CN111646958A - 一种卡非佐米的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种卡非佐米的制备方法，其以式I化合物作为中间体，经过脱保护后，与式IV化合物反应制备卡非佐米。式I化合物的制备包括如下步骤：以双氧水为氧化剂，通过手性有机催化剂选择性环氧化制备卡非佐米中间体，即式I化合物。本发明的制备方法，反应条件简单，操作简便，不对称选择性好，且收率好，纯度高，适合工业化生产。

Description

一种卡非佐米的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种卡非佐米的制备方法。
背景技术
卡非佐米（Carfilzomib），化学名(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酰基-2-基-氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-4-甲基戊酰胺，是由美国Onyx Pharmaceuticals Inc制药公司开发的蛋白酶抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤。于2012年7月20日在美国FDA批准上市，用于采用其他药物治疗失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。其中，[(S)-4-甲基-1-[(R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-戊酮-2-基]氨基甲酸叔丁酯是制备卡非佐米的一个关键中间体，其结构如式I所示，式II化合物为其光学异构体。
对于该关键中间体的合成，目前已报到的方法有以下几种：
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2283首次报道了式I所示化合物的合成方法，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
该路线式I化合物的收率偏低，反应不易控制，且环氧化选择性差，纯化困难，因此，不利于该中间体的大量工业化生产。
WO2009045497公开了一条新的制备方法，可以有效提高环氧化不对称选择性，其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
该路线首先通过邻位手性诱导选择性还原羰基，生成具有手性的羟基，手性羟基可以提高不对称环氧化选择性，之后通过戴斯-马丁试剂氧化得到卡非佐米关键中间体，但反应路线较长，试剂昂贵，工艺繁琐，总收率没有明显提高，成本较高，且不易工业化生产。
Chem. Eue. J. 2012, 18, 6750-6753 报道了以锰络合物作为手性催化剂，以双氧水作为氧化试剂，进行选择性环氧化反应得到卡非佐米关键中间体，步骤如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
该路线使用双氧水为氧化剂，副反应较少，收率高达96%，同时使用锰络合物类催化剂进行不对称环氧化，手性选择性dr值为7：1（式I：式II），减轻后续纯化的压力，但商品化的锰络合物类催化剂较少，价格昂贵，限制该路线在工业化生产中的应用。
因此，本领域需要开发一种新的制备方法，能够简便、低成本的制备具有高收率、高纯度和环氧化选择性高的卡非佐米关键中间体式I化合物，以利于该中间体的工业化生产，并进一步制备得到卡非佐米，对促进原料药的技术发展具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种制备卡非佐米中间体化合物[(S)-4-甲基-1-[(R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-戊酮-2-基]氨基甲酸叔丁酯，即式I化合物的新方法，并进一步脱保护后与式IV化合物反应制备卡非佐米。
本发明涉及一种[(S)-4-甲基-1-[(R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-戊酮-2-基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括：在催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷或(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷存在的条件下，式III化合物和氧化剂发生不对称环氧化反应，从而制备式I化合物，其反应步骤如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
其中，(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷的结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷的结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
在本发明优选的实施方案中，式I化合物脱保护后，与式IV化合物反应制备得到卡非佐米：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
本发明优选的实施方案为，所述的催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。
本发明进一步优选的实施方案为，不对称环氧化反应的溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选为甲苯与N-甲基吡咯烷酮的组合或乙腈与N-甲基吡咯烷酮的组合，更优选为甲苯与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:3~3:1或乙腈与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:3~3:1，进一步优选为甲苯与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:2或乙腈与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:2。
本发明进一步优选的实施方案为，所述的氧化剂为双氧水或过氧叔丁醇，优选为双氧水。
本发明进一步优选的实施方案为，所述的双氧水质量浓度为10~30%，优选质量浓度为30%。
本发明进一步优选的实施方案为，所述的氧化剂与式III化合物的摩尔比为3：1~5：1，优选为5:1，更优选为3：1。
本发明进一步优选的实施方案为，所述的催化剂与式III化合物的摩尔比为1：20~1：5，优选为1：10~1：5，更优选为1：10，进一步优选为1：5。
本发明进一步优选的实施方案为，所述的反应温度为-20℃至10℃，优选为-5℃至0℃。
本发明可以实现由式III化合物制备卡非佐米式I化合物，式I化合物经过脱保护后与式IV化合物反应制备得到卡非佐米。本发明反应条件简单，操作简便，不对称环氧化选择性好，并且收率高，纯度高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(3.7g, 10 mmol)、甲苯(250 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为83%，纯度为99.3%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为15：1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.9 (d, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.42 (s, 9H),1.49 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 4.36 (m, 1H) , 7.39(s, 1H);
MS m/z (ESI): 271.1 [M+H]+.
实施例2：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(3.7g, 10 mmol)、甲苯(250 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为84%，纯度为99.5%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为17：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例3：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.7g, 2 mmol)、甲苯(250 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为65%，纯度为89%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为4.4：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例4：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(1.8g, 5 mmol)、甲苯(250 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为81%，纯度为99.2%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为16：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例5：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(7.4g, 20 mmol)、甲苯(250 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为90%，纯度为99.7%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为20：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例6：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(3.7g, 10 mmol)、乙腈（250 mL）、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为83%，纯度为99.4%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为15：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例7：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(3.7g, 10 mmol)、甲苯(250 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(56.7g, 30%水溶液，500 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为88%，纯度为99.5%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为18：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例8：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(3.7g, 10 mmol)、甲苯(100 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为68%，纯度为91.5%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为9：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例9：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(3.7g, 10 mmol)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为69%，纯度为89.6%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为8：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。
实施例10：
往反应瓶中加入式III化合物(25.5g, 100 mmol)、苯甲腈(1.03g, 10 mmol)、甲苯(250 mL)、N-甲基吡咯烷酮(500 mL)，搅拌均匀，降温至-3℃，在-5至0℃缓慢滴加双氧水(34.0g, 30%水溶液，300 mmol)。滴加完成后，保温反应4小时。
TLC 检测，反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭(200 mL)，加入正己烷(400 mL)萃取分液，依次用纯化水(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物，正己烷重结晶后得到固体。摩尔收率为46%，纯度为85.7%，式I化合物：式II化合物的手性选择性为5：1。
氢谱及质谱数据同实施例1。

Claims (11)

1.式I所示的卡非佐米中间体的制备方法，其中，在催化剂(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷或(2S)-2-[二苯基[(三乙基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷存在下，式III化合物和氧化剂发生不对称环氧化反应，制备得到式I化合物：
Figure 688835DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，式I化合物脱保护后，与式IV化合物反应制备得到卡非佐米：
Figure 265310DEST_PATH_IMAGE002
Figure 129360DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，不对称环氧化反应的溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯与N-甲基吡咯烷酮的组合或乙腈与N-甲基吡咯烷酮的组合。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，甲苯与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:3~3:1或乙腈与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:3~3:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，甲苯与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:2或乙腈与N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 所述的氧化剂为双氧水或过氧叔丁醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂与式III化合物的摩尔比为1：20~1：5。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，催化剂与式III化合物的摩尔比为1：10~1：5。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂与式III化合物的摩尔比为3：1~5：1。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-20℃~10℃。
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