CN103880773A - 一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法 - Google Patents

一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法 Download PDF

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赵新
王振国
赵勇军
聂骥
赵旭
王右翼
徐传明
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    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明公开了一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法，其特征在于该方法包括将Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺在溶剂存在下经第一步氯化反应得到反应产物I，所说的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气的摩尔比例为1:0.5～2.5，然后仍以Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔计，继续加入氯气为6～7摩尔进行第二步氯化反应得到反应产物II。该方法采用不同的思路，可以得到4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮为主的产物。

Description

一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法
技术领域
本发明是关于一种生产异噻唑啉酮衍生物的方法，更具体地说是关于一种主要生产4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮的方法。 
背景技术
异噻唑啉酮类化合物是新型的广谱杀菌剂，具有高效、广谱、低毒、使用浓度下无害、在环境中能够自然降解等优点，因此广泛应用于工业水处理、化妆品、建筑材料、粘结剂、涂料、医疗卫生、纺织、照相、洗涤剂等领域。 
4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮（简记为DC-MIT）主要应用于涂料、油漆领域、农业种子浸种和农作物防病害，水产养殖防病害等方面。DC-MIT便于运输，使用方便。DC-MIT作为杀菌剂具有投加量少、稳定性好，作用时间较长的优点。例如，在循环水和油田注水中投加量仅为0.5-2 ppm，作用时间可达96－144小时，较一般常用的非氧化型杀菌剂有近一倍的作用时间。另外，由于DC-MIT难溶于水（＜2%），且杀菌能力极强（0.5-2 ppm就有效），故易于制备长效缓释产品，放置于不易频繁人工投加药剂的场所。 
一般工业生产中，经酰胺氯化环化所获得的异噻唑啉酮衍生物主要为2-甲基-异噻唑啉酮（简记为MIT）和5-氯-2-甲基-异噻唑啉酮（简记为C-MIT）的混合物，其中MIT与C-MIT的摩尔比例约为1：3，氯气需要过量3～6摩尔，产物中4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮（DC-MIT）是少量的。通常也认为DC-MIT是在酰胺氯化环化合成MIT、C-MIT中生产的副产物，其中，DC-MIT的生成量由氯气的过量多少决定。由于DC-MIT难溶于水（＜2%），常常在MIT/C-MIT混合物的水溶液产品中以结晶形式析出，不仅外观不好看，对使用者也不方便。因此人们在实际生产中严格控制通Cl2量及其它操作条件，以减少DC-MIT的生成。 
  
发明内容
本发明的目的是提供一种完全不同于现有技术思路、由酰胺生产以4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮为主的异噻唑啉酮衍生物的方法。 
人们通常所以为的MIT、C-MIT和DC-MIT三种异噻唑啉酮衍生物是在酰胺与氯气反应时同时产生的，而本发明的发明人在大量试验的基础上，意外地发现，DC-MIT的生成机理却是以如下所示的生成机理进行： 
酰胺 + Cl2 → MIT + C-MIT        （1）
MIT + Cl2 → DC-MIT              （2）
而C-MIT + Cl2 → 无法生成DC-MIT （3）
本发明的发明人发现，在反应（1）中通过控制通Cl2量和其它反应条件是可以主要获得以MIT为主的产物，而使C-MIT的生成量大为减少且基本不生产DC-MIT；在得到以MIT为主的产物后，再继续与过量的Cl2反应，则可以获得以DC-MIT为主的产物。
由于DC-MIT可溶于有机溶剂，如无水乙酸乙酯或无水乙酸丁酯，而难溶于水；而MIT/C-MIT难溶于乙酸乙酯或乙酸丁酯等，易溶于水，故可利用在以DC-MIT为主的产物加入水进行洗涤，得到包括了MIT和微量C-MIT的水相，与DC-MIT溶于有机溶剂得到的油相分开，得以使DC-MIT与MIT和C-MIT的分离，油相再经蒸馏分离有机溶剂，得到DC-MIT，离心分离便可获得较纯的DC-MIT。基于此，形成本发明。 
  
因此，本发明提供的一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法，其特征在于包括将Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺在溶剂存在下经第一步氯化反应得到反应产物I，所说的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气的摩尔比例为1: 0.5～2.5，然后仍以第一步氯化反应中投料的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔计，在反应产物I中加入氯气为6～7摩尔继续进行第二步氯化反应得到反应产物II，在反应产物II中加入水，使得反应产物II中的2-甲基-异噻唑啉酮和5-氯-2-甲基-异噻唑啉酮溶于水中，与反应产物II中的4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮和溶剂得以分离，再将4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮和溶剂经蒸馏分离，回收得到4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮。
  
本发明提供的生产方法中，所说的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺是以丙烯酸甲酯为起始原料，经过硫化偶联、脱硫纯化、酰胺化得到的，为本领域技术人员所熟知。所说的硫化偶联是先按照氨水、水和硫磺粉的加料顺序加入合成釜中，再通入硫化氢气体，反应至少2小时，控制釜温不超过35℃，得到多硫化铵水溶液，将丙烯酸甲酯在＜35℃下真空吸入合成釜中，与多硫化铵接触反应，继续通入硫化氢气体，得到中间体。所说的脱硫纯化是指用亚硫酸钠水溶液对中间体进行精制，精制温度为40～60℃，得到精制的中间体，其外观为乳白色稍不透明油状物，pH中性偏碱，元素分析为C8H14O4S2，分子量238，控制中间体的比重范围为1.2～1.22g/ml，由于中间体中存在二硫键，容易被氧化，因此，不宜长时间存放，应随做随用。所说的酰胺化是将水、浓盐酸和甲胺水溶液与上述的中间体在0～10℃下接触反应，产物经洗涤得到的水洗液经减压蒸馏，取釜底物冷却离心分离得到固体物为酰胺化产物，该酰胺化产物为白色或淡黄色疏松固体。
本发明提供的生产方法中，所说的第一步氯化反应是将溶剂、酰胺化产物和氯气混合接触，控制Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气的摩尔比例为1:0.5～2.5，优选1:1～2，氯气氯化温度为0～50℃，将反应体系搅拌均匀，得到反应产物I，为异噻唑啉酮衍生物的盐酸盐。所说的第二步的氯化反应，是在第一步的氯化反应完全反应完成后进行的，在控制Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气配比下，第一步氯化反应的产物中主要为MIT。所说的第二步氯化反应中，仍以第一步氯化投料中的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔、氯气为6～7摩尔计，优选Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔、氯气为6摩尔计再继续进行的。 
本发明提供的生产方法中，所说的溶剂优选为无水乙酸乙酯或者无水乙酸丁酯。在产物中，MIT和CMIT的盐酸盐溶于水，易于处理，而DC-MIT不溶于水或难溶于水，可溶于溶剂无水乙酸乙酯或无水乙酸丁酯中，蒸馏工序将其与溶剂乙酸乙酯或乙酸丁酯分离，溶剂回用。 
  
更详细地说，本发明提供的一种生产异噻唑啉酮衍生物的方法，是以丙烯酸甲酯为起始原料，经过硫化偶联、脱硫纯化、酰胺化、定量氯化环化、继续氯化五步主要化学反应和分离步骤，包括：
（1）以丙烯酸甲酯为原料，与多硫化铵在不超过35℃下反应得到二硫代二丙酸二甲酯；
（2）将二硫代二丙酸二甲酯在0～5℃温度下,加入甲胺水溶液及稀盐酸,控制反应温度在5℃左右,如4～8℃，反应2～3ｈ,分离得纯品Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺
（3）Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气接触进行第一步氯化反应得到反应产物I，其中，所说的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气的摩尔比例为以Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔计，氯气为0.5～2.5摩尔，所说的接触反应在溶剂存在下进行；
（4）将反应产物I氯气进行第二次氯化反应，得到反应产物II，其中，仍以第一步氯化反应投料中的反应产物I中的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺1摩尔计、氯气为6～7摩尔；
（5）在反应产物II中加入水进行洗涤，得到包括了2-甲基-异噻唑啉酮和微量5-氯-2-甲基-异噻唑啉酮的水相，与4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮溶于有机溶剂得到的油相分开，得以使4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮与2-甲基-异噻唑啉酮和5-氯-2-甲基-异噻唑啉酮分离；
（6）所说的油相再经蒸馏分离有机溶剂，得到4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮，回收得到4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮成品。
  
本发明提供的异噻唑啉酮衍生物的生产方法，完全不同于现有技术生产异噻唑啉酮衍生物以MIT和C-MIT为主的生产思路，采用两步氯化步骤并调配两步氯化步骤之间酰胺与氯气的配比，可以生产出以4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮为主要产物的异噻唑啉酮衍生物。
  
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但并不因此而限制本发明的内容。 
在实施例中，所用到的试剂均为化学纯样品。采用液相色谱测量计算产物含量。 
  
实施例
在合成釜中，先加入浓度为25%的浓氨水70公斤和水70公斤，再加入硫磺粉64公斤，再由缓冲罐从钢瓶压入硫化氢气体18公斤，在常温下不超过35℃搅拌，反应4小时，得到多硫化铵水溶液，硫化氢尾气去吸收罐。 
向多硫化铵水溶液滴加入丙烯酸甲酯160公斤，控制反应温度在小于35℃下反应7小时，同时经缓冲罐从钢瓶陆续加入硫化氢气体38公斤，并在滴加完丙烯酸甲酯后搅拌1h，此时继续通入硫化氢，静置2小时。在出料口首先得到橘红色油状液体约220公斤，为中间体粗品I，该中间体粗品用浓度为12%的亚硫酸钠水溶液400公斤在50℃左右进行盐洗，得到浅黄色的盐洗的中间体粗品II，再经约200公斤水洗涤，得到乳白色稍不透明油状物中间体约200公斤。 
中间体200公斤和水250公斤于1000L反应釜中，以不小于20公斤/小时的滴加速度，滴加入40%的一甲胺水溶液170公斤、50公斤水和0.55公斤38%的浓盐酸的混合溶液，控制釜温＜5℃下搅拌10小时，得到胺解产物水浆液，为浅黄色或乳白色浆状物，再于釜温20～60℃下搅拌除胺2小时，得到Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺。 
Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺经离心分离操作、水洗、100mmHg减压蒸馏，釜底产物经冷却并离心分离。 
在氯化反应釜中加入无水乙酸乙酯300公斤，加入上述Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺60公斤加入氯化反应釜，在釜温小于5℃下通入氯气，开动搅拌，氯气通入速度为2.8公斤/小时通入5小时，其间保持氯化温度在18～22℃和氯气表表压0.03～0.3MPa下氯化反应，得到异噻唑啉酮衍生物盐酸盐的乙酸乙酯浆液，停止通入氯气，继续搅拌1小时，复通氯气3小时，氯气通入速度为10公斤/小时。 
反应产物加入水再经油水相分离，其中的油相组分经蒸馏回收溶剂乙酸乙酯，并得到DC-MIT 400公斤。 
  
对比例
本对比例说明常规的生产方法，经酰胺氯化环化（氯气过量3～6摩尔）所获得的异噻唑啉酮衍生物主要为MIT和C-MIT的混合物，其中MIT与C-MIT的摩尔比例约为1：3，DC-MIT为微量。
在合成釜中，先加入浓度为25%的浓氨水70公斤和水70公斤，再加入硫磺粉64公斤，再由缓冲罐从钢瓶压入硫化氢气体18公斤，在常温下不超过35℃搅拌，反应4小时，得到多硫化铵水溶液，硫化氢尾气去吸收罐。 
向多硫化铵水溶液滴加入丙烯酸甲酯160公斤，控制反应温度在小于35℃下反应7小时，同时经缓冲罐从钢瓶陆续加入硫化氢气体38公斤，并在滴加完丙烯酸甲酯后搅拌1h，此时继续通入硫化氢，静置2小时。在出料口首先得到橘红色油状液体约220公斤，为中间体粗品I，该中间体粗品用浓度为12%的亚硫酸钠水溶液400公斤在50℃左右进行盐洗，得到浅黄色的盐洗的中间体粗品II，再经约200公斤水洗涤，得到中间体约200公斤为乳白色稍不透明油状物。 
中间体200公斤和水250公斤于1000L反应釜中，以不小于20公斤/小时的滴加速度，滴加入40%的一甲胺水溶液170公斤、50公斤水和0.55公斤38%的浓盐酸的混合溶液，控制釜温＜5℃下搅拌10小时，得到胺解产物水浆液，为浅黄色或乳白色浆状物，再于釜温20～60℃下搅拌除胺2小时，得到Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺。 
Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺经离心分离操作、水洗、100mmHg减压蒸馏，釜底产物经冷却并离心分离。 
在氯化反应釜中加入无水乙酸乙酯300公斤，加入上述Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺100公斤加入氯化反应釜，在釜温小于5℃下通入氯气，开动搅拌，氯气通入速度为2.8公斤/小时通入5小时，其间保持氯化温度在18～22℃和氯气表表压0.03～0.3MPa下氯化反应，得到异噻唑啉酮衍生物盐酸盐的乙酸乙酯浆液。 
回收反应产物得到420公斤异噻唑啉酮衍生物，经检测，异噻唑啉酮衍生物主要为MIT和C-MIT，二者的摩尔比例为1:3，副产物DC-MIT为微量，约0.084公斤。 
  

Claims (6)

1.一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法，其特征在于包括将Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺在溶剂存在下经第一步氯化反应得到反应产物I，所说的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气的摩尔比例为1:0.5～2.5，然后仍以第一步氯化反应中投料的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔计，在反应产物I中加入氯气为6～7摩尔继续进行第二步氯化反应得到反应产物II，在反应产物II中加入水，使得反应产物II中的2-甲基-异噻唑啉酮和5-氯-2-甲基-异噻唑啉酮溶于水中，与反应产物II中的4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮和溶剂得以分离，再将4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮和溶剂经蒸馏分离，回收得到4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮。
2.按照权利要求1的生产方法，其中，所说的溶剂为无水乙酸乙酯或无水乙酸丁酯。
3.按照权利要求1的生产方法，其中，所说的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺以丙烯酸甲酯为原料，与多硫化铵在不超过35℃下反应得到二硫代二丙酸二甲酯后，再将二硫代二丙酸二甲酯在0～5℃温度下,加入甲胺水溶液及稀盐酸,控制反应温度在5℃左右,反应2～3ｈ得到的。
4.按照权利要求1的生产方法，其中，所说第一步氯化反应中，Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气的摩尔比例为1:1～2。
5.按照权利要求1的生产方法，其中，所说的第二步氯化反应中，仍以第一步氯化反应中投料的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔计，在反应产物I中加入氯气为6摩尔继续进行第二步氯化反应得到反应产物II。
6.按照权利要求1的生产方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
（1）以丙烯酸甲酯为原料，与多硫化铵在不超过35℃下反应得到二硫代二丙酸二甲酯；
（2）将二硫代二丙酸二甲酯在0～5℃温度下,加入甲胺水溶液及稀盐酸,控制反应温度在5℃左右,反应2～3ｈ,分离得纯品Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺
（3）Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气接触进行第一步氯化反应得到反应产物I，其中，所说的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺与氯气的摩尔比例为以Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺为1摩尔计，氯气为0.5～2.5摩尔，所说的接触反应在溶剂存在下进行；
（4）将反应产物I氯气进行第二次氯化反应，得到反应产物II，其中，仍以第一步氯化反应投料中的反应产物I中的Ｎ,Ｎ′-二甲基二硫代二丙酰胺1摩尔计、氯气为6～7摩尔；
（5）在反应产物II中加入水进行洗涤，得到包括了2-甲基-异噻唑啉酮和微量5-氯-2-甲基-异噻唑啉酮的水相，与4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮溶于有机溶剂得到的油相分开，得以使4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮与2-甲基-异噻唑啉酮和5-氯-2-甲基-异噻唑啉酮分离；
（6）所说的油相再经蒸馏分离有机溶剂，得到4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮，回收得到4，5-二氯-2-甲基-异噻唑啉酮成品。
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