CN105131016A - 一种头孢呋辛酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢呋辛酯的制备方法,包括如下步骤1)将去氨甲酰头孢烷酸与二苯基重氮甲烷反应生成乙酰基-头孢烷酸酸二苯甲酯;2)去氨甲酰头孢烷酸酸二苯甲酯与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸二苯甲酯;3)头孢呋辛酸二苯甲酯水解成头孢呋辛酸;4)头孢呋辛酸和1-乙酰氧-1-溴乙烷反应生成头孢呋辛酯。本发明在制备头孢呋辛酯过程中用二苯基重氮甲烷对羧基进行了保护,有利于产品生成,减少杂质的产生,提高了产品的含量。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学,具体涉及一种头孢呋辛酯的制备方法。
背景技术
头孢呋辛酯由英国葛兰素公司开发成功,属于第二代头孢菌素,具有抗菌谱广,作用强,其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度的稳定性,在临床治疗中极少发生不良反应,在国内外得到广泛使用。
文献和专利报道的主要合成方法为:
此方法不足之处在于产品色级较低,有关物质难以控制,质量不稳定等。
发明内容
本发明为解决上述缺点提供了一种头孢呋辛酯合成的新的合成方法,该方法减少了产品的杂质含量,改善了产品的颜色问题。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案是在反应过程中对分子中的羧基用重氮二苯甲烷进行了保护,避免关键的合成步骤产生众多杂质。最终对产品进行了重结晶,大大提高了产品的纯度和外观。
本发明具体的反应路线如下所示:
。
具体包括以下步骤:
第一步:将二苯基重氮甲烷于低温下加入去氨甲酰头孢呋辛酸溶液中,室温左右反应,反应完经分液,萃取,洗涤,干燥,蒸除溶剂,得到去氨甲酰头孢呋辛酸二苯甲酯。
第二步:将三氯乙酰异氰酸酯低温下加入去氨甲酰基头孢烷酸二苯酯溶液中,室温反应结束过滤,再用碱液处理滤饼,经萃取,洗涤,干燥,浓缩,重结晶得孢呋辛酸二苯甲酯。
第三步:将头孢呋辛二苯甲酯溶于溶剂,加入三氟乙酸脱除二苯甲保护基,得头孢呋辛酸。
第四步:在低温碱性环境下,将头孢呋辛酸与1-乙酰氧-1-溴乙烷缩合,经后处理,重结晶得纯头孢呋辛酯纯品。
上述技术方案中,第一步去氨甲酰头孢呋辛酸二苯基重氮甲烷摩尔比为1:1~10,优选1:5,所用溶剂为二氯甲烷,乙酸乙酯,优选乙酸乙酯,反应温度0-30℃,优选20-25℃。
上述技术方案中,第二步反应选用的溶剂为丙酮,选用的碱为碳酸钠,碳酸钾,三乙胺等,萃取选用的溶剂为乙酸乙酯。
上述技术方案中,第三步脱保护选用的催化剂为三氟乙酸,体积用量为原料质量的1-3倍,反应溶剂为二氯甲烷,苯甲醚,甲叔醚,四氢呋喃等。
上述技术方案中,第四步选用的溶剂为水,N,N-二甲基甲酰胺等,碱催化剂为碳酸钾,碳酸钠,三乙胺等,优选三乙胺。
通过上述方法的实施,所得到的头孢呋辛酯的纯度大于99.2%,以头孢呋辛计含量约80-85%,优于国家标准(大于75%)。
附图说明:图1为头孢呋辛酯质量检测图谱。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明,但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改,均包括在本发明的范围内。
实施实例1去氨甲酰基头孢烷酸二苯酯合成
1L三口瓶,加入38.1g(0.1mol)去氨甲酰酰头孢呋辛酸,381ml乙酸乙酯,38.1mLDMF,搅拌冷却到0-5℃,缓慢加入97.5g(0.5mol)二苯重氮甲烷的290mL乙酸乙酯溶液,加完升至20-25℃搅拌过夜。加入380mL水,搅拌分层。分液后水层用75mL乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用380mL饱和盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得产品49.7g(91%)。
实施实例2头孢呋辛二苯甲酯合成
1L三口瓶,加入27.4g(0.05mol)去氨甲酰基头孢烷酸二苯酯,274mL丙酮,搅拌溶解,冷却至-10℃,缓慢向反应液中滴加7.5mL三氯乙酰异氰酸酯和22.5mL丙酮的混合溶液,滴完升至室温搅拌2h,收集固体,丙酮洗涤。将固体转入瓶中,加入5.4g碳酸钠108g水,432mLTHF的混合溶液,室温搅拌3h,减压蒸除THF,剩余水溶液用275mL乙酸乙酯萃取两次,合并油相,饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏。剩余用二氯甲烷/正己烷重结晶得17.1g产品(58%)。
实施实例3头孢呋辛酸合成
1L三口瓶,加入20g头孢呋辛二苯甲酯,40mL二氯甲烷,30mLTFA,8mL甲叔醚,室温搅拌30min,搅拌结束减压浓缩除去二氯甲烷和TFA,浓缩完加入80mL甲叔醚,搅拌,析出固体,过滤,40mL甲叔醚洗涤3次,干燥得13.7g(96%)产品。
实施实例4头孢呋辛酯制备
500mL三口瓶,加入100mLDMF,20g头孢呋辛酸,2g碳酸钾,冷却至0℃,滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷,滴完维持0℃搅拌3h,加入300mL乙酸乙酯,200mL5%碳酸氢钠水溶液,搅拌2h,分层,油相用饱和盐水洗涤,加入2g活性炭,40g无水硫酸钠,搅拌,过滤,滤液浓缩去2/3溶剂,加入200mL正己烷,搅拌析晶2h,过滤,乙酸乙酯/正己烷混合溶剂洗涤,干燥,得纯头孢呋辛酯21.4g(89%),检测产品纯度99.26%,见图1。
Claims (5)
1.一种头孢呋辛酯的制备方法,其包括如下步骤:
1)去氨甲酰头孢呋辛酸二苯甲酯的制备
在0-5℃将去氨甲酰头孢呋辛酸溶于溶剂,滴加二苯基重氮甲烷,反应,后处理,得到去氨甲酰头孢呋辛酸二苯甲酯;
2)头孢呋辛酸二苯甲酯的制备
将去氨甲酰基头孢烷酸二苯酯溶于丙酮,冷却至-10℃,滴加三氯乙酰异氰酸酯丙酮的混合溶液,反应完,经后处理得头孢呋辛酸二苯甲酯;
3)头孢呋辛酸的制备
将头孢呋辛二苯甲酯溶于溶剂,加入三氟乙酸脱除二苯甲保护基,蒸除溶剂,得头孢呋辛酸;
4)头孢呋辛酯的制备
控制在5℃以下,将头孢呋辛酸与1-乙酰氧-1-溴乙烷在碱催化下反应,经后处理得纯头孢呋辛酯纯品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)所用的反应溶剂为乙酸乙酯,去氨甲酰酰头孢呋辛酸与二苯重氮甲烷摩尔比为1:1~10,反应温度为0-30℃。
3.根据权利要求1所述的方法,步骤2)去氨甲酰基头孢烷酸二苯酯和三氯乙酰异氰酸酯反应所用溶剂为丙酮,反应温度为-20~0℃。
4.根据权利要求1所述的方法,步骤3)所用的脱二苯甲基保护基所用催化剂为三氟乙酸,所用溶剂为二氯甲烷,三氟乙酸,甲叔醚混合溶液。
5.根据权利要求1所述的方法,步骤4)所用的碱催化剂为碳酸钠,碳酸钾,三乙胺,二甲基甲酰胺等,重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷。
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