PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDOS BENZOICO TRIFLUOROETOXI SUBSTITUIDOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un proceso para la preparación de ácidos benzoico trifluoroetoxi substituidos de la fórmula I
en la cual R y R1 son cada uno, independientemente uno del otro, A, OA, COOH, COOA, SA, CF3, OCF3, CN, N02 , Hal, -(CH2)P-Hal, -O- (CHa)p-Hal, -S- (CH2)P-Hal, Ar, -(CH2)P-Ar, OAr, 0(CO)Ar, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA o CONA2, A es un radical alquilo el cual tiene de 1 a 4 átomos de carbono, Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está no substituido o monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por A, OH, OA, CF3/ OCF3, CN o N02, Hal es F, Cl , Br o I, n es 1, 2 ó 3 , m y o son cada uno, independientemente uno del
REF.142744 otro, 0, 1 ó 2, p es 1 ó 2, por la reacción de un compuesto de la fórmula II
en la cual X es Cl, Br o I, y R, R1, A, Ar, Hal, n, m o y p son como se define en la fórmula I, donde, para n>l, X puede ser idéntico o diferente, con trifluoroetanol en el solvente tetrahidrofurano, en la presencia de una base y una sal de cobre y subsecuente desarrollo ácido. Los derivados de ácido benzoico trifluoroetoxi substituidos de la fórmula I son bloques de construcción de síntesis útiles, por ejemplo para la preparación de medicamentos. En particular, el compuesto ácido 2,5-bis (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) benzoico es un intermediario importante en la síntesis del ingrediente activo el acetato de flecainida, un antiarrítmico, descrito en US 3,900,481. Un proceso conocido para la preparación de derivados de ácido benzoico trifluoroetoxi substituidos de la fórmula I está descrito en Banitt et al, J. Med. Chem. 1975, 18, 1130. Se hacen reaccionar los ácidos benzoico hidroxilo substituidos o esteres de ácido benzoico con trifluorometansulfonato de 2, 2 , 2-trifluoroetilo en una substitución nucleofílica clásica. GB 2045760 describe un proceso para la preparación de ácido 2 , 5-bis (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) benzoico al reaccionar primero hidroquinona o 1, 4 -dibromo-benceno con trifluorometansulfonato o trifluoro-etanolato de 2,2,2-trifluoroetilo para dar 1, 4 -di (trifluoroetoxi) benceno, introduciendo el grupo acetilo en la posición orto a un substituyente trifluoroetoxi por acetilación en la presencia de un ácido de Lewis, y oxidar subsecuentemente el producto al ácido benzoico deseado. Los procesos descritos hasta ahora requieren tanto materias primas las cuales son caras y de disponibilidad comercial restringida o se basan en una secuencia de síntesis de multietapas la cual es impracticable para uso industrial a gran escala. Estas desventajas se solucionan por la síntesis de una etapa de WO 98/47853. En WO 98/47853, se hacen reaccionar los ácidos benzoico halogenados o sales de los mismos con 2, 2, 2-trifluoroetanol en la presencia de una base fuerte y un material el cual contiene cobre y, si se desea, se sujetan a desarrollo ácido. Este tipo de reacción corresponde a una reacción Ullmann. Adicionalmente, el uso de un solvente aprótico, en particular los solventes N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, piridina, colidina, sulfóxido de dimetilo, triamida hexametilfosfórico o mezclas de los mismos, es visto como ventajoso. Sin embargo, el trifluoroetanol puede también ser usado por sí mismo como un solvente. Las bases fuertes las cuales son adecuadas para el proceso descrito son sodio, NaH, NaNH2, alcóxidos de sodio o alcóxidos de potasio, NaOH, KOH, amidinas nitrógeno substituidas, guanidinas o hidróxidos de tetra-alquilamonio. Esta descrito el hidruro de sodio como una base particularmente preferida. La temperatura de reacción es, debido a DMF como el solvente preferido, preferentemente 110-115°C. Después de la hidrólisis acida, el producto de reacción se precipita junto con las sales de cobre resultantes y productos secundarios y se separa por filtración. El residuo es tomado primeramente en KOH al 5%, y se filtra la solución a través de Celite. La solución alcalina la cual permanece es extraída un número de veces con, por ejemplo, diclorometano, y se precipita subsecuentemente el producto a partir de la solución alcalina usando ácido clorhídrico y se recristaliza. Sin embargo, el sistema NaH con los solventes enlistados anteriormente, en particular DMF, tiene un alto riesgo de seguridad para síntesis a gran escala industrial ya que este sistema puede descomponerse exotérmicamente en una forma incontrolable (Lit: Gordon DeWall, C&EN, 1982, Sept . 13, pág. 42-43) . Se forma siempre el hidrógeno adicionalmente en la hidrólisis del hidruro de sodio el cual permanece, el cual a su vez conlleva un segundo riesgo de seguridad. Ni cambiando a otras bases, por ejemplo el uso de tert-butóxido de sodio o tert-butóxido de potasio, en combinación con los solventes descritos en WO 98/47853, en particular DMF, resulta en la capacidad de control de reacción la cual es satisfactoria con respecto a los requerimientos de seguridad para síntesis a gran escala industrial. El proceso descrito en WO 98/47853, como se describe anteriormente, es por lo tanto solamente adecuado para reacciones en una escala de laboratorio. La invención por lo tanto tiene el- objeto de desarrollar un proceso mejorado para la preparación de derivados de ácido benzoico trifluoroetoxi substituidos de la fórmula I. El proceso mejorado debe ser adecuado, en particular, para síntesis a gran escala industrial. El proceso de acuerdo a la invención representa una invención de selección con respecto al proceso descrito en WO 98/47853. Sorpresivamente, se ha descubierto que la reacción de los derivados de ácido benzoico halogenados de la fórmula II, como se describe anteriormente, con trifluoroetanol en la presencia de una base y una sal de cobre en el uso del solvente THF en la presencia de las bases sodio, NaH, NaNH2, alcóxido de Na o alcóxido de K, NaOH o KOH, en particular en la presencia de tert-butóxido de potasio, resulta en una reacción la cual es muy fácilmente controlable a partir de un punto de vista de seguridad. La conversión de los materiales de partida en los derivados de ácido benzoico trifluoroetoxi substituidos de la fórmula I tiene éxito de buenos a muy buenos rendimientos en una temperatura de reacción de aproximadamente 70°C lo cual es comparativamente bajo comparado con WO 98/47853. Adicionalmente, el uso del solvente tetrahidrofurano en la presencia de ácido clorhídrico diluido simplifica la eliminación de la sales de cobre resultantes a partir de la reacción. El desarrollo de acuerdo con el proceso de acuerdo la invención reguiere un número inferior de etapas de desarrollo comparado con WO 98/47853 ya que el producto permanece disuelto en THF, mientras que las sales de cobre y los productos secundarios permanecen predominantemente en la fase acuosa. En particular, la post extracción con un solvente halogenado, como está descrito para el proceso de WO 98/47853, es superfluo. Debido a la temperatura de reacción inferior comparada con el sistema preferido de WO 98/47853, como se describe anteriormente, la formación de los productos secundarios es suprimida, lo cual da productos con alta pureza. La invención se relaciona por lo tanto a un proceso para la preparación de ácidos benzoico trifluoroetoxi substituidos de la fórmula I
en la cual R y R1 son cada uno, independientemente uno del otro, A, OA, COOH, COOA, SA, CF3, 0CF3, CN, N02, Hal, -(CH2)P-Hal, -O- (CH2)P-Hal, -S- (CH2) P-Hal , Ar, -(CH2)P-Ar, OAr, 0(CO)Ar, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA o C0NA2, A es un radical alquilo el cual tiene de 1 a 4 átomos de carbono, Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está no substituido o monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, o N02, Hal es F, Cl, Br o I, n es 1, 2 ó 3 , m y o son cada uno, independientemente uno del otro 0, 1 ó 2, p es 1 ó 2, por la reacción de un compuesto de la fórmula II
en la cual X es Cl, Br o I, y R, R1, A, Ar, Hal, n, m, o y p son como se definen en la fórmula I, donde, para n>l, X puede ser idéntico o diferente, con trifluoroetanol en el solvente tetrahidrofurano, en la presencia de una base y una sal de cobre y subsecuentemente desarrollo ácido. El proceso de acuerdo a la invención, como se describe anteriormente, es particularmente adecuado para síntesis a gran escala industrial, es decir, preferentemente para la preparación de productos en el intervalo de 1 kg a 500 kg. En las fórmulas anteriores, A es alquilo y tiene de
1 a 4, preferentemente 1, 2 ó 3, átomos de carbono. Alquilo es preferentemente metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo. A es particular y preferentemente metilo.
Ar es fenilo o naftilo preferentemente no substituido, adicional y preferentemente fenilo el cual está monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por A, OH, OA, CF3, OCF3, CN o N02. A tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Ar es particular y preferentemente un fenilo no substituido. -(CH2)P-Ar, donde p=l ó 2, es también arilalquilo y es preferentemente bencilo, feniletilo o naftilmetilo, particular y preferentemente bencilo. 0(C0)Ar es preferentemente benzoilo. Hal es preferentemente F o Cl . X es preferentemente Cl o Br. R o R1 son cada uno, independientemente uno del otro A, OA, COOH, COOA, SA, CF3 , 0CF3, CN, N02, Hal, -(CH2)P-Hal, -O- (CH2)P-Hal, -S- (CH2) P-Hal, Ar, - (CH2) P-Ar, OAr, 0(CO)Ar, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA o CONA2. R y R1, cada uno independientemente uno del otro, son particular y preferentemente A, OA o NH2. R y R1 son muy particular y preferentemente H. p es preferentemente 1, n es preferentemente 1 ó 2, particular y preferentemente 2 , m es preferentemente 0 ó 1, particular y preferentemente 0. o es preferentemente O.
El proceso de acuerdo a la invención es particular y preferentemente adecuado para la síntesis del ácido 2,5-bis (2,2, 2-trifluoroetoxi) benzoico. Los derivados de ácido benzoico halogenados de la fórmula II están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos conocidos per se, como está descrito, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie
[Methods of Organ. Chemistry] . Un material de partida preferido para la síntesis del ácido 2 , 5-bis (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) benzoico es el ácido 5-bromo-2-clorobenzoico.
Adicionalmente, el uso de una sal de los derivados del ácido benzoico de la fórmula II, por ejemplo un benzoato de sodio o benzoato de potasio de la fórmula II, es también adecuado como el material de partida en el proceso de acuerdo a la invención. Los catalizadores de transferencia de fase a partir de la clase de tris (polioxaalquil) aminas para reacciones de
Ullmann o análogos de Ullman están descritos en la literatura
(Lit: G. Soula, J. Org. Chem. 1985, 50, 3717-3721 o Rewcastle et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 793-799) . Los catalizadores de transferencia de fase particularmente adecuados para el proceso de acuerdo a la invención son tris [2- (2 -metoxi) -etoxi] etilamina (TDA-1) o tris [2- (2 -etoxi) etoxi] etilamina
(TDA-2) , TDA-1 que es particularmente preferido. La invención se relaciona a un proceso, como se describe anteriormente, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase es una tris (polioxaalquil) amina . En una modalidad particularmente preferida, el proceso de acuerdo a la invención se realiza en la presencia de TDA-1. Las bases adecuadas para el proceso de acuerdo a la invención, como se describe anteriormente son sodio, NaH, NaNH2, alcóxido de Na o alcóxido de K, NaOH o KOH. Alcóxidos de Na o alcóxidos de K, por ejemplo son adecuados preferentemente metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o tert-butóxido de sodio o tert-butóxido de potasio. El tert-butóxido de potasio es usado particular y preferentemente en el proceso de acuerdo a la invención. Es posible omitir el uso de algunas o todas las bases si se emplea un trifluoroetóxido correspondiente en lugar del trifluoroetanol . Para el proceso de acuerdo a la invención, es particularmente adecuado el trifluoroetóxido de sodio o trifluoroetóxido de potasio. La invención se relaciona a un proceso, como se describe anteriormente, caracterizado porque la base se selecciona del grupo el cual consiste de sodio, NaH, NaNH2, alcóxido de sodio o alcóxido de K, NaOH o KOH. En general , el término sales de cobre se toma para significar sales de cobre (I), por ejemplo acetato de cobre Cu(I), Cu(I)Br, Cu(I)Cl, Cu(I)I, óxido de Cu(I), o rodanida de Cu (I). Las sales de cobre Cu(I)Cl, Cu(I)Br o Cu (I) I son particularmente adecuadas de acuerdo con la invención, el uso de Cu(I)Br que es particularmente preferido. La invención se relaciona similarmente a un proceso, como se describe anteriormente, caracterizado porque la sal de cobre usada es yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) . La reacción de acuerdo a la invención, como se describe anteriormente, es realizada preferentemente en temperaturas entre 10 y 80°, particular y preferentemente en temperaturas entre 50 y 70 °C. La reacción es muy particular y preferentemente es realizada en el punto de ebullición del tetrahidrofurano. El programa de temperatura en el proceso de acuerdo a la invención se selecciona de tal forma que los materiales de partida son mezclados primeramente a temperaturas abajo de 35°C, preferentemente entre 10° y 30°C, particular y preferentemente a 20°C, y la temperatura se incrementa entonces a la temperatura de reacción actual entre 50° y 80°, en particular al punto de ebullición del tetrahidrofurano . La invención se relaciona también a un proceso, como se describe, caracterizado porque se realiza la reacción en temperaturas entre 10° y 80°C. La invención se relaciona a un proceso, como se describe anteriormente, en el cual se mezclan los materiales de partida en una temperatura abajo de 35°C, y se incrementa la temperatura de la mezcla de reacción a una temperatura de reacción entre 50 y 80°C. El término materiales de partida con respecto a la descripción del programa de temperatura cubre todos los componentes de la reacción. El término materiales de partida (en conexión con el programa de temperatura) incluye THF, la base, el catalizador de transferencia de fase, trifluoroetanol, la sal de cobre y un ácido benzoico halogenado de la fórmula II. La invención también se relaciona a un proceso, como se describe, caracterizado porque la mezcla de reacción se somete a un desarrollo ácido. La hidrólisis acida es realizada preferentemente con un ácido seleccionado de un grupo de ácidos los cuales incluyen los ácidos orgánicos, preferentemente ácido fórmico, ácido acético, o ácido propiónico, o también ácidos inorgánicos, preferentemente ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico o ácidos fosfóricos, tales como el ácido ortofosfórico . El ácido clorhídrico es empleado particular y preferentemente. Las relaciones molares adecuadas de componentes seleccionados a otros para el proceso de acuerdo a la invención se describen a continuación. Se usa por lo menos 1 mol de 2 , 2 , 2-trifluoroetanol por átomo de halógeno de un compuesto de la fórmula II, con un exceso de trifluoroetanol que es usado preferentemente. Se emplea particular y preferentemente 3 moles de 2,2,2-trifluoroetanol por átomo de halógeno de un compuesto de la fórmula II . Por lo menos 1 mol de 2 , 2 , 2-trifluoroetanol se usa por mol de base . La relación molar de sal de cobre a un compuesto de la fórmula II puede ser de 0.01: a 2:1. Se prefiere particularmente una relación molar de 1:1. La relación molar de catalizador de transferencia de fase a un compuesto de la fórmula II puede ser de 0.01: a 1:1. Se prefiere una relación molar de 0.1:1 a 0.5:1, es muy particularmente preferida una relación molar de 0.2:1. La invención además se relaciona a un proceso para la preparación de derivados de ácido benzoico trifluoroetoxi substituidos de la fórmula I, caracterizado porque la base y/o, donde se use, el catalizador de transferencia de fase se introduce inicialmente en THF, el catalizador de transferencia de fase, donde se use, o la base, si no se introducen juntos, se agrega subsecuentemente, se agrega en gotas 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol, y se agregan la sal de cobre y el ácido benzoico halogenado correspondiente de la fórmula II a esta mezcla de reacción sucesivamente o al mismo tiempo en cualquier secuencia deseada. Después de un tiempo de reacción de unos cuantos minutos a varias horas, se enfría la mezcla de reacción, y se agrega, el ácido como se describe anteriormente. Se desarrolla la mezcla de reacción por métodos los cuales son conocidos para una persona experta en la técnica como se explica en los siguientes ejemplos. Incluso, sin comentarios adicionales, se asume que una persona experta en la técnica será capaz de utilizar la descripción anterior en el alcance más amplio. Las modalidades preferidas debe por lo tanto simplemente ser vistas como descripción descriptiva la cual es absolutamente no limitante en ninguna forma. En los siguientes ejemplos y también en los comentarios anteriores, la temperatura se da en °C. El pH corresponde a un logaritmo decimal de la concentración de iones H+. Se determina la pureza del producto por una medición de HPLC. Ejemplo 1: Se introducen inicialmente 300 ml de THF en temperatura ambiente, y se agregan 84.7 g de tert-butóxido de potasio con agitación. Se agregan en gotas 76.0 g de 2,2,2-trifluoro-etanol a esta mezcla de reacción, con la temperatura que se mantiene abajo de 35°C. Cuando la adición es completa, se continúa la agitación y 29.6 g de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico se introducen subsecuentemente. Después la adición subsecuente de 27.3 g de bromuro de cobre (I), se calienta la mezcla de reacción llevando a reflujo.
Después de 43 horas, se enfría la mezcla de reacción a 5°C y se permite correr en ácido clorhídrico diluido a 5°C. Se separa la fase orgánica a partir de la fase acuosa, y se destila el solvente, durante el cual se precipita el producto. Se agregan 100 ml de agua al residuo y después se filtra. Para purificación, se toma el producto sin purificar en éter MTB (metil tert-butil éter) . Se separan los componentes no disueltos por filtración a través de óxido de aluminio neutral, y se elimina subsecuentemente el solvente. La recristalización a partir de la mezcla de etanol/agua da el ácido 2 , 5-bis (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) benzoico en un rendimiento de 45%. Punto de fusión: 120-122°C, pureza >98% (HPLC) . Ejemplo 2 Análogamente al ejemplo 1, se introducen inicialmente 1500 ml de THF, y 40.4 g de catalizadores tris [2- (2 -metoxi) etoxi] etilamina y subsecuentemente se introducen 423.6 g de tert-butóxido de potasio con agitación. Después de la adición de 380.1 g de 2 , 2 , 2-trifluoroetanol , 148.2 g de ácido 5 -bromo-2 -cloro-benzoico y 98.8 g de bromuro de cobre (I) , se desarrolla la mezcla como se describe bajo el ejemplo 1. La recristalización a partir de la mezcla de etanol/agua da el ácido 2, 5-bis (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) benzoico en un rendimiento de 68%.
Pureza > 98% (HPLC) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.