CN109705011A

CN109705011A - 一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体

Info

Publication number: CN109705011A
Application number: CN201910046683.7A
Authority: CN
Inventors: 李新生; 陈雪珂; 陈修华; 罗红敏
Original assignee: Zhejiang Normal University CJNU
Current assignee: Zhejiang Haisen Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2019-01-18
Filing date: 2019-01-18
Publication date: 2019-05-03
Anticipated expiration: 2039-01-18
Also published as: CN109705011B

Abstract

本发明公开了一种乌帕替尼中间体的合成方法，包括：2‑戊炔酸酯与N‑(甲氧甲基)‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺在催化剂A条件下，进行成环反应，得到化合物(3)，利用化合物(3)可以采用多种方式得到化合物(7)或者化合物(8)。本发明的乌帕替尼中间体的合成方法，收率和纯度高，特别是第一个技术方案和第三个技术方案，整体收率均较高，且后处理简单，适于工业化大量生产。

Description

一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，涉及采用手性催化方法合成一种乌帕替尼中间体的方法。

背景技术

乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎等疾病。JAK(just another kinase或janus kinase)激酶，是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)。STAT被JAK磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为JAK-STAT途径，因此JAK在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等，2017年首个类风湿关节炎口服靶向药物JAK激酶抑制剂——托法替尼在国内上市，是第一个被批准用于治疗类风湿关节炎的JAK激酶抑制剂，其能够阻止细胞内可导致类风湿关节炎的炎症细胞因子的信号转导。

其中本申请所合成的中间体(7)是制备乌帕替尼的手性关键原料。

目前乌帕替尼中间体(7)的合成方法主要有化学拆分法和手性催化合成法。专利文献(WO 2015/061665 Al)报道了其消旋体的合成方法，该专利文献报道收率很低，且对映体的获得要通过手性制备柱拆分获得。另一专利文献(US 2013/0072470 Al)报道了其消旋体的合成方法，通过化学拆分的方法获得需要的对映体，但拆分效果极差，收率13％，对映体纯度也不高，只有96％ee值。专利文献(WO2017066775)报道了其中一个中间体的不对称氢化的合成方法，在研究的过程中发现：该方法合成钱手性的烯烃III时，由于三氟甲磺酸酯在高温和碱性条件下很容易水解，导致三氟甲磺酸酯绝大部分都分解成了原料II，造成该步的产率只有20％左右，远远低于文献叙述的91％的粗品产率，另外在合成中间体V时，文献使用的手性催化剂为S-segphosRu络合物，配体S-segphos合成较难，价格很贵，且处在专利保护期内，难于应用。

发明内容

本发明提供了一种乌帕替尼中间体的合成方法，目的在于针对现有技术的不足，提供一种乌帕替尼中间体的高效合成方法。

本发明还提供了一种乌帕替尼中间体，利用该中间体可以实现对乌帕替尼其他中间体或者乌帕替尼的高效合成。

本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：

一种乌帕替尼中间体的合成方法，包括：2-戊炔酸酯(化合物(1))与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(化合物(2))在催化剂A条件下，进行成环反应，得到化合物(3)；

作为优选，所述催化剂A为三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种混合物；反应温度为10～30℃；反应溶剂为二氯甲烷，THF，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂。

作为优选，所述催化剂A的加入量为化合物(1)加入量的5-20％(摩尔量)。所述化合物(1)与化合物(2)的摩尔比为1:(1.5～3)，进一步优选为1:(1.8～2.2)；更进一步优选为1:2。

作为优选，所述2-戊炔酸酯可以是2-戊炔酸甲酯也可以2-戊炔酸乙酯或2-戊炔酸丙酯。进一步优选为2-戊炔酸乙酯。

该步骤反应完成后，可经过简单的后处理得到化合物(3)，可采用的后处理方法优选为：向反应结束后的体系中慢慢加入水终止反应，混合液分层，水层利用萃取剂萃取一次或多次，合并有机相，即得化合物(3)的产品溶液。作为一种选择，可以将化合物(3)的产品溶液作为反应原料直接进行后续反应；作为另一种选择，可以将有机溶剂去除，得到化合物(3)产品。其中萃取剂可以选择与反应溶剂相同的有机溶剂，比如可以是二氯甲烷，THF，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂。作为优选，反应溶剂和萃取剂均为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯等中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷。

作为优选，该步骤中，反应温度优选为10～30℃，进一步优选为10～25℃，更进一步优选为15～20℃。反应时间优选为3～10小时，优选为4～6小时。

本发明的主要目的是完成化合物(7)或者化合物(8)的合成。化合物(3)合成后，可采用多种途径实现对化合物(7)或者化合物(8)的合成，下面分别进行描述：

其中第一种可选择方案为：

化合物(3)经过羧基水解反应、手性催化加氢反应和N位苄氧羰基取代反应或者N位Boc取代反应，得到中间体(A)；

中间体(A)的结构如下：

R₁为苄基或叔丁基。

具体为：

化合物(3)经过羧基水解反应得到化合物(4)、化合物(4)经过手性催化加氢反应得到化合物(5)，化合物(5)经过N位苄氧羰基取代反应得到化合物(7)，或者化合物(5)经过N位Boc取代反应，得到化合物(8)：

在该技术方案的基础上，衍生出第二个可选择的技术方案：

得到化合物(5)后，化合物(5)先脱去N位的苄基，得到化合物(6)，化合物(6)与N位苄氧羰基取代试剂反应得到化合物(7)；或者化合物(6)与N位Boc取代试剂反应得到化合物(8)；

第三种可选择的方案为：化合物(3)经过N位苄氧羰基取代反应或者N位Boc取代反应、羧基水解和手性催化，得到中间体(A)；

作为优选的方案为：化合物(3)经过N位苄氧羰基取代反应得到化合物(10)，化合物(10)经过羧基水解反应得到化合物(9)，化合物(9)经过手性催化加氢反应得到化合物(7)：

作为对第三种方案的优选，得出第四种优选的技术方案：即由化合物(1)经过一锅法合成化合物(9)，然后最终得到化合物(7)；

具体为：

化合物(1)和化合物(2)在催化剂A存在下，进行成环反应，成环反应结束后，加入水，分层，可选择萃取无机层若干次，合并有机相，得到化合物(3)的有机溶液，直接用于下一步反应；

向得到的化合物(3)的有机溶液中加入马来酸酐，反应结束后，加入碱，分液，有机层可选择的洗涤若干次，干燥后去除溶剂，得到精制后的化合物(3)；

将上述得到的化合物(3)溶于有机溶剂中，升温到50～90℃，与氯甲酸苄酯反应，反应结束，体系调整至酸性，有机溶剂萃取后，去除有机溶剂，得到化合物(10)；

将得到的化合物(10)溶解于有机溶剂中，加入碱，水解反应结束，去除有机溶剂，加入酸调节至酸性，固体析出，分离固体，得到化合物(9)；

化合物(9)与S-BINAP-Ru(OAc)₂络合物进行手性催化加氢反应，加入碱，氢气压力为20～60atm条件下，进行催化加氢反应，反应结束后，加入酸，去除有机溶剂，利用萃取溶剂萃取，得到化合物(7)。

上述各步骤不需要特殊的后处理操作，即可进入后续的操作，节省了溶剂和后处理成本。

本发明中，涉及到手性催化加氢反应中，作为优选，所述手性催化加氢反应中采用的手型催化剂结构如下：

该手性试剂可以直接采用市售产品；手型催化剂的加入量为反应底物的0.01～0.1摩尔当量，进一步优选为0.02～0.03摩尔当量；手性催化加氢反应中氢气压力为20～60atm；进一步优选为30～50atm；更进一步优选为35～45atm；手性催化加氢反应中的反应温度为40～80℃；进一步优选为50～70℃。手性催化加氢反应的反应溶剂一般为醇，优选为甲醇。

第一个或第二个可选择的技术方案中，所述手型催化反应的反应溶剂优选为甲醇，反应时间优选为2～8小时，进一步优选为3～5小时。手性催化加氢反应后，去除甲醇，利用乙酸乙酯重结晶即可得到高纯度的化合物(5)。

第一个技术方案中，化合物(5)制备化合物(7)时：将中间体(5)溶于二氧六环中，加入碱(比如可以是碳酸钾)，升温至50～90℃，加入氯甲酸苄酯，反应结束，后处理得到化合物(7)。该步骤中，氯甲酸苄酯的加入量为化合物(5)加入的摩尔量的1～2倍，进一步优选为1～1.6倍。所述N位苄氧羰基取代反应中，氯甲酸苄酯作为苄氧羰基取代试剂取代N上的取代基；反应温度为50～90℃，进一步优选为60～80℃；该步骤中，所述后处理过程为：反应结束后，加入酸至体系为酸性，用二氯甲烷萃取，除去二氯己烷，用乙酸乙酯重结晶，得到化合物(7)。

第一个技术方案中，化合物(5)制备化合物(8)时：可选择的在惰性气体保护下，将化合物(5)与Boc₂O溶解于乙醇中，加入5％Pd/C，氢气压力为1～10atm，反应结束，后处理得到化合物(8)。该步骤中，所述Boc₂O的加入量为化合物(5)加入的摩尔量的1～2倍，进一步优选为1.2～1.6倍；加入的5％Pd/C的质量为：1mol化合物(5)加入5％Pd/C为10～50g。所述氢气压力为1～10atm，优选为你3～8atm；反应温度为室温；反应时间优选为3～8小时。该步骤中，所述乙醇也可以由其他可用的溶剂代替，比如也可以是甲醇等；所述后处理过程为：反应结束，放出氢气，除去催化剂，减压去除溶剂，剩余物利用乙酸乙酯重结晶得到化合物(8)。

第二个可选择的技术方案中，由化合物(5)制备化合物(6)时，反应溶剂优选为二氯乙烷；具体为：将化合物(5)溶于反应溶剂中，冷却至-5～5℃中，加入ClCO₂CH(Cl)CH₃，升温至50～80℃，反应1～3小时，经过后处理得到化合物(6)。该步骤中，后处理方法为：反应结束后，加入水终止反应，乙酸乙酯提取，提取液除去乙酸乙酯后，加入甲醇，回流0.5～2小时，减压去除甲醇，得到高纯度的化合物(6)。

第二个可选择的技术方案中，由化合物(6)制备化合物(7)时：反应溶剂优选为水；将化合物(6)溶于反应溶剂胡总，加入碱，降温至5～15℃，加入氯甲酸苄酯，反应结束，后处理得到化合物(7)。该步骤中，所述碱优选为三乙胺或碳酸盐，碱的加入量为化合物(6)摩尔量的1～2倍，进一步优选为1.2～1.6倍。氯甲酸苄酯的加入量为化合物(6)摩尔量的1～2倍，进一步优选为1.1～1.5倍。反应温度为5～15℃，进一步优选为10℃左右。该步骤中，所述后处理为：反应结束后，加入酸，至酸性，用二氯甲烷萃取，除去二氯己烷，用乙酸乙酯重结晶，得到化合物(7)。

第二个可选择的技术方案中，由化合物(6)制备化合物(8)时：将得到的化合物(6)溶于水中，加入碱，降温至5～15℃，加入BOC₂O，反应结束，后处理得到化合物(8)。该步骤中个，所述碱为碳酸钾、碳酸钠中；所述碱的加入量为化合物(6)加入摩尔量的1～2倍，进一步优选为1.2～2倍，更急一步优选为1.3～1.6倍。所述水可以其他可行的溶剂代替。所述BOC₂O的加入量为化合物(6)加入摩尔量的1～3倍，进一步优选为1.5～2.5倍，更急一步优选为1.8～2.2倍。反应温度为5～15℃，进一步优选为10℃左右。该步骤中，所述后处理为：反应结束后，加入酸，至酸性，用二氯甲烷萃取，除去二氯己烷，用乙酸乙酯重结晶，得到化合物(8)。

本发明中，涉及到的羧基水解反应均可碱性条件下进行水解，作为优选，所述羧基水解反应中加入氢氧化钠或氢氧化钾。水解温度均可采用室温。氢氧化钠或氢氧化钾的加入量，为对应羧酸酯化合物的1～2摩尔当量。羧基水解反应采用的溶剂可以是水或者含水的醇，比如可以是含水60～99％的醇溶液。

第一种可选择方案中，水解完成后，可加入酸将反应液调节至中性，然后去除溶剂，剩余物利用醇(优选为异丙醇)萃取一次或者若干次，合并醇后，去除醇溶剂，得到化合物(4)。

本发明涉及的醇主要包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等中的一种或者两种或者两种以上的混合溶剂等。

本发明涉及的酸，可以是盐酸、硫酸、硝酸或者这些酸是水溶液，常见的酸为5～25％的盐酸水溶液，5～30％的硫酸水溶液等。本发明所涉及的碱一般选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等或者上述碱的水溶液。

本发明中，所述N位苄氧羰基取代反应中，苄氧羰基取代试剂为氯甲酸苄酯，氯甲酸苄酯与化合物(5)的摩尔比为1～2:1，反应温度为50～90℃；所述N位Boc取代反应中，Boc取代试剂为Boc₂O，同时加入Pd/C催化剂，Boc₂O与化合物(5)的摩尔比为1～2:1。

化合物(9)由2-戊炔酸酯经过一锅法得到，在制备得到化合物(3)的产物液后，可对化合物(3)的产物溶液进行纯化，即：将产物液降温至0～15℃，加入马来酸酐，升温至20～30℃，反应结束后，加入碱性水溶液，分层，有机层去除溶剂后，直接进入后续的N位苄氧羰基取代反应。

本发明还提供了一种乌帕替尼中间体，其结构如下式之一所示：

本发明所涉及的制备方法，如下式所示：

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明的乌帕替尼中间体的合成方法，收率和纯度高，特别是第一个技术方案和第三个技术方案，整体收率均较高，且后处理简单，适于工业化大量生产。

本发明以化合物(3)为关键中间体，可以实现对化合物(7)和化合物(8)的快速高效合成，通过选择适合的手型试剂，保证高收率的同时，保证了高的手性纯度，降低了化合物(7)和化合物(8)制备成本，而化合物(7)和化合物(8)均可用于乌帕替尼的制备，为乌帕替尼提供了更为经济的合成路线，具有巨大的市场前景。

具体实施方式

1、中间体3的合成

将10mmol化合物1和1mmol三氟乙酸加入到20mL二氯甲烷中，将反应器冷却到20℃后，加入化合物2 20mmol，搅拌50min后，慢慢加入水终止反应，反应混合物分液，水层用二氯甲烷萃取2次，合并的二氯甲烷经过干燥，回收二氯甲烷后得到粗品，粗品用乙酸乙酯石油醚(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)混合溶剂柱层析得到产品化合物3：2.2g，产率86％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.07-1.09(t,3H),1.28-1.30(t,3H),2.62-2.64(m,2H),3.62-3.64(m,2H),3.73-3.76(m,2H),3.80(s,2H),4.18-4.22(m,2H)7.29-7.40(m,5H)。MS(ESI):260.5。

2、中间体4的合成

中间体3 10mmol溶于甲醇5mL，加入10％NaOH溶液6mL，搅拌下室温反应6h后，反应液用20％盐酸酸化到中性，减压去溶剂，剩余物用异丙醇萃取2次，合并的异丙醇经过干燥，去除异丙醇后，得到化合物42.0g，88％产率。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.00-1.04(t,3H),2.61-2.64(m,2H),3.75-3.77(m,2H),3.82-3.85(m,2H),3.89(s,2H),7.29-7.40(m,5H)。MS(ESI):232.4。

3、中间体5的合成

在氮气保护下将上述得到的化合物4 20mmol和0.5mmolS-BINAP-Ru(OAc)₂络合物溶于去氧甲醇100mL，将反应瓶放入压力釜中，通入氢气，置换反应釜内的氮气三次后，把氢气压力上到40atm，升温到60℃，反应4h后，小心放出氢气，打开反应釜，取出反应瓶，去除甲醇后，用乙酸乙酯结晶得到3.6g产品(化合物5)，产率78％，HPLC纯度≥99％，HPLC手性纯度≥99％。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.00-1.03(t,3H),1.39-1.43(m,2H),3.14-3.16(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.57-3.65(m,2H),3.65-3.67(m,1H),3.90-3.92(m,1H),5.13-5.33(m,2H)7.21-7.39(m,5H)。MS(ESI):234.1。

4、中间体6的合成

中间体5 10mmol溶于二氯甲乙烷20mL，冷却到0℃，加入ClCO₂CH(Cl)CH₃ 14mmol，升温到60℃反应2h，加入10mL水终止反应，乙酸乙酯提取二次，提取液除去乙酸乙酯后，加入甲醇20mL，加热回流1h，减压去除甲醇得到中间体6 0.9g，63％的产率。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.01-1.05(t,3H),1.41-1.45(m,1H),1.64-1.65(m,1H),2.36-2.38(m,1H),3.01-3.08(m,1H),3.12-3.18(m,1H),3.24-3.30(m,1H),3.38-3.43(m,1H),3.50-3.52(m,1H)。MS(ESI):144.4。

5、中间体7的合成

上述中间体6 10mmol溶于水20mL,加入碳酸钾15mmol，降温到10℃，加入氯甲酸苄酯20mmol，反应2h后，用盐酸酸化到酸性，用二氯甲烷提取两次，除去二氯甲烷后的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到产品化合物7 2.4g，产率87％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.99-1.03(t,3H),1.37-1.44(m,1H),1.50-1.56(m,1H),2.38-2.40(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.22-3.60(m,2H),3.69-3.872(m,1H),5.13-5.33(m,2H)7.21-7.39(m,5H)。MS(ESI):278.6。

6、中间体7的合成

上述中间体5 20mmol溶于二氧六环40mL,加入碳酸钾30mmol，升温到70℃，慢慢加入氯甲酸苄酯30mmol，加毕继续反应4h后，冷却，用盐酸酸化到酸性，用二氯甲烷提取两次，除去二氯甲烷后的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到产品5.1g，产率93％。

7、中间体8的合成

上述中间体6 10mmol溶于水20mL,加入碳酸钾15mmol，降温到10℃，加入BOC₂O20mmol，反应4h后，用盐酸酸化到酸性，用二氯甲烷提取两次，除去二氯甲烷后的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到产品中间体8 2.0g，产率81％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.95-0.98(t,3H),1.48(s,9H),1.29-1.33(m,1H),1.70-1.72(m,1H),2.41-2.42(m,1H),2.76-2.78(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.60-3.82(m,3H)。MS(ESI):244.5。

8、中间体8的合成

在氮气保护下将上述得到的化合物5 20mmol和Boc₂O 30mmol溶于100mL乙醇，加入0.5g 5％Pd/C，把反应瓶放入压力釜中，通入氢气，置换反应釜内的氮气三次后，把氢气压力上到5atm，室温反应5h后，小心放出氢气，打开反应釜，取出反应瓶，过滤去除催化剂后，减压去去除乙醇后，剩余物用乙酸乙酯结晶得到4.4g产品，产率91％。

9、中间体9的一锅合成

步骤a、

将30mmol化合物1和3mmol三氟乙酸加入到80mL二氯甲烷中，将反应器冷却到20℃后，加入化合物2 60mmol，搅拌1.5h后，慢慢加入水终止反应，反应混合物分液，水层用二氯甲烷萃取2次，合并的二氯甲烷经过干燥得到中间体3二氯甲烷干燥液，用于下步反应。

步骤b、

上述中间体3二氯甲烷干燥液，冷却到10℃，加入马来酸酐45mmol，升温到室温反应8h，加入30％碳酸钾溶液20mL，室温搅拌0.5h后，分液，有机层用水洗涤二次后，加入无水硫酸钠干燥，减压去溶剂后备用。

步骤c、

上述的步骤b的产品溶于100mL甲苯，加入碳酸钠40mmol，升温到70℃，慢慢加入氯甲酸苄酯50mmol，加毕继续反应6h后，冷却，用盐酸酸化到酸性，分液用甲苯提取两次，除去甲苯后的剩余物备用。

步骤d、

上述剩余物溶于甲醇30mL,加入20％NaOH溶液100mL，搅拌下室温反应6h后，减压去甲醇，反应液用20％盐酸酸化酸性，过滤出的固体用乙酸乙酯结晶得到中间体9 4.2g，产率51％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.10-1.15(t,3H),2.69-2.71(m,2H),4.39-4.46(m,4H),5.19(s,2H)7.28-7.40(m,5H)。MS(ESI):276.7。

10、中间体7的合成

在氮气保护下将上述得到的化合物9 20mmol和0.5mmol S-BINAP-Ru(OAc)₂络合物溶于去氧甲醇100mL，加入21mmol三乙胺，将反应瓶放入压力釜中，通入氢气，置换反应釜内的氮气三次后，把氢气压力上到40atm，升温到60℃，反应4h后，小心放出氢气，打开反应釜，取出反应瓶，加入盐酸到酸性，去除甲醇后，用二氯甲烷提取二次，干燥合并的提取液，去除二氯甲烷后，剩余物用乙酸乙酯结晶得到4.6g产品，产率83％，HPLC纯度≥99％，，HPLC手性纯度≥99％。

Claims

1.一种乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括：2-戊炔酸酯与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺在催化剂A条件下，进行成环反应，得到化合物(3)；

所述化合物(3)的结构如下式所示：

2.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，化合物(3)经过羧基水解反应、手性催化加氢反应和N位苄氧羰基取代反应或者N位Boc取代反应，得到中间体(A)；或者化合物(3)经过N位苄氧羰基取代反应或者N位Boc取代反应、羧基水解和手性催化，得到中间体(A)；中间体(A)的结构如下：

R₁为苄基或叔丁基。

3.根据权利要求1所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述催化剂A为三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种混合物；反应温度为10～30℃；反应溶剂为二氯甲烷，THF，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂。

4.根据权利要求2所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述手性催化加氢反应中采用的手型催化剂结构如下：

S-BINAP-Rut.；

手型催化剂的加入量为反应底物的0.01～0.1摩尔当量；手性催化加氢反应中氢气压力为20～60atm；手性催化加氢反应中的反应温度为40～80℃。

5.根据权利要求2所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，化合物(3)经过羧基水解反应得到化合物(4)、化合物(4)经过手性催化加氢反应得到化合物(5)，化合物(5)经过N位苄氧羰基取代反应得到化合物(7)，或者化合物(5)经过N位Boc取代反应，得到化合物(8)，化合物(4)、化合物(5)、化合物(7)和化合物(8)的结构分别如下：

6.根据权利要求5所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(5)制备化合物(7)反应中，苄氧羰基取代试剂为氯甲酸苄酯，氯甲酸苄酯与化合物(5)的摩尔比为(1～2):1，反应温度为50～90℃；所述化合物(5)制备化合物(8)反应中，Boc取代试剂为Boc₂O，同时加入Pd/C催化剂，氢气压力为3～7atm，Boc₂O与化合物(5)的摩尔比为1～2:1。

7.根据权利要求5所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，化合物(5)脱去苄基，得到化合物(6)，化合物(6)与苄氧羰基试剂反应，得到化合物(7)，或者化合物(6)与Boc酸酐反应，得到化合物(8)；所述化合物(6)的结构如下：

8.根据权利要求2所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，化合物(3)经过N位苄氧羰基取代反应得到化合物(10)，化合物(10)经过羧基水解反应得到化合物(9)，化合物(9)经过手性催化加氢反应得到化合物(7)，所述化合物(9)、化合物(10)和化合物(7)的结构分别如下：

9.根据权利要求8所述的乌帕替尼中间体的合成方法，其特征在于，化合物(9)由2-戊炔酸酯经过一锅法得到，在制备得到化合物(3)的产物液后，将产物液降温至0～15℃，利用马来酸酐对化合物(3)的产物液进行精制，精制得到的化合物(3)的产物液直接进入后续的N位苄氧羰基取代反应。

10.一种乌帕替尼中间体，其特征在于，结构如下式所示：