CN102702228A

CN102702228A - 一种舒巴坦制备方法

Info

Publication number: CN102702228A
Application number: CN2012102127934A
Authority: CN
Inventors: 杨庆坤; 李哲; 张雷雷; 周先国; 吴柯; 李保勇; 张兆珍; 董廷华
Original assignee: Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-06-26
Filing date: 2012-06-26
Publication date: 2012-10-03

Abstract

本发明公开了一种舒巴坦制备方法，属于医药技术领域。本发明采用“一锅法”，由6-APA出发，在亚硝酸钠和氢溴酸作用下，经溴代反应得到含产物6α-溴青霉烷酸的反应液，然后进一步经氧化、还原反应得到固体舒巴坦。该反应制备过程中无需分离直接制得舒巴坦酸固体，操作简单，易于工业化生产；该方法采用单溴代反应取代双溴代反应，且不使用污染相对较大的溴素作为原料，而以氢溴酸作为原料，操作简单，成本低；由该方法制得的舒巴坦固体，收率高，质量好。

Description

一种舒巴坦制备方法

技术领域

本发明涉及一种舒巴坦制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

舒巴坦，化学名称为：(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物；分子量：233.24；分子式：C₁₀H₁₁NO₅S，结构式为：

舒巴坦为人工合成的不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，本身的抗菌活性弱，略强于克拉维酸，单用时仅对淋球菌和不动杆菌属有杀菌作用。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌生产的绝大多数β-内酰胺酶有强大的抑制作用，但对金属β-内酰胺酶无效。舒巴坦与青霉素类或头孢菌素类药物联用，一般可以出现明显的协同作用，极大地提高了前两者的抗菌活性，也扩大了抗菌谱。

现有的舒巴坦的合成方法，主要是以6-APA为原料，先后经过双溴代、高锰酸钾氧化、锌粉或氢气/钯碳还原、精制等步骤制得舒巴坦，如路线1所示。

路线1

该合成路线中存在的不足有：（1）双溴代反应过程中，采用溴素作为反应原料，环境污染大、生产成本高；（2）生产过程中，双溴代物经常以固体形式制得，从而影响了产品的收率；（3）将氧化产物还原后，经常先制得舒巴坦的粗品，然后再经过精制得到质量较好的舒巴坦，步骤繁琐，并且影响产品的收率。

发明内容

为了克服以上舒巴坦制备过程中存在的不足，本发明提供了一种“一锅法”制备舒巴坦的方法，该方法经过单溴代、氧化、还原步骤直接制得舒巴坦（青霉烷砜酸）固体，反应过程中不需分离过程，而且不使用污染相对较大的溴素作为原料，操作简单，得到的产品收率高，质量好。

本发明的技术方案是：一种舒巴坦制备方法，其特征是，包括以下步骤：

（1）以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，于-15~5℃，在亚硝酸钠和氢溴酸作用下，反应得到含产物6α-溴青霉烷酸（化合物a）的反应液；反应液再经萃取、盐洗；然后往有机相中加入水，再加入固体碱调pH值至6～8；静置分层，弃去有机相，得到6α-溴青霉烷酸水溶液；

（2）-5~5℃下，往步骤（1）中制得的6α-溴青霉烷酸水溶液中滴加高锰酸钾的磷酸水溶液，经反应制得含6α-溴青霉烷砜酸（化合物b）的反应液；然后往反应液中加入乙酸乙酯，用盐酸调pH值1.2以下，保持温度0～5℃下加入25±5%亚硫酸氢钠水溶液至料液澄清，然后分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次或三次以上；合并有机相，减压蒸去大部分溶剂，制得含6α-溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液；

（3）往步骤（2）中制得的6α-溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液加入水，在pH值3.5～4.0下分批加入锌粉，进行还原反应得到含舒巴坦酸的反应液；反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液，然后将反应液过滤，滤液调pH至1.6～2.0，静置分层，水相再经乙酸乙酯萃取后合并有机相；料液再经蒸馏至干、加水溶解、活性炭脱色、降温至0-5℃析晶，过滤并干燥后制得舒巴坦固体（化合物c），如路线2所示。

路线2

其中，步骤（1）中所涉及亚硝酸钠的加入量为1.0-3.0mol/mol(以6-APA计)，优选1.5-2.0mol/mol；所涉及氢溴酸的加入量为2.5-4.5mol/mol(以6-APA计)，优选3.0-3.5mol/mol；所涉及调pH值加入的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱中的一种；所述步骤（1）有机相中水的加入量为6-APA的5-8倍（ml/g）。

其中，步骤（2）中所涉及高锰酸钾的加入量为1.0-2.0mol/mol(以6-APA计)，优选1.2-1.6mol/mol；所述步骤（2）反应完成后向反应液中加入的乙酸乙酯的量为6-APA的3-6倍（ml/g）。

其中，步骤（3）中所涉及锌粉的加入量为4.0-5.0mol/mol(以6-APA计)；所述步骤（3）水的加入量为6-APA的8-12倍（ml/g）；所述饱和氯化钠水溶液的加入量为为6-APA的3-5倍（ml/g）。

所述步骤（1）具体反应步骤为：往反应容器中先加入水和浓度为48±10wt%的氢溴酸，开搅拌，再加入乙醇（乙醇与水的体积比为1:1.5～2.5）；然后降温至-15～-10℃后加入6-APA，控制反应温度-10～0℃之间滴加25±5%的亚硝酸钠水溶液，3～4小时内滴完，滴完后保持温度在0-5℃保温反应6～8小时；

所述步骤（2）具体反应步骤为：将制得的6α-溴青霉烷酸水溶液降温至-5~0℃，搅拌下滴加高锰酸钾的磷酸水溶液，滴加完毕后0～5℃保温反应0.5～1小时；

所述步骤（3）具体反应步骤为：将以上制得的6α-溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入水，降温至-5~0℃，然后加入锌粉，同时用盐酸调节pH值至3.5~4.0，加完锌粉后，保温反应0.5～1小时。

本发明的有益效果为：

（1）该方法采用“一锅法”，由6-APA出发，制备过程中无需分离直接制得舒巴坦酸固体，操作简单，易于工业化生产；

（2）该方法采用单溴代反应取代双溴代反应，且不使用污染相对较大的溴素作为原料，而以氢溴酸作为原料，操作简单，成本低；

（3）由该方法制得的舒巴坦固体，收率高，质量好。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：

实施例1：6α-溴青霉烷酸的制备

往反应瓶中加入100ml水和110g 48wt%氢溴酸(0.652mol)，开搅拌，降温到5℃以下，加入50ml 95%乙醇，继续冷却到-15～-10℃后，加入45g（0.208mol）6-APA，然后滴加25%亚硝酸钠水溶液[25g亚硝酸钠（0.362mol）+38ml水]，滴加过程中控制内温在-10～0℃之间，3～4小时加完，加完后在0～5℃保温7小时，保温结束加入130g的二氯甲烷萃取一次，水相再用130g的二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用150ml饱和食盐水洗涤两次，洗涤完毕后往有机相中加入250ml水，控制料液温度在0～5℃，缓慢加入碳酸氢钠固体，调pH值至6-8，静置分层，弃去有机相，制得6α-溴青霉烷酸水溶液，将水相温度保持在0～5℃，待用。

实施例2：6α-溴青霉烷砜酸的制备

将实施例1中制得的6α-溴青霉烷酸水溶液继续降温至-5～0℃，在搅拌下滴加入高锰酸钾的磷酸水溶液[49.3g高锰酸钾(0.312mol)，17ml浓磷酸，和500ml水]，加完后，保持在0-5℃保温30分钟；加入150ml乙酸乙酯，用6N的盐酸调pH值至1.2以下，控制料液温度在0-5℃缓慢加入25%的亚硫酸氢钠水溶液至料液澄清，滴加过程中控制料液pH值1.25-1.35，滴完后加入140g氯化钠固体搅拌至溶解，静置分层，分出有机相，水相再用150ml×3的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸去400ml乙酸乙酯，待用；

实施例3：舒巴坦（青霉烷砜酸）的制备

将实施例2中得到的乙酸乙酯料液中加入500ml水，降温至-5～0℃，控制温度开始分批加入61.2g锌粉（0.936mol），同时滴加6N盐酸调节料液pH值3.5～4.0，加完锌粉后保温40分钟，加入200ml饱和氯化钠水溶液，过滤，滤液中滴加入6N盐酸调节pH至1.6-2.0之间，静置分层，水相再用150ml×3乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏至干，加入500ml蒸馏水，搅拌升温至40-45℃至料液澄清后，加入4.0g活性炭，保温40分钟，趁热过滤，将滤液冷却至0～5℃，保温析晶1小时，过滤，干燥制得舒巴坦酸39.8g，总收率82.0%（以6-APA计），HPLC含量99.5%，mp:155～157℃。

实施例4：6α-溴青霉烷酸的制备

往反应瓶中加入190ml水和200g48wt%氢溴酸(1.236mol)，开搅拌，降温到5℃以下，加入95ml 95%乙醇，继续冷却到-15～-10℃后，加入90g（0.416mol）6-APA，然后滴加25%亚硝酸钠水溶液[49g亚硝酸钠（0.71mol）+75ml水]，滴加过程中控制内温在-10～0℃之间，3～4小时加完，加完后在0～5℃保温6小时，保温结束加入250g的二氯甲烷萃取一次，水相再用250g的二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用280ml饱和食盐水洗涤两次，洗涤完毕后往有机相中加入480ml水，控制料液温度在0～5℃，缓慢加入碳酸氢钠固体，调pH值至6-8，静置分层，弃去有机相，制得6α-溴青霉烷酸水溶液，将水相温度保持在0～5℃，待用。

实施例5：6α-溴青霉烷砜酸的制备

将实施例1中制得的6α-溴青霉烷酸水溶液继续降温至-5～0℃，在搅拌下滴加入高锰酸钾的磷酸水溶液[98g高锰酸钾(0.62mol)，33ml浓磷酸，和950ml水]，加完后，保持在0-5℃保温35分钟，加入280ml乙酸乙酯，用6N的盐酸调pH值至1.2以下，控制料液温度在0-5℃缓慢加入25%的亚硫酸氢钠水溶液至料液澄清，滴加过程中控制料液pH值1.25-1.35，滴完后加入270克氯化钠固体搅拌至溶解，静置分层，分出有机相，水相再用280ml×3的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸去750ml乙酸乙酯，待用；

实施例6：舒巴坦（青霉烷砜酸）的制备

将实施例2中得到的乙酸乙酯料液中加入950ml水，降温至-5～0℃，控制温度开始分批加入120g锌粉（1.85mol），同时滴加6N盐酸调节料液pH值3.5～4.0，加完锌粉后保温35分钟，加入400ml饱和氯化钠水溶液，过滤，滤液中滴加入6N盐酸调节pH至1.6-2.0之间，静置分层，水相再用280ml×3乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏至干，加入950ml蒸馏水，搅拌升温至40-45℃至料液澄清后，加入7.5g活性炭，保温40分钟，趁热过滤，将滤液冷却至0～5℃，保温析晶1小时，过滤，干燥制得舒巴坦酸80.1g，总收率82.5%（以6-APA计），HPLC含量99.6%，mp:155～157℃。

Claims

1.一种舒巴坦制备方法，其特征是，包括以下步骤：

（1）以6-氨基青霉烷酸为原料，于-15~5℃，在亚硝酸钠和氢溴酸作用下，反应得到含产物6α-溴青霉烷酸的反应液；上述反应液再经萃取、盐洗；然后往有机相中加入水，再加入固体无机碱调pH值至6～8；静置分层，弃去有机相，得到6α-溴青霉烷酸水溶液；

（2）-5~5℃下，往步骤（1）中制得的6α-溴青霉烷酸水溶液中滴加高锰酸钾的磷酸水溶液，经反应制得含6α-溴青霉烷砜酸的反应液；然后往含6α-溴青霉烷砜酸的反应液中加入乙酸乙酯，用盐酸调pH值1.2以下，保持温度0～5℃下加入25±5%的亚硫酸氢钠水溶液至料液澄清，然后分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次或三次以上；合并有机相，减压蒸去大部分溶剂，制得含6α-溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液；

（3）往步骤（2）中制得的6α-溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液加入水，在pH值3.5～4.0下分批加入锌粉，进行还原反应得到含舒巴坦酸的反应液；反应完毕后加入饱和氯化钠水溶液，然后将反应液过滤，滤液调pH至1.6～2.0，静置分层，水相再经乙酸乙酯萃取后合并有机相；料液再经蒸馏至干、加水溶解、活性炭脱色、降温至0-5℃析晶，过滤并干燥后制得舒巴坦固体。

2.如权利要求1所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，步骤（1）所涉及亚硝酸钠的加入量以6-氨基青霉烷酸计为1.0-3.0mol/mol；所涉及氢溴酸的加入量以6-氨基青霉烷酸计为2.5-4.5mol/mol；步骤（2）中所涉及高锰酸钾的加入量以6-氨基青霉烷酸计为1.0-2.0mol/mol；步骤（3）中所涉及锌粉的加入量以6-氨基青霉烷酸计为4.0-5.0mol/mol。

3.如权利要求2所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，步骤（1）所涉及亚硝酸钠的加入量以6-氨基青霉烷酸计为1.5-2.0mol/mol；所涉及氢溴酸的加入量以6-氨基青霉烷酸计为3.0-3.5mol/mol；步骤（2）中所涉及高锰酸钾的加入量以6-氨基青霉烷酸计为1.2-1.6mol/mol。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤（1）有机相中水的加入量为6-氨基青霉烷酸的5-8倍（ml/g）。

5.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤（2）反应完成后向6α-溴青霉烷砜酸的反应液中加入的乙酸乙酯的量为6-氨基青霉烷酸的3-6倍（ml/g）。

6.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤（3）水的加入量为6-氨基青霉烷酸的8-12倍（ml//g）。

7.如权利要求1-3中任意一项所述的一种舒巴坦制备方法，其特征是，所述步骤（3）饱和氯化钠水溶液的加入量为为6-氨基青霉烷酸的3-5倍（ml/g）。