CN109776364A - 一种氟苯尼考中间体v的制备方法及利用该中间体v的氟苯尼考制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考中间体V的制备方法，属于兽药制备技术领域，包括加成反应、关环反应、水解反应和开环反应；还公开了一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，其特征在于，包括加成反应、关环反应、水解反应、开环反应、还原反应、环合反应、氟化反应和开环反应。本发明的氟苯尼考中间体V的制备方法，各个反应步骤可以连续操作反应，工艺简单，路线精短，制备出的氟苯尼考手性纯度高且收率高；本发明利用该中间体V的氟苯尼考制备方法，避免废水污染，降低处理废水的成本和对环境的污染，同时避免了拆分工艺，增加了反应中原子的利用率，降低了成本，简化了工艺。

Description

一种氟苯尼考中间体V的制备方法及利用该中间体V的氟苯尼 考制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟苯尼考中间体V的制备方法，特别涉及一种氟苯尼考中间体V的制备方法及利用该中间体V的氟苯尼考制备方法，属于兽药制备技术领域。
背景技术
氟苯尼考的中文名称为氟洛芬，氟甲砜霉素是由美国先灵-保雅公司在八十年代末成功研制的一种兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，但对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍敏感。氟苯尼考于1996年通过美国FDA注册登记，我国目前已经通过了该药的审批，在动物疾病防治上，尤其是在食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。
氟苯尼考，分子式：C12H14Cl2FNO4S，分子量：358.2，其结构是如下：
目前，国内较成熟的工业化生产工艺是以对甲苯磺酰氯为起始原料，经过还原反应、甲基化反应、溴代氧化反应、水解反应得到对甲砜基苯甲醛，再和甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分得到中间体D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，再经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉，氟化反应、水解反应后得到氟苯尼考：
其反应路线如下：
该工艺路线涉及到外消旋的D、L型丝氨酸乙酯的拆分，其中一个异构体L型被废弃，浪费了50％的原料，增加了生产成本，且制备铜盐时会产生大量的硫酸铜废水，废水处理成本非常高，环保压力大。
在传统的合成工艺中，由于其结构上手性碳官能团的不对称性，造成合成过程中副产品多，转化率低，从而导致原料药成本上升，因而，如何提高转化率是降低成本的关键；我国早已提出了“九五”期间化学医药重要产品关键生产技术开发的总体目标和重点任务，其中第九项为手性药物的合成技术要求采用手性催化剂，不对称催化合成反应，新手性源等不对称合成技术，以此来提高原有产品的技术含量，更以此来大幅降低生产成本，增强市场竞争力。
目前，随着手性技术的发展，不对称合成氟苯尼考势在必行，美国的Jon E.Clark等人采用酶催化的方法进行了该类反应的研究，后来Feng Li等人采用不对称合成的方法合成中间体噁唑林，然后再经水解、二氯乙酰化反应制得。该工艺路线存在收率低、流程较长的缺点，很难应用于工业化生产，其反应路线如下。
目前，彭要武等人利用手性催化剂进行不对称还原反应制备氟苯尼考的研究：以苯甲硫醚为起始原料，先后经过酰化、溴代合成含取代基的氮杂丙啶、利用合成的手性催化剂trans-RuCl2[(R0-xylbinap][(S)-DPEN]的作用下，[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮氢化还原得到ee值和de值较高的[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇，然后经氧化反应、氟化开环、脱保护以及酰化反应合成氟苯尼考。在改方案中，利用手性催化剂不对称还原反应构建手性中心碳，避免了手性拆分。但手性催化剂本身具有制备储备难度大、工业生产容易失活其不易回收重复利用、苯甲硫醚原料偏贵等缺点，进而导致应用成本高、不利于工业化生产，其反应路线如下。
发明内容
本发明的主要目的是为了提供一种氟苯尼考中间体V的制备方法，通过合成手段，得到手性的D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，还提供了利用该中间体V的氟苯尼考制备方法，制备出氟苯尼考，成本低，工艺路线短，收率高且产品手性纯度高达98％。
本发明的目的可以通过采用如下技术方案达到：
一种氟苯尼考中间体V的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：加成反应
将原料SM、化合物I和钛酸四乙酯加入到四氢呋喃溶剂中，在氮气保护下，加热回流反应，得到化合物II；
步骤(2)：关环反应
将化合物II、溴乙酸乙酯和双三甲基硅基胺基锂加入到四氢呋喃溶剂中，在-50～-78℃条件下，反应得到化合物III；
步骤(3)：水解反应
将化合物III加入到乙醇溶剂中，加入盐酸，水解得到化合物IV；
步骤(4)：开环反应
化合物IV在酸条件下，进行开环反应，得到化合物V；
所述氟苯尼考中间体V的制备过程的反应路线如路线(1)所示。
进一步的，所述步骤(1)中，原料SM：化合物I：钛酸四乙酯的摩尔比为1:1.0-1.5:1.5-2.5。
进一步的，所述步骤(2)中，化合物II：溴乙酸乙酯：双三甲基硅基胺基锂的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5。
进一步的，所述步骤(3)中，乙醇溶剂为四氢呋喃乙醇溶剂、正己烷乙醇溶剂、甲基叔丁基醚乙醇溶剂和甲苯乙醇溶剂中的一种。
进一步的，所述步骤(4)中，酸为冰醋酸、盐酸、硫酸和硝酸中的一种。
一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：加成反应
将原料SM、化合物I和钛酸四乙酯加入到四氢呋喃溶剂中，在氮气保护下，加热回流反应，得到化合物II；
步骤(2)：关环反应
将化合物II、溴乙酸乙酯和双三甲基硅基胺基锂加入到四氢呋喃溶剂中，在-50～-78℃条件下，反应得到化合物III；
步骤(3)：水解反应
将化合物III加入到乙醇溶剂中，加入盐酸，水解得到化合物IV；
步骤(4)：开环反应
化合物IV在酸条件下，进行开环反应，得到化合物V；
步骤(5)：还原反应
化合物V在乙醇介质下，经过硼氢化钠还原作用，将酯还原成羟基，得到化合物VI；
步骤(6)：环合反应
化合物VI在醇介质下，与二氯乙腈环合，得到中间体VII；
步骤(7)：氟化反应
中间体VII与石川试剂发生氟化反应，得到中间体VIII；
步骤(8)：开环反应
中间体VIII在酸的醇溶液中，发生水解反应，得到氟苯尼考TM；
所述氟苯尼考TM的制备过程的反应路线如路线(2)所示。
进一步的，所述步骤(1)中，原料SM：化合物I：钛酸四乙酯的摩尔比为1:1.0-1.5:1.5-2.5；所述步骤(2)中，化合物II：溴乙酸乙酯：双三甲基硅基胺基锂的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5。
进一步的，所述步骤(3)中，乙醇溶剂为四氢呋喃乙醇溶剂、正己烷乙醇溶剂、甲基叔丁基醚乙醇溶剂和甲苯乙醇溶剂中的一种；所述步骤(4)中，酸为冰醋酸、盐酸、硫酸和硝酸中的一种。
进一步的，所述步骤(5)中，化合物V：硼氢化钠的摩尔比为1:1.1-1.5；所述步骤(6)中，化合物VI：二氯乙腈的摩尔比为1:1.1-1.5，醇介质为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇和甘油中的一种。
进一步的，所述步骤(7)中，化合物VII：石川试剂的摩尔比为1:1.1-1.5；所述步骤(8)中，酸为卤代酸和三氟乙酸中的一种，醇溶液为甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、丙二醇溶液和丙三醇溶液中的一种。
本发明的有益技术效果：
按照本发明的氟苯尼考中间体V的制备方法，本发明提供的氟苯尼考中间体V的制备方法，第a步至第c步反应，第e步至第f步反应，第g步至第h步，可以连续操作反应，这样整个工艺共4步反应，工艺简单，路线精短，制备出的氟苯尼考手性纯度高且收率高，总收率高达50-60％。
按照本发明的利用该中间体V的氟苯尼考制备方法，本发明提供的利用该中间体V的氟苯尼考制备方法，利用手性合成的方法来合成氟苯尼考的手性中心，避免现有工艺带来的废水污染，降低处理废水的成本和对环境的污染，同时避免了拆分工艺，增加了反应中原子的利用率，降低了成本，简化了工艺。
附图说明
图1为按照本发明的氟苯尼考中间体V的制备方法及利用该中间体V的氟苯尼考制备方法的一优选实施例的式V所示化合物的氢谱图；
图2为按照本发明的氟苯尼考中间体V的制备方法及利用该中间体V的氟苯尼考制备方法的一优选实施例的式V所示化合物的纯度的HPLC图；
图3为按照本发明的氟苯尼考中间体V的制备方法及利用该中间体V的氟苯尼考制备方法的一优选实施例的式VII所示化合物的纯度的HPLC图；
图4为按照本发明的氟苯尼考中间体V的制备方法及利用该中间体V的氟苯尼考制备方法的一优选实施例的式VII所示化合物的氢谱图；
图5为按照本发明的氟苯尼考中间体V的制备方法及利用该中间体V的氟苯尼考制备方法的一优选实施例的中式TM所示化合物的氢谱图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
一种氟苯尼考中间体V的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：加成反应
将原料SM、化合物I和钛酸四乙酯加入到四氢呋喃溶剂中，在氮气保护下，加热回流反应，得到化合物II；
步骤(2)：关环反应
将化合物II、溴乙酸乙酯和双三甲基硅基胺基锂加入到四氢呋喃溶剂中，在-50～-78℃条件下，反应得到化合物III；
步骤(3)：水解反应
将化合物III加入到乙醇溶剂中，加入盐酸，水解得到化合物IV；
步骤(4)：开环反应
化合物IV在酸条件下，进行开环反应，得到化合物V；
所述氟苯尼考中间体V的制备过程的反应路线如路线(1)所示。
在一些实施例中，所述步骤(1)中，原料SM：化合物I：钛酸四乙酯的摩尔比为1:1.0-1.5:1.5-2.5。
在一些实施例中，所述步骤(2)中，化合物II：溴乙酸乙酯：双三甲基硅基胺基锂的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5。
在一些实施例中，所述步骤(3)中，乙醇溶剂为四氢呋喃乙醇溶剂、正己烷乙醇溶剂、甲基叔丁基醚乙醇溶剂和甲苯乙醇溶剂中的一种。
在一些实施例中，所述步骤(4)中，酸为冰醋酸、盐酸、硫酸和硝酸中的一种。
一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：加成反应
将原料SM、化合物I和钛酸四乙酯加入到四氢呋喃溶剂中，在氮气保护下，加热回流反应，得到化合物II；
步骤(2)：关环反应
将化合物II、溴乙酸乙酯和双三甲基硅基胺基锂加入到四氢呋喃溶剂中，在-50～-78℃条件下，反应得到化合物III；
步骤(3)：水解反应
将化合物III加入到乙醇溶剂中，加入盐酸，水解得到化合物IV；
步骤(4)：开环反应
化合物IV在酸条件下，进行开环反应，得到化合物V；
步骤(5)：还原反应
化合物V在乙醇介质下，经过硼氢化钠还原作用，将酯还原成羟基，得到化合物VI；
步骤(6)：环合反应
化合物VI在醇介质下，与二氯乙腈环合，得到中间体VII；
步骤(7)：氟化反应
中间体VII与石川试剂发生氟化反应，得到中间体VIII；
步骤(8)：开环反应
中间体VIII在酸的醇溶液中，发生水解反应，得到氟苯尼考TM；
所述氟苯尼考TM的制备过程的反应路线如路线(2)所示。
在一些实施例中，所述步骤(1)中，原料SM：化合物I：钛酸四乙酯的摩尔比为1:1.0-1.5:1.5-2.5；所述步骤(2)中，化合物II：溴乙酸乙酯：双三甲基硅基胺基锂的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5。
在一些实施例中，所述步骤(3)中，乙醇溶剂为四氢呋喃乙醇溶剂、正己烷乙醇溶剂、甲基叔丁基醚乙醇溶剂和甲苯乙醇溶剂中的一种；所述步骤(4)中，酸为冰醋酸、盐酸、硫酸和硝酸中的一种。
在一些实施例中，所述步骤(5)中，化合物V：硼氢化钠的摩尔比为1:1.1-1.5；所述步骤(6)中，化合物VI：二氯乙腈的摩尔比为1:1.1-1.5，醇介质为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇和甘油中的一种。
在一些实施例中，所述步骤(7)中，化合物VII：石川试剂的摩尔比为1:1.1-1.5；所述步骤(8)中，酸为卤代酸和三氟乙酸中的一种，醇溶液为甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、丙二醇溶液和丙三醇溶液中的一种。
实施例1：
1、化合物II的制备
在500ml的三口瓶中，在氮气保护下，加入SM(20g、110mmol)、化合物I(14.7g、121mmol)、钛酸四乙酯(50.2g、220mmol)、THF(200ml)，加热回流6h，通过液相检测，反应结束，冷却至室温，加入冰的氯化钠溶液60ml、乙酸乙酯100ml、20g硅藻土，搅拌约1h，抽滤，滤液萃取，有机相浓缩，得化合物II的粗品(30g)，收率95％。
2、化合物III的制备
在500ml的三口瓶中，加入溴乙酸乙酯(20.8g 125mmol)、双三甲基硅基胺基锂(20.9g、125mmol)、THF(100ml)，在零下50-78度范围内，搅拌反应30min，加入化合物II(30g、104mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，控制温度零下50-78度范围内，搅拌反应1h，慢慢升温至室温，搅拌反应1h，监测反应结束，加水淬灭，加入乙酸乙酯，分层，萃取，有机相用饱和氯化钠水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸掉有机溶剂，得化合物III(35g)，收率90％。
3、化合物IV的制备
在500ml的三口瓶中，化合物III(30g 80mmol)溶于200ml四氢呋喃，4M盐酸在60ml乙醇中，在0度，搅拌5min，在25-35度，搅拌反应1.5h，通过监测反应结束，减压蒸馏得粗品，用少量乙醚洗涤，抽滤得化合物IV(18.3g)，收率85％。
4、化合物V的制备
在1000ml的三口瓶中，加入化合物IV(50g 186mmol)、50％冰醋酸(350ml)、二氯甲烷200ml，在40-60度加热搅拌3h，冷却至0-10度，加水稀释，调节PH至10，体系分离，水溶液用二氯甲烷萃取，有机相集中，用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用少量乙醚洗涤，得化合物V(47.5g)，收率95％。
5、化合物VII的制备
在1000ml的三口瓶中，加入化合物V(50g 174mmol)、、乙醇(400ml)，待化合物V全部溶解，缓慢分批加入硼氢化钠7.6g、加热回流0.5h，TLC跟踪监测至化合物V反应完全，反应结束，蒸出80％乙醇，加入甘油100g，冰醋酸7.8g，搅拌15min，加入二氯乙腈21.9g，控制温度在40-60度，搅拌反应3h，析出固体，抽滤，固体用水打浆，得固体VII(52.8g)，收率90％。
6、化合物TM的制备
在1000ml的三口瓶中，加入VII(50g 148mmol)、DCM500ml、石川试剂(46.3g208mmol)，在压力5-6kpa，反应3h，后处理，水洗，有机相浓缩得粗品，直接用于下一步。在上一步粗品中，加入异丙醇120ml，水80ml，加入盐酸，调节PH值3-4，在温度40-60度，反应2h，HPLC监控反应结束，加入水100ml，析出固体，抽滤，得固体TM(46.6g)，收率88％。
实施例2：
1、化合物II的制备
在1000ml的三口瓶中，在氮气保护下，加入SM(40g、220mmol)、化合物I(29.4g、242mmol)、钛酸四乙酯(100.4g、440mmol)、THF(400ml)，加热回流6h，通过液相检测，反应结束，冷却至室温，加入冰的氯化钠溶液120ml、乙酸乙酯200ml、50g硅藻土，搅拌约1h，抽滤，滤液萃取，有机相浓缩，得化合物II(60g)，收率93％。
2、化合物III的制备
在1000ml的三口瓶中，加入溴乙酸乙酯(41.6g 250mmol)、双三甲基硅基胺基锂(41.8g、250mmol)、正己烷(300ml)，在零下50-78度范围内，搅拌反应30min，加入化合物II(60g、208mmol)的正己烷(180ml)溶液，控制温度零下50-78度范围内，搅拌反应1h，慢慢升温至室温，搅拌反应1h，监测反应结束，加水淬灭，加入乙酸乙酯，分层，萃取，有机相用饱和氯化钠水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸掉有机溶剂，得化合物III(71.8g)，收率92％。
3、化合物IV的制备
在1000ml的三口瓶中，加入化合物III(60g 160mmol)溶于200ml四氢呋喃，4M盐酸在200ml乙醇中，在0度，搅拌5min，在25-35度，搅拌反应1.5h，通过监测反应结束，减压蒸馏得粗品，用少量乙醚洗涤，抽滤得化合物IV(43.0g)，收率100％。
4、化合物V的制备
在2000ml的三口瓶中，加入化合物IV(100g 372mmol)、1mol/L盐酸(500ml)、二氯甲烷400ml，在40-60度加热搅拌3h，冷却至0-10度，加水稀释，调节PH至10，体系分离，水溶液用二氯甲烷萃取，有机相集中，用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用少量乙醚洗涤，得化合物V(99.4g)，收率93％。
5、化合物VII的制备
在2000ml的三口瓶中，加入化合物V(100g 348mmol)、、乙醇(800ml)，待化合物V全部溶解，缓慢分批加入硼氢化钠15.2g、加热回流0.5h，TLC跟踪监测至化合物V反应完全，反应结束，蒸出80％乙醇，加入异丙醇200g，冰醋酸15.6g，搅拌15min，加入二氯乙腈43.8g，控制温度在40-60度，搅拌反应3h，析出固体，抽滤，固体用水打浆，得固体VII(112.9g)，收率96％。
6、化合物TM的制备
在2000ml的三口瓶中，加入VII(100g 296mmol)、DCM1000ml、石川试剂(92.6g416mmol)，在压力5-6kpa，反应3h，后处理，水洗，有机相浓缩得粗品，直接用于下一步。在上一步粗品中，加入丙三醇250ml，水160ml，加入氢碘酸，调节PH值3-4，在温度40-60度，反应2h，HPLC监控反应结束，加入水200ml，析出固体，抽滤，得固体TM(99.7g)，收率94％。
实施例3：
1、化合物II的制备
在250ml的三口瓶中，在氮气保护下，加入SM(10g、55mmol)、化合物I(7.4g、60.5mmol)、钛酸四乙酯(25.1g、110mmol)、THF(100ml)，加热回流6h，通过液相检测，反应结束，冷却至室温，加入冰的氯化钠溶液30ml、乙酸乙酯50ml、10g硅藻土，搅拌约1h，抽滤，滤液萃取，有机相浓缩，得化合物II(15.2g)，收率96％。
2、化合物III的制备
在250ml的三口瓶中，加入溴乙酸乙酯(10.4g 62.5mmol)、双三甲基硅基胺基锂(10.5g、62.5mmol)、甲基叔丁基醚(100ml)，在零下50-78度范围内，搅拌反应30min，加入化合物II(15g、52mmol)的甲基叔丁基醚(15ml)溶液，控制温度50-78度范围内，搅拌反应1h，慢慢升温至室温，搅拌反应1h，监测反应结束，加水淬灭，加入乙酸乙酯，分层，萃取，有机相用饱和氯化钠水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸掉有机溶剂，得化合物III(17.7g)，收率91％。
3、化合物IV的制备
在500ml的三口瓶中，加入化合物III(15g 40mmol)溶于150ml四氢呋喃，4M盐酸在30ml乙醇中，在0度，搅拌5min，在25-35度，搅拌反应1.5h，通过监测反应结束，减压蒸馏得粗品，用少量乙醚洗涤，抽滤得化合物IV(21.5g)，收率100％。
4、化合物V的制备
在500ml的三口瓶中，加入化合物IV(50g 186mmol)、1mol/L硫酸(150ml)、二氯甲烷100ml，在40-60度加热搅拌3h，冷却至0-10度，加水稀释，调节PH至10，体系分离，水溶液用二氯甲烷萃取，有机相集中，用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用少量乙醚洗涤，得化合物V(44g)，收率88％。
5、化合物VII的制备
在1000ml的三口瓶中，加入化合物V(50g 174mmol)、、乙醇(400ml)，待化合物V全部溶解，缓慢分批加入硼氢化钠7.6g、加热回流0.5h，TLC跟踪监测至化合物V反应完全，反应结束，蒸出80％乙醇，加入丙二醇100g，冰醋酸7.8g，搅拌15min，加入二氯乙腈21.9g，控制温度在40-60度，搅拌反应3h，析出固体，抽滤，固体用水打浆，得固体VII(53.9g)，收率92％。
6、化合物TM的制备
在1000ml的三口瓶中，加入VII(50g 148mmol)、DCM500ml、石川试剂(46.3g208mmol)，在压力5-6kpa，反应3h，后处理，水洗，有机相浓缩得粗品，直接用于下一步。在上一步粗品中，加入丙二醇120ml，水80ml，加入氢溴酸，调节PH值3-4，在温度40-60度，反应2h，HPLC监控反应结束，加入水100ml，析出固体，抽滤，得固体TM(47.7g)，收率90％。
在上述实施例中，图1为式V所示化合物的氢谱图；图2为式V所示化合物的纯度的HPLC图；图3为式VII所示化合物的纯度的HPLC图；图4为式VII所示化合物的氢谱图；图5为式TM所示化合物的氢谱图。
综上所述，在本实施例中，按照本实施例的氟苯尼考中间体V的制备方法，本实施例提供的氟苯尼考中间体V的制备方法，第a步至第c步反应，第e步至第f步反应，第g步至第h步，可以连续操作反应，这样整个工艺共4步反应，工艺简单，路线精短，制备出的氟苯尼考手性纯度高且收率高，总收率高达50-60％。
按照本实施例的利用该中间体V的氟苯尼考制备方法，本实施例提供的利用该中间体V的氟苯尼考制备方法，利用手性合成的方法来合成氟苯尼考的手性中心，避免现有工艺带来的废水污染，降低处理废水的成本和对环境的污染，同时避免了拆分工艺，增加了反应中原子的利用率，降低了成本，简化了工艺。
以上所述，仅为本发明进一步的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所公开的范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氟苯尼考中间体V的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：加成反应
将原料SM、化合物I和钛酸四乙酯加入到四氢呋喃溶剂中，在氮气保护下，加热回流反应，得到化合物II；
步骤(2)：关环反应
将化合物II、溴乙酸乙酯和双三甲基硅基胺基锂加入到四氢呋喃溶剂中，在-50～-78℃条件下，反应得到化合物III；
步骤(3)：水解反应
将化合物III加入到乙醇溶剂中，加入盐酸，水解得到化合物IV；
步骤(4)：开环反应
化合物IV在酸条件下，进行开环反应，得到化合物V；
所述氟苯尼考中间体V的制备过程的反应路线如路线(1)所示。
。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体V的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，原料SM：化合物I：钛酸四乙酯的摩尔比为1:1.0-1.5:1.5-2.5。
3.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体V的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物II：溴乙酸乙酯：双三甲基硅基胺基锂的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5。
4.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体V的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，乙醇溶剂为四氢呋喃乙醇溶剂、正己烷乙醇溶剂、甲基叔丁基醚乙醇溶剂和甲苯乙醇溶剂中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体V的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，酸为冰醋酸、盐酸、硫酸和硝酸中的一种。
6.一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：加成反应
将原料SM、化合物I和钛酸四乙酯加入到四氢呋喃溶剂中，在氮气保护下，加热回流反应，得到化合物II；
步骤(2)：关环反应
将化合物II、溴乙酸乙酯和双三甲基硅基胺基锂加入到四氢呋喃溶剂中，在-50～-78℃条件下，反应得到化合物III；
步骤(3)：水解反应
将化合物III加入到乙醇溶剂中，加入盐酸，水解得到化合物IV；
步骤(4)：开环反应
化合物IV在酸条件下，进行开环反应，得到化合物V；
步骤(5)：还原反应
化合物V在乙醇介质下，经过硼氢化钠还原作用，将酯还原成羟基，得到化合物VI；
步骤(6)：环合反应
化合物VI在醇介质下，与二氯乙腈环合，得到中间体VII；
步骤(7)：氟化反应
中间体VII与石川试剂发生氟化反应，得到中间体VIII；
步骤(8)：开环反应
中间体VIII在酸的醇溶液中，发生水解反应，得到氟苯尼考TM；
所述氟苯尼考TM的制备过程的反应路线如路线(2)所示。
。
7.根据权利要求6所述的一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，原料SM：化合物I：钛酸四乙酯的摩尔比为1:1.0-1.5:1.5-2.5；所述步骤(2)中，化合物II：溴乙酸乙酯：双三甲基硅基胺基锂的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5。
8.根据权利要求6所述的一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，乙醇溶剂为四氢呋喃乙醇溶剂、正己烷乙醇溶剂、甲基叔丁基醚乙醇溶剂和甲苯乙醇溶剂中的一种；所述步骤(4)中，酸为冰醋酸、盐酸、硫酸和硝酸中的一种。
9.根据权利要求6所述的一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，化合物V：硼氢化钠的摩尔比为1:1.1-1.5；所述步骤(6)中，化合物VI：二氯乙腈的摩尔比为1:1.1-1.5，醇介质为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇和甘油中的一种。
10.根据权利要求6所述的一种利用氟苯尼考中间体V的氟苯尼考制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，化合物VII：石川试剂的摩尔比为1:1.1-1.5；所述步骤(8)中，酸为卤代酸和三氟乙酸中的一种，醇溶液为甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、丙二醇溶液和丙三醇溶液中的一种。
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