CN114044762B - 一种氯美扎酮中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及制药领域，具体涉及一种氯美扎酮中间体的制备方法，包括如下步骤：（1）制备前驱体：将4‑氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂混合、搅拌，原料反应完全后加入萃取溶剂A进行萃取，萃取后得到的有机相经过旋蒸，制得前驱体；（2）制备氯美扎酮中间体：将制得的前驱体与反应溶剂A混合，然后加入3‑巯基丙酸，加热回流分水，原料反应完全后降温，旋蒸，往旋蒸残留物中加入洗涤液并混合均匀，然后加入萃取溶剂B，萃取、分液，将分液后的有机相用水洗涤、旋干，制得氯美扎酮中间体。本申请的制备方法操作简便，条件易于控制，有利于工业生产制备，且不加入苯或甲苯等毒性较大的物料，减少毒性大溶剂对环境和操作人员的影响。

Description

一种氯美扎酮中间体的制备方法
技术领域
本申请涉及制药领域，更具体地说，它涉及一种氯美扎酮中间体的制备方法。
背景技术
氯美扎酮为镇静助眠类非处方药药品，具有抗焦虑、镇静、催眠和缓解肌肉紧张的作用，对情绪紧张、恐惧焦虑、烦躁不眠者起镇静助眠作用，主要用于治疗精神紧张、恐惧、烦躁不安、失眠、酒精中毒、肌肉疼痛及痉挛风湿性关节炎等。
氯美扎酮的化学名称为2-对氯苯基-3-甲基-1,3-氢化噻嗪酮-[4]-1,1-二氧化物，分子式为C11H12ClNO3S，分子量为273.74。而合成氯美扎酮过程中，化学名称为2-(4-氯苯基)-3-甲基-1,3-四氢噻嗪-4-酮、分子式为C11H12ClNOS、分子量为241.7330的氯美扎酮中间体是合成氯美扎酮的关键反应前体。目前关于氯美扎酮中间体的合成方法是：在苯或甲苯溶剂体系中，采用4-氯苯甲醛与甲胺反应，得到希夫碱，进一步加热脱水反应得到该中间体。但是使用苯或甲苯作为反应环境，毒性较大，不利于生产操作人员的健康，且反应的温度较高，反应时间较长，在实际工艺制备过程中受限，且转化率较低，副反应较多，使得产物的纯度较低。
发明内容
为了提高氯美扎酮中间体的转化率和纯度，本申请提供一种氯美扎酮中间体的制备方法。
本申请提供的一种氯美扎酮中间体的制备方法，采用如下的技术方案：
一种氯美扎酮中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备前驱体：将4-氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂混合、搅拌，原料反应完全后加入萃取溶剂A进行萃取，萃取后得到的有机相经过旋蒸，制得前驱体；
(2)制备氯美扎酮中间体：将步骤(1)制得的前驱体与反应溶剂A混合，然后加入3-巯基丙酸，加热回流分水，蒸出来的溶剂不回收，原料反应完全后降温，旋蒸，往旋蒸残留物中加入洗涤液并混合均匀，搅拌均匀后加入萃取溶剂B，萃取、分液，将分液后的有机相用水洗涤、旋干，制得氯美扎酮中间体。
通过采用上述技术方案，使得整个合成过程中不需加入苯或甲苯等毒性较大的物料，减少苯或甲苯等毒性大溶剂挥发至生产环境中而对操作人员身体健康造成影响，且采用室温机械搅拌反应，减少高温生产的能耗，操作简便，条件易于控制，有利于工业生产制备。
其中，步骤(1)先将4-氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂混合，无需溶剂条件下进行温室机械搅拌反应，并定时取出反应样品，采用气相色谱(GC)或气相质谱(GC-MS)检测4-氯苯甲醛的含量，当检测到4-氯苯甲醛剩余量少于原加入量的5％时，则反应基本完成，可停止反应。上述制备步骤(1)在无溶剂条件下室温机械搅拌反应，能减少溶剂掺入引起的副反应及杂质生成，提高前驱体的转化率，并经过萃取及旋蒸处理后，对前驱体进行提纯，使制得的前驱体经气相质谱(GC-MS)检测，纯度达到95-98％，有利于提高前驱体进一步转化合成氯美扎酮中间体。
步骤(2)则采用反应溶剂A将前驱体与3-巯基丙酸充分分散、接触，以使合成反应充分进行，而由于前驱体在反应溶剂A条件下与3-巯基丙酸的反应过程中会产生水，因此在回流反应过程中，所蒸馏出溶剂中含有较多的水分，水分的存在会抑制氯美扎酮中间体合成反应的进行，因而在加热回流分水过程中，加热蒸馏出的溶剂不进行回收，以减少含有水分杂质的溶剂回流至反应体系影响氯美扎酮中间体的合成，达到分水作用。同时，定时取出反应样品，采用气相色谱(GC)或气相质谱(GC-MS)检测前驱体的含量，当检测到前驱体剩余量少于原加入量的5％时，则反应基本完成，可停止反应；再采用旋蒸浓缩除溶剂、洗涤、萃取分液的方式，提高合成氯美扎酮中间体的转化率和纯度，制得的氯美扎酮中间体经高效液相色谱(HPLC)检测，纯度达95％。
上述制备步骤先后合成前驱体以及氯美扎酮中间体的过程如下所示：
优选的，所述步骤(1)中，4-氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂的当量比为1：(2.5-5)：(2.5-5)。
通过采用上述技术方案，控制反应物的当量比，能使反应充分，提高合成前驱体的转化率和纯度，进而提高前驱体与3-巯基丙酸进一步反应合成氯美扎酮中间体的转化率和纯度。
优选的，所述步骤(1)中，碱性调节剂为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中的至少一种。
本申请采用的上述碱性调节剂，主要与甲胺盐酸盐中的盐酸结合，使体系为弱碱性，促进反应的进行，提高氯美扎酮中间体的转化率和纯度。
优选的，所述步骤(1)中，萃取溶剂A为环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
通过采用上述萃取溶剂A，能将反应体系中的有机相和水相萃取分离，减少水相对后续氯美扎酮中间体的合成造成影响而降低转化率和纯度；且采用的萃取溶剂A毒性较低，有利于工业生产制备。
优选的，所述步骤(1)中，混合搅拌反应中还加入反应溶剂B，所述反应溶剂B为环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
优选的，所述反应溶剂B的添加量为4-氯苯甲醛的体积总量的0.1-1.2倍。
通过在室温下的机械混合搅拌过程中加入上述反应溶剂B，能使得4-氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂充分接触、充分反应，进而促进反应的进程及转化率，提高前驱体的转化，同时亦能起到一定的萃取作用，在反应过程中可及时将反应生成的水分杂质萃取分层，减少水分杂质对前驱体合成过程造成的影响；且采用的反应溶剂B毒性较低，有利于工业生产制备。
优选的，所述步骤(2)中，前驱体与3-巯基丙酸的当量比为1：(1-3)。
通过控制前驱体与3-巯基丙酸的当量比，能提高前驱体的反应转化率，提高氯美扎酮中间体的纯度。
优选的，所述步骤(2)中，反应溶剂A为无水乙醇、环己烷、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮、正己烷、正庚烷、五氧化二磷、三氯氧磷、1-丙基磷酸酐中的一种。
通过添加上述的反应溶剂B，主要去除反应过程中生成的水，减少反应过程中生成的水分杂质影响合成过程的转化率，且采用毒性较小的溶剂更有利于工业生产制备。其中，所述1-丙基磷酸酐为质量浓度在50％的1-丙基磷酸酐/EA溶液或质量浓度为50％的1-丙基磷酸酐/THF溶液，其中的质量浓度是指代1-丙基磷酸酐在EA溶液或THF溶液的浓度占比。
优选的，所述步骤(2)中，加热回流的温度为75-95℃，加热回流的时间为10-24h。
通过控制加热回流的温度，能将溶剂和水分蒸馏出来，而蒸馏出的溶剂和水分则可通过分水器等设备将水分除去，将溶剂成分回流至反应体系中，减少水分对合成氯美扎酮中间体的影响；优选的，控制反应瓶内温为75-85℃、反应瓶外温为85-95℃。而控制加热回流的温度，能使体系中的水分充分蒸出并除去，以提高氯美扎酮中间体的转化率和纯度。
优选的，所述步骤(2)中，所述洗涤液为质量浓度在5-15％的碳酸钠水溶液、质量浓度在5-15％的氨水溶液、质量浓度在5-15％的氢氧化钠溶液或质量浓度在5-15％的氢氧化钾溶液。
通过采用特定浓度的碳酸钠水溶液，主要洗涤反应后残留的3-巯基丙酸，减少在3-巯基丙酸在合成过程中引起的副反应，提高氯美扎酮中间体的转化率和纯度。
优选的，所述步骤(2)中，萃取溶剂B为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
通过采用上述的萃取溶剂B，能将反应体系中的有机相和水相进行分层，以除去合成过程中生成的水相，提高氯美扎酮中间体的纯度。
优选的，所述步骤(2)制得氯美扎酮中间体后，还包括氯美扎酮中间体的纯化处理，具体步骤如下：氯美扎酮中间体采用硅胶柱纯化，先用石油醚冲洗，然后用石油醚与乙酸乙酯以体积比为(3-5):1混合的冲洗液A进行冲洗，再用石油醚与乙酸乙酯以体积比为(2-4):2混合的冲洗液B再次冲洗，将最后冲洗得到的产物旋蒸则制得氯美扎酮中间体纯物。
通过采用石油醚与乙酸乙酯以体积比为(3-5):1混合的冲洗液A进行冲洗，主要是将氯美扎酮中间体中未反应的前驱体冲洗出来，以提高氯美扎酮中间体的纯度；而采用石油醚与乙酸乙酯以体积比为(2-4):2混合的冲洗液B，主要是将氯美扎酮中间体冲洗出来，再将冲洗出来的氯美扎酮中间体进行旋蒸，经过采用上述硅胶柱以及特定的冲洗液进行纯化，能提高氯美扎酮中间体的纯度，得到氯美扎酮中间体经高效液相色谱(HPLC)检测，纯度达99％以上。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请整个合成过程中不需加入苯或甲苯等毒性较大的物料，减少苯或甲苯等毒性大溶剂挥发至生产环境中而对操作人员身体健康造成影响，且采用室温机械搅拌反应，减少高温生产的能耗，操作简便，条件易于控制，有利于工业生产制备。
2、本申请中优选采用4-氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂在温室条件下机械搅拌反应，减少溶剂掺入引起的副反应及杂质生成，提高前驱体的转化率。
3、本申请制得的前驱体在反应溶剂A条件下与3-巯基丙酸反应，且反应溶剂A将反应过程中生成的水份带出，通过加热回流方式将蒸馏出的溶剂除去，将反应生成的水分一并除去，减少水分对氯美扎酮中间体合成反应的抑制性影响，提高氯美扎酮中间体的转化得率和纯度。
附图说明
图1是本申请实施例1-3制得的前驱体的核磁共振氢谱图；
图2是本申请实施例1制得的前驱体的气相色谱图；
图3是本申请实施例1-3制得的氯美扎酮中间体粗品的核磁共振氢谱图；
图4是本申请实施例1制得的氯美扎酮中间体粗品的质谱图；
图5是本申请实施例1制得的氯美扎酮中间体粗品的高效液相色谱图；
图6是本申请实施例1制得的氯美扎酮中间体经过纯化处理后的纯品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合附图1-6和实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种氯美扎酮中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备前驱体：向反应瓶中加入7.03g 4-氯苯甲醛，加入16.88g甲胺盐酸盐(当量为5eq)和21.00g碳酸氢钠(当量为5eq)，混合，且室温下用机械搅拌器搅拌均匀，直到体系中有较多液体出现，取体系中液体进行气相检测，检测到4-氯苯甲醛原料含量低于原加入量的5％时，则4-氯苯甲醛基本反应完全。再往体系中添加环己烷进行萃取，每次萃取的环己烷用量为50mL，反复萃取4次。萃取完成后得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，再经旋蒸处理，制得6.45g前驱体。
(2)制备氯美扎酮中间体：取4.61g步骤(1)制得的前驱体与40.0mL无水乙醇混合，加入3.82g的3-巯基丙酸(当量为1.2eq)，加热回流分水，控制反应瓶内温度为80℃、反应瓶外温为90℃，蒸出来的溶剂不回收，适时向体系中补加无水乙醇，无水乙醇的添加量为加热蒸馏出的无水乙醇总量，取体系中液体进行气相检测，检测到前驱体的含量低于原加入量的5％时，则前驱体基本反应完全。原料反应完全后降温，旋蒸，得到8.0g浅黄色油状物，再往该浅黄色油状物中先加入10.0mL质量浓度为10％的碳酸钠水溶液，搅拌10min后加入25.0mL乙酸乙酯萃取，分液的乙酸乙酯层用水洗涤，每次洗涤的水用量为10.0mL，共洗涤2次，最后将乙酸乙酯层旋蒸干，得到6.1g氯美扎酮中间体粗品。
氯美扎酮中间体的纯化处理：氯美扎酮中间体用硅胶柱纯化，先用石油醚冲，再石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1的冲洗液A把原料前驱体冲出来，再换用石油醚与乙酸乙酯体积比为3:2的冲洗液B把氯美扎酮中间体产物冲出来，最后将氯美扎酮中间体产物旋蒸，得到6g浅黄色油状物，为氯美扎酮中间体纯品。
上述步骤(1)制得的前驱体经核磁共振波谱法检测，得到的核磁共振氢谱图具体参见附图1，测得核磁氢谱数据为：
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.64–7.58(m,2H),7.39–7.33(m,2H),3.49(d,J＝1.9Hz,3H)。
另外，将制得的前驱体进行气相色谱检测，其中气相色谱采用HP-5柱子，测试的起始温度为70℃，54min升温至290℃，在290℃条件下运行10min，再进行前驱体的气相色谱检测，气相色谱图如附图2所示，气相色谱测得的数据如下表1所示：
表1实施例1制得的前驱体的气相色谱数据表
保留时间/min 类型 峰宽/min 峰面积 峰高 峰面积/％
8.662 BB 0.3592 21.3043 5.5479 1.7418
10.857 BBA 0.4421 1201.7881 369.2382 98.2582
气相色谱检测得步骤(1)制得的前驱体纯度达到98％。
上述步骤(2)制得的氯美扎酮中间体粗品经核磁共振波谱法测得核磁氢谱数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.34–7.30(m,2H),7.17–7.12(m,2H),5.41(s,1H),2.92(s,3H),2.81(m,2H),2.74(m,1H),2.69–2.63(m,1H)。氯美扎酮中间体粗品的核磁共振氢谱图具体参见附图3。
另外，将制得的氯美扎酮中间体粗品进行质谱检测和高效液相色谱检测，质谱图如附图4所示，高效液相色谱检测采用C18柱子，柱温为25℃，将氯美扎酮中间体粗品溶解于乙腈溶液中，调配得到浓度为1mg/mL的测试样；进样量为2μL，检测波长为227nm；流动相中D相为乙腈、A相为水，流动相流速为1.0mL/min，梯度洗脱程序如下：
0min，40％D相(乙腈)，60％A相(水)；
5min，40％D相(乙腈)，60％A相(水)；
25min，95％D相(乙腈)，5％A相(水)；
30min，95％D相(乙腈)，5％A相(水)。
氯美扎酮中间体粗品的高效液相色谱图如附图5所示，高效液相色谱测得的数据如下表2所示：
表2实施例1制得的氯美扎酮中间体粗品的高效液相色谱数据表
由上表2和附图5可知，高效液相色谱测得实施例1制得的氯美扎酮中间体粗品纯度达到94％。
再而，将纯化处理后制得的氯美扎酮中间体纯品进行高效液相色谱检测，高效液相色谱检测采用C18柱子，柱温为25℃，将氯美扎酮中间体纯品溶解于乙腈溶液中，调配得到浓度为1mg/mL的测试样；进样量为2μL，检测波长为227nm；流动相中D相为乙腈、A相为水，流动相流速为1.0mL/min，梯度洗脱程序如下：
0min，40％D相(乙腈)，60％A相(水)；
5min，40％D相(乙腈)，60％A相(水)；
25min，95％D相(乙腈)，5％A相(水)；
30min，95％D相(乙腈)，5％A相(水)。
氯美扎酮中间体纯品的高效液相色谱图如附图6所示，高效液相色谱测得的数据如下表3所示：
表3实施例1制得的氯美扎酮中间体纯品的高效液相色谱数据表
由上表3和附图5可知，高效液相测得实施例1制得的氯美扎酮中间体经过纯化处理后的纯度达到99％。
实施例2
一种氯美扎酮中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备前驱体：向反应瓶中加入7.03g 4-氯苯甲醛溶于21mL环己烷，加入10.13g甲胺盐酸盐(当量为3eq)和20.73g碳酸钾(当量为5eq)，混合，且室温下用机械搅拌器搅拌均匀，直到体系中有较多液体出现，取体系中液体进行气相检测，检测到4-氯苯甲醛原料含量低于原加入量的5％时，则4-氯苯甲醛基本反应完全。再往体系中添加环己烷进行萃取，每次萃取的环己烷用量为50mL，反复萃取4次。萃取完成后得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，再经旋蒸处理，制得6.30g前驱体，且制得的前驱体经气相色谱测得纯度为96％。
(2)制备氯美扎酮中间体：取4.50g步骤(1)制得的前驱体与40.0mL环己烷混合，加入3.66g的3-巯基丙酸(当量为1.5eq)，加热回流分水，控制反应瓶内温度为80℃、反应瓶外温为90℃，蒸出来的溶剂不回收，适时向体系中补加环己烷，环己烷的添加量为加热蒸馏出的无水乙醇总量，取体系中液体进行气相检测，检测到前驱体的含量低于原加入量的5％时，则前驱体基本反应完全。原料反应完全后降温，旋蒸，得到9.1g浅黄色油状物，再往该浅黄色油状物中先加入10.0mL质量浓度为10％的碳酸钠水溶液，搅拌10min后加入25.0mL乙酸异丙酯萃取，分液的乙酸异丙酯层用水洗涤，每次洗涤的水用量为10.0mL，共洗涤2次，最后将乙酸异丙酯层旋蒸干，得到6.0g氯美扎酮中间体粗品，且制得的氯美扎酮中间体粗品经高效液相色谱测得纯度为94％。
实施例3
一种氯美扎酮中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备前驱体：向反应瓶中加入7.03g 4-氯苯甲醛溶于21mL正庚烷，加入13.50g甲胺盐酸盐(当量为4eq)和42.45g磷酸钾(当量为5eq)，混合，且室温下用机械搅拌器搅拌均匀，直到体系中有较多液体出现，取体系中液体进行气相检测，检测到4-氯苯甲醛含量低于原加入量的5％时，则4-氯苯甲醛基本反应完全。再往体系中添加环己烷进行萃取，每次萃取的环己烷用量为50mL，反复萃取4次。萃取完成后得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，再经旋蒸处理，制得6.40g前驱体，且制得的前驱体经气相色谱测得纯度为98％。
(2)制备氯美扎酮中间体：取4.50g步骤(1)制得的前驱体与45.0mL乙酸乙酯混合，加入7.00g二异丙基乙胺(当量为1.85eq)，3.73g的3-巯基丙酸(当量为1.2eq)，并在17.5±2.5℃下滴加27.96g 1-丙基磷酸酐/EA溶液(当量为1.5eq，1-丙基磷酸酐分散于EA中形成质量浓度为50％的1-丙基磷酸酐/EA溶液)，室温搅拌。取体系中液体进行气相检测，检测到3-巯基丙酸原料含量原加入量的5％时，则3-巯基丙酸基本反应完全。原料反应完全后往反应液中加入40.0mL质量浓度为10％的碳酸钠水溶液，搅拌分液，分液的有机相层用水洗涤，每次洗涤的水用量为10.0mL，共洗涤2次，最后将有机相层旋蒸干，得到5.9g氯美扎酮中间体粗品，且制得的氯美扎酮中间体粗品经高效液相色谱测得纯度为86％。
本实施例3采用1-丙基磷酸酐作为合成氯美扎酮中间体的反应溶剂A，反应条件相对较温和。
对比例
对比例1
一种氯美扎酮中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将对氯苯甲醛50g加到盛有250g甲苯的1000ml三口瓶中，在搅拌状态下加入催化剂10克，在25±5℃下通入干燥的甲胺气体约20g。通气结束后，在25±5℃下反应3小时，反应结束后，抽滤，减压回收甲苯至完全，得对氯亚苄基甲胺粗品60g，含量83％，收率为92％；
(2)在装有分水器的1000ml三口瓶中，加入甲苯400g，对氯亚苄基甲胺粗品60g和3-巯基丙酸42g，回流反应5小时，反应过程中生成的水经分水器分出，反应结束后，降至常温，加入300g的水，在搅拌状态下，用氨水调pH值至碱性，分出水相，再用水洗有机相一次，分出水相，减压回收甲苯至完全，得氯美扎酮中间体粗品80g，含量87％，收率为89％。
本申请上述实施例1-3制得的氯美扎酮中间体粗品纯度较高，且制备过程不添加甲苯或苯等毒性较大的物料，减少毒性较大的物料对环境和操作人员的影响，且反应过程条件易于控制，适用于工业生产制备。而对比例1采用甲苯作为制备对氯亚苄基甲胺粗品的反应溶剂以及制备氯美扎酮中间体粗品的反应溶剂，所制得的对氯亚苄基甲胺粗品和氯美扎酮中间体粗品收率较本申请低，说明采用本申请合成氯美扎酮中间体粗品的过程，操作容易控制，且制得的产物纯度较高。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (7)

1.一种氯美扎酮中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）制备前驱体：将4-氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂混合、搅拌，原料反应完全后加入萃取溶剂A进行萃取，萃取后得到的有机相经过旋蒸，制得前驱体；
（2）制备氯美扎酮中间体：将步骤（1）制得的前驱体与反应溶剂A混合，然后加入3-巯基丙酸，加热回流分水，原料反应完全后降温，旋蒸，往旋蒸残留物中加入洗涤液并混合均匀，搅拌均匀后加入萃取溶剂B，萃取、分液，将分液后的有机相用水洗涤、旋干，制得氯美扎酮中间体；
所述步骤（1）中，萃取溶剂A为环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种；所述步骤（2）中，萃取溶剂B为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；
所述步骤（2）中，前驱体与3-巯基丙酸的当量比为1：（1-3），反应溶剂A为无水乙醇、环己烷、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮、正己烷、正庚烷、五氧化二磷、三氯氧磷、1-丙基磷酸酐中的一种。
2.根据权利要求1所述的氯美扎酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，4-氯苯甲醛、甲胺盐酸盐和碱性调节剂的当量比为1：（2.5-5）：（2.5-5）。
3.根据权利要求1所述的氯美扎酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，碱性调节剂为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的氯美扎酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，混合搅拌反应中还加入反应溶剂B，所述反应溶剂B的添加量为4-氯苯甲醛的体积总量的0.1-1.2倍；所述反应溶剂B为环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的氯美扎酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，加热回流的温度为75-95℃，加热回流的时间为10-24h。
6.根据权利要求1所述的氯美扎酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所述洗涤液为质量浓度在5-15%的碳酸钠水溶液、质量浓度在5-15%的氨水溶液、质量浓度在5-15%的氢氧化钠溶液或质量浓度在5-15%的氢氧化钾溶液。
7.根据权利要求1所述的氯美扎酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）制得氯美扎酮中间体后，还包括氯美扎酮中间体的纯化处理，具体步骤如下：氯美扎酮中间体采用硅胶柱纯化，先用石油醚冲洗，然后用石油醚与乙酸乙酯以体积比为（3-5）:1混合的冲洗液A进行冲洗，再用石油醚与乙酸乙酯以体积比为（2-4）:2混合的冲洗液B再次冲洗，将最后冲洗得到的产物旋蒸则制得氯美扎酮中间体纯物。
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