CN109265385A - 一种手性催化剂的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种手性催化剂手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的低成本高效的合成工艺。本发明采用商业上容易得到、更绿色环保的原料，采用“一釜法”操作，经过酯化反应、氨基上Boc保护基、格式化反应、脱Boc保护基后得到高光学纯度二苯基脯氨醇盐酸盐。本发明简化了工艺，降低了生产成本，符合当今绿色化学的要求。本发明所述工艺制得的二苯基脯氨醇及其盐酸盐的含量大于99.0％，光学纯度不小于99.5％，总收率大于80％。

Description

一种手性催化剂的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种手性催化剂的低成本高效的合成工艺，具体地说涉及一种手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的低成本高效的合成工艺。
背景技术
手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点，手性脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂，可以用于羰基的不对称还原、羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分。手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐可由廉价的脯氨酸衍生而来，它们对许多反应表现出优秀的不对称催化作用。
1988年，Corey等(Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1986-2012)以手性二苯基脯氨醇和硼烷四氢呋喃为原料合成了恶唑硼烷B-H-4，还用手性二苯基脯氨醇和甲基硼酸合成了B-Me-4。苯乙酮在0.1当量的B-H-4催化作用下反应可得到97％ee的R-1-苯乙醇。Corey，Bakshi和Shibata将此类催化剂命名为CBS，此类还原反应称为CBS不对称还原。优异的不对称催化作用和温和的反应条件使手性二苯基脯氨醇广泛应用于不对称合成领域中，并由此衍生出许多重要的手性催化剂，因此，手性二苯基脯氨醇在市场上具有重大的商业价值。
国内外均有文献报道在实验室合成手性二苯基脯氨醇的方法，但适用于工业化生产、并具有高质量、低成本、操作工序简单的工艺仍然是高度期待的。
1991年，Mathre等(J.Org.Chem.1991,56,751-762)以L-脯氨酸为原料，光气和三乙胺引入保护基，合成(S)-二苯基脯氨醇，此合成工艺采用毒性较大的光气引入保护基，且化合物S-1结构不稳定，其合成路线如下：
1)向L-脯氨酸中滴加光气的甲苯溶液，反应完毕后得到氨基被保护的脯氨酸溶液，将上述混合反应混合物在15～25℃蒸干，除去氯化氢和多余的光气。
2)残留物用四氢呋喃溶解，溶液保持0～5℃，加入三乙胺，反应结束后得到含有酸酐结构的化合物S-1。
其中S-1的四氢呋喃溶液即使在零摄氏度，也能迅速聚合，并释放二氧化碳。S-1结构的不稳定性不利于此工艺的工业放大。
3)控温-15℃～-10℃，将S-1的四氢呋喃溶液滴加到苯基氯化镁的四氢呋喃或苯基溴化镁的四氢呋喃溶液中，得到S-2。
4)将第3步的产物加入到2M的硫酸水溶液中，过滤除去硫酸镁沉淀，用四氢呋喃冲洗滤饼3次。将滤液旋蒸，降温到0～5℃后过滤。滤饼用水洗两次除去多余的硫酸，用乙酸乙酯洗三次除去副产物二苯甲酮和三苯甲醇，得到(S)-二苯基脯氨醇的硫酸盐，两步产率为73％。
5)(S)-二苯基脯氨醇的硫酸盐用氢氧化钠中和转化成自由碱。
2014年，余磊等(科学技术与工程,2014,14(13):256-258)在Mathre等的基础上改进了手性二苯基脯氨醇的合成工艺。余磊等用三光气替代光气引入保护基，再与苯基溴化镁格式试剂反应得到二苯基脯氨醇。三光气虽比光气的甲苯溶液对环境和人体的危害性小，但是其仍有毒性。此设计路线成本较高的格式试剂用量是脯氨酸的6倍，并且与格式试剂反应时反应温度要控制在-5℃时，才能达到最高产率，其最高产率为68％，这些都制约了此方法的工业化应用。
1993年，Kanth等(Tetrahedron Vol.49,No.23,pp.5127-5132,1993)考虑到光气的高毒性和化合物S-1结构的不稳定性，用氯甲酸乙酯和甲醇引入保护基，合成二苯基脯氨醇。其合成路线如下：
1)向L-脯氨酸、无水甲醇和碳酸钾的混合溶液中加入氯甲酸乙酯，搅拌反应完毕后蒸馏除去甲醇，加蒸馏水搅拌后分液，并用氯仿萃取水相3次。合并有机相，盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂得到粗产物。
2)向第1步的粗产物中加入适量四氢呋喃，控温0℃，然后向此混合溶液中加入苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭，分液，并用氯仿萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后蒸馏除去溶剂。
3)将第2步的残留物加入到氢氧化钾的甲醇溶液中，回流反应结束后，经浓缩、萃取和洗涤等后处理步骤得到手性二苯基脯氨醇固体。
这种合成工艺使用了剧毒品氯甲酸乙酯，格式试剂选用价格较昂贵的苯基溴化镁试剂，剧烈放热的格式化反应在0℃条件下进行不利于工业放大，氨基的保护基脱除时反应条件剧烈，不利于工业放大，剧烈的反应条件可能会导致手性二苯基脯氨醇消旋，光学纯度降低。
2006年，同济大学化学系韩超等(精细与专用化学品，2006(07):13-15)以L-脯氨酸为原料，用不对称转化法获得D-脯氨酸，而后制得目标产物(R)-二苯基脯氨醇，其合成路线如下：
1)向乙酰氯和甲醇的混合溶液中加入D-脯氨酸，经氨水中和后，二氯甲烷萃取，得到D-脯氨酸甲酯。
2)D-脯氨酸甲酯粗品在四氢呋喃中，经与三乙胺和二碳酸二叔丁酯反应，生成Boc-保护的D-脯氨酸甲酯，但产品需要柱层析纯化。
3)反应瓶置于冰水浴下，将第2步的反应产物的四氢呋喃溶液滴加到苯基溴化镁中，反应结束后，加入氯化铵的饱和溶液。减压除去四氢呋喃，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩。
4)加入1mol/L盐酸脱保护得到手性二苯基脯氨醇的盐酸盐。
5)二苯基脯氨醇的盐酸盐用氢氧化钠转化成自由碱，经萃取浓缩等后处理步骤得到(R)-二苯基脯氨醇，其总收率为56.7％，但产品光学纯度并未确认。
这种实验室合成方法，酯化反应时采用了刺激性比较大的乙酰氯试剂，Boc保护时采用了环境不友好的三乙胺试剂，气味大，而且格式化反应时使用了较昂贵苯基溴化镁，方法的克级合成收率也只有56.7％，但其光学纯度不清楚，这些很大程度上限制了其合成方法的工业应用。
专利申请CN201610010971.3公开了一种手性CBS催化剂的制备方法。采用手性脯氨酸为原料，三甲基硅保护氨基和羧基，控温-10℃～0℃与苯基格氏试剂反应得到手性二苯基脯氨醇。该方案中采用了成本昂贵的三甲基氯硅烷，并且用量是脯氨酸的2.0～2.5倍，格式化反应需要苛刻的低温条件，这些都限制了方法的工业应用。
专利申请201710331151.9公开了一种(R)-二苯基脯氨醇的制备方法，它以D-脯氨酸为原料，先与甲醇和氯化亚砜经酯化反应和成盐反应制得D-脯氨酸甲酯盐酸盐，再与溴苯的格氏试剂经格氏反应制得(R)-二苯基脯氨醇。此合成工艺中格式试剂用量大(5-7倍当量)，不环保，增加了生产成本；早在1996年，Demir等(Tetrahedron:Asymmetry,Vol.7,No.12,pp.3359-3364,1996)就尝试用L-脯氨酸甲酯盐酸盐和格式试剂直接反应再水解制备化合物1，然而这种制备方法需要使用过量的格式试剂，成本高，副产物多，不容易分离提纯，且产率较低，不利于放大。
现有的合成手性二苯基脯氨醇的方法主要有如下缺点：(1)对脯氨酸的氨基和羧基进行保护时使用毒性大、刺激性大、气味大等不安全环保或成本昂贵的试剂，如光气、三光气、乙酰氯或三甲基氯化硅等；(2)格式试剂用量大，实验室规模下收率也较低；(3)需要严格控制格式化反应在低温下进行才能有较高的产率和较好的光学纯度，格式化反应属于剧烈放热反应，在工业生产中控制低温能耗大，且难以实现；(4)工艺操作复杂，在工业化生产工序复杂，成本高昂；(5)工艺没有经过工业大生产的验证，缺乏实用性。
随着手性二苯基脯氨醇在手性合成中的广泛应用，手性二苯基脯氨醇的需求量快速增加，迫切需要开发出低成本、高收率、高光学纯度，特别是工序简单适合工业化生产的二苯基脯氨醇及其盐酸盐的合成工艺。
手性二苯基脯氨醇盐酸盐可经过常规操作用氢氧化钠中和得到手性二苯基脯氨醇。(①J.Org.Chem.1991,56,751-762；②精细与专用化学品,2006(07):13-15；③科学技术与工程,2014,14(13):256-258)。技术人员已经通过实验验证氢氧化钠中和手性二苯基脯氨醇盐酸盐基本不影响手性二苯基脯氨醇的纯度、收率、光学纯度。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种低成本高效、可工业化的手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的合成工艺。基于要实现安全环保、步骤简化、成本降低、收率提高等目标，本发明创造性地提出了一种适应于工业化大生产的合成工艺路线。
本发明所述的合成工艺中所用的浓硫酸，甲醇，碳酸钠，二碳酸二叔丁酯，浓盐酸，四氢呋喃，二氯甲烷等原料均便宜易得，更安全环保。
经研究发现，本发明所述的工艺中，在Boc-脯氨酸甲酯粗产物中残留的碳酸钠、硫酸钠等无机物不影响与苯基氯化镁的反应，所以简化了工艺步骤，Boc-脯氨酸甲酯粗产物不需要经过纯化直接与苯基氯化镁反应，减少了因纯化造成的产品损失，提高了人工效率。
经研究发现，本发明所述的工艺中，Boc-脯氨酸甲酯粗产物可以在10～60℃的温度范围内与苯基氯化镁在四氢呋喃溶液中发生格式化反应，可以获得80％以上的反应总产率，99.5％以上的手性二苯基脯氨醇光学纯度。发明人还发现Boc-脯氨酸甲酯与苯基氯化镁反应时的加料顺序不影响反应结果。
本发明所述的手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的合成工艺以手性脯氨酸为起始原料，用浓硫酸催化甲醇和脯氨酸酯化反应；使用环境更友好的碳酸钾或碳酸钠调节pH值；不经纯化，直接使用二碳酸二叔丁酯保护脯氨酸甲酯的氨基；Boc-脯氨酸甲酯反应液经过简单过滤、蒸馏后，粗产品直接在10～60℃的温度范围内与苯基氯化镁试剂发生格式化反应；反应液直接用浓盐酸脱保护。经研究发现，-5℃～5℃时二苯基脯氨醇盐酸盐在四氢呋喃和水的混合溶液中溶解度较小，浓盐酸脱Boc保护基后降温至-5℃～5℃范围内，经离心即可方便地得到含量大于99.0％的二苯基脯氨醇盐酸盐，产率超过80％。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1)向浓硫酸的甲醇溶液加入手性脯氨酸，搅拌反应结束后，蒸馏除去甲醇，得到脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物；
2)将步骤1)蒸馏得到的脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物用溶剂稀释，向其中分批加入无机碱调节pH不小于7，再加入二碳酸二叔丁酯溶液，反应结束过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂得到Boc-脯氨酸甲酯粗产物；
3)将步骤2)得到的Boc-脯氨酸甲酯粗产物用四氢呋喃稀释，10～60℃向其中加入苯基氯化镁的四氢呋喃溶液，时间为2～8小时，该温度下继续搅拌反应0.5～2小时；
4)向步骤3)所得反应液中加入浓盐酸，加入时间1～3小时，温度不超过45℃，加入完成后继续在25～45℃条件下搅拌反应6～12小时，降温后离心反应液得到手性二苯基脯氨醇盐酸盐。
具体合成步骤如下：
本发明的方法中当合成手性二苯基脯氨醇为R构型时，所述手性脯氨酸选自D-脯氨酸；当合成手性二苯基脯氨醇为S构型时，所述手性脯氨酸选自L-脯氨酸。
进一步地，步骤1)中脯氨酸、浓硫酸、甲醇的摩尔比为1:1:2～1:5:10。搅拌反应的时间为6～12小时，反应温度为10～45℃。
进一步地，步骤2)优选溶剂使用二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步地，步骤2)优选反应使用无机碱对步骤(1)合成的脯氨酸甲酯硫酸盐进行碱化，所述的无机碱是碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钠。
进一步地，步骤2)优选加入无机碱过程中体系温度控制在20℃以下，更优选10～20℃。
进一步地，步骤2)优选二碳酸二叔丁酯溶液为二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷或四氢呋喃溶液。
进一步地，步骤2)优选二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)的用量为步骤(1)所用脯氨酸摩尔数的0.9～2倍，更优选1.05倍；优选二碳酸二叔丁酯的加入时间为2～6小时，加入过程中体系温度控制在35℃以下，更优选10～20℃，加入结束后25～35℃继续搅拌6～12小时，更优选6～8小时。
进一步地，步骤3)优选苯基氯化镁的用量为步骤(1)所用脯氨酸的摩尔数的2～3倍，更优选2.1～2.3倍。
进一步地，步骤3)优选为20～55℃向Boc-脯氨酸甲酯粗产物中加入苯基氯化镁的四氢呋喃溶液。
本发明的合成工艺中步骤1)至步骤3)均未经纯化步骤，采用“一釜法”从原料手性脯氨酸合成至手性二苯基脯氨醇盐酸盐，反应过程中反应釜不需要清洗。
进一步地，步骤4)中浓盐酸的浓度为36％～38％，步骤4)中浓盐酸的用量为其中氯化氢的摩尔数为步骤(1)所用脯氨酸的摩尔数的2～4倍。
进一步地，步骤4)离心反应液前需将该反应液温度降到-5℃～5℃。
进一步地，本发明的合成工艺进一步包括将步骤4)所得手性二苯基脯氨醇盐酸盐用氢氧化钠中和得到手性二苯基脯氨醇。
进一步地，所述的合成工艺制得的二苯基脯氨醇盐酸盐的总收率大于80％。
进一步地，所述的合成工艺制得的二苯基脯氨醇盐酸盐的含量大于99.0％，手性二苯基脯氨醇光学纯度不小于99.5％。鉴定手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的方法，可按照常规的方法进行，如可分别采用核磁共振仪、高效液相色谱分别测定核磁共振氢谱、含量和ee值。
术语“高光学纯度”意指一对对映体之比至少为99.0:1.0，其中，比例大者为所需要的对映体，优选为至少99.5:0.5，比例大者为所需要的对映体。
术语“一釜法(one-pot synthesis)”意指各步骤中间体不需要纯化，反应釜也不需要更换和洗涤，上步反应完成后可以直接用于下步反应。
本发明采用商业上容易得到的手性脯氨酸为原料，经过酯化反应、氨基上Boc保护基、格式化反应、脱Boc保护基后得到高光学纯度二苯基脯氨醇盐酸盐。高光学纯度二苯基脯氨醇盐酸盐用无机碱中和后得到高光学纯度手性二苯基脯氨醇。本发明的有益之处包括：
1、适用于工业大生产，本发明所采用的原料浓硫酸、甲醇、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯等均便宜易得，环境友好，可以满足规模化生产需要；
2、本发明反应条件更加温和，反应温度更加可控，例如剧烈放热的格式化反应在10℃～60℃的温度范围内进行；对无水无氧要求不严格，Boc保护的粗产品四氢呋喃稀释后直接与苯基氯化镁格式化反应取得了很好的效果；
3、本发明采用“一釜法”操作，工序大大减少，酯化反应的粗产品无机碱作用下直接进行Boc保护，Boc保护的粗产品四氢呋喃稀释后直接与苯基氯化镁格式化反应，并直接与盐酸作用，通过离心直接得到了二苯基脯氨醇盐酸盐，大大简化了工艺，降低了生产成本，符合当今绿色化学的要求；
4、本发明的合成工艺制得的手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的总收率大于80％，含量大于99.0％，中和得到的手性二苯基脯氨醇光学纯度不小于99.5％。
5、制备两个不同构型(R/S)的手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐光学纯度一致，工艺稳定，可重复性强，合成方法简单，且具备规模化生产的能力，具有良好的市场效益。
附图说明
图1为实施例1制备的(R)-二苯基脯氨醇盐酸盐经过中和后得到的(R)-二苯基脯氨醇(R-DPP)的正相色谱图，手性纯度为ee％＝99.88％。
图2为实施例3制备的(S)-二苯基脯氨醇盐酸盐经过中和后得到的(S)-二苯基脯氨醇(S-DPP)的正相色谱图，手性纯度为ee％＝99.90％。
手性纯度的测试方法
仪器：高效液相色谱仪U3000，色谱柱：CHIRALCEL OD-H，流动相：正己烷、异丙醇和二乙胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。另外，以下实施例中涉及的试剂如未特别说明，则为商业化产品。
实施例1(R)-二苯基脯氨醇盐酸盐的工业化生产
1.100升反应釜在氮气保护下抽入无水甲醇22.0公斤。控制反应釜内温在30℃以下。将7.0公斤的浓硫酸(质量浓度98％)缓慢抽到反应釜中。打开反应釜盖，快速加入8.0公斤D-脯氨酸，加料完毕后调整反应釜的内温为25～30℃，继续搅拌7小时。55℃减压蒸馏除去溶剂。
2.将35.0公斤二氯甲烷抽入到反应釜中。降温至15℃，分批加入14.8公斤碳酸钠，加料过程中保持温度在20℃以下，且加料完毕后继续搅拌30分钟。将二碳酸二叔丁酯(16.1公斤)的二氯甲烷(11.2公斤)溶液抽到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，控制温度不超过35℃。滴加完毕后控温25～35℃，继续搅拌8小时，过滤除去无机盐硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂。
3.将14公斤四氢呋喃抽入到反应釜中，将61.5公斤，浓度为34％的苯基氯化镁的四氢呋喃溶液加入到反应釜中，开启搅拌和冷却循环，控制温度10～60℃。滴加时间控制在5～6小时，滴加完毕继续搅拌1小时。
4.将24公斤浓盐酸(质量浓度36％)抽入到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，滴加时间控制1小时，滴加过程控制温度不超过45℃，滴加完毕后，继续搅拌8小时，降温到-5℃～5℃离心得到(R)-二苯基脯氨醇盐酸盐，共17.2公斤，收率为85％。
(R)-二苯基脯氨醇盐酸盐在溶剂中用氢氧化钠中和得到(R)-二苯基脯氨醇，ee值为99.88％，m.p.：77～80℃，核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48-7.58(m,4H)，7.25-7.31(m,4H)，7.13-7.18(m,2H)，4.60(s,1H)，4.25(t,J＝7.6Hz,1H)，3.00-3.05(m,1H)，2.90-2.96(m,1H)，1.77-1.52(m,5H)。
实施例2(R)-二苯基脯氨醇盐酸盐的工业化生产
1.100升反应釜在氮气保护下抽入无水甲醇22.0公斤。控制反应釜内温在30℃以下。将7.0公斤的浓硫酸缓慢抽到反应釜中。打开反应釜盖，快速加入8.0公斤D-脯氨酸，加料完毕后调整反应釜的内温为25～30℃，继续搅拌7小时。55℃减压蒸馏除去溶剂。
2.将34.3公斤四氢呋喃抽入到反应釜中。降温至15℃，分批加入19.2公斤碳酸钾，加料过程中保持温度在20℃以下，且加料完毕后继续搅拌30分钟。将二碳酸二叔丁酯(16.1公斤)的二氯甲烷(11.2公斤)溶液抽到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，控制温度不超过35℃。滴加完毕后控温25～35℃继续搅拌8小时，过滤除去无机盐硫酸钾，减压蒸馏除去溶剂。
3.将14公斤四氢呋喃抽入到反应釜中，将61.5公斤，浓度为34％的苯基氯化镁的四氢呋喃溶液加入到反应釜中，开启搅拌和冷却循环，控制温度10～60℃。滴加时间控制在4～5小时，滴加完毕继续搅拌1小时。
4.将24公斤浓盐酸(质量浓度36％)抽入到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，滴加时间控制1小时，滴加过程控制温度不超过45℃，滴加完毕后，继续搅拌8小时，降温到-5℃～5℃离心得到(R)-二苯基脯氨醇盐酸盐。产品共17.0公斤，收率：84％；产品中和得到(R)-二苯基脯氨醇，测试ee值为99.90％。
实施例3(S)-二苯基脯氨醇盐酸盐的工业化生产
1.100升反应釜在氮气保护下抽入无水甲醇22.0公斤。控制反应釜内温在30℃以下。将7.0公斤的浓硫酸缓慢抽到反应釜中。打开反应釜盖，快速加入8.0公斤L-脯氨酸，加料完毕后调整反应釜的内温为25～30℃，继续搅拌7小时。55℃减压蒸馏除去溶剂。
2.将35.0公斤二氯甲烷抽入到反应釜中。降温至15℃，分批加入14.8公斤碳酸钠，加料过程中保持温度在20℃以下，且加料完毕后继续搅拌30分钟。将二碳酸二叔丁酯(16.1公斤)的二氯甲烷(11.2公斤)溶液抽到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，控制温度不超过35℃。滴加完毕后控温25～35℃继续搅拌7小时，过滤除去无机盐硫酸钠，减压蒸馏除去二氯甲烷。
3.将14公斤四氢呋喃抽入到反应釜中，将59.8公斤，浓度为35％的苯基氯化镁的四氢呋喃溶液加入到反应釜中，开启搅拌和冷却循环，控制温度10～60℃。滴加时间控制在4～5小时，滴加完毕继续搅拌1小时。
4.将24公斤浓盐酸(质量浓度36％)抽入到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，滴加时间控制1小时，滴加过程控制温度不超过45℃，滴加完毕后，继续搅拌8小时，降温到-5℃～5℃离心得到(S)-二苯基脯氨醇盐酸盐。产品共17.2公斤，收率85％，产品中和后得到(S)-二苯基脯氨醇，测试ee值为99.90％，见附图2。
实施例4(S)-二苯基脯氨醇盐酸盐的工业化生产
1.100升反应釜在氮气保护下抽入无水甲醇12.0公斤。控制反应釜内温在45℃以下。将7.0公斤的浓硫酸(质量浓度98％)缓慢抽到反应釜中。打开反应釜盖，快速加入8.0公斤L-脯氨酸，加料完毕后调整反应釜的内温为30～45℃，继续搅拌7小时。55℃减压蒸馏除去溶剂。
2.将35.0公斤二氯甲烷抽入到反应釜中。降温至15℃，分批加入14.8公斤碳酸钠，加料过程中保持温度在20℃以下，且加料完毕后继续搅拌30分钟。将二碳酸二叔丁酯(18公斤)的二氯甲烷(12公斤)溶液抽到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，控制温度不超过35℃。滴加完毕控温25～35℃，继续搅拌8小时，过滤除去无机盐硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂。
3.将15公斤四氢呋喃抽入到反应釜中，将57公斤，浓度为35％的苯基氯化镁的四氢呋喃溶液加入到反应釜中，开启搅拌和冷却循环，控制温度25～60℃。滴加时间6小时，滴加完毕继续搅拌1小时。
4.将21公斤浓盐酸(质量浓度36％)抽入到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，滴加时间控制1小时，滴加过程控制温度不超过45℃，滴加完毕后，继续搅拌8小时，降温到-5℃～5℃离心得到(S)-二苯基脯氨醇盐酸盐。
产品共16.5公斤，收率为82％，产品中和后测试ee值为99.86％。
实施例5(S)-二苯基脯氨醇盐酸盐的工业化生产
1.200升反应釜在氮气保护下抽入无水甲醇44.5公斤。控制反应釜内温在45℃以下。将35公斤的浓硫酸(质量浓度98％)缓慢抽到反应釜中。打开反应釜盖，加入16.0公斤L-脯氨酸，加料完毕后调整反应釜的内温为30～45℃，继续搅拌12小时。55℃减压蒸馏除去溶剂。
2.将135.0公斤二氯甲烷抽入到反应釜中。降温至15℃，分批加入76公斤碳酸钠，加料过程中保持温度在20℃以下，且加料完毕后继续搅拌30分钟。将二碳酸二叔丁酯(35公斤)的二氯甲烷(50公斤)溶液抽到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，控制温度不超过35℃。滴加完毕后控温25～35℃，继续搅拌12小时，过滤除去无机盐硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂。
3.将50公斤四氢呋喃抽入到反应釜中，将125公斤，浓度为35％的苯基氯化镁的四氢呋喃溶液加入到反应釜中，开启搅拌和冷却循环，控制温度20～55℃。滴加时间8小时，滴加完毕继续搅拌2小时。
4.将56公斤浓盐酸(质量浓度36％)抽入到反应釜的配套滴加罐中，匀速滴加，滴加时间控制3小时，滴加过程控制温度不超过45℃，滴加完毕后，继续搅拌8小时，降温到-5℃～5℃离心得到(S)-二苯基脯氨醇盐酸盐。得到产品共35公斤，收率为87％。
5.采用本领域已知的方法，将步骤4得到的盐酸盐，在溶剂中用氢氧化钠中和，可以得到(S)-二苯基脯氨醇，ee值99.86％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1)向浓硫酸的甲醇溶液加入手性脯氨酸，搅拌反应结束后，蒸馏除去甲醇，得到脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物；
2)将步骤1)蒸馏得到的脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物用溶剂稀释后，向其中分批加入无机碱调节体系pH不小于7，再加入二碳酸二叔丁酯溶液，反应结束过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂得到Boc-脯氨酸甲酯粗产物；
3)将步骤2)得到的Boc-脯氨酸甲酯粗产物用四氢呋喃稀释后，10～60℃条件下向其中加入苯基氯化镁的四氢呋喃溶液，时间为2～8小时，该温度下继续搅拌反应0.5～2小时；
4)向步骤3)所得反应液中加入浓盐酸，加入时间1～3小时，温度不超过45℃，加入完成后继续在25～45℃条件下搅拌反应6～12小时，降温后离心反应液得到手性二苯基脯氨醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤1)中脯氨酸、浓硫酸、甲醇的摩尔比为1:1:2～1:5:10，搅拌反应的时间为6～12小时，反应温度为10～45℃。
3.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃，所述的无机碱选自碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤2)中，加入无机碱过程中体系温度控制在20℃以下。
5.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤2)中，二碳酸二叔丁酯的用量为步骤(1)所用脯氨酸摩尔数的0.9～2倍，加入二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液的时间为2～6小时，温度控制在35℃以下，控制温度25～35℃继续搅拌6～12小时。
6.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤3)中苯基氯化镁的用量为步骤(1)所用脯氨酸的摩尔数的2～3倍。
7.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤1)至步骤3)均无需纯化步骤，采用一釜法从原料手性脯氨酸合成手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐，反应过程中反应釜不需要清洗。
8.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤4)中离心前需将反应液温度降到-5℃～5℃。
9.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，该合成工艺进一步包括步骤4)所得手性二苯基脯氨醇盐酸盐用氢氧化钠中和得到手性二苯基脯氨醇。
10.根据权利要求1～8中任一所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，所述的合成工艺制得的手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的总收率大于80％，含量大于99.0％，中和得到的手性二苯基脯氨醇光学纯度不小于99.5％。
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