CN111454189B - 乌帕替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了乌帕替尼中间体的合成方法，所述方法包括：(1)化合物1和R2X，在碱的作用下，反应得到化合物2；(2)所述化合物2和化合物3在酸的作用下反应得到化合物4，反应方程式如下：
Description
技术领域
本发明属于手性化合物的合成技术领域，具体是涉及一种适合工业化的(3R，4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸及其中间体的合成方法。
背景技术
化合物(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸，结构式为：
其是非常重要的医药中间体，现有技术也公开了对该中间体的合成。
专利CN104370909A/US20110311474A1/WO201106888A1报道合成该化合物的路线如下：
此路线起始原料戊炔酸乙酯，价格昂贵，而且不易得，基于上述原因，此路线无法进行工业化大规模生产。
专利CN110183367A报道了如下合成路线：
此路线同专利CN104370909A，起始原料也为戊炔酸乙酯，价格昂贵，而且不易得，同时该路线的反应收率低，进一步限制了此路线的工业化大规模生产。
专利WO2017066775A1报道了如下合成路线：
此路线需要用到价格昂贵的钯催化剂和乙基硼酸，使得整条路线成本很高，没有市场竞争力。
专利CN109369659A报道了如下合成路线：
此路线经过重复，在格式试剂加成时，由于羰基的烯醇互变异构，使得加成反应很难进行，收率极低，基本没有实用价值。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种反应原料简单易得，反应成本低，反应收率高，能用于工业化生产地制备(3R，4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸及其中间体的方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种化合物4的制备方法，所述方法包括：
(1)化合物1和R2X，在碱的作用下，反应得到化合物2；
(2)所述化合物2和化合物3在酸的作用下反应得到化合物4，
反应方程式如下：
其中，R1选自C1-6烷基和苄基；R2选自Ts,Bz,Ac,TBS,Ms,Tf,苯磺酰基和对硝基苯磺酰基；X为卤素原子。
优选的，步骤(1)中的碱为有机碱；步骤(2)中的酸为质子酸。
优选的，步骤(1)中的有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基咪唑中的一种或多种；步骤(2)中的质子酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或多种。
优选的，所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和苄基；R2选自Ts、Ms和Tf；X为氯、溴或碘。
优选的，步骤(1)中的反应溶剂为苯、甲苯或氯苯，优选为氯苯；碱为N-甲基咪唑和三乙胺；步骤(2)中的酸为三氟乙酸，化合物2与酸的摩尔比为1:0.01～0.2。
本发明还提供了一种(3R，4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，所述方法包括：
(1)上述任一项制备化合物4的步骤；
(2)化合物4经脱苄基反应得到化合物5；
(3)化合物5与卤甲酸苄酯反应得到化合物6；
(4)化合物6经水解反应得到化合物7；
(5)化合物7经氢化反应得到化合物8，
反应方程式如下：
优选的，步骤(2)中脱苄基反应中加入氯甲酸-2-氯乙酯。
优选的，步骤(3)中反应的催化剂为碱，优选为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基咪唑中的一种或多种。
优选的，步骤(4)水解反应的催化剂为氢氧化锂。
优选的，步骤(5)中，氢化反应的催化剂为(S)-segphos。
发明的效果
本发明使用3-氧代戊酸酯为原料，原料价格低，易于获得，反应过程简单，可以进行工业化规模生产，整条路线避免了钯催化剂和昂贵物料的使用，且每步收率高，使得整条路线成本大幅降低，是目前所有路线中，成本最低，操作最简易地合成(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸及其中间体的方法，极具市场竞争力。
具体实施方式
本发明提供了一种化合物4的制备方法，所述方法包括：
(1)化合物1和R2X，在碱的作用下，反应得到化合物2；
(2)所述化合物2和化合物3在酸的作用下反应得到化合物4，
反应方程式如下：
其中，R1选自C1-6烷基和苄基；R2选自Ts,Bz,Ac,TBS,Ms,Tf,苯磺酰基和对硝基苯磺酰基；X为卤素原子。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
术语“卤素原子”单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘。优选是氯、溴或碘。
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中的碱可以为无机碱和有机碱，优选为有机碱，所述有机碱可以为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基咪唑(NMI)等中的一种或多种，优选为N-甲基咪唑和三乙胺；所述碱与化合物1的摩尔比为1～5:1。
化合物1和R2X的加入量没有特别要求，优选R2X相对于化合物1过量，如R2X与化合物1的摩尔比为1～3:1，更优选为1.1～2:1。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中的酸可以为路易斯酸和质子酸，优选为质子酸，所述质子酸包含本领域所有常规的质子酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸等中的一种或多种，优选为三氟乙酸。化合物2与酸的摩尔比为1:0.01～0.2，优选为1:0.02～0.1。
在一项优选的实施方案中，R2选自Ts、Ms和Tf。
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中的反应溶剂可以为本领域常规的溶剂，优选为苯、甲苯或氯苯，更优选为氯苯。
本发明还提供了一种(3R，4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，所述方法包括：
(1)上述任一制备化合物4的步骤；
(2)化合物4经脱苄基反应得到化合物5；
(3)化合物5与卤甲酸苄酯反应得到化合物6；
(4)化合物6经水解反应得到化合物7；
(5)化合物7经氢化反应得到化合物8，
反应方程式如下：
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中脱苄基反应中加入氯甲酸-2-氯乙酯，氯甲酸-2-氯乙酯的用量可以相对于化合物过量，如氯甲酸-2-氯乙酯与化合物4的摩尔比为1～3:1，优选为1.1～2:1。
在一项优选的实施方案中，步骤(3)中反应的催化剂为碱，优选为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基咪唑中的一种或多种。所述碱相对于化合物5过量，如所述碱与化合物5的摩尔比为1～3:1，优选为1.1～2:1。
在一项优选的实施方案中，步骤(4)中，水解反应的催化剂为常规的水解反应催化剂，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。
在一项优选的实施方案中，步骤(5)中，氢化反应的催化剂为常规的氢化反应催化剂，优选为(S)-segphos等。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1
化合物1(2.5g，1eq)中加入氯苯(15mL)，NMI(2.37g，1.5eq)，三乙胺(2.91g，1.5eq)，室温缓慢滴加对甲苯磺酰氯(5.5g,1.5eq)的氯苯溶液(10mL)，室温搅拌反应2h，加入水，分液，浓缩，柱层析得到化合物2产品5.13g，94％收率。
实施例2
化合物2(500mg)中加入甲苯(5mL)，三氟乙酸(11mg，0.05eq)，冰浴下，滴加化合物3(835mg，2eq)，升到25-30℃搅拌过夜，TLC显示原料基本反应完全，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱得到化合物4无色油状物321mg，74％收率。
实施例3
化合物4(500mg，1eq)加入二氯甲烷(5mL)，0℃下滴入氯甲酸-2-氯乙酯(587mg，2eq)，升到25-30℃搅拌1小时，TLC显示原料基本反应完全，加入甲醇(5mL)，加热到40℃反应4小时，浓缩，得到化合物5无色油状物321mg，100％收率。
实施例4
化合物5(321mg，1eq)加入丙酮(5mL)，0℃下滴入三乙胺(418mg，2eq)，滴加氯甲酸苄酯(370mg，1.05eq)搅拌1小时，TLC显示原料基本反应完全，浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，浓缩直接投下一步。
实施例5
化合物6(上步粗品)加入甲醇(5mL)，2N的氢氧化锂溶液(5mL)，搅拌7小时，TLC显示原料基本反应完全，浓缩，MTBE萃取，水相用2N盐酸调PH＝3，析出固体，过滤，烘干得到白色固体341mg，60％收率。
实施例6
化合物7(43g)加入甲醇(430mL)，三乙胺(47g，3eq)，催化剂S-segphos(1.4g，0.025eq)，氢化釜中，氮气置换3次，氢气置换3次，加压到4MPa，30℃反应7小时。反应完后，硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩得到化合物8产品43g，100％收率。
Claims (11)
1.一种化合物4的制备方法，所述方法包括：
(1)化合物1和R2X，在碱的作用下，反应得到化合物2；
(2)所述化合物2和化合物3在酸的作用下反应得到化合物4，
反应方程式如下：
其中，R1选自C1-6烷基和苄基；R2选自Ts,Bz,Ac,TBS,Ms,Tf,苯磺酰基和对硝基苯磺酰基；X为卤素原子；
步骤(1)中的碱为有机碱，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基咪唑中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种化合物4的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的酸为质子酸。
3.根据权利要求2所述的一种化合物4的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的质子酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种化合物4的制备方法，其特征在于，所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和苄基；R2选自Ts、Ms和Tf；X为氯、溴或碘。
5.根据权利要求1所述的一种化合物4的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应溶剂为苯、甲苯或氯苯，碱为N-甲基咪唑和三乙胺；步骤(2)中的酸为三氟乙酸，化合物2与酸的摩尔比为1:0.01～0.2。
6.根据权利要求5所述的一种化合物4的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应溶剂为氯苯。
7.一种(3R，4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，所述方法包括：
(1)权利要求1-6任一项所述的制备化合物4的步骤；
(2)化合物4经脱苄基反应得到化合物5；
(3)化合物5与卤甲酸苄酯反应得到化合物6；
(4)化合物6经水解反应得到化合物7；
(5)化合物7经氢化反应得到化合物8，
反应方程式如下：
8.根据权利要求7所述的一种(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中脱苄基反应中加入氯甲酸-2-氯乙酯。
9.根据权利要求7所述的一种(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应的催化剂为碱。
10.根据权利要求9所述的一种(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基咪唑中的一种或多种。
11.根据权利要求7所述的一种(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(4)中水解反应的催化剂为氢氧化锂。
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