CZ301809B6 - Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu - Google Patents

Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ301809B6
CZ301809B6 CZ20023563A CZ20023563A CZ301809B6 CZ 301809 B6 CZ301809 B6 CZ 301809B6 CZ 20023563 A CZ20023563 A CZ 20023563A CZ 20023563 A CZ20023563 A CZ 20023563A CZ 301809 B6 CZ301809 B6 CZ 301809B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
same
Prior art date
Application number
CZ20023563A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023563A3 (cs
Inventor
Kodama@Hiroki
Katsuhira@Takeshi
Nishida@Tateki
Hino@Tomokazu
Tsubata@Kenji
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Nohyaku Co., Ltd. filed Critical Nihon Nohyaku Co., Ltd.
Publication of CZ20023563A3 publication Critical patent/CZ20023563A3/cs
Publication of CZ301809B6 publication Critical patent/CZ301809B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/128—Halogens; Compounds thereof with iron group metals or platinum group metals
    • B01J27/13—Platinum group metals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • B01J31/28—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of the platinum group metals, iron group metals or copper

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Je popsán postup prípravy 2-halogenbenzoových kyselin obecného vzorce I, kde A je -OH, -OM, M je alkalický kov, -N(R.sup.6.n.)R.sup.7.n., R.sup.6 .n.a R.sup.7 .n.jsou každé nezávisle H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, C.sub.1.n.-C.sub.12 .n.alkoxykarbonylová skupina, prípadne substituovaná fenylkarbonylová skupina nebo podobne; n je 0 až 4; X je Cl, Br nebo I nebo alternativne (R)n muže být prítomné na atomech uhlíku benzenového kruhu, které sousedí navzájem a tvorí alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku za vzniku kondenzovaného kruhu, reakcí benzoové kyseliny obecného vzorce II s halogenacním cinidlem v prítomnosti Pd katalyzátoru.

Description

Způsob přípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká postupu přípravy 2-halogenbenzoových kyselin, které jsou užitečné jako výchozí materiál pro přípravu farmaceutických a pesticidních prostředků.
io Dosavadní stav techniky
2-Halogenbenzoové kyseliny jsou důležité jako výchozí materiál pro přípravu farmaceutických a pesticidních prostředků. Pokud se týká způsobu přípravy 2-halogenbenzoových kyselin, uvádí se: (1) postup, při kterém se podrobí 2-aminobenzoová kyselina Sandmeyerově reakci (J. Am.
Chem. Soc,, 1923, 51, 1971), (2), postup, při kterém se využije lithiace benzenové kyseliny za použití alkyllithia (J. Org. Chem., 1989, 54, 4372), (3) postup za použití soustavy jod-dýmavá kyselina sírová (Org. Synth., III, 796 (1955)), a (4) postup, za použití trifluoracetátu thalitého (J. Am. Chem. Soc., 2176 (1970), atd. Nehledě na shora uvedené, je znám postup zavedení atomu halogenu do benzenového kruhu za použití palladiového katalyzátoru. V tomto způsobu nicméně substrát musí mít (5) funkční skupinu, ve které je heteroatom, jako je atom dusíku nebo podobně, přímo vázán k benzenovému kruhu jako substituent, jak je uvedeno v J. Chem. Soc. Commun., 1970, 417 nebo (6) funkční skupinu, ve které je heteroatom vázán k benzylové poloze jako substituent, jak se uvádí v J. Organometal. Chem., 262, Cl 1 (1984), přičemž tyto postupy vyžadují většinou použití stechiometrického množství palladia. Ačkoli některé z těchto postupů vyžadují použití palladia pouze v katalytickém množství, výraz „katalytické množství“ se týká množství, které není tak malé, ale je ještě dostatečně velké, Že tvoří okolo 5 až 20 % množství substrátu. Na druhé straně, je také znám (7) způsob zavedení skupiny substituované na atomu uhlíku do benzenového kruhu substrátů benzoové kyseliny použitím palladiového katalyzátoru, jak je uvedeno v J. Org. Chem., 1998,63, 5211, avšak v tomto typu reakcí se neuvádí žádná aglomerace a katalytický systém může být tvořen pouze kombinací soli mědi s kyslíkem.
Všechny tyto postupy jsou nicméně nevýhodné v tom, Že postup (1) má za následek nebezpečí exploze a vzniká při něm velké množství odpadních kyselých vod; postup (2) vyžaduje nízkou teplotu, okolo 0 °C nebo nižší; při postupu 3 vzniká velké množství kyseliny sírové ve formě odpadní vody a je nedostatečný v regioselektivitě; postup (4) vyžaduje použití vysoce toxického kovu alespoň v ekvivalentním množství k výchozímu materiálu; postupy (5) a (6) nejsou aplikovatelné na kyselinu benzoovou, nebo vyžadují použití drahého palladiového katalyzátoru ve velkém množství a postup (7) není použitelný pro katalytickou halogenaci.
Jak bylo uvedeno shora, všechny předchozí postupy jsou průmyslově nevýhodné s ohledem na bezpečnost nebo s ohledem na problém odpadních vod nebo neumožňují realizovat halogenaci ve specifické poloze benzoové kyseliny. Tak je předmětem předkládaného vynálezu zabezpečit postup pro regioselektivní halogenaČní reakci, která umožní reakci probíhající při mírných podmínkách, za použití katalytického množství kovu.
S cílem vyřešení shora uvedeného problému, provedli vynálezci předkládaného vynálezu rozsáhlé studie. Jejich výsledkem bylo nalezení regioselektivní halogenace reakcí kyseliny benzoové nebo jejího derivátu představovaného obecným vzorcem II, s halogenačním činidlem v přítomnosti katalytického množství palladiového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti vhod50 ného inertního rozpouštědla. S ohledem na výsledek uvedený shora byl uskutečněn předkládaný vynález.
JV1OU7 DO
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy 2-halogen benzoových kyselin a jejich derivátů představovaných obecným zorcem I
{kde X znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu;
A znamená -OH, -OM (v tomto vzorci M znamená atom alkalického kovu) nebo -N(R6)R7 (v tomto vzorci R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku;
C|-C6 alkylovou skupinu; fenylovou skupinu; fenylovou skupinu mající alespoň jeden, stejný nebo různý substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupína, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxylova skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsuifinylová skupina s i až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
skupinu představovanou následujícím vzorcem
(v tomto vzorci R1, R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m znamená celé číslo 0 nebo 1 a k znamená celé číslo t nebo 2); skupinu představovanou následujícím obecným vzorcem
(v tomto vzorci R8, R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku); nebo skupinu představovanou následným obecným vzorcem:
(v tomto vzorci R, R12, R13, R14, Rls a R16, které mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a I znamená celé číslo 1 nebo 2);
R, které mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku; atom halogenu; kyanoskupinu; nitroskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; C|-CĎ alky lkarbony lovou skupinu; karboxylovou skupinu; Ci-Cn alkoxykarbonylovou skupinu; fenylkarbonylovou skupinu; fenylkarbonylovou skupinu obsahující alespoň jeden, stejný nebo různý substituent, vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; benzylkarbonylovou skupinu; benzylkarbonylovou skupinu obsahující na svém kruhu alespoň jeden stejný nebo různý substituent, vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo skupinu -CON(R17)Rt8 (v tomto vzorci R17 a R18, které mohou být stejné nebo různé znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent, stejný nebo různý, vybraný ze souboru, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; pyridylovou skupinu; pyridylovou skupinu, obsahující na svém kruhu alespoň jeden substituent vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku); benzylovou skupinu; nebo benzylovou skupinu, obsahující na svém kruhu alespoň jeden substituent vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku); a n znamená celé číslo 0 až 4;
nebo alternativně, (R)n může být vázáno k sousednímu atomu uhlíku na benzenovém kruhu za vzniku kondenzovaného kruhu obsahujícího alky lenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, která může obsahovat alespoň jeden, stejný nebo různý substituent R, kde R má význam uvedený shora)};
vyznačující se tím, že se nechá reagovat benzoová kyselina nebo její derivát obecného vzorce II
-3J»iovy DO (kde A, R a n mají význam uvedený shora), s halogenačním činidlem v přítomnosti palladiového katalyzátoru.
Způsob provedení vynálezu
V definici 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátů, představovaných obecným vzorcem I, výraz „atom halogenu“ znamená atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo atom fluoru; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ znamená alky lovou skupinu obsahující l až 6 atomů io uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně; „halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícím 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alespoň jedním, stejným nebo různým atomem halogenu; „alkylenová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku“ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, jako je propylen, trimethylen, methylpropylen, tetramethylen a podobně; „alkenylenová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku“ znamená alkenylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 4 atomy uhlíku a dvojnou vazbu v molekule;
„atom alkalického kovu“ znamená atom alkalického kovu, jako je sodík, draslík, lithium a podobně; a „heteroaryloxyskupina“ znamená 6-člennou heterocyklickou aryloxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy dusíku ve svém kruhu, jako je 2-pyridyloxyskupina, 3-pyridyloxyskupina, 4-pyridyloxy25 skupina, 3-pyridazinyloxyskupina, 4-pyridazinyloxyskupina, 2-pyrimidinyloxyskupina, 4—pyrimidinyloxyskupina, 5-pyrimidinyloxy skupí na, 2-pyrazinyloxyskupina, 2-triazinyloxyskupÍna a podobně.
Postup podle předkládaného vynálezu pro přípravu 2-halogenbenzoových kyselin může být sche30 maticky znázorněn následovně:
kde A, R, n a X mají význam uvedený shora.
2-Halogen benzoové kyseliny představované obecným vzorcem 1 se mohou připravit reakcí 35 kyseliny benzoové, představované obecným vzorcem II s různými halogenačním i činidly, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, v přítomnosti nebo nepřítomnosti vhodného inertního rozpouštědla.
Jako palladiový katalyzátor se použijí například sloučeniny dvojmocného palladia, jako je octan 40 palladnatý, chlorid palladnatý, dusičnan palladnatý a podobně a palladiové komplexy, získané koordinací ligandu, jako je acetonitril, trifenylfosfin, benzonitril nebo podobně ke shora uvedeným palladiovým sloučeninám. Tyto palladiové katalyzátory se mohou použít samotné nebo ve směsi se dvěma nebo více.
-4Palladiový katalyzátor se použije v katalytickém množství vzhledem k benzoové kyselině obecného vzorce II, obvykle v množství okolo 1/100 000 ekvivalentu do ‘/i ekvivalentu, výhodně od 1/100 000 ekvivalentu do 1/10 ekvivalentu a dále výhodně od 1/10 000 ekvivalentu do 1/100 ekvivalentu vzhledem k benzoové kyselině obecného vzorce IL
Jako halogenační Činidlo, které se může použít při této reakci se používají molekulové halogeny, jako je I2, Cl2, Br2, ICI a podobně a sloučeniny, mající atom halogenu vázaný k prvku, patricím do 15. skupiny periodické tabulky, jako je N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid, 1,3-dijodio hydantoin, l,3-díjod-5,5-dimethylhydantoin a podobně. Halogenační činidlo se může použít v množství od ‘Λ ekvivalentu do přebytečného množství, vzhledem k benzoové kyselině obecného vzorce II, výhodně v množství okolo 1 ekvivalentu do okolo 3 ekvivalentů a dále výhodně od 1 ekvivalentu do 1,5 ekvivalentů, vztaženo na kyselinu benzoovou obecného vzorce II.
Inertní rozpouštědlo, použité v této reakci není nijak zvlášť omezeno, pokud významně nebrání průběhu reakce. Inertní rozpouštědla, která se mohou použít zahrnují rozpouštědla typu organických kyselin, jako je kyselina octová a podobně; rozpouštědla typu etherů, jako je dioxan, tetrahydrofuran (THF), diethylether a podobně; a amidová rozpouštědla, jako je dimethylformamid (DME), dimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidon a podobně; rozpouštědla aromatického typu, jako je toluen a podobně; rozpouštědla esterového typu, jako je ethylacetát a podobně; rozpouštědla ketonového typu, jako je methylethylketon a podobně; halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan a podobně; voda; a tak dále. Tato rozpouštědla se mohou použít samotná nebo ve směsi dvou nebo více rozpouštědel.
Tato reakce se provádí při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 40 °C do teploty okolo 200 °C, a dále výhodně od teploty okolo 50 °C do okolo 120 °C.
Při této reakci se může použít, podle potřeby, sušicí činidlo, přídavný katalyzátor, koordinační sloučenina, kovová sůl a podobně. Aditiva, která se mohou použít zahrnují například octan sodný, octan měďnatý, benzonitril, trifenyífosfin, kyselina jodistá, molekulová síta atd.
Příklady provedení vynálezu
Dále bude předkládaný vynález podrobněji vysvětlen s odkazem na typické příklady a srovnávací příklady. Tyto příklady však mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklad 1
Do 50 ml skleněného reaktoru se postupně vloží 50 mg octanu palladnatého, 0,3 g kyseliny o-toluoylové a 0,5 g N-jodsukcinimidu a poté 11 ml DMF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 100 °C po dobu 6 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody, a poté se příslušný produkt extrahuje s ethylacetátem. Po rozdělení směsi do vrstev se organická fáze promyje postupně vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Tak se získá surový produkt.
50
Část surového produktu získaného shora se rozpustí v deuterio-DMSO a měří se jeho 400MHz-NMR. Výsledkem bylo zjištěno, že veškerý materiál zreagoval a konverze proběhla ze 100 %. Příslušná sloučenina, jmenovitě 2-jod-6-methylbenzoová kyselina má čistotu 92 %.
Regioselektivitajodace do 2-polohy je rovněž 100%.
-5JU10U7 DU
Chemické posuny v 'H-NMR (8): 2,27 (3H, s), 7,03 (IH, t), 7,26 (IH, d), 7,65 (IH, d), 11,8 (lH,s).
Příklad 2
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se postupně vloží 50 mg octanu palladnatého, 0,3 g o-toluoylové kyseliny, 0,36 g ICI, 0,36 g octanu sodného, 1 ml kyseliny octové a 11 ml DMF. io Poté se takto získaná směs zahřívá za míchání na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a postup příkladu 1 se opakuje získá se surový produkt. Produkt se analyzuje 400MHz-NMR stejným způsobem jako v příkladu 1, a bylo zjištěno, že poměr vzniku předmětné 2-jod-6-methylbenzoové kyseliny je 50 %.
Regioselektivita jodace do 2-polohy je 100%.
Příklad 3
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 0,07 g K2PdCl4, 0,35 g o-toluátu sodného, 0,36 g ICI, 6 ml vody a 6 ml dioxanu. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na 100 °C po dobu 6 hodin: Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a předmětná sloučenina se extrahuje ethylacetátem. Po rozdělení směsi na fáze se organická vrstva promyje postupně vodným roztokem thio25 síranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Tak se získá surový produkt.
Stejná 400-MHz-NMR analýza jako v příkladu 1 ukazuje, že poměr vzniku předmětné 2-jod-6methylbenzoové kyseliny je 40 %.
Regioselektivita jodace do 2-polohy je 100%.
Příklad 4
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 5 mg octanu palladnatého, 0,5 g mono-n-butylftalátu, 0,51 g N-jodsukcin imidu a 11 ml DMF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na 100 °C po dobu 6 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 a získá se surový produkt. Stejná 400-MHz40 NMR analýza jako v příkladu 1 ukazuje, že poměr vzniku předmětného monobutyl-6-jodftalátu je 45 %.
Regioselektivita jodace do 6-polohy je 100%.
Chemické posuny v 'H-NMR (8): 0,88 (3H, t), 1,35 (2H, q), 1,62 (2H, q), 4,18 (2H, q), 7,24 (1H, t), 7,90 (1H, d), 8,05 (1H, d), 10,70 (1H, s), 12,51 (1H, s).
Přiklad 5
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 50 mg octanu palladnatého, 0,3 g o-toluoylové kyseliny, 0,28 gjodu, 0,13 g jodisté kyseliny, 10 ml kyseliny octové a 1 ml vody. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 70 °C po dobu 4 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a vlije se do vody a předmětný produkt se extrahuje ethylacetátem. Po separaci do vrstev se organická fáze promyje postupně vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným
-6vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Stejná 400-MHz-NMR analýza jako v příkladu 1 ukazuje, že poměr vzniku předmětné 2-jod-6 methylbenzoové kyseliny je 50 %.
Regioselektivitajodace do 2-polohy je 100%,
Příklad 6 io
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 50 g octanu palladnatého, 0,3 g kyseliny o-toluoylové, 3 g octanu sodného, 0,36 g ICI a 11 ml kyseliny octové. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na 100 °C po dobu 10 hodin, Po skončení reakce se kyselina octová oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně svodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a tak se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Stejná 400-MHz-NMR analýza jako v příkladu 1 ukazuje, že poměr vzniku předmětné 2-jod-6-methylbenzoové kyseliny je 60 %.
Regioselektivita jodace do 2-polohy je 100%.
Příklad 7
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 82 mg octanu palladnatého, 0,5 g o-toluoylové kyseliny, 0,49 g N-chlorsukcinimidu a 18 ml DMF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 100 °C po dobu 5 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a vlije se do vody a předmětný produkt se extrahuje ethylacetátem. Po separaci do vrstev se organická fáze promyje postupně vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Stejná 400-MHz-NMR analýza jako v příkladu 1 ukazuje, že poměr vzniku předmětné 2-chlor-6-methylbenzoové kyseliny je 83 %.
Regioselektivitajodace do 2-polohy je 100%.
1 H-NMR chemické posuny (δ): 2,43 (3H, s), 7,13 (1H, m), 7,24 (2H, m), 9,15 (1H, s).
Příklad 8
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 17 mg octanu palladnatého, 154 mg 1,3-dijod5,5-dimethylhydantoinu, 0,4 g 2-(l,l-dimethyl-2-methylthioethylatninokarbonyl>-4'-heptafluorizopropyl-2'-benzanÍlidu v 15 ml THF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 70 °C po dobu 2,5 hodin. Po skončení reakce se kapalná reakční směs ochladí a vlije se do vody a předmětný produkt se extrahuje ethylacetátem. Po separaci do vrstev se organická fáze promyje postupně vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Stejná 400-MHz-NMR analýza jako v příkladu 1 ukazuje, že poměr vzniku předmětného 2-(l,l-dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl>-350 jod-4'-heptafluorizopropy 1-2'-methy íbenzan i lidu je 88 %.
Regioselektivitajodace do 3-polohy je 100%.
1 H-NMR chemické posuny (δ): 1,42 (6H, s), 1,90 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,82 (2H, s), 6,10 (1H, s),
7,21 (1H, t), 7,40 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,56 (IH, s).
-7Příklad 9
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 10 mg octanu palladnatého, 0,27 g N-chlorsukcinimidu, 0,5 g 2-( 4-fI uo rfe nyl kar bony 1) benzoové kyseliny a 20 ml THF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu io sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestílováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Stejná 400-MHz-NMR analýza jako v příkladu 1 ukazuje, že poměr vzniku předmětné 2-chlor-6-(4-fluorfenylkarbonyl)benzoové kyseliny je 80 %,
Regi ose lekti vita jodace do 2-polohy je 100%.
'H-NMR chemické posuny (8): 7,09 (IH, t), 7,38 (IH, d), 7,50 (IH, t), 7,59 (IH, m), 7,75 (IH, m), 8,09(1 H,d), 10,72 (lH,s).
Příklad 10
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 23 mg octanu palladnatého, 0,23 g N-jodsukcinimidu, 0,57 g 2-(3-(l,l-dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl}-4'-heptafluorizopropyl25 2'-methyl)naftoanilídu a 20 ml THF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestílováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/n-hexan = 1/8) se získá 0,57 g l-jod-2-(l,l-dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)-4'-heptafluorizopropyl-2'-methyl)-3-naftoanilidu (výtěžek 70 %, teplota tání 228 až 230 °C).
Regioselektivita jodace do 1-polohyje 100%.
Příklad 11
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 14 mg octanu palladnatého, 0,23 g N-jodsukcinimidu, 0,34 g 24hI^dimethyl-2-methylthioethyIaminokarbonyI)-4-chlor-4 -heptafluorizopropyl-2-methylbenzanilidu a 10 ml THF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Oddestílováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/n-hexan = 1/8) se získá 0,32 g 2-{l,l-dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)3-jod~4-chlor-4'-heptafluorizopropyl-2'-methyl)-3-methylbenzanilidu (výtěžek 78 %, teplota tání 225 °C).
Regioselektivita jodace do 3-polohyje 100%.
-8Příklad 12
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 2 mg octanu palladnatého, 1,72 g 1,3-dijod-5-dimethylhydantoinu, 4,8 g 241,l-dimethyl-2-methylsulfinylethylaminokarbonyl)“4'_heptafluor5 izopropyl-2'-methyl)benzanilidu a 90 ml THF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 70 °C po dobu 5 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový io produkt předmětné sloučeniny. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/n-hexan = 1/3) se získá 5,5 g 3-jod-2-(l,lHJimethyl-2-methylsulfinylethylaminokarbonyl)—4'-heptafluorizopropyl-2 -methylbenzanilidu (výtěžek 92 %).
Regioselektivitajodace do 3-polohy je 100%.
*H-NMR chemické posuny (δ): 1,60 (6H, d), 2,21 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,85 (IH, d), 3,10 (1H, d), 6,68 (IH, s), 7,22 (IH, t), 7,42 (IH, s), 7,48 (IH, d), 7,78 (IH, d), 8,00 (IH, d), 8,43 (IH, d), 8,45 (IH, s).
Příklad 13
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 1,5 mg octanu palladnatého, 0,88 g 1,3-dijod5,5-dimethylhydantoinu, 1,0 g methyl-2-(l,l-dimethyl-2-methylsulfinylethylaminokarbonyl)25 benzoátu a 5 ml N-methylpyrrolidonu. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt předmětné sloučeniny. Čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/n-hexan = 1/3) se získá 1,27 g methyl-3-jod-2-(1 J-dimethy 1-2-methyIsutfinylethylaminokarbonyl)benzoátu (výtěžek 89,1 %, teplou tání 150,7 až 151,8 °C).
RegioselektiviUjodace do 3-polohy je 100%.
Příklad 14
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 5 mg octanu palladnatého, 0,3 g o-tolueylové kyseliny, 0,5 g N-jodsukcinimidu a 11 ml DMF. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 100 °C po dobu 6 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody a předmětná sloučenina se extrahuje ethylacetátem. Směs se separuje na vrstvy, organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilová45 ním rozpouštědla za sníženého tlaku a se získá surový produkt. Část surového produktu se rozpustí v DMSO~d6 a analyzuje se 400MHz-NMR. Bylo zjištěno, že poměr tvorby předmětné 2-jod-6-methy(benzoové kyseliny byl 79 %.
Regioselektivitajodace do 2-polohy je 100%.
Příklad 15
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 0,10 g octanu palladnatého, 0,40 g 2-methyl-2'55 methylsulfínylbenzanilidu, 0,33 g l,3-dijod-5,5-dimethylhydantoinu a 5 ml N,N-dimethylacet-9CL JU1OU7 DO amidu. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se reakční směs filtruje přes Celit a filtrát se vlije do nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje O,1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a suší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/n-hexan = 'Λ). Tak se získá 0,43 g (výtěžek 72 %) 2-jod-6-methyl-2methylsulfinylbenzanilidu.
Regioselektivitajodace do 2-polohy je 100%.
o “H-NMR (CDCh, ppm δ): 2,45 (3H, s), 3,00 (3H, s), 6,99 (IH, dd), 7,18-7,25 (2H, m), 7,33 (IH, dd), 7,57 (IH, dd), 7,66 (IH, d), 8,72 (IH, d), 10,62 (IH, bs).
Příklad 16
2-Methyl-2 -nitrobenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 15 a získá se 2-jod6-methy 1-2-nitrobenzanilid (výtěžek 39 %, teplota tání 114,8 °C).
Regioselektivita jodace do 2-polohy je 100 %.
Příklad 17
2,4-Dimethylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 15 a získá se 2-jod-4,6dimethylbenzanilid (výtěžek 17 %). Regioselektivitajodace do 2-polohy je 100 %.
Ή-NMR (CDC13, ppm, δ): 2,29 (3H, s), 2,40 (3H, s), 7,03 (IH, s), 7,18 (IH, ddd), 7,28 (IH, bs), 7,39 (2H, dd), 7,52 (IH, s), 7,63 (2H, dd).
Příklad 18
2,4-Dimethyl-2'-methylsulfonylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 15 35 a získá se 2-jod-4,6-dimethy 1-2 '-methyIsulfonylbenzanilid (výtěžek 14%). Regioselektivita jodace do 2-polohy je 100 %.
Ή-NMR (CDCh, ppm, δ): 2,29 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,16 (s), 7,02 (IH, s), 7,26 (IH, dd), 7,51 (1H, s), 7,71 (1H, ddd), 7,95 (1H, dd), 8,70 (1H, dd), 9,56 (1H, bs).
Příklad 19
2,4-Dimethyl-2'-methylsulfinylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 15, 45 s výjimkou, že množství octanu palladnatého se sníží na 3,3 mg a získá se 2-jod-4,6-dimethyl2'-methylsulfinylbenzanilid (výtěžek 36 %, teplota tání 113,6 °C).
Regioselektivitajodace do 2-polohy je 100 %.
Příklad 20
N-(l,l-Dimethyl-2-methylthíoethyl)-2-nÍtrobenzamid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 19, s výjimkou, že se použije N-(l,l-dimethyl-2-methylthioethyl)-2-jod-6-nitro55 benzamid (výtěžek 43 %, teplota tání 114 až 115 °C).
- 10Regioselektivita jodace do 2-polohy je 100 %.
Příklad 21 5
2-( 1, l-Dimethyl-2-methylsulfínylethylaminokarbonyl)-N-(6~{ 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2yloxy}-2-methylpyridin-3-yl)benzamid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 19 a získá se 2-( 1 , t-dimethyl-2-methylsulfinylethyIaininokarbonyl}-N-(6-l ,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-yloxy)-2-methylpyridin-3-yl)-3-jodbenzamid (výtěžek 98 %).
io
Regioselektivita jodace do 3-polohy je 100 %.
'H-NMR (CDCIj, ppm, δ): 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,98 (1H, d), 3,13 (IH, d), 6,53 (1H, m), 6,82 (2H, m), 7,16 (IH, t), 7,73 (1H, d), 7,95 (IH, d), 8,27 (1H, d), 8,44 (lH,s).
Příklad 22
2-( 1, l-Dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl}-4“fluor-4'-heptafluorizopropy 1-2 methylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 20, s výjimkou, že množství octanu palladnatého se změní na 33 mg a reakční teplota se změní na 70 °C a získá se 2-(l,l-dimethyI-2-methylthioethyIaminokarbonyI)-4-f1uor-4'-heptafluorizopropyl-3-jod-2'-methylbenzanilid (výtěžek 79 %, teplota tání 218 až 220 °C).
Regioselektivita jodace do 3-polohy je 100 %.
Příklad 23
5-Chlor-2-( 1,1 -dimethyl-2-methylthioethy laminokarbonylpl '-heptafluorizopropy 1-2 methylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 5-chlor-2-(l,l-dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)-4-heptafluorizopropyl-3-jod-2'-methylbenzanilíd (výtěžek 80 %, teplota tání 227 °C).
Regioselektivita jodace do 3-polohy je 100 %.
Příklad 24
5-Brom-2-( 1,1 -dimethyl-2-methyIthioethylaminokarbonyl)-4 -heptafluorizopropyl-2 methylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 5-brom-2-(l,l-di methyl-2-methylthioethylamÍnokarbonyl)-4'-heptafluorizopropyl-3-jod-2 -methylbenzanilid (výtěžek 75 %, teplota tání 205 až 207 °C).
Regioselektivita jodace do 3-polohy je 100 %.
Příklad 25
2-( 1,1 -Dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)-4 -heptafluorizopropy 1-2',5-dimethylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 2-(l,l-dimethyl-2methylthioethylaminokarbonylj-^-heptafluorizopropyW-jod-Z^S-dimethylbenzanilid (výtěžek 48 %, teplota tání 234 až 235 °C).
-11 Ví. JU1OU7 DU
Regíoselektivita jodace do 3-polohy je 100 %.
Příklad 26
2-(1,1 -Dimethy l-2-methy Ithioethy laminokarbony l)-4'-heptafluorízopropy l^t-methoxy-2 'methy lbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 2-(l ,1-dimethyl2-methyithioethylamínokarbonylý-4'-heptafluorizopropyl-3-j(xM—methoxy-2 '-methylbenzanilid (výtěžek 84 %, teplota tání 135 až 155 °C).
Regíoselektivita jodace do 3-polohy je 100 %.
Příklad 27
2-( 1, l-Dimethyl-2-methylthioethyIaminokarbonyl)-4'-heptafluorizopropy 1-2'-methy I-4-trifluormethoxybenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 2-(l,l-dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)-4'-heptafluorizopropyl-3-jod-4-trifluormethoxybenzanilid (výtěžek 86 %, teplota tání 213 až 214 °C).
Regíoselektivita jodace do 3-polohy je 100 %.
Příklad 28
Anilid 2-(l,t-dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)-4'-heptafluoriz0propyl-2'-naftalenkarboxylové kyseliny se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se anilid 2-(1,1dimethyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)-4'-heptafluorizopropyl-l-jod-2'-methyl-3naftalenkarboxylové kyseliny (výtěžek 70 %, teplota tání 228 až 230 °C).
Regioselektivita jodace do 1-polohyje 100%.
Příklad 29
Anilid 2'-methy 1-8-(1-methyl-2-methylthioethylaminokarbonyl)-4 -trifluormethoxy-1naftalenkarboxylové kyseliny se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se anilid 7-jod-2 -methy 1-8-( 1 -methyl-2-methyIthioethylaminokarbonyl)-4'-trifluormethoxy-1 naftalenkarboxylové kyseliny (výtěžek 75 %, teplota tání 176 až 178 °C).
Regíoselektivita jodace do 1-polohyje 100%.
Příklad 30
2-(4-Chlor-2-methylfenoxy)-N-( 1, l-dimethyl-2-methylthioethyl)benzamid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 2-{4-chlor-2-methylfenoxy)-N-(l,l-dimethyl2-methylthioethyl)-6-jodbenzamid (výtěžek 85 %, teplota tání 128 až 130 °C).
Regioselektivita jodace do 6-polohyje 100 %,
Příklad 31
2-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)-N-( 1, l-dimethyl-2-methylthioethyl)benzamid 55 se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 2 J3-chlor-5-trifIuormethyIpyridin- 122-yloxy)-N-( 1,1-dimethy l-2-methylthioethyl)-6-jodbenzamid (výtěžek 81 %, teplota tání 83 až 85 °C).
Regioselektivita jodace do 6-polohy je 100 %.
Příklad 32
2-(4,6-Dimethoxypyrimidín-2-yloxy)-N-( 1, l-dimethyl-2-methylthioethy l)benzamíd se io zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22 a získá se 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)N-( 1,1 -dimethyl-2-methylthíoethyl)-6-jodbenzamid (výtěžek 89 %, index lomu 1,5765 při 21,0 °C.
Regioselektivita jodace do 6-polohy je 100 %,
Příklad 33
N-( 1,1-Dimethy 1-2-methylthioethy 1)-2-(4-trifluormethylfenyl)benzamid se zpracuje stejným 20 způsobem jako v příkladu 22 a získá se N-(l,l-dimethyl-2-methylthioethyl)-6-jod-2-(4-trifluormethyl)benzamid (výtěžek 61 %, teplota tání 194 až 196 °C).
Regioselektivita jodace do 6-polohy je 100 %,
Příklad 34
N-( 1,1 -Dimethy l-2-methylsulfinylethyl)-2-(4-tri fluormethy Ifeny l)benzamid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22, s výjimkou, že množství octanu palladnatého se sníží na
3,3 mg a získá se N-(l,l-dimethyl-2-methylsulfinylethyl)-6-jod-2-(4-trÍfluormethylfenyl)’ benzamíd (výtěžek 64 %, teplou tání 155 až 158 °C).
Regioselektivita jodace do 6-polohy je 100 %.
Příklad 35
2-( 1,1-Dimethy l-2-(N-methoxyimino)ethylaminokarbonyl)-4 '-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropan1- yloxy)-2'“methylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 22, s výjimkou, že 40 množství octanu palladnatého se změní na 67 mg a reakční teplou se mění na 90 °C a získá se
2- ( 1, 1-dimethy l-2-(N-methoxyimÍno)ethylaminokarbony 1-41,1,2,3,3,3-hexafluoropropanl-yloxy)-3-jod-2'-methy lbenzan i lid (výtěžek 78 %, teplota tání 188 °C),
RegioselektiviU jodace do 3-polohy je 100 %.
Příklad 36
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 0,17 g octanu palladnatého, 0,40 g 2-(1,1-di50 methyI-2-(N“methoxyimino)ethylaminokarbonyl)-4'-hepUfluorizopropy 1-2-methylbenzanilidu, 0,15 g N-bromsukcinimidu a 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá při zpětném toku a za míchání 2 hodiny. Poté se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát - 1/1) a získá se 0,31 g 3-brom-2-(l,l-dimethyl-2-(N-methoxyimino)ethylaminokarbonyl)55 4'-hepUfluorizopropyl-2 -methy lbenzan i lidu (výtěžek 67 %, teplota tání 242,5 °C).
- 13LZ, ouiovy BO
Regioselektivita bromace do 3-polohyje 100 %.
Příklad 37
2-(1,1 -Dimethy l-2-(N-methoxyimino)ethylaminokarbonyl)-2 '-methy 1-4'-trifluormethoxybenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 36, s výjimkou, že se N-bromsukcinimid nahradí N-chlorsukcinimidem a získá se 3-chlor-2-(l,l-dimethyl-2-(N-methoxyio imino)ethylaminokarbonyl-2'-methy 1-4'-trifluormethoxybenzanilid (výtěžek 63 %, teplota tání
197 °C).
Regioselektivita jodace do 3-polohyje 100 %.
Příklad 38
2-(2-(N-methoxyimino)ethylaminokarbonyl)-2 -methy 1-4 -pentafluorethylbenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 36, s výjimkou, že se bromsukcinimid nahradí
N-jodsukcinimidem a získá se 3-jod-2-(2-(N-methoxyimino)ethylaminokarbonyl)-2-methyl4'-pentafluorethylbenzanilid (výtěžek 53 %, teplota tání 110 °C).
Regioselektivita jodace do 3-polohyje 100 %.
Příklad 39
2-(1,1 -Dimethy l-2-(N-methoxyimino)ethylaminokarbonyl)-N-(6-( 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-yloxy)-2-methylpyridin-3-yl)benzanilÍd se zpracuje stejným způsobem jako v pří30 kladu 36, s výjimkou, že se N-bromsukcinimid nahradí N-jodsukcinimidem a získá se 2-( 1, 1-dimethy l-2-(N-methoxyimÍno)ethylaminokarbonyl)-N-(6-( 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-yloxy)-2-methylpyridÍn-3-ylý-3-jodbenzamid (výtěžek 83 %, teplota tání 220 °C). Regioselektivita jodace do 3-polohyje 100 %.
Příklad 40
2-(2-(N,N-Dimethylaminokarbonyl)-l-methylethylaminokarbonyl)-2'-methyM'-trifluor40 methoxybenzanilid se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 39 a získá se 2-(2-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-l-methylethylaminokarbonyt)-3-jod-2'-methyM'-trifluonnethoxybenzanilid (výtěžek 40 %, teplota tání 104 °C).
Regioselektivita jodace do 3-polohyje 100 %.
Příklad 41
Do stejného reaktoru jako v příkladu 1 se vloží 1,32 mg octanu palladnatého, 0,78 g 1,3-dijod50 5,5-dimethy Ihydantoinu, n-buty 1-2-( 1,1 -dimethyl-2-methyIsulfinylethylaminokarbonyl)benzoát a 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Takto získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C po dobu 30 minut, přidá se 0,56 g l,3-dijod-5,5-dimethylhydantoinu a získaná směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 3,5 hodiny. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, přidá se vodný roztok thiosíranu a takto získaná směs se extrahuje s toluenem.
Organická vrstva se promyje postupně 0,5N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným rozto-14kem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se promyje směsí hexan-ether a získá se 2,26 g n-butyl-2-(l,ldimethyl-2-methylsulfinylethylarninokarbonyl)-3“jodbenzoátu (výtěžek 82 %, teplota tání 57,5 až 66,3 °C).
Regioselektívitajodace do 3-polohy je 100%.
io Srovnávací příklad 1
Podle metody popsané v referenční literatuře (7) J. Org. Chem., 1998, 63, 5211, se vloží 22 mg octanu palladnatého, 0,12 g kyseliny benzoové, 20 mg octanu mědi, 0,4 g molekulárních sít 4Á, 5 ml DMF a 0,75 g jodu (místo styrenu, který se použije v literatuře uvedené shora) a směs se zahřívá a míchá při teplotě 100 °C po dobu 8 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a vlije se do vody a předmětný produkt se extrahuje ethylacetátem. Po rozdělení směsi do vrstev se organická vrstva suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Tak se získá předmětná sloučenina jako surový produkt. Stejným způsobem jako v příkladu 1 provedená analýza 400 MHz-NMR stanoví, že poměr tvorby předmětné jodbenzoové kyseliny je 10 %.
‘H-NMR chemické posuny (S): 7,35 (IH, t), 7,49 (IH, t), 7,72 (IH, d), 7,99 (IH, d), 10,32 (lH,s).
Srovnávací příklad 2
Reakce se provede za stejných podmínek, jak je popsáno v referenční literatuře (7) J. Org. Chem., 1998, 63, 5211, s výjimkou, že molámi poměry byly stejné jako v příkladu 13. Tak se 5 mg octanu palladnatého, 0,3 g o-toluoylové kyseliny, 4,4 mg octanu mědi, 0,4 g molekulových sít 4Á a 11 ml DMF zahřívá za míchání na 100 °C po dobu 6 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a vlije se do vody a předmětný produkt se extrahuje ethylacetátem. Po rozdělení směsi do vrstev se organická vrstva suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Tak se získá surový produkt. Stejným způsobem jako v příkladu 1 provedená analýza 400 MHz-NMR stanoví, že nevznikla žádná předmětná jodbenzoová kyselina a regenerované látky byly tvořeny 10 % látky neznámé struktury a 90 % výchozího materiálu.
Jak vyplývá ze srovnávacích příkladů 1 a 2, jodace (halogenace) nepostupuje vůbec nebo postupuje za získání velmi nízkého výtěžku produktu, pokud se použije metoda popsaná v referenční literatuře (7), což demonstruje, že metoda podle předkládaného vynálezu je zřetelně vynikající jako metoda halogenace.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Způsob přípravy
  2. 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce 1
    CO-A ΐα kde X znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu;
    A znamená -OH, -OM, kde v tomto vzorci M znamená atom alkalického kovu nebo io ~N(R6)R7, kde v tomto vzorci R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku; Ci-C6 alkylovou skupinu; fenylovou skupinu; fenylovou skupinu mající alespoň jeden, stejný nebo různý substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy
    15 uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu představovanou následujícím vzorcem kde v tomto vzorci R1, R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy
    20 uhlíku, m znamená celé číslo 0 nebo 1 a k znamená celé číslo 1 nebo 2; skupinu představovanou následujícím obecným vzorcem kde v tomto vzorci R8, R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo skupinu představovanou následným
    25 obecným vzorcem
    - 16v* W-*·
    R
    CONR15RT6
    R kde v tomto vzorci R11, R12, R13, R14, R13 a R16, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a I znamená celé číslo 1 nebo 2;
    5 R, které mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku; atom halogenu; kyanoskupinu; nitroskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; Ci-C6 alkylkarbonylovou skupinu; karboxylovou skupinu; Ci-C)2 alkoxykarbonylovou skupinu; feny Ikarbony lovou skupinu; fenylkarbonylovou skupinu obsahující alespoň jeden, stejný nebo různý substituent, vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlí10 ku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; benzylkarbonylovou skupinu; benzylkarbonylovou skupinu obsahující na svém kruhu alespoň jeden stejný nebo různý substituent, vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
    15 halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo skupinu -CON(R17)R18, kde v tomto vzorci R17 a R18, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent, stejný nebo různý, vybraný ze souboru, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylová skupina
    20 s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; pyridylovou skupinu; pyridylovou skupinu, obsahující na svém kruhu alespoň jeden substituent vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; benzylovou skupinu; nebo benzylovou sku25 pinu, obsahující na svém kruhu alespoň jeden substituent vybraný ze souboru, který tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    30 n znamená celé Číslo 0 až 4;
    nebo alternativně, (R)n může být vázáno k sousednímu atomu uhlíku na benzenovém kruhu za vzniku kondenzovaného kruhu obsahujícího alky lenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, která může obsahovat alespoň jeden,
    35 stejný nebo různý substituent R, kde R má význam uvedený shora, vyznačující se tím, že se nechá reagovat benzoová kyselina nebo jej í derivát obecného vzorce II
    - 17(11),
    CO-A kde A, R a n mají význam uvedený shora, s halogenačním činidlem v přítomnosti palladiového katalyzátoru,
    5 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, kde A znamená -OH nebo -OM, kde v tomto vzorci M znamená atom alkalického kovu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného ío vzorce I, kde A znamená -N(R6)R7, kde v tomto vzorci R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; fenylovou skupinu mající alespoň jeden, stejný nebo různý substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen15 alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu představovanou následujícím vzorcem kde v tomto vzorci R1, R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy
    20 uhlíku, m znamená celé číslo 0 nebo 1 a k znamená celé číslo 1 nebo 2.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce kde v tomto vzorci R1, R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m znamená celé číslo 0 nebo 1 a k znamená celé číslo 1 nebo 2.
    -185. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden,
  5. 5 stejný nebo různý substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
CZ20023563A 2000-04-28 2001-04-27 Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu CZ301809B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000131032 2000-04-28
JP2001076073 2001-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023563A3 CZ20023563A3 (cs) 2003-03-12
CZ301809B6 true CZ301809B6 (cs) 2010-06-30

Family

ID=26591258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023563A CZ301809B6 (cs) 2000-04-28 2001-04-27 Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7057067B2 (cs)
EP (1) EP1277726B1 (cs)
JP (1) JP4853752B2 (cs)
KR (1) KR100551925B1 (cs)
CN (1) CN1209336C (cs)
AU (1) AU2001252638A1 (cs)
CZ (1) CZ301809B6 (cs)
DE (1) DE60125747T2 (cs)
HU (1) HU229963B1 (cs)
TW (1) TWI282786B (cs)
WO (1) WO2001083421A1 (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1341780A2 (en) * 2000-12-11 2003-09-10 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted heterocyclic phthalic acid diamide arthropodicides
JP4756235B2 (ja) * 2003-12-26 2011-08-24 日本農薬株式会社 ２−ハロゲン化安息香酸アミド類の製造方法
CN100443468C (zh) * 2003-12-26 2008-12-17 日本农药株式会社 制备2-卤代苯甲酰胺化合物的方法
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5248489B2 (ja) * 2007-05-18 2013-07-31 日宝化学株式会社 ハロゲン化芳香族化合物の製造方法
PT2200985E (pt) 2007-09-14 2011-07-21 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
EA017648B1 (ru) 2007-09-14 2013-02-28 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
KR101008495B1 (ko) * 2008-12-30 2011-01-14 황재용 의자용 자세교정장치
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
JP2011042643A (ja) * 2009-07-24 2011-03-03 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CA2814996C (en) 2010-11-08 2019-10-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
HRP20191646T1 (hr) 2014-01-21 2019-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje sadržavaju pozitivne alosteričke modulatore ili ortosteričke agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtip 2 i njihova uporaba
MX373715B (es) 2014-01-21 2020-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
CN106748721B (zh) * 2016-11-17 2019-06-21 山东铂源药业有限公司 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法
WO2019036349A1 (en) * 2017-08-16 2019-02-21 The Scripps Research Institute DIRECTED IODATION OF B-C (SP3) -H AND ARYLATION OF KETONES
AU2018363467B2 (en) * 2017-11-10 2023-09-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Method for preparing benzofuran derivative
JP7061772B2 (ja) * 2018-05-18 2022-05-02 国立大学法人千葉大学 フェナントリジン化合物の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1163236A (en) * 1966-12-19 1969-09-04 Gulf Research Development Co Process for preparing Halogenated Aromatic Compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP3084488B2 (ja) 1991-08-22 2000-09-04 イハラケミカル工業株式会社 ２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法
JPH0873403A (ja) 1994-06-30 1996-03-19 Nippon Nohyaku Co Ltd ハロゲン置換安息香酸類の製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1163236A (en) * 1966-12-19 1969-09-04 Gulf Research Development Co Process for preparing Halogenated Aromatic Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001252638A1 (en) 2001-11-12
WO2001083421A1 (fr) 2001-11-08
US7057067B2 (en) 2006-06-06
HUP0300592A3 (en) 2005-11-28
JP2002338516A (ja) 2002-11-27
EP1277726A4 (en) 2005-09-14
US20030181759A1 (en) 2003-09-25
DE60125747D1 (de) 2007-02-15
CZ20023563A3 (cs) 2003-03-12
HUP0300592A2 (hu) 2003-07-28
CN1426388A (zh) 2003-06-25
EP1277726A1 (en) 2003-01-22
DE60125747T2 (de) 2007-05-16
HU229963B1 (hu) 2015-03-30
JP4853752B2 (ja) 2012-01-11
TWI282786B (en) 2007-06-21
EP1277726B1 (en) 2007-01-03
KR100551925B1 (ko) 2006-02-16
KR20030001450A (ko) 2003-01-06
CN1209336C (zh) 2005-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301809B6 (cs) Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
EP3812366B1 (en) A preparation method for m-diamide compounds
TWI428314B (zh) 方法
KR101537880B1 (ko) 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법
JP4080890B2 (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
EP3265439B1 (en) Process for preparing 3-chloro-2-vinylphenylsulfonates
JP2804558B2 (ja) ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法
CN105985258B (zh) 一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体
RU2635659C1 (ru) Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
JP2865797B2 (ja) ２―クロロ―５―クロロメチル―ピリジンの製造方法及び新規中間体
JP2826646B2 (ja) ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体
CN104628653A (zh) 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法
EP1873145B1 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
JP4026233B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法
JP4161290B2 (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
KR20030005394A (ko) 트리플루오로에톡시-치환된 벤조산의 제조 방법
CZ2004423A3 (cs) Způsob výroby }@@nitrofenylB acetonitrilových derivátů a meziprodukt použitý pro tuto syntézu
JP2804559B2 (ja) ２―クロロ―５―クロロメチルピリジンの製造方法
JP4055246B2 (ja) ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法
JP3007330B2 (ja) ３−ジクロロメチルピリジンの製造方法
CN118420520A (zh) 一种2-取代吡啶类化合物的制备方法
KR20230072437A (ko) 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체
CN116041245A (zh) 一种4-(二氟甲氧基)-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法
JPH0812658A (ja) シドノン類の製造法
JPH0128013B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210427