CN108586493A - 一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备结晶性头孢呋辛酯的方法,所述方法包括以下步骤:1)‑10℃~10℃的温度下,三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下进行反应,即得1‑溴代乙基乙酸酯;2)将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中,调整温度至‑20℃~5℃,向混合溶液中滴加加入步骤1)制得的1‑溴代乙基乙酸酯进行反应,即得结晶型头孢呋辛酯。本发明对传统工艺进行了改进,既简化了工序,又提高了产品质量,且本发明无需使用萃取溶剂二氯甲烷,大大降低了生产成本,提高了反应效率及终产品的纯度。
Description
技术领域
本发明属于药物化学、制药工程技术领域,具体涉及一种头孢呋辛酯的化学合成方法。
背景技术
头孢呋辛酯由英国葛兰素公司开发上市,属于第二代头孢菌素,具有作用强、抗菌广等特点,其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度的稳定性,在临床治疗中极少发生不良反应,在国内外使用广泛。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低,口服吸收3~4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解,释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用,因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。
头孢呋辛酯的制备方法中,多以氯化铜为催化剂制备头孢呋辛酯,氯化铜的使用量较大,且氯化铜具有一定的毒性,产品中铜离子很难完全除去,造成产品外观色泽较差。
另外,制备头孢呋辛酯的中间产物1-溴代乙基乙酸酯在现有的技术中,多以乙醛和乙酰溴为原料,但乙醛沸点较低,制备过程不易操作,且其使用的具有萘环结构的催化剂为具有遗传毒性警示结构的物质,其安全性有较大的风险。另外,在制备过程中,需要采用二氯甲烷作为萃取剂,需在一定温度下减压蒸馏回收二氯甲烷,而1-溴代乙基乙酸酯在10℃以上极不稳定,因此上述方法制备出的1-溴代乙基乙酸酯含量较低,杂质多,为头孢呋辛酯的制备带来了不利影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备结晶型头孢呋辛酯的方法,该方法操作简便、产物纯度较高,适合工业化大规模生产。
所述方法包括以下步骤:
1)三聚乙醛与乙酰溴反应生成1-溴代乙基乙酸酯;
2)头孢呋辛酸与1-溴代乙基乙酸酯反应制得头孢呋辛酯。
优选的,所述方法包括以下步骤:
1)-10℃~10℃的温度下,三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下进行反应,纯化,即得1-溴代乙基乙酸酯;
2)将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中,调整温度至-20℃~5℃,向所述混合溶液中加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯进行反应,纯化,即得头孢呋辛酯;
其中,步骤1)中所述催化剂为路易斯酸催化剂、金属氧化物或金属单质中的一种或多种;
所述催化剂进一步优选为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氧化铝、氧化锌、氧化铁、锌粉、铁粉中一种或多种;
优选的,所述三聚乙醛与所述催化剂的摩尔比为1:0.001~0.002。
其中,步骤2)中所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述催化剂的摩尔比为1:0.5~0.8。
其中,步骤1)中所述三聚乙醛与所述乙酰溴的摩尔比为3~3.4:1;
步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5~1.8。
其中,步骤2)中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;
所述有机溶剂和水的混合后,可使催化剂有更好的溶解效果,反应为均相反应,大大提了高催化剂的催化效率;相比传统制备方法中使用单一有机溶剂,催化剂不能很好的溶解,反应为固液两相反应,催化效率较低。
优选的,所述混合溶液中有机溶剂与所述水的体积比为3~5:1。
优选地,所述步骤1)具体为:-5℃~5℃的温度下,三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下反应2~7h,产物经水洗、干燥、过滤,即得1-溴代乙基乙酸酯;
步骤1)中所述反应结束后,制得1-溴代乙基乙酸酯的粗产物;所述粗产品存在大量的乙酸和氢溴酸,乙酸和氢溴酸若被带入步骤2)中,会影响终产品头孢呋辛酯的纯度和产率。此外,1-溴代乙基乙酸酯本身较为不稳定,为此需要优化其纯化过程。本发明在制得1-溴代乙基乙酸酯的粗产品后直接进行水洗、干燥、过滤,减少了减压蒸馏步骤,同时也减少副了产物或杂质的产生,大大提高了1-溴乙基乙酸酯的质量。
而在传统制备1-溴代乙基乙酸酯过程中,反应结束后需要加入二氯甲烷,在水洗、干燥、过滤,最后在20℃以上减压蒸除二氯甲烷,由于1-溴代乙基乙酸酯在10℃以上不稳定,在蒸除二氯甲烷过程中分解,造成产品质量较差。
本发明所述水洗的温度为0~10℃;所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃。进一步优选为水洗的温度为0~5℃;所述干燥和所述过滤的温度不高于5℃。优选地,所述步骤2)具体为:将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中,调整温度至-5℃~0℃,向混合溶液中流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯,反应1~2h后,纯化,即得头孢呋辛酯。
所述方法通过取样监控反应终点,当头孢呋辛酸归一化纯度≤2%时即为反应终点。
本发明步骤2)中所述反应结束后,制得头孢呋辛酯的粗产物,所述粗产物中还含有未反应完全的头孢呋辛酸、Δ3异构体等杂质,需要进一步纯化。
本发明为降低头孢呋辛酯的损失,进一步提出步骤2)中所述纯化具体为:在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯,调节pH值至7~8,以90~150rpm的转速搅拌1~2h后,再静置分层,取有机层,将所述有机层分别经酸溶液和碱溶液洗涤后,减压蒸馏至无明显液体流出;再加入打浆溶剂进行打浆,过滤,烘干,即得头孢呋辛酯;
进一步优选地,所述打浆溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚或体积比为1:1.5~2.5的异丙醇与环己烷的混合液;
更优选地,所述酸溶液为质量百分比为3~5%的盐酸溶液;所述盐溶液为质量百分比为1.5~2.5%的碳酸氢钠溶液;
优选地,调节pH值采用饱和碳酸氢钠溶液。
优选地,所述减压蒸馏的温度为40~50℃。
本发明提供一种优选方案,所述方法包括以下步骤:
1)-5℃~5℃的温度下,三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1:3~3.4:0.001~0.002的比例混合,反应4~6h,得粗1-溴代乙基乙酸酯;在0~5℃的温度下,将所述粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理,即得1-溴代乙基乙酸酯;
其中,所述水洗的温度为0~10℃;所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃;
2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6~0.7的比例,加入体积比为3~5:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中,调整温度至-5℃~0℃,按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5~1.8的比例计,向所述混合溶液中流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯,反应1~2h后,纯化,即得头孢呋辛酯。
上述方案中,优选的,所述纯化具体为:在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯,调节pH值至7~8,以≥90rpm转速搅拌1~2h后,再静置分层,取有机层,将所述有机层分别经质量百分比为3~5%的盐酸溶液和质量百分比为1.5~2.5%的碳酸氢钠溶液洗涤后,减压蒸馏至无明显液体流出;再加入异丙醚或甲基叔丁基醚进行打浆,过滤,烘干,即得头孢呋辛酯。
本发明提供一种优选方案,所述方法,包括以下步骤:
1)-5℃~5℃的温度下,三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1:3~3.4:0.001~0.002的比例混合,反应5h,得粗1-溴代乙基乙酸酯;在0~5℃的温度下,将粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理,即得1-溴代乙基乙酸酯;
其中,所述水洗的温度为0~5℃;所述干燥和所述过滤的温度不高于5℃。
2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6~0.7的比例,加入体积比为4:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中,调整温度至-5℃~0℃,向所述混合溶液中按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.6~1.7的比例流加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯,反应1~2h后,在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯,调节pH值至7~8,以90~150rpm转速搅拌1~2h后,再静置分层,取有机层,将所述有机层分别经质量百分比为3~5%的盐酸溶液和质量百分比为1.5~2.5%的碳酸氢钠溶液洗涤后,减压蒸馏至无明显液体流出;再加入甲基叔丁基醚进行打浆2h,过滤,烘干,即得头孢呋辛酯;
本发明至少具有以下有益效果:
1、本发明的步骤1)制备1-溴代乙基乙酸酯相较传统制备方法而言(如对比例1)减少了制备工艺,不再使用二氯甲烷的萃取,蒸馏等步骤。即简化了1-溴代乙基乙酸酯的制备方式,又得到了高纯化、高产率的1-溴代乙基乙酸酯;
2、本发明改进了步骤2)制备头孢呋辛酯相较传统制备方法而言(如对比例3)使用有机溶剂和水的混合溶剂提高了催化剂的催化效率,使反应进行的更彻底;在制成头孢呋辛酯的粗产物后,所采用纯化即调PH、酸洗、碱洗、打浆等工序,可有效去除未完全反应的头孢呋辛酸、Δ3异构体等杂质,从而使产品质量得以提高。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法,所述方法具体为:
在反应容器中,加入750.65mmol乙酰溴以及0.377mmol氯化锌,控制温度为-5℃~5℃,向其中滴加加入238.35mmol三聚乙醛,维持上述温度反应5h,得粗1-溴代乙基乙酸酯;在0~5℃的温度下,将粗1-溴代乙基乙酸酯采用1500mL的纯化水洗涤2次,再以20g无水硫酸钠干燥0.5h、过滤处理,即得1-溴代乙基乙酸酯。
本实施例所制得的1-溴代乙基乙酸酯共95.6g,收率:80.06%,GC归一化纯度:97.34%。
实施例2
本实施例提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法,所述方法与实施例1的区别在于:
在6~8℃的温度下,将粗1-溴代乙基乙酸酯采用1500mL的纯化水洗涤2次,20g无水硫酸钠干燥1h、过滤处理,即得1-溴代乙基乙酸酯;
本实施例所制得的1-溴代乙基乙酸酯共94.3g,收率:78.97%,GC归一化纯度:96.91%。
实施例3
本实施例提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法,所述方法具体为:
将400mL二甲基乙酰胺和100mL的纯化水混合后,向其中加入0.283mol头孢呋辛酸及0.192mol碳酸钾,搅拌均匀,调整温度至-5℃~0℃,向其中进一步缓慢加入0.467mol实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯,维持上述温度进行反应,取样监控反应终点,当头孢呋辛酸归一化纯度≤2%时即为反应终点(反应时间约1.5h)。
在反应结束后的反应液中加入1000mL的乙酸乙酯,采用饱和碳酸氢钠溶液调节其pH值至7~8,以90~150rpm的转速对其进行搅拌1h后,静置分层;取有机层,将所述有机层分别经质量百分比为4%的盐酸溶液500ml和质量百分比为2%的碳酸氢钠溶液500mL洗涤后,在40℃~50℃的温度下经减压蒸馏至无明显液体流出;再向其中加入1000mL甲基叔丁基醚进行打浆2h,抽滤,40℃下真空烘干5h得到白色结晶型头孢呋辛酯137.8g,收率95.39%,纯度(HPLC法):99.02%。
实施例4
本实施例提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法,所述方法包括以下步骤:
1)将400mL二甲基乙酰胺和100mL的纯化水混合后,向其加入0.283mol头孢呋辛酸及0.192mol碳酸钠,搅拌均匀,调整温度至-5℃~0℃,向混合溶液中缓慢加入0.467mol实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯,维持温度,反应1.5h,取样监控反应终点,当头孢呋辛酸归一化纯度≤2%时即为反应终点。
2)在反应结束后的反应液中加入1000mL的乙酸乙酯,采用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7~8,以90~150rpm的转速搅拌1h后,再静置分层,取有机层,将所述有机层分别经质量百分比为4%的盐酸溶液500mL和质量百分比为2%的碳酸氢钠溶液500mL洗涤后,在40℃~50℃的温度下,减压蒸馏至无明显液体流出;再加入500mL异丙醚进行打浆2h,抽滤,40℃下真空烘干5h得到白色结晶型头孢呋辛酯136.9g,收率94.76%,纯度(HPLC法):98.91%。
对比例1
本对比例采用提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法,所述方法具体为:
在5℃的温度下,0.75mol质量百分比为33%溴化氢乙酸溶液中滴加乙烯乙酸酯0.5mol,保持温度为5℃~10℃,反应5h;在反应结束后的反应液中加入100mL的二氯甲烷,100mL纯化水洗涤2次,30g无水硫酸钠干燥0.5h,过滤取滤液,将滤液再20℃水浴中减压浓缩至恒重,得1-溴代乙基乙酸酯59.3g,收率:71.02%,GC归一化纯度:69.27%。
对比例2
本对比例采用提供一种制备1-溴代乙基乙酸酯的方法,所述方法与实施例1的区别在于,使用二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、蒸馏。
加入750.65mmol乙酰溴以及0.377mmol氯化锌,控制温度为-5℃~5℃,滴加加入238.35mmol三聚乙醛,维持温度,反应5h,得粗1-溴代乙基乙酸酯;在0~5℃的温度下,加入300mL二氯甲烷,采用1500mL的纯化水洗涤2次,20g无水硫酸钠干燥0.5h、过滤处理,减压蒸馏,即得1-溴代乙基乙酸酯;
所制得的1-溴代乙基乙酸酯共93.9g,收率:78.63%,GC归一化纯度:91.68%。
对比例3
本对比例采用实提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法,所述方法包括以下步骤:
1)在150mL二甲基乙酰胺中,加入38.88mmol头孢呋辛酸,充分溶解后,调整温度至2℃,向其缓慢加入118.9mmol实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯,再加入12.64mmol氯化铜,调整温度至20℃,反应1h,反应过程采用HPLC监控,控制头孢呋辛酸反应残留≤1.0%。
2)在反应结束后的反应液中加入148.5mL的乙酸乙酯搅拌15min后,再加入10%的氯化钠溶液搅拌萃取20分钟,静置封层,取上层有机相;在所述有机相中加入质量百分比为3%的盐酸溶液99ml,搅拌洗涤20分钟,静置分层,取上层有机相,不高于25℃的温度下,减压蒸馏至无明显液体流出;再加入环己烷288.8mL进行结晶,并将结晶液降温至0℃后继续搅拌2h充分结晶,抽滤,40℃下真空烘干5h得到黄绿色结晶型头孢呋辛酯15.4g,收率77.6%,纯度(HPLC法):96.11%。
对比例4
本对比例采用实提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法,与实施例3的区别仅在于,400mL二甲基乙酰胺和50mL的纯化水混合;
得到白色结晶型头孢呋辛酯136.9g,收率94.76%,纯度(HPLC法):98.94%。
对比例5
本对比例采用实提供一种采用实施例1制得的1-溴代乙基乙酸酯制备头孢呋辛酯的方法,与实施例3的区别仅在于,400mL二甲基乙酰胺和200mL的纯化水混合;
得到白色结晶型头孢呋辛酯135.1g,收率93.52%,纯度(HPLC法):98.06%。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种制备结晶性头孢呋辛酯的方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)三聚乙醛与乙酰溴反应生成1-溴代乙基乙酸酯;
2)头孢呋辛酸与1-溴代乙基乙酸酯反应制得头孢呋辛酯;
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)-10℃~10℃的温度下,三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下进行反应,纯化,即得1-溴代乙基乙酸酯;
步骤1)中所述催化剂为路易斯酸催化剂、金属氧化物或金属单质中的一种或多种;
2)将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中,调整温度至-20℃~5℃,向所述混合溶液中滴加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯进行反应,纯化,即得头孢呋辛酯;
步骤2)中所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤1)中所述三聚乙醛与所述乙酰溴的摩尔比为1:3~3.4;
和/或,步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5~1.8。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,步骤1)中所述催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氧化铝、氧化锌、氧化铁、锌粉、铁粉中一种或多种;
优选的,所述三聚乙醛与所述催化剂的摩尔比为1:0.001~0.002。
5.根据权利要求2~4任一所述的方法,其特征在于,步骤2)中所述头孢呋辛酸与所述催化剂的摩尔比为1:0.5~0.8。
6.根据权利要求2~5任一所述的方法,其特征在于,步骤2)中所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;
优选的,所述混合溶液中有机溶剂与所述水的体积比为3~5:1。
7.根据权利要求1~6任一所述的方法,其特征在于,所述步骤1)具体为:-5℃~5℃的温度下,三聚乙醛与乙酰溴在催化剂的作用下反应2~7h,产物经水洗、干燥、过滤,即得1-溴代乙基乙酸酯;
优选地,所述水洗的温度为0~10℃;所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃。
8.根据权利要求1~7任一所述的方法,其特征在于,所述步骤2)具体为:将头孢呋辛酸及催化剂加入有机溶剂和水的混合溶液中,调整温度至-5℃~0℃,向混合溶液中滴加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯,反应1~2h后,纯化,即结晶型得头孢呋辛酯。
9.根据权利要求2~8任一所述的方法,其特征在于,步骤2)中所述纯化具体为:在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯,调节pH值至7~8,以≥90rpm转速搅拌1~2h后,再静置分层,取有机层,将所述有机层分别经酸溶液和碱溶液洗涤后,减压蒸馏至无明显液体流出;再加入打浆溶剂进行打浆,过滤,烘干,即得结晶型头孢呋辛酯;
优选地,所述打浆溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚或体积比为1:1.5~2.5的异丙醇与环己烷的混合液;
更优选地,所述酸溶液为质量百分比为3~5%的盐酸溶液;所述碱溶液为质量百分比为1.5~2.5%的碳酸氢钠溶液。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)-5℃~5℃的温度下,三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1:3~3.4:0.001~0.002的比例混合,反应4~6h,得粗1-溴代乙基乙酸酯;在0~5℃的温度下,将所述粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理,即得1-溴代乙基乙酸酯;
其中,所述水洗的温度为0~10℃;所述干燥和所述过滤的温度不高于10℃;
2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6~0.7的比例加入体积比为3~5:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中,调整温度至-5℃~0℃,按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5~1.8的比例计,向所述混合溶液中滴加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯,反应1~2h后,纯化,即得头孢呋辛酯;
优选地,所述方法包括以下步骤:
1)-5℃~5℃的温度下,三聚乙醛、乙酰溴以及氯化锌按摩尔比1:3~3.4:0.001~0.002的比例混合,反应4~6h,得粗1-溴代乙基乙酸酯;在0~5℃的温度下,将粗1-溴代乙基乙酸酯进行水洗、干燥、过滤处理,即得1-溴代乙基乙酸酯;
其中,所述水洗的温度为0~5℃;所述干燥和所述过滤的温度不高于5℃;
2)将头孢呋辛酸及碳酸钾按摩尔比为1:0.6~0.7的比例,加入体积比为3~5:1的二甲基乙酰胺和水的混合溶液中,调整温度至-5℃~0℃,向混合溶液中按所述头孢呋辛酸与所述1-溴代乙基乙酸酯的摩尔比为1:1.5~1.8的比例滴加加入步骤1)制得的1-溴代乙基乙酸酯,反应1~2h,在反应结束后的反应液中加入乙酸乙酯,调节pH值至7~8,以90~150rpm的转速搅拌1~2h后,再静置分层,取有机层,将所述有机层分别经质量百分比为3~5%的盐酸溶液和质量百分比为1.5~2.5%的碳酸氢钠溶液洗涤后,减压蒸馏至无明显液体流出;再加入异丙醚或甲基叔丁基醚进行打浆,过滤,烘干,即得头孢呋辛酯。
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