述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成方法，是以（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸为原料，用草酰氯与四氢呋喃在常温下处理，得到（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯，将所得的（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯在10度以下的条件下滴加到含有肌氨酸甲酯盐酸盐与三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌过夜，反应完全，将反应液倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，旋干得到甲基-2-（2-（2-（5-氯苯氧基）苯基）-N-methylacetamido）醋酸的粗品。将甲基-2-（2-（2-（5-氯苯氧基）苯基）-N-methylacetamido）醋酸的粗品溶于甲苯中缓慢滴加到含有叔丁醇钾的甲苯中，机械搅拌三十分钟，反应完全。将反应也倒入水中，分液，水相用浓盐酸调酸度到中性左右，有黄褐色固体析出，过滤，黄褐色固体用乙酸乙酯和甲苯的混合溶液洗，固体变为白色，过滤，得到白色固体既是3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的纯品。
上述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成方法，其特征在于：所述草酰氯的用量是（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸的物质的量的两倍。
上述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮合成方法，其特征在于：所述使用四氢呋喃为钠丝干燥过的四氢呋喃，用量为每一克（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸五毫升的四氢呋喃。
上述3 -（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的合成方法，其特征在于所得中间体都不需要纯化，可以直接进行下一步的反应。
上述以（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸为原料合成3 -（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的化学反应及反应式如下：
（1）合成（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯的反应方程式为：
（2）反应完成，旋干后直接反应的反应方程式为：
（3）反应完成，所得粗品继续反应化反应方程式为：
（4）反应完全后，倒入水中，分液，水相用浓盐酸调到中性，析出固体，固体用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液洗得到3 -（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的纯品。
具体实施方式
实施例：
所述3 -（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的合成方法制得：在10升的三口瓶中加入948克（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸, 4740毫升的四氢呋喃，室温条件下缓慢滴加910克（2当量）的草酰氯，滴加完全后，缓慢滴加5毫升的N,N-二甲基甲酰胺（反应很剧烈），室温继续搅拌一小时，旋干得1320克（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯的粗品。1500毫升N,N-二甲基甲酰胺溶掉1320克2-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酰氯，并在10度以下的条件下缓慢滴加到含有526（1.2当量）克肌氨酸甲酯盐酸盐，3500毫升N,N-二甲基甲酰胺,1161克（3.2当量）的三口瓶中，滴加过程中，保持温度低于10度，滴加完全后，室温搅拌过夜，反应完全。将反应液倒入8升水中，分别用5000毫升，3000毫升2000毫升的乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。2000毫升水洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干 得甲基-2-（2-（2-（5-氯苯氧基）苯基）-N-methylacetamido）醋酸的粗品931克。不纯化，直接进行下一步反应。在10升的三口瓶中投入600克（2当量）的叔丁醇钾，5000毫升的甲苯，机械搅拌，将931克甲基-2-（2-（2-（5-氯苯氧基）苯基）-N-methylacetamido）醋酸的粗品（未处理）溶于1500毫升甲苯中，滴加到反应瓶中，30分钟滴加完全，滴加完全后，室温搅拌30分钟，TLC点板，反应完全。（放热反应）。
将反应液倒入8000毫升水中，机械搅拌30分钟，分液，水相用浓盐酸跳酸度到2左右，有大量类白色固体析出，过滤，固体用1000毫升水洗2次，过滤，固体用1500毫升乙酸乙酯和石油醚（乙酸乙酯：石油醚=1:2）的混合溶液洗，过滤得到3 -（5-氯-2-苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4-二酮的纯品。
Claims (5)
1.本发明所述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成方法，是以（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸为原料，用草酰氯与四氢呋喃在常温下处理，得到（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯，将所得的（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯在10度以下的条件下滴加到含有肌氨酸甲酯盐酸盐与三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌过夜，反应完全，将反应液倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，旋干得到甲基-2-（2-（2-（5-氯苯氧基）苯基）-N-methylacetamido）醋酸的粗品，将甲基-2-（2-（2-（5-氯苯氧基）苯基）-N-methylacetamido）醋酸的粗品溶于甲苯中缓慢滴加到含有叔丁醇钾的甲苯中，机械搅拌三十分钟，反应完全，将反应也倒入水中，分液，水相用浓盐酸调酸度到中性左右，有黄褐色固体析出，过滤，黄褐色固体用乙酸乙酯和甲苯的混合溶液洗，固体变为白色，过滤，得到白色固体既是3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的纯品。
2.如权利要求所述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成方法，其特征在于：所述的初始原料，是指以（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酸为原料为原料。
3.如权利要求所述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成方法，其特征在于：使用草酰氯代替氯化亚砜。
4.如权利要求所述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成方法，其特征在于：所使用的四氢呋喃为钠丝干燥过的。
5.如权利要求所述3 -（5 -氯-2 -苯氧基-苯基）-1-甲基-吡咯烷-2,4 -二酮的合成方法，其特征在于：滴加（4-氯-2-苯氧基苯基）乙酰氯时的温度为10度一下。
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| CN102746209A (zh) * | 2012-06-20 | 2012-10-24 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种3-（2-（4-氯苯氧基）苯基）-1-甲基-2,4-二酮的合成方法 |
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