KR20030005394A - 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산의 제조 방법 - Google Patents
트리플루오로에톡시-치환된 벤조산의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 염기 및 구리 염 존재 하에서, 해당 할로겐화 벤조산을 트리플루오로에탄올과 반응시키고 연속적으로 산성에서 후처리 함으로써 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 유도체를 제조하는 방법에 관련된다.
Description
식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 유도체는, 일례로 치료약의 제조와 같은, 합성용 단위 블록으로 유용하다. 특히, 2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 화합물은, US 3,900,481에 기재된 항부정맥제인 플레카이니드 (flecainide) 아세테이트의 활성 성분 합성의 중요 중간체이다.
식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 유도체의 합성 방법은 공지이다 (Banitt 등 J. Med Chem. 1975, 18, 1130). 하이드록시-치환된 벤조산 또는 벤조산 에스테르를 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄 설포네이트와 함께 통상의 친핵 치환에 의해 반응시킨다.
GB 2045760 는, 하이드로퀴논 또는 1,4-디브로모벤젠과, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄 설포네이트 또는 트리플루오로에탄올레이트를 먼저 반응시켜 1,4-디(트리플루오로에톡시)벤젠을 수득하고, 루이스산 존재 하에서 아세틸화에 의해 트리플루오로에톡시 치환체의 o-위치에 아세틸기를 도입하고, 생성물을 연속하여 산화함으로써 목적하는 벤조산인 2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
이에 기재된 방법은, 고가이거나 상업적으로 얻기 어려운 원료 물질을 필요로 하거나, 대규모의 산업적 이용에는 적절하지 않은 다단계 연속 합성에 기초한 것이다.
이러한 문제점들은, WO 98/47853 의 단일-단계 합성에 의해 극복되었다. WO 98/47853에서는, 할로겐화 벤조산 또는 그의 염을, 강염기 및 구리 함유 물질의 존재 하에서 2,2,2-트리플루오로에탄올과 반응시키고, 필요 시에는 산성 후처리를 시행한다. 이러한 반응 타입은 울만 반응 (Ullmann Reaction)에 해당한다. 또한, 특히 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 콜리딘, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸 포스포릭 트리아미드 또는 이들 혼합물과 같은 용매인, 비극성 용매의 사용이 유용하다. 그러나, 트리플루오로에탄올 자체 또한 용매로 사용 가능하다. 기재된 방법에 적절한 강염기는, 소듐, NaH,NaNH2, 소듐알콕사이드 또는 포타슘 알콕사이드, NaOH, KOH, 질소-치환 아미딘, 구아니딘 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드이다. 특히 바람직한 염기는 소듐하이드라이드이다.
DMF가 바람직한 용매인 관계로, 바람직한 반응온도는 110-115℃이다.
산성 가수분해 이후, 수득된 구리 염 및 부산물과 함께 반응 생성 침전물을 여과해낸다. 잔류물을 먼저 5% KOH로 취하고, 용액을 Celite를 통해 여과한다. 남아 있는 염기성 용액을 일례로 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 생성물은 알칼리 용액으로부터 염산을 이용하여 바로 침전시킨 후 재결정한다.
그러나, 상기한 용매, 특히 DMF와 NaH 시스템은, 제어 불가능할 정도로 발열 분해할 수 있기 때문에, 대규모 산업 합성에는 매우 심각한 안전성 위험이 있다 (문헌: Gordon DeWall, C&EN, 1982, Sept. 13, S. 42-43). 잔류하는 소듐하이드라이드의 가수분해로부터 언제나 수소가 추가로 발생하여, 결국 제 2의 안전성 위험을 수반한다.
특히 DMF와 같은 WO 98/47853에 기재된 용매와 함께, 일례로 소듐 t-부톡사이드 또는 포타슘 t-부톡사이드의 사용과 같은 기타 염기로 대치하여도, 대규모 산업 합성에 필요한 안전성 조건을 만족하는 반응 제어성을 제공하지 못하였다. WO 98/47853에 기재된 방법은, 상기한 바와 같이, 실험실 규모의 반응에서만 적합한 것이다.
본 발명은, 하기 식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 제조 방법에 관한 것으로서,
(식 중, R 및 R1은 상호 독립적으로 각각, A, OA, COOH, COOA, SA, CF3, OCF3, CN, NO2,Hal,-(CH2)p-Hal, -O-(CH2)p-Hal, -S-(CH2)p-Hal, Ar, -(CH2)p-Ar, OAr, O(CO)Ar, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA 또는 CONA2이며,
A는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 소지한 알킬 라디칼이고,
Ar은 페닐 또는 나프틸로서, 각각은 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로 일치환, 이치환, 삼치환되며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I 이며,
n은 1, 2, 또는 3이며,
m 및 o는 상호 독립적으로 각각 0, 1, 또는 2 이며,
p는 1 또는 2임),
하기 식 II의 화합물을
(식 중, X는 Cl, Br, 또는 I 이며,
R, R1, A, Ar, Hal, n, m, o 및 p는 식 I에서 정의된 바와 같고, n>1 인 경우, X는 서로 동일하거나 상이함),
염기 및 구리 염 존재 하에서 테트라하이드로퓨란 용매 중의 트리플루오로에탄올과 반응시키고 산성에서 후 처리함으로써 제조한다.
따라서 본 발명은, 식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 유도체의 제조를 위한 개선된 방법을 제공하는 목적을 가진다. 개선된 방법은, 특히, 대규모 산업 합성에 적합하여야한다.
WO 98/47853에 기재된 방법과 비교하였을 때, 본 발명의 방법은 선택 발명이다.
놀랍게도, 상기한 식 II의 할로겐화 벤조산 유도체를, 염기 및 구리 염 존재 하에서, 소듐, NaH, NaNH2, 소듐알콕사이드 또는 포타슘 알콕사이드, NaOH, 또는 KOH, 특히 포타슘 t-부톡사이드 염기 존재 하의 THF 용매를 사용하여 트리플루오로에탄올과 반응시킴에 의해, 안전성 관점에서 제어가 매우 용이한 반응을 도모하였다.
출발 물질을 식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산으로 전환하는 것은, 약 70℃의 반응 온도에서 매우 우수한 수율로 얻어지며, 이 온도는 WO 98/47853 에 비해 낮은 온도이다.
또한, 묽은 염산 존재 하의 THF 용매를 사용하는 것은, 반응으로부터 수득되는 구리 염의 제거를 용이하게 한다. 본 발명의 방법에 따른 후처리는 WO 98/47853 에 비해 처리 단계 숫자가 적은 것으로서, 이는 생성물이 THF에 용해되어 잔류하는 반면, 구리 염 및 부산물은 대부분 수상에 잔류하기 때문이다. 특히, WO 98/47853 방법에 기재된 바와 같은 할로겐화 용매를 이용한 후 추출이 불필요하다.
WO 98/47853의 바람직한 시스템에 비해 반응 온도가 낮아, 부산물의 생성이 억제되어, 고순도의 생성물을 수득하게된다.
본 발명은, 하기 식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 제조 방법에 관한 것으로서,
(식 중, R 및 R1은 상호 독립적으로 각각, A, OA, COOH, COOA, SA, CF3, OCF3, CN, NO2,Hal,-(CH2)p-Hal, -O-(CH2)p-Hal, -S-(CH2)p-Hal, Ar, -(CH2)p-Ar, OAr, O(CO)Ar, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA 또는 CONA2이며,
A는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 소지한 알킬 라디칼이고,
Ar은 페닐 또는 나프틸로서, 각각은 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로 일치환, 이치환, 삼치환되며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I 이며,
n은 1, 2, 또는 3이며,
m 및 o는 상호 독립적으로 각각 0, 1, 또는 2 이며,
p는 1 또는 2임),
하기 식 II의 화합물을
(식 중, X는 Cl, Br, 또는 I 이며,
R, R1, A, Ar, Hal, n, m, o 및 p는 식 I에서 정의된 바와 같고, n>1 인 경우, X는 서로 동일하거나 상이함),
염기 및 구리 염 존재 하에서 테트라하이드로퓨란 용매 중의 트리플루오로에탄올과 반응시키고 산성에서 후 처리함으로써 제조한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법은, 대규모 산업 합성, 즉, 바람직하게는 1 kg 내지 500 kg의 생성물 제조에 특히 적당하다.
상기 식들 중에서, A는 1 내지 4, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 탄소 원자를 가진다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 특히 바람직하게, A는 메틸이다.
Ar은 바람직하게는 비치환 페닐 또는 나프틸이며, 더 바람직하게는 A, OH, OA, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 페닐이다. A는 상기한 바람직한 정의 중의 하나이다. 특히 바람직한 Ar은 비치환 페닐이다.
-(CH2)p-Ar (p는 1 또는 2)은, 또한 아릴알킬로서, 바람직하게는 벤질, 페닐에틸, 또는 나프틸메틸, 특히 바람직하게는 벤질이다.
O(CO)Ar은 바람직하게 벤조일이다.
Hal은 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
X는 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
R 및 R1은 상호 독립적으로 각각, A, OA, COOH, COOA, SA, CF3, OCF3, CN, NO2,Hal,-(CH2)p-Hal, -O-(CH2)p-Hal, -S-(CH2)p-Hal, Ar, -(CH2)p-Ar, OAr, O(CO)Ar, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA 또는 CONA2이다.특히 바람직하게는, R 및 R1은 상호 독립적으로 각각, A, OA, 또는 NH2이다. 매우 특히 바람직하게는 R 및 R1은 H이다.
p는 바람직하게는 1이다.
n은 바람직하게는 1 또는 2, 특히 바람직하게는 2이다.
m은 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 0이다.
o는 바람직하게는 0이다.
본 발명의 방법은 2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 제조에 특히 적당하다.
식 II의 할로겐화 벤조산 유도체는 시판되거나, 공지의 방법으로 제조 가능하며, 일례로 Methoden der Organ. Chemie (유기화학에서의 방법, Houben-Weyl)에 기재되어 있다. 2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 합성을 위한 바람직한 출발 물질은 5-브로모-2-클로로벤조산이다. 또한, 식 II의 벤조산 유도체의염, 일례로 식 II의 소듐 벤조에이트 또는 포타슘 벤조에이트 또한 본 발명의 방법에서 출발 물질로 또한 적당하다.
울만 반응 또는 울만 유사 반응을 위한 트리스(폴리옥사알킬)아민 류의 상전이 촉매는 문헌에 기재되어 있다 (문헌: G. Soula, J. Org. Chem. 1985, 50, 3717-3723, 또는 Rewcastle 등, J. Med. Chem. 1969, 32, 793-799). 본 발명의 방법에서 특히 적절한 상전이 촉매는, 트리스[2-(2-메톡시)에톡시]-에틸아민 (TDA-1) 또는 트리스[2-(2-에톡시)에톡시]-에틸아민 (TDA-2)이며, TDA-1 이 특히 바람직하다.
본 발명은, 상전이 촉매가 트리스(폴리옥사알킬)아민 임을 특징으로 하는 상기 방법에 관련된다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 TDA-1 존재 하에서 실행된다.
본 발명의 방법에 적절한 염기는 상기한 바와 같은 소듐, NaH, NaNH2, 소듐알콕사이드 또는 포타슘 알콕사이드, NaOH 또는 KOH이다. 소듐알콕사이드 또는 포타슘 알콕사이드, 일례로 소듐메톡사이드 또는 포타슘 메톡사이드, 소듐에톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드, 또는 소듐 t-부톡사이드 또는 포타슘 t-부톡사이드가 보다 바람직하다. 본 발명의 방법에서 포타슘 t-부톡사이드가 특히 바람직하게 사용된다. 트리플루오로에탄올 대신 해당 트리플루오로에톡사이드가 사용된다면 이들 염기의 일부 또는 전부를 사용하지 않을 수 있다. 본 발명의 방법에서, 소듐 트리플루오로에톡사이드 또는 포타슘 트리플루오로에톡사이드가 특히 바람직하다.
본 발명은, 염기가 소듐, NaH, NaNH2, 소듐알콕사이드 또는 포타슘 알콕이드, NaOH 또는 KOH로 이루어지는 군에서 선택됨을 특징으로 하는 상기의 방법에 관련된다.
일반적으로, 구리 염이라는 용어는, 일례로 Cu(I)아세테이트, Cu(I)Br, Cu(I)Cl, Cu(I)I, Cu(I)옥사이드, 또는 Cu(I)로다나이드와 같은 구리(I)염을 의미한다. 구리 염 Cu(I)Br, Cu(I)Cl, Cu(I)I이 특히 본 발명의 방법에서 바람직하며, Cu(I)Br의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명은, 사용하는 구리 염이 Cu(I)I 또는 Cu(I)Br임을 특징으로 하는 상기 방법과 관련된다.
본 발명의 방법은, 상기한 바와 같이, 10 내지 80℃, 특히 바람직하게는 50 내지 70℃의 온도에서 실행한다. 특히 바람직하게는 THF의 비점에서 반응을 실시한다.
본 발명 방법에서의 온도 프로그램은, 35℃ 미만, 바람직하게는 10 내지 30℃, 특히 바람직하게는 20℃ 온도에서 출발 물질을 먼저 혼합하고, 50 내지 80℃ 사이의 실제 반응 온도, 특히 THF의 비점으로 온도를 올린다.
본 발명은, 상기한 바와 같이 10 내지 80℃ 사이의 온도에서 반응을 실시함을 특징으로 하는 방법과 관련된다.
본 발명은, 상기한 바와 같이 35℃ 미만 온도에서 출발 물질을 먼저 혼합하고, 50 내지 80℃ 사이의 반응 온도로 반응 혼합물의 온도를 올리는 방법과 관련된다.
온도 프로그램 기재에 대한 출발 물질이라는 용어는, 반응의 모든 성분을 포함한다. 출발 물질은 (온도 프로그램과 관련한), THF, 염기, 상전이 촉매, 트리플루오로에탄올, 구리 염 및 식 II의 할로겐화 벤조산을 포함한다.
본 발명은 또한, 반응 혼합물을 산성 후처리함을 특징으로 하는 상기의 방법과 관련된다. 산성 가수분해는, 바람직하게 포름산, 아세트산, 프로피온산인 유기산, 또는 바람직하게 황산, 질산인 무기산, 염산, 하이드로브롬산과 같은 수소화할라이드산, 또는 오르쏘인산과 같은 인산을 포함하는 군에서 선택되는 산으로서 바람직하게 실시한다. 염산이 특히 바람직하게 사용된다.
본 발명 방법에서 선택된 성분과 다른 성분의 적절한 몰 비율을 하기에 기술한다.
바람직하게는 트리플루오로에탄올을 과량 사용하면서, 식 II 화합물의 할로겐 원자에 대해 1몰 이상의 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용한다. 식 II 화합물의 할로겐 원자에 대해 3몰의 2,2,2-트리플루오로에탄올이 특히 바람직하다.
염기 1 몰 당 2,2,2-트리플루오로에탄올 1몰 이상을 사용한다.
구리 염 대 식 II의 화합물의 몰 비율은 0.01:1 내지 2:1 이다. 1:1의 몰 비가 특히 바람직하다.
상전이 촉매 대 식 II의 화합물의 몰 비율은 0.01:1 내지 1:1 이다. 0.01:1 내지 0.5:1이 바람직하며, 0.2:1의 몰비가 특히 바람직하다.
본 발명은, 염기 및/또는, 사용되는 경우, 상전이 촉매를 THF에 초기에 도입하고, 사용되는 경우 상전이 촉매 또는 염기를, 함께 도입하지 않는 경우 연속적으로 가하고, 2,2,2-트리플루오로에탄올을 적가하고, 구리 염 및 식 II의 해당 할로겐화 벤조산을 상기 반응 혼합물에 연속적으로 또는 동시에 임의의 순서에 의해 가하는 것을 특징으로 하는, 식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 유도체의 제조 방법에 또한 관련된다. 수 분 내지 수 시간의 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 냉각하고, 상기한 산을 가한다. 반응 혼합물을 당업자에게 공지인 방법 또는 하기 실시예에 기재된 방법으로 후처리한다.
추가의 설명 없이도, 당업자는 최대한 범위로써 상기 기재를 이용할 수 있을 것이다. 바람직한 구현예는 따라서 기재 예로 이해될 뿐 이에 제한되는 것은 절대 아니다.
하기의 실시예 및 상기 기재에서, 온도는 ℃로 주어진다. pH는, H+이온 농도의 십진법 로그에 해당한다.
생성물의 순도는 HPLC법에 의해 측정한다.
실시예 1:
300ml의 THF를 실온에서 먼저 준비하고, 84.7g의 포타슘 t-부톡사이드를 교반하며 가한다. 76.0g의 2,2,2-트리플루오로에탄올을 반응 혼합물에 적가하고,온도는 35℃ 미만으로 유지한다.
첨가가 끝나면, 교반을 계속하면서, 29.6g의 5-브로모-2-클로로벤조산을 연속하여 도입한다. 27.3g의 구리 (I)브로마이드를 가하고, 반응 혼합물이 환류 되도록 가열한다.
43시간 이후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하여, 5℃의 묽은 염산에 가한다. 유기상을 수상으로부터 분리하여, 용매를 증발시켜 생성물을 침전시킨다. 100ml의 물을 잔류물에 가하고 여과한다. 정제를 위해, 조생성물을 MTB 에테르 (메틸 tert-부틸 에테르)로 취한다. 미용해 성분은 중성 알루미늄 옥사이드를 통해 여과하여 제거하고, 이어서 용매를 제거한다.
에탄올/물 혼합물 재결정에 의해 2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산을 45% 수율로 수득한다.
융점: 120-122℃, 순도 > 98% (HPLC).
실시예 2:
실시예 1과 유사하게, 1500ml의 THF를 먼저 도입하고, 40.4g의 트리스[2-(2-메톡시)에톡시]에틸아민 촉매 및 이어서 423.6g의 포타슘 t-부톡사이드를 교반하며 가한다. 380.1g의 2,2,2-트리플루오로에탄올, 148.2g의 5-브로모-2-클로로벤조산 및 98.8g의 구리 (I)브로마이드를 가하고, 반응 혼합물을 실시예 1 기재와 같이 처리한다.
에탄올/물 혼합물 재결정에 의해 2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산을 68% 수율로 수득한다.
순도 > 98% (HPLC).
Claims (7)
- 하기 식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 제조 방법으로서,(식 중, R 및 R1은 상호 독립적으로 각각, A, OA, COOH, COOA, SA, CF3, OCF3, CN, NO2,Hal,-(CH2)p-Hal, -O-(CH2)p-Hal, -S-(CH2)p-Hal, Ar, -(CH2)p-Ar, OAr, O(CO)Ar, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA 또는 CONA2이며,A는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 소지한 알킬 라디칼이고,Ar은 페닐 또는 나프틸로서, 각각은 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로 일치환, 이치환, 삼치환되며,Hal은 F, Cl, Br 또는 I 이며,n은 1, 2, 또는 3이며,m 및 o는 상호 독립적으로 각각 0, 1, 또는 2 이며,p는 1 또는 2임),하기 식 II의 화합물을(식 중, X는 Cl, Br, 또는 I 이며,R, R1, A, Ar, Hal, n, m, o 및 p는 식 I에서 정의된 바와 같고, n>1 인 경우, X는 서로 동일하거나 상이함),염기 및 구리 염 존재 하에서 테트라하이드로퓨란 용매 중의 트리플루오로에탄올과 반응시키고 산성에서 후 처리함으로써 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 사용하는 상전이 촉매가 트리스(폴리옥사알킬)아민인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기가 Na, NaH, NaNH2, 소듐 알콕사이드 또는 포타슘 알콕사이드, NaOH, 또는 KOH으로 이루어지는 군에서 선택됨을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항 이상에 있어서, 사용하는 구리 염이 구리(I)요오드 또는 구리(I)브로마이드임을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서, 10℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 반응을 실시함을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서, 염기 및/또는, 사용되는 경우, 상전이 촉매를 THF에 초기에 도입하고, 사용되는 경우 상전이 촉매 또는 염기를, 함께 도입하지 않는 경우 연속적으로 가하고, 2,2,2-트리플루오로에탄올을 적가하고, 구리 염 및 식 II의 해당 할로겐화 벤조산을 반응 혼합물에 연속적으로 또는 동시에 임의의 순서에 의해 가하는 것을 특징으로하는, 식 I의 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산 유도체의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서, 2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산을 제조함을 특징으로하는 방법.
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