CN107915747A - Pa‑824的合成方法 - Google Patents

Pa‑824的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107915747A
CN107915747A CN201711021346.XA CN201711021346A CN107915747A CN 107915747 A CN107915747 A CN 107915747A CN 201711021346 A CN201711021346 A CN 201711021346A CN 107915747 A CN107915747 A CN 107915747A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
synthetic method
compound
building
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711021346.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107915747B (zh
Inventor
苗得足
胡清文
李乐祥
于志波
王宏光
朱叙伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reyoung Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201711021346.XA priority Critical patent/CN107915747B/zh
Publication of CN107915747A publication Critical patent/CN107915747A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107915747B publication Critical patent/CN107915747B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种PA‑824的合成方法，属于医药化工技术领域。本发明所述的PA‑824的合成方法，是在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。本发明所述的PA‑824的合成方法，避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质，操作简单便捷，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。

Description

PA-824的合成方法
技术领域
本发明涉及一种PA-824的合成方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
PA-824又名Pretomanid，是一种硝基咪唑类化合物，作为结核病药物研究开发中非常具有开发前景的新一类药物，与传统结核药物相比，具有全新的结构和全新的抗菌机制，对MTB有很好的抑菌效果。目前处于三期临床状态。
Pathogenesis公司首先合成了PA-824，采用2,4-二硝基咪唑为起始原料经五步合成制得成品。随后，Pilho Kim等人将工艺改成以2-氯-4-硝基咪唑为起始原料，经五步反应制得成品。2,4-二硝基咪唑是一种爆炸物，故Pilho Kim等人用2-氯-4-硝基咪唑对工艺进行了改进。但是他们有一个共同的缺点就是在脱硅醚保护基反应上用了大量的四丁基氟化铵，四丁基氟化铵价格较贵并且较难除去，给后处理增加了诸多麻烦。特别是在工业化生产上有较大难度，不利于规模化生产。
硅醚是常见的羟基保护的方法之一。硅醚的脱保护也有多种方法。四烷基氟化铵如TBAF就是常见的脱硅醚保护的方法，其原理主要是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅氧之间的亲和性。但是在用TBAF裂解硅醚后，分解产生的四丁铵离子很难除去，并且季铵盐的质谱丰度又特别强，有时候会干扰产物的质谱检测。另外一种常见的脱硅醚保护的方法是使用酸性物质使硅醚裂解，因为硅醚在碱性条件下相对稳定，在酸性条件下不稳定，可用盐酸、醋酸、氢氟酸等等。但是，在PA-824的合成路线中却不能用酸性物质来脱硅醚保护，因为上一步用THP保护的羟基也会脱保护。
所以，如何方便、有效的脱硅醚保护，成了PA-824合成工艺中的一道难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PA-824的合成方法，其避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质，操作简单便捷，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。
本发明所述的PA-824的合成方法，是在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。
所述的PA-824的合成方法，包括以下步骤：
(1)2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚反应生成化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅰ与THP(3,4-二氢吡喃)反应生成化合物Ⅱ；
(3)LiOH做脱硅醚剂，化合物Ⅱ在加热条件下进行脱硅醚反应，然后进行关环反应，生成化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ在酸性条件下脱保护生成化合物Ⅳ；
(5)化合物Ⅳ与对三氟甲氧基溴苄反应生成PA-824。
Sudha V.Ankala(Selective deprotection of either alkyl or aryl silylethers from aryl,alkyl bis-silyl ethers，Tetrahedron Letters 43(2002)4729–4732)报道了LiOH能使芳香的酚类硅醚脱保护，其公开了具体的制备方法，大体过程如下：将0.75mmol LiOH加入到0.25mmol bis-TBS ether和0.3mL DMF中，室温搅拌，至反应结束。然后加乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，然后加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂进行柱层析，得产品。但是该文献明确公开了上述方法并不能使脂肪族的硅醚脱保护。
本发明通过改变反应条件等，实现了用LiOH使脂肪族的硅醚脱保护。反应路线如下：
进一步地，反应路线为：
所述化合物Ⅰ的合成过程中，以甲苯作为溶剂，利用DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)提供碱性条件。
所述化合物Ⅰ的合成过程中，2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚的摩尔比为1:1.0～1.5，反应温度为70～120℃。
所述化合物Ⅱ的合成过程中，采用PPTS(吡啶对甲苯磺酸)作为催化剂。PPTS与化合物Ⅰ的摩尔比为0.1～0.5:1。THP与化合物Ⅰ的摩尔比为2～5:1。反应温度为室温。
所述化合物Ⅲ的合成过程中，以DMF做溶剂；LiOH与化合物Ⅱ的摩尔比为4～6:1。
所述化合物Ⅲ的合成过程中，使用碳酸钾做碱进行关环反应。K2CO3与化合物Ⅱ的物质的量之比为7～10:1。
所述脱硅醚反应的温度为90～130℃。
所述关环反应的温度为90～130℃。
所述化合物Ⅳ的合成过程中，盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为0.1～0.3:1，反应温度为50～70℃。
所述化合物Ⅳ的合成过程中，化合物Ⅲ在稀盐酸条件下脱保护。
所述对三氟甲氧基溴苄与化合物Ⅳ的物质的量之比为1.0～1.3:1，反应温度为室温。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明使用LiOH使脂肪族的硅醚脱保护，首先是避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质进行脱保护时的诸多缺点，如四丁基铵离子难去除、质谱检测有影响和THP保护的羟基脱保护等；其次，简化了后处理操作，避免了使用大量水洗除四烷基氟化铵的步骤；再次，提高了反应收率，生成化合物Ⅲ的单步反应的收率提高至80％以上；最后，有利于目标产品的合成，所得目标产品的纯度更高，能达到99.9％以上；
(2)本发明使用碳酸钾做碱进行脱硅醚保护之后的关环反应，避免了NaH的使用，使反应较为温和，同时提高了反应的安全性；
(3)本发明使用DIPEA作为化合物Ⅰ合成的碱，提高了反应物(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚开环的选择性，从而提高了产物的纯度；
(4)本发明使用PPTS作为化合物Ⅱ合成的催化剂，大大缩短了反应时间，提高了效率，节约了成本；
(5)本发明使用少量的稀盐酸即可对化合物Ⅲ进行脱羟基保护的反应，同时有利于反应的后处理，提高操作简便性，有利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得样品PA-824的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1所得样品PA-824的质谱图；
图3为实施例1所得样品PA-824的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
将20g2-溴-4-硝基咪唑、21.6g(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚、6.7gDIPEA、200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，80℃反应10h，反应结束后，缓慢降温，降至0～10℃，抽滤，干燥，得类白色固体化合物Ⅰ32g，收率81％。
将30g化合物Ⅰ、13.6gTHP、5.9gPPTS、300ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温搅拌12h，反应结束后加水洗涤，取有机相干燥、旋蒸得化合物Ⅱ36.2g，收率99％。
将36g化合物Ⅱ、7.4g氢氧化锂、360mlDMF加入1L反应瓶中，升温至90℃反应14h，然后加入75.1g碳酸钾继续反应12h，反应结束后，加200ml水洗涤反应液，然后加入200ml乙酸乙酯萃取，经干燥、旋蒸得化合物Ⅲ17.5g，收率84％。
将17g化合物Ⅲ、6.3ml1M盐酸、170ml甲醇加入500ml反应瓶中，60℃反应4h，反应结束后，蒸干溶剂，再加入二氯甲烷打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体化合物Ⅳ10.1g，收率86％。
将10g化合物Ⅳ、16.4g对三氟甲氧基溴苄、100mlDMF加入250ml反应瓶中，室温搅拌，缓慢加入2.6gNaH，室温反应12h。反应结束后，先加少量水淬灭反应，再加100ml水，搅拌，析出大量浅黄色固体，抽滤，干燥后得18.2gPA-824，收率94％。
1H NMR(CDCl3)：δ3.78(dd,J)11.1,3.3Hz,1H),3.89(dd,J)11.1,3.9Hz,1H),4.27(dd,J)9.9,6.6Hz,1H),4.34(dd,J)9.9,8.7Hz,1H),4.60(s,2H),5.39-5.47(m,1H),7.18-7.31(m,1,4-disubstitutedpattern,4H),7.54(s,1H)；MS：m/z＝360.1[M+H+]；HPLC纯度：99.94％。
HPLC条件：流动相为水和乙腈，梯度洗脱，洗脱程序见表1。
表1
T(min) 水(％) 乙腈(％)
0 90 10
40 0 100
45 90 10
55 90 10
柱子：安捷伦XDB-C18(250nm×4.6nm,3um)；流速10ml/min；波长330nm；柱温室温。
实施例2
将20g2-溴-4-硝基咪唑、19.6g(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚、6.7gDIPEA、200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，70℃反应14h，反应结束后，缓慢降温，降至0～10℃，抽滤，干燥，得类白色固体化合物Ⅰ31.8g，收率80.5％。
将30g化合物Ⅰ、13.3gTHP、2.0gPPTS、300ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温搅拌15h，反应结束后加水洗涤，取有机相干燥、旋蒸得化合物Ⅱ36.0g，收率98％。
将36g化合物Ⅱ、7.4g氢氧化锂、360mlDMF加入1L反应瓶中，升温至100℃反应10h，然后加入75.1g碳酸钾继续反应12h，反应结束后，加200ml水洗涤反应液，然后加入200ml乙酸乙酯萃取，经干燥、旋蒸得化合物Ⅲ17.3g，收率83％。
将17g化合物Ⅲ、6.3ml1M盐酸、170ml甲醇加入500ml反应瓶中，50℃反应6h，反应结束后，蒸干溶剂，再加入二氯甲烷打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体化合物Ⅳ10.1g，收率86％。
将10g化合物Ⅳ、13.7g对三氟甲氧基溴苄、100mlDMF加入250ml反应瓶中，室温搅拌，缓慢加入2.6gNaH，室温反应12h。反应结束后，先加少量水淬灭反应，再加100ml水，搅拌，析出大量浅黄色固体，抽滤，干燥后得18.0gPA-824，收率92.7％。
实施例3
将20g2-溴-4-硝基咪唑、29.4g(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚、6.7gDIPEA、200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，120℃反应8h，反应结束后，缓慢降温，降至0～10℃，抽滤，干燥，得类白色固体化合物Ⅰ31.2g，收率79％。
将30g化合物Ⅰ、33.2gTHP、9.9gPPTS、300ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温搅拌12h，反应结束后加水洗涤，取有机相干燥、旋蒸得化合物Ⅱ36.2g，收率99％。
将36g化合物Ⅱ、11.2g氢氧化锂、360mlDMF加入1L反应瓶中，升温至130℃反应10h，然后加入107g碳酸钾继续反应10h，反应结束后，加200ml水洗涤反应液，然后加入200ml乙酸乙酯萃取，经干燥、旋蒸得化合物Ⅲ17.8g，收率85％。
将17g化合物Ⅲ、18.9ml1M盐酸、170ml甲醇加入500ml反应瓶中，70℃反应4h，反应结束后，蒸干溶剂，再加入二氯甲烷打浆，抽滤，干燥后得淡黄色固体化合物Ⅳ10.1g，收率86％。
将10g化合物Ⅳ、17.8g对三氟甲氧基溴苄、100mlDMF加入250ml反应瓶中，室温搅拌，缓慢加入2.6gNaH，室温反应12h。反应结束后，先加少量水淬灭反应，再加100ml水，搅拌，析出大量浅黄色固体，抽滤，干燥后得17.8gPA-824，收率92％。

Claims (10)

1.一种PA-824的合成方法，其特征在于：在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。
2.根据权利要求1所述的PA-824的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚反应生成化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅰ与THP反应生成化合物Ⅱ；
(3)LiOH做脱硅醚剂，化合物Ⅱ在加热条件下进行脱硅醚反应，然后进行关环反应，生成化合物Ⅲ；
(4)化合物Ⅲ在酸性条件下脱保护生成化合物Ⅳ；
(5)化合物Ⅳ与对三氟甲氧基溴苄反应生成PA-824；
反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的PA-824的合成方法，其特征在于：化合物Ⅰ的合成过程中，以甲苯作为溶剂，利用DIPEA提供碱性条件。
4.根据权利要求2所述的PA-824的合成方法，其特征在于：化合物Ⅰ的合成过程中，2-溴-4-硝基咪唑与(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油醚的摩尔比为1:1.0～1.5，反应温度为70～120℃。
5.根据权利要求2所述的PA-824的合成方法，其特征在于：化合物Ⅱ的合成过程中，采用PPTS作为催化剂。
6.根据权利要求5所述的PA-824的合成方法，其特征在于：PPTS与化合物Ⅰ的摩尔比为0.1～0.5:1。
7.根据权利要求2所述的PA-824的合成方法，其特征在于：化合物Ⅲ的合成过程中，以DMF做溶剂；LiOH与化合物Ⅱ的摩尔比为4～6:1。
8.根据权利要求2所述的PA-824的合成方法，其特征在于：化合物Ⅲ的合成过程中，使用碳酸钾做碱进行关环反应。
9.根据权利要求2或8所述的PA-824的合成方法，其特征在于：脱硅醚反应的温度为90～130℃；关环反应的温度为90～130℃。
10.根据权利要求2所述的PA-824的合成方法，其特征在于：化合物Ⅳ的合成过程中，化合物Ⅲ在稀盐酸条件下脱保护。
CN201711021346.XA 2017-11-17 2017-11-17 Pa-824的合成方法 Active CN107915747B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711021346.XA CN107915747B (zh) 2017-11-17 2017-11-17 Pa-824的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711021346.XA CN107915747B (zh) 2017-11-17 2017-11-17 Pa-824的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107915747A true CN107915747A (zh) 2018-04-17
CN107915747B CN107915747B (zh) 2020-11-10

Family

ID=61895871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711021346.XA Active CN107915747B (zh) 2017-11-17 2017-11-17 Pa-824的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107915747B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113717197A (zh) * 2021-10-13 2021-11-30 沈阳红旗制药有限公司 抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用
CN115385930A (zh) * 2022-08-19 2022-11-25 药璞(上海)医药科技有限公司 一种普瑞玛尼的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801560A (zh) * 2016-04-14 2016-07-27 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801560A (zh) * 2016-04-14 2016-07-27 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW M. THOMPSON ET AL.: "Synthesis, Reduction Potentials, and Antitubercular Activity of Ring A/B Analogues of the Bioreductive Drug (6S)-2-Nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine (PA-824)", 《J. MED. CHEM. 》 *
JIAN RONG ZHU ET AL.: "Selective cleavage of phenolic tert-butyldimethylsilyl ethers using simple organic nitrogen bases", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *
吕柏: "二氢吡喃—一种有效的保护羟基试剂", 《化学试剂》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113717197A (zh) * 2021-10-13 2021-11-30 沈阳红旗制药有限公司 抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用
CN113717197B (zh) * 2021-10-13 2023-09-12 沈阳红旗制药有限公司 抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用
CN115385930A (zh) * 2022-08-19 2022-11-25 药璞(上海)医药科技有限公司 一种普瑞玛尼的制备方法
CN115385930B (zh) * 2022-08-19 2024-04-05 药璞(上海)医药科技有限公司 一种普瑞玛尼的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107915747B (zh) 2020-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2086538C1 (ru) Способ энантиоселективного получения производных фенилизосерина
CN107915747A (zh) Pa‑824的合成方法
CN113372305A (zh) 一种艾日布林中间体的制备方法
CN108218798B (zh) Apabetalone的制备方法
CN108409602B (zh) 一种制备α-芳基腈化合物的方法
CN103044279A (zh) 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法
CN105367508B (zh) 一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法
CN109956884A (zh) 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法
WO2023000636A1 (zh) 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法
CN104356103A (zh) 一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法
CN114716497A (zh) 一种制备脱氧胆酸的方法
CN114044737A (zh) 一种邻位环己二酮的制备方法
CN111018928B (zh) 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用
CN106632160A (zh) 一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法
CN113004300A (zh) 一种稳定同位素标记的展青霉素及其合成方法
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
CN103073613B (zh) 一种氟替卡松衍生物的合成方法
CN106749248B (zh) 一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法
CN106349182B (zh) 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法
CN114044762B (zh) 一种氯美扎酮中间体的制备方法
CN110407902B (zh) 一种甾体化合物脱除17-乙酰氧基的方法
CN113072448B (zh) 一种芳基吉非罗齐衍生物高价碘化合物及其制备方法
CN114591347B (zh) 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法
CN107936034A (zh) 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用
CN110590621B (zh) 一种铜催化端炔合成1,2-双(芳基磺酰基)乙烯衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 256100 No. 1 Yang drive road, Yiyuan County, Zibo, Shandong

Applicant after: Ruiyang Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: 256100 No. 1 Yang drive road, Yiyuan County, Zibo, Shandong

Applicant before: REYOUNG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant