TWI282786B - A process for preparing 2-halogenobenzoic acids - Google Patents

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TWI282786B
TWI282786B TW090110105A TW90110105A TWI282786B TW I282786 B TWI282786 B TW I282786B TW 090110105 A TW090110105 A TW 090110105A TW 90110105 A TW90110105 A TW 90110105A TW I282786 B TWI282786 B TW I282786B
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Hiroki Kodama
Takeshi Katsuhira
Tateki Nishida
Tomokazu Hino
Kenji Tsubata
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Nihon Nohyaku Co Ltd
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Description

1282786 五、發明說明（1) 【應用在產業上的領域】 本發明是有關醫藥及農藥的製造原料2_鹵化苯甲酸類的 製法。 【先前技術】 2-鹵化苯甲酸類是醫藥及農藥的重要製造原料’以前使 用的方法例如以桑得米耶反應從2-鹵化苯甲酸進行製造的 方法（① J· Am· Chem· Soc.5 1923, 51，1971)、使用烷基鋰 類利用苯甲酸的鋰化反應進行製造的方法（②〇rg· Chem.，1 989，54，43 72)、使用碘-發煙硫酸的製造方法（③ Org. Synth.，羾，796,（ 1 95 5))以及使用三氟乙酸鉈（Π)的製 造方法（④J· Am· Chem· Soc·，2 1 76(1 970))等。尙有使用鈀 觸媒在苯環上導入鹵素原子的方法，但是基質必須具有氮 原子等異原子直接在苯環上取代的官能基（⑤Chem.
Soc. Commun.，1 970, 4 1 7)，在苄基位必須有雜原子取代的 官能基（⑥ J· Organometal·，262, Cll( 1 984))，其中大部分 都需要鈀的化學計量値。在鈀用量爲觸媒的例子中其用量 不超過基質的5〜20%。尙有基質爲苯甲酸而使用鈀觸媒 在苯環上導入碳取代基的方法（⑦J. Org. Chem.，1 99 8， 63, 52 1 1 )，但沒有鹵化的例子，建立觸媒循環需要有銅鹽 及氧的配合。 【解決發明的課題】 但是，方法①有爆炸的危險性而且會產生大量的酸性廢 液，方法②必須在以下的低溫，方法③產生大量的硫 酸廢液且位置選擇性不佳，方法④毒性強的金屬其用量必 1282786 五、發明說明（2) 須爲原料的當量以上，方法⑤及⑥不適用於苯甲酸類且又 需要大量昂貴的鈀觸媒，方法⑦不適用於觸媒的鹵化。 舊法因爲成本、危險性、廢液等問題使工業化發生困難 ，而且不易達到在苯甲酸的特定位置進行鹵化。本發明的 目標是使用少量的金屬（約爲一般觸媒的用量）在溫和的條 件下進行有位置選擇性的鹵化反應。 【解決問題的方法】 本發明者們爲了解決上述問題進行硏究的結果，一般式 (Π )表示的苯甲酸類和鹵化劑在少量鈀觸媒的共存時，含 有或不含有適當的惰性溶劑的情況下進行反應，藉此可達 成有位置選擇性的鹵化反應而完成本發明。 亦即，本發明是有關如一般式（Π ): Η
(式中，Α爲-OH、-0Μ(式中，Μ爲鹼金屬原子）或 -N(R6)R7(式中，r6及R7爲相同或不相同的氫原子、Ci_c6 院基、苯基、有選自相同或不相同的鹵素原子、氰基、硝 基、C「C6烷基、C「C6烷氧基、鹵化Cl_c6烷基、鹵（：「 烷氧基、烷亞磺醯基或C「C6烷磺醯基1種以上 取代基的苯基、 --—-- 1282786 五、發明說明（3) R1 R2
(〇)m 巾，、R2、R3及R4爲相同或不相同的氫原子或 (Vc6烷基，R5爲c「c6院基’ m表示爲〇〜1的整數’ k 爲1〜2的整數）、 R8 R9
(式中，R8、R9及爲相同或不相同的氫原子或CVC：6 烷基）或
(式中，R11、R12、E13、R14、R15及R16爲相同或不相同 的氫原子或烷基）， R爲相同或不相同的氫原子，鹵素原子、氰基、硝基、 c「c6烷基、cvc6烷羰基、羧基、CVC"烷氧羰基、苯羰 基、有選自相同或不相同的鹵素原子、氰基、硝基、C !-C6烷基、C「C6烷氧基、鹵化CVC6烷基或鹵化c「c6烷氧 基一種以上取代基的取代苯羰基、苄羰基、有選自相同或 不相同的鹵素原子、氰基、硝基、CrG烷基、 1282786 五、發明說明（4) cvc6烷氧基、鹵化c「c：6烷基或鹵化c「C6烷氧基一種 以上取代基在環上的取代苄羰基、-CON(RI7)RI8(式中， R17及RU爲相同或不相同的氫原子、CrC6烷基、苯基、 有選自相同或不相同的鹵素原子、氰基、硝基、院 基、C!-C6院氧基、鹵化院基或鹵化院氧基— 種以上取代基的取代苯基、吡啶基、有選自相同或不相胃 的氫厚子、鹵素原子、氰基、硝基、C「c6烷基、cvc6j^ 氧基、鹵化C「c6烷基或鹵化c「c6烷氧基一種以上取代 基的取代吡啶基、苄基、有選自相同或不相同的鹵素原子 、氰基、硝基、CVC6烷基、c「c6烷氧基、鹵化 基或鹵tCi-c,烷氧基一種以上取代基的取代吡啶基、/ 表示爲1〜2的整數）苯基、有選自相同或不相同的鹵素原 子、氰基、硝基、CVC6烷基、鹵化cvc6烷基、 C ! - C6烷氧基或鹵化C ! -C6烷氧基一種以上取代基的取代 苯基、苯氧基、有選自相同或不相同的鹵素原子、氰基、 硝基、C , - C 6院基、鹵化C】-C 6院基、C i - C 6院氧基或鹵化 CrC6烷氧基一種以上取代基的取代苯氧基、雜芳氧基、 或有選自相同或不相同的鹵素原子、氰基、硝基、Ci-C, 烷基、鹵化c「c6烷基、c「c6烷氧基或鹵化c「c6烷氧基 一種以上取代基的取代雜芳氧基，η表示爲〇〜4的整數。 (R)n也可以取代苯環上鄰接的碳形成由c3-C4伸烷基、C3-C4伸烯基組成的稠環。又，此伸烷基或伸烯基鏈上也可以 具有相同或不相同1個以上的取代基R(R和上述相同））表 示的苯甲酸類和鹵化劑在鈀觸媒的共存下進行反應爲特徵 1282786
五、發明說明（5) 之如式（I ) : h鹵化苯甲酸類之製法 X
(式中，X表示爲氯原子、溴原子或碘原子，A、R及η 如前述。） 【進行發明的型態】 在本發明中一般式（I )表示的2-鹵化苯甲酸類的定義，「 鹵素原子」是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子， 「烷基」是指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、弟一 丁基、第二丁基、正戊基、正己基 等直鏈或分叉狀碳原子數1〜6的院基，「鹵化院基 」是指被相同或不相同1個以上的鹵原子取代的直鏈或分 叉狀碳原子數1〜6的烷基，「c3-C4伸烷基」是指伸丙基 、三伸甲基、甲基伸丙基、四伸甲基等直鏈或分叉狀碳原 子數3〜4的伸烷基，「c3_c4伸烯基」是指直鏈或分叉狀 的分子中具有雙鍵，而碳原子數3〜4的伸烷基。 「鹼金屬原子」指鈉、鉀、鋰等鹼金屬原子。 「雜芳氧基」指環上含有1〜3個氮原子的6員雜芳氧 基’例如2 - Ift Π疋氧基、3 -啦I]定氧基、4 - 0比D定氧基、3 - tl答哄 氧基、4_嗒哄氧基、2_嘧啶氧基、3_嘧啶氧基、‘嘧啶氧 基、嘧啶氧基、2-吡哄氧基、2-三哄氧基等。 下列以圖例表示本發明2-鹵化苯甲酸類的製法。
1282786 五、發明說明（6 ) Η
鹵化劑
Pd觸媒
X
CO-A (Π) -⑴ (式中，A、R、n及X和上述相同。） 亦即，在鈀觸媒的共存下，使一般式（Π)表示的苯甲酸 類在含有或不含有適當的惰性溶劑中與各種鹵化劑反應， 可製得一般式（I )表示的2-鹵化苯甲酸類。 鈀觸媒可使用例如乙酸鈀、氯化鈀、硝酸鈀等二價鈀’ 以及和這些化合物的配位體例如乙腈、三苯膦、苯甲膪等 配位體的鈀配位體化合物，這些觸媒可單獨使用或2以上 混合使用。 鈀觸媒的用量爲一般式（Π )表示的苯甲酸類的微量即可 ，通常可使用1 /1 00000當量〜1/2當量的範圍，其中以 1 / 1 00000當量〜1/10當量較適當，又以1 /1 0000當量〜 1/100當量更理想。 本反應使用的鹵化劑例如I2、ci2、Br2、IC1等分子狀鹵 素，N-氯化琥珀醯亞胺、N-碘化琥珀醯亞胺、1，3-二碘尿 囊素、1，3-二碘-5，5-二甲基尿囊素等，含有和週期表15族 元素結合的鹵素原子之化合物。鹵化劑的用量爲一般式 (Π )表示的苯甲酸類用量的1/2當量到過量都可以，但以1 1282786 五、發明說明（7) 當量〜3當量的範圍較佳，又以1當量〜1 .5當量的範圍 更理想。
本反應使用的惰性溶劑沒有特別的限制，以不明顯阻礙 本反應進行者爲佳，例如乙酸等有機酸類溶劑、二噚烷、 四氫呋喃（THF)、二甲基乙醯胺（DMA)、N-甲基吡咯烷酮 等醯胺類溶劑，甲苯等芳香族類溶劑，乙酸乙酯等酯類溶 劑，丁酮等酮類溶劑，三氯甲烷、二氯甲烷等鹵化烴類溶 劑，水等。這些溶劑可單獨使用或二者以上混合使用。 本反應的反應溫度可在室溫到溶劑的沸點之間，以大約 4(TC〜20 0°C較理想，又以大約50t：〜120°C之間更佳。 本反應可依需求使用乾燥劑、助溶劑、輔助觸媒、配位 體化合物、金屬鹽類等，例如乙酸鈉、乙酸銅、苯甲腈、 三苯膦、過碘酸、分子篩等添加劑。 【實例】 接著’舉出具有代表性的實例及比較例更具體地說明本 發明，但本發明不受限於這些實例。
實例1 在5 0ml玻璃製的反應器中加入乙酸鈀5〇mg，接著加入 鄰甲苯酸〇.3g和N-碘化琥珀醯亞胺〇.5g及DMF 11ml。 之後，在1 〇〇°C下加熱攪拌6小時。反應結束後使反應液 冷卻至室溫，接著注入水中以乙酸乙酯萃取目標物。萃取 液經過分液後，依硫代硫酸鈉水溶液、食鹽水的順序洗淨 有機層。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下將溶劑去除即可 製得粗產物。 1282786 五、發明說明（8) 將製得的粗產物的一部份溶解於重D M S 0，利用 400MHZ-NMR測定的結果顯示反應原料完全被消耗，其反 應率爲1 00%。又，目標物2-碘-6-甲基苯甲酸的純度爲 9 2 %，產率爲9 0 %。 碘化位置在2位的選擇性爲1 00%。 tNMR 化學位移（5 値）：2.27(3H.s)，7.03(lH，t)5 7.26(lH.d)，7.65(lH.d)，11.8(lH.s)。 實例2 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀5 Omg，接著加入 鄰甲苯酸〇.3g、IC1 0.36g、乙酸鈉〇.3 6g、乙酸lml及 DMF 11m卜之後，在60 °C下加熱攪拌4小時。反應結束 後使反應液冷卻至室溫，進行和實例1相同的步驟可製得 粗產物。和實例1同樣地以400MHZ-NMR進行分析的結 果，目標物2_碘-6-甲基苯甲酸的產率爲50%。 碘化位置在2位的選擇性爲1 〇〇%。 實例3 和實例1相同的反應器中加入K2PdCl4 0.07g、鄰甲苯酸 鈉 0.3 5g、IC1 0.36g、水 6ml 及二噚烷 6ml，在 l〇〇°C 下加 熱攪拌6小時。反應結束後使反應液冷卻至室溫，接著注 入水中使用稀鹽酸使反應液呈酸性，以乙酸乙酯萃取目標 物。分液後依硫代硫酸鈉水溶液、食鹽水的順序洗淨有機 層。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下將溶劑去除即可製得 粗產物。和實例1同樣地以400MHZ-NMR進行分析的結 果，目標物2-碘-6-甲基苯甲酸的產率爲4〇%。 -10- 1282786 五、發明說明（9) 碘化位置在2位的選擇性爲1⑽％ ° 實例4 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀5mS、鄰苯二甲酸 η-丁酯0.5g、N-碘化琥珀醯亞胺〇.51§及DMF 1 lml，在 1 〇〇 °C下加熱攪拌6小時。反應結束後使反應液冷卻至室 溫，進行和實例1相同的步驟可製得粗產物。和實例1同 樣地以4 0 0 Μ H z - N M R進行分析的結果’目標物6 -碘鄰苯 二甲酸丁酯的產率爲50%。 碘化位置在6位的選擇性爲1 〇〇% ° W-NMR 化學位移（5値）：〇.88(3H.t)，1.35(2H.q)，1.62 (2H.q)? 4.18(2H.q)? 7.24(lH.t)? 7.90(lH.d) 5 8.0 5 (lH.d)? 10.70(lH.s)，12.51(lH.s)。 實例5 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀5 Omg、鄰甲苯酸 〇.3g、碘0.28g、過碘酸0.13g、乙酸l〇ml及水lml，在 7 〇°C下加熱攪拌4小時。反應結束後使反應液冷卻並注入 水中，以乙酸乙酯萃取目標物。分液後，依硫代硫酸鈉水 溶液、飽和食鹽水的順序洗淨有機層再以無水硫酸鎂進行 乾燥。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。和實例1同 樣地以400MHZ-NMR進行分析的結果，目標物2-碘-6-甲 基苯甲酸的產率爲5 0 %。 碘化位置在2位的選擇性爲1 00%。 實例6 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀5 Omg和鄰甲苯酸 -11- 1282786 五、發明說明（1 0 ) 〇.3g、乙酸鈉3g、IC1 0.36g及乙酸1 lml，並以乙酸乙酯 萃取殘渣。依硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨 有機層後以無水硫酸鎂進行乾燥。在減壓下將溶劑去除即 可製得粗產物。和實例1同樣地以400MHZ-NMR進行分 析的結果，目標物2-碘-6-甲基苯甲酸的產率爲60%。 碘化位置在2位的選擇性爲1 〇〇%。 實例7 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀82mg、鄰甲苯酸 0.5g、N-氯化號J白醯亞胺〇.49g及DMF 18ml，在1〇〇。〇下 加熱攪拌5小時。反應結束後使反應液冷卻並注入水中， 以乙酸乙酯萃取目標物。分液後，依硫代硫酸鈉水溶液、 飽和食鹽水的順序洗淨有機層再以無水硫酸鎂進行乾燥。 在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。和實例1同樣地以 4 Ο Ο Μ H z - N M R進行分析的結果，目標物2 -氯-6 -甲基苯甲 酸的產率爲8 3 %。 氯化位置在2位的選擇性爲1 〇 〇 %。 e-NMR 化學位移値）：2.43(3H.S)，7.13(1Hm)，7·24 (2H.m)，9.15(lH.s)。 實例8 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀、i，3 —二職_ 5,5 -一甲基尿囊素154m g、2-(1，1-—甲基-2 -甲硫基乙基胺 基羰基）-4’-七氟異丙基_2’-甲基苯甲醯胺苯〇.4§及THf 70。(：下加熱攪拌2.5小時。反應結束後使反應液 冷卻並注入水中’以乙酸乙醋萃取目標物。分液後，依硫 -1 2- 1282786 五、發明說明（11) 代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨有機層再以無水 硫酸鎂進行乾燥。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。 和實例1同樣地以4〇〇MHz-NMR進行分析的結果’目標 物2-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）-3-碘-4’-七氟異 丙基-2’-甲基苯甲醯胺苯的產率爲88%。 碘化位置在3位的選擇性爲1 00%。 W-NMR 化學位移（5 値）：1.42(6H.s)5 1.90(3H,s)5 2.3 9 (3H.s), 2.82(2H.s)? 6.10(lH.s)? 7.21(lH.t)5 7.40 (lH.s), 7.45(lH.d)，7.77(lH.d)，7.98(lH.d)，8.43(lH.d)5 8.5 6 (lH.s) o 實例9 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀l〇mg、N-氯化琥 珀醯亞胺〇.27g、2-(4-氟化苯基羰基）苯甲酸0.5g及DMF 2 0ml，在70 °C下加熱攪拌3小時。反應結束後使反應液冷 卻並注入水中，以乙酸乙酯萃取目標物。依硫代硫酸鈉水 溶液、飽和食鹽水的順序洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進 行乾燥。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。和實例1 同樣地以400MHZ-NMR進行分析的結果，目標物2-氯-6-(4-氟苯基羰基）苯甲酸的產率爲80%。 W-NMR 化學位移（5値）：7.09(lH.t)，7.3 8(lH.d)，7.5 0 (lH.t)，7.59(lH.m)5 7.7 5 (lH.m)，8.09(lH.d)5 1〇.72(ih.s)。 氯化位置在2位的選擇性爲1 00%。 實例10 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀23mg、N_碘化琥 -13- 1282786 五、發明說明（12) 珀醯亞胺〇.23g、2-(3-(1，卜二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基 )-4’-七氟異丙基- 2’-甲基）萘甲醯胺苯〇.57g及DMF 20 ml ，在7(TC下加熱攪拌2小時。反應結束後使反應液冷卻並 注入水中，以乙酸乙酯萃取目標物。分液後，依硫代硫酸 鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨有機層再以無水硫酸鎂 進行乾燥。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。利用矽 膠管柱層析法（乙酸乙酯/正己烷=1/8)精製粗產物，製得 1-碘化-2-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）-4’-七氟異 丙基-2’-甲基-3-萘甲醯胺苯0.57g(產率70%，熔點22 8〜 2 3 0 °C ) ° 碘化位置在1位的選擇性爲1 00%。 實例11 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀14mg、N-碘化琥 珀醯亞胺〇.23g、2-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）-4’-氯-4’-七氟異丙基-2’-甲基苯甲醯胺苯〇.34g及DMF 10ml，在70°C下加熱攪拌2小時。反應結束後使反應液冷 卻並注入水中，以乙酸乙酯萃取目標物。分液後，依硫代 硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨有機層再以無水硫 酸鎂進行乾燥。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。利 用矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/正己烷=1/8)精製粗產物， 製得2-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）-3-碘-4’-氯-4’-七氟異丙基- 2’-甲基苯甲醯胺苯〇.32g(產率78%，熔點 2 2 5 〇C 卜 碘化位置在3位的選擇性爲1 00%。 -14- 1282786 五、發明說明（13) 實例12 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀2mg、1 ,3-二碘-5,5-二甲基尿囊素i.72g、2-(1，卜二甲基-2-甲基亞磺醯基 乙基胺基羰基4，-七氟異丙基-2，-甲基苯甲醯胺苯4.8g 及THF 9 0ml，在7(TC下加熱攪拌5小時。反應結束後使 反應液冷卻並注入水中，以乙酸乙酯萃取目標物。依硫代 硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗淨有機層後，以無水 硫酸鎂進行乾燥。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。 利用矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/正己烷=1/3)精製粗產物 ’製得3-碘-2-(l，l-二甲基-2-甲基亞磺醯基乙基胺基羰基 )-4，-七氟異丙基-2，-甲基苯甲醯胺苯5.5g(產率92%)。 碘化位置在3位的選擇性爲1 〇〇%。iH-NMR 化學位移（5値）：1.60(6H.d)，2.21(3H.s)，2.38 (3H.s)，2.85(lH.d)，3.10(lH.d)，6.68(lH.s)，7.22(lH.t)， 7.42(1H.s)5 7.4 8 (lH.d) 5 7.7 8 (lH.d)? 8.00(lH.d)5 8.43(lH.d), 8.45(lH.s)。 實例13 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀l.5mg、l5h二碘― 5,5 -二甲基尿囊素〇.83g、2-(1，卜二甲基—2-甲基亞磺醯基 乙基胺基羰基）苯甲酸甲酯l.Og及N-甲基略院酮5ml， 在9 0 °C下加熱攪拌2小時。反應結束後使反應液冷卻並注 入水中’以乙酸乙酯萃取目標物。依硫代硫酸鈉水溶液、 飽和食鹽水的順序洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥 -1 5 - 1282786 五、發明說明（14) 。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。利用矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯/正己烷=1/3)精製粗產物，製得3-碘-2-(1，1-二甲基-2-甲基亞磺醯基乙基胺基羰基）苯甲酸甲酯 1.27g(產率 89.1%，熔點 150.7 〜151.8°C)。 碘化位置在3位的選擇性爲1 〇〇%。 實例14 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀5mg，接著加入鄰 甲苯酸0.3g、N-碘化琥珀醯亞胺〇.5g及DMF 11ml，在 1 〇〇 °C下加熱攪拌6小時。反應結束後使反應液冷卻並注 入水中，以乙酸乙酯萃取目標物。分液後，依硫代硫酸鈉 水溶液、食鹽水的順序洗淨有機層再以無水硫酸鎂進行乾 燥。在減壓下將溶劑去除即可製得粗產物。將部分的粗產 物溶解在重DMSO，以400MHZ-NMR進行分析的結果，目 標物2-碘-6-甲基苯甲酸的產率爲79%。 碘化位置在2位的選擇性爲1 00%。 實例15 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀0.1 〇g、2-甲基-2’-甲基亞磺醯苯甲醯胺苯〇.40g、1，3-二碘-5,5-二甲基尿囊 素0.33g及N，N-二甲基乙醯胺5ml，在9CTC下加熱攪拌2 小時。冷卻後以塞利特（Celite)過濾反應液，將濾液注入 飽和硫代硫酸鈉水溶液中並以乙酸乙酯萃取。使用0.1 N 的鹽酸水溶液洗淨有機層後以無水硫酸鈉進行乾燥，於減 壓下去除溶劑。利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=1/2) 精製上述的濃縮物，製得2-碘-6-甲基-2’-甲基亞磺醯苯甲 -16- 1282786 五、發明說明（15) 醯胺苯0.43g(產率72%)。碘化位置在2位的選擇性爲 10 0%。 W-NMRCCDCl〗，ppmj 値）：2 45(3H s)，3 〇〇(3H s)， 6.99(lH.dd)，7·18-7·25(2Η·ιη)，7.33(lH.dd)5 7.5 7(lH.dd)， 7.66(lH.d)，8.72(lH.d)，l〇.62(lH.bs)。 實例16 利用和實例1 5相同的方法，從2_甲基_2，_硝基苯甲醯胺 苯製得2-碘-6-甲基_2’_硝基苯甲醯胺苯（產率39%，熔點 114.8°C)。碘化位置在2位的選擇性爲100%。 實例1 7 利用和實例15相同的方法，從2,‘二甲基苯甲醯胺苯 製得2-碘-4,6-二甲基苯甲醯胺苯（產率17%)。碘化位置在 2位的選擇性爲100%。 W-NMRCCDCl” ppm，（5 値）：2.29(3H.s)，2.40(3H，s)， 7.03(lH.s)，7.18(lH.ddd)，7.28(lH.bs)，7.39(2H.dd), 7.52(lH.s)，7.63(2H.dd)。 實例18 利用和實例15相同的方法，從2,4-二甲基-2’-甲基磺醯 基苯甲醯胺苯製得2-碘-4,6-二甲基- 2’-甲基磺醯基苯甲醯 胺苯（產率14%)。碘化位置在2位的選擇性爲10 0%。 1H-NMR(CDC135 ppm55fl) ： 2.29(3H.s)? 2.39(3H.s)? 3.16(s)，7.02(lH.ss)，7.26(lH.dd)，7.51(lH.s)， 7.71(lH.ddd), 7.95(lH.dd), 8.70(lH.dd)，9.56(lH.bs)。 -17- 1282786 五、發明說明（16) 實例1 9 除了將乙酸鈀減少爲3 · 3mg之外進行和實例1 5相同的 方法’從2,4-二甲基-2，-甲基亞磺醯苯甲醯胺苯製得2-碘-4,6-二甲基_2’_甲基亞磺醯苯甲醯胺苯（產率36%，熔點 113·6°〇。碘化位置在2位的選擇性爲100%。 實例2 0 除了使用Ν-碘化琥珀醯亞胺爲碘化劑之外進行和實例 19相同的方法，從二甲基-2-甲硫基乙基）-2-硝基 苯甲醯胺製得N-(l，l-二甲基-2-甲硫基乙基）-2-碘-6-硝基 苯甲醯胺（產率43%，熔點114〜11 5°C)。碘化位置在2位 的選擇性爲100%。 實例2 1 利用和實例19相同的方法，從2-(1,1-二甲基-2-甲基亞 磺醯基乙基胺基羰基）-1(6-(1，1，1，3,3,3-六氟丙烷-2-基氧 基）-2-甲基吡啶-3-基）苯甲醯胺製得2-(1，1-二甲基-2-甲基 亞擴醯基乙基胺基幾基）->1-(6-(1，1,1，3,3,3-六氟/丙院-2-基 氧基）-2-甲基吡啶-3-基）-3-碘化苯甲醯胺（產率98%)。碘化 位置在3位的選擇性爲1〇〇%。 iH-NMRCCDClnppm’cHBK.UipH.shlJApH.s)， 2.36(3H.s)，2.44(3H.s)，2.98(lH.d)，3.13(lH.d)， 6.53(lH.m)，6.82(2H.m)，7·16(1Η·〇，7.73(lH.d)5 7.95(lH.d)，8.2 7(lH.d)，8.44(lH.s)。 實例22 除了乙酸鈀爲33mg、反應溫度設定爲70°C之外，進行 -18- 1282786 五、發明說明（17) 和實例2 〇相同的方法，從2 - (1，1 -二甲基-2 -甲硫基乙基胺 基羰基）-心氟- 4’-七氟異丙基_2’_甲基苯甲醯胺苯製得_2-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基卜4_氟_4，_七氟異丙基― 3-碘-2’-甲基苯甲醯胺苯（產率79%，熔點218〜220。〇。 碘化位置在3位的選擇性爲！ 〇〇%。 實例23 利用和實例22相同的方法，從5-氯-2-(1，1-二甲基-2-甲 硫基乙基胺基羰基）-4’-七氟異丙基_2，-甲基苯甲醯胺苯製 得5-氯-2-(l，l-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）_4，_七氟異 丙基-3-碘- 2’-甲基苯甲醯胺苯（產率80%，熔點227。〇。碘 化位置在3位的選擇性爲1 〇〇%。 實例24 利用和實例22相同的方法，從5-溴- 2-(1，1-二甲基-2-甲 硫基乙基胺基羰基）-4’-七氟異丙基-2，-甲基苯甲醯胺苯製 得5-溴-2-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）·4，_七氟異 丙基-3-碘_2’-甲基苯甲醯胺苯（產率7:5%，溶點205〜207 °C )。碘化位置在3位的選擇性爲1 〇〇%。 實例25 利用和實例22相同的方法，從2-(1，1-二甲基-2-甲硫基 乙基胺基鑛基）-4’-七氟異丙基_2’，5 -二甲基苯甲醯胺苯製 得2-(1，1-一甲基-2-甲硫基乙基胺基鑛基）-4’-七氟異丙基_ 3-碘-2’，5-二甲基苯甲醯胺苯（產率48%，熔點234〜235。〇 。碘化位置在3位的選擇性爲1 〇〇%。 實例26 -19- 1282786 五、發明說明（18) 利用和實例22相同的方法，從2^1，卜二甲基-2-甲硫基 乙基胺基羰基）-4’-七氟異丙基-4-甲氧基_2’_甲基苯甲醯胺 苯製得2-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）-4，-七氟異 丙基-3-碘_4-甲氧基-2’-甲基苯甲醯胺苯（產率84%，熔點 153〜155t)。碘化位置在3位的選擇性爲100%。 實例27 利用和實例22相同的方法，從2-(1，1-二甲基-2-甲硫基 乙基胺基羰基）-4’-七氟異丙基-2’-甲基-4-三氟甲氧基苯甲 醯胺苯製得2-(1，卜二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）-4’-七 氟異丙基-3-碘甲基三氟甲氧基苯甲醯苯胺（產率 8 6%，熔點21 3〜2 1 4°C)。碘化位置在3位的選擇性爲 10 0%。 實例28 利用和實例2 2相同的方法，從3 - (1,1 -二甲基-2 -甲硫基 乙基胺基羰基七氟異丙基- 2’-甲基-2-萘羧酸胺苯製得 2-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基）_4’-七氟異丙基-1-碘- 2’-甲基-3-萘羧酸胺苯（產率70%，熔點228〜230°C)。 碘化位置在3位的選擇性爲1 〇〇%。 實例29 利用和實例2 2相同的方法，從2，-甲基-8 -(卜甲基-2 -甲 硫基乙基胺基象基-二親甲氧基-1-蔡竣酸胺苯製得7-碘2’-甲基- 8-(卜甲基-2-甲硫基乙基胺基羰基三氟甲 氧基-1-萘羧酸胺苯（產率，熔點176〜178°C)。碘化位 置在1位的選擇性爲100%。
-20- 1282786 五、發明說明（19) 實例3 0 利用和實例22相同的方法，從2_(4_氯甲基苯氧基）_ N-(l，l-二甲基甲硫基乙基）苯甲醯胺製得2彳4-氯-2_甲 基苯氧基二甲基-2·甲硫基乙基）_6_碘化苯甲醯胺（ 產率85¼，熔點i28〜 i3〇〇c)。碘化位置在6位的選擇性 爲 1 0 0 % 〇 實例31 利用和實例22相同的方法，從2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶 -2-基氧基）-N-(l，i-二甲基_2_甲硫基乙基）苯甲醯胺製得2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基）-Ν-(1，1-二甲基-2-甲硫基 乙基）-6·碘化苯甲醯胺（產率81%，熔點83〜85。〇。碘化 位置在6位的選擇性爲1 〇〇%。 實例32 利用和實例2 2相同的方法，從2 - (4 5 6 -二甲氧基嘧啶-2 -基氧基）-Ν-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙基）苯甲醯胺製得2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基）->1-(1，1-二甲基-2-甲硫基乙 基）-6-碘化苯甲醯胺（產率89%，折射率1.5 765 (2 1.0°C))。 碘化位置在6位的選擇性爲1 〇〇%。 實例33 利用和實例22相同的方法，從N-(l5l_二甲基-2_甲硫基 乙基）-2-(4-三氟甲基苯基）苯甲醯胺製得N-(l，l-二甲基-2_ 甲硫基乙基）-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基）苯甲醯胺（產率61% ，熔點1 9 4〜1 9 6 °C )。碘化位置在6位的選擇性爲1 〇 〇 %。 實例3 4 -21 - 1282786 五、發明說明（2〇) 除了將乙酸鈀減少爲3 . 3 m g之外進行和實例2 2相同的 方法，從N-(l，l-二甲基-2-甲基亞磺醯基乙基）-2-(4-三氟 甲基苯基）苯甲醯胺製得N-(l，l-二甲基-2-甲基亞磺醯基乙 基）-6-碘- 2-(4-三氟甲基苯基）苯甲醯胺（產率64%，熔點 155〜158°C)。碘化位置在6位的選擇性爲100%。 實例35 除了乙酸鈀使用67mg、反應溫度設定爲90°C之外，進 行和實例22相同的方法，從2-(1，1-二甲基- 甲氧基 亞胺基）乙基胺基羰基）-4’-(1,1，2,3,3,3-六氟丙烷-1-基氧基） _2’-甲基苯甲醯胺苯製得2-(1，1-二甲基- 甲氧基亞胺 基）乙基胺基羰基）-4’-(1，1，2,3,3,3-六氟丙烷-1-基氧基）-3-碘- 2’-甲基苯甲醯胺苯（產率78%，熔點188°C)。碘化位置 在3位的選擇性爲100%。 實例36 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀〇 . 1 7 g、2 - (1，1 -二 甲基-2-(N-甲氧基亞胺基）乙基胺基羰基）-4’-七氟異丙基-2’-甲基苯甲醯胺苯0.40g、N-溴化琥珀醯亞胺〇.15g及四 氫呋喃5ml，在回流下攪拌2小時。冷卻後在減壓下去除 溶劑，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯二1 /1)精製製 得的濃縮物，由此可製得3-溴-2-(l，l-二甲基甲氧基 亞胺基）乙基胺基羰基）-4’-七氟異丙基-2’-甲基苯甲醯胺苯 0.31g(產率67%，熔點242.5 °C)。碘化位置在3位的選擇 性爲100%。 實例37 -22- 1282786 五、發明說明（21) 除了使用N-氯化琥珀醯亞胺取代N-溴化琥珀醯亞胺之 外，進行和實例36相同的方法，從2-(1，1-二甲基-2-(N-甲氧基亞胺基）乙基胺基羰基）-2’·甲基-4’-三氟甲氧基苯 甲醯胺苯製得3-氯-2-(1，1-二甲基-2-(N-甲氧基亞胺基）乙 基胺基羰基）-2’-甲基-4’-三氟甲氧基苯甲醯胺苯（產率 63%，熔點197 °C)。氯化位置在3位的選擇性爲100%。 實例38 除了使用N -碘化琥珀醯亞胺取代N -溴化琥珀酸亞胺並 在室溫下使反應一整夜之外，進行和實例3 6相同的方法 ，從2-(2-(N-甲氧基亞胺基）乙基胺基羰基）-2’-甲基-4’-戊 氟乙基苯甲醯胺苯製得3-碘-2-(2-(N-甲氧基亞胺基）乙基 胺基羰基）-25-甲基-4’-戊氟乙基苯甲醯胺苯（產率53%， 熔點ll〇°C)。碘化位置在3位的選擇性爲1〇〇%。 實例39 除了使用N-碘化琥珀醯亞胺取代N-溴化琥珀醯亞胺之 外，進行和實例36相同的方法，從2-(1，1-二甲基- 2-(N-甲氧基亞胺基）乙基胺基羰基）··N-(6-l，l，l，3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基）-2-甲基吡啶-3·基）苯甲醯胺製得2-(l，レ二甲基-2-(N-甲氧基亞胺基）乙基胺基羰基）-N-(6-l，l，l，3,3,3-六氟 丙烷基氧基l·2-甲基吡啶-3-基）-3-碘化苯甲醯胺（產率 8 3%，熔點22CTC)。碘化位置在3位的選擇性爲100%。 實例40 利用和實例39相同的方法，從2-(2-N，N-二甲基胺基羰 基）-1-甲基乙基胺基锻基）-2’ -甲基_4’-二氯甲氧基苯甲釀 -23- 1282786 五、發明說明（22) 胺苯製得2-(2-N，N-二甲基胺基羰基）-卜甲基乙基胺基羰基 )-3-碘- 2’-甲基_4’-三氟甲氧基苯甲醯胺苯（產率40%，熔點 1 04 °C)。碘化位置在3位的選擇性爲100%。 實例41 和實例1相同的反應器中加入乙酸鈀1 · 3 2g、1，3 -二碘-5,5-二甲基尿囊素〇.78g、2-(1，1-二甲基-2-甲基亞磺醯基 乙基胺基羰基）苯甲酸正丁酯及N，N-二甲基乙醯胺5ml， 90°C下攪拌30分鐘後再加入1，3-二碘-5,5-二甲基尿囊素 0.56g，在9〇°C下攪拌3.5小時。反應結束後在70°C、減 壓下去除溶劑，加入硫代硫酸鈉水溶液並以甲苯萃取二次 。依0.5 N鹽酸水、重碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順 序洗淨有機層。此有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後在減壓 下去除溶劑。使用己烷-醚洗淨粗結晶可製得2-(1，1-二甲 基-2-甲基亞磺醯基乙基胺基羰基）-3-碘化苯甲酸正丁酯 2.26g (產率82%，熔點57·5〜66.3°C)。碘化位置在3位的選擇 性爲100%。 比較例1 根據文獻⑦記載的方法加入乙酸鈀22mg和苯甲酸 〇.12g、乙酸銅20mg、分子篩4A0.4g及DMF5ml，並以 0.75g碘取代苯乙烯，在100°C下加熱攪拌8小時。反應結 束後，使反應液冷卻再注入水中，使用乙酸乙酯萃取目標 物。分液後，利用無水硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下將 溶劑去除即可製得粗產物。和實例1同樣地以40 0MHz- -24- 1282786 五、發明說明（23) NMR進行分析的結果，目標物2_碘化苯甲酸的產率爲 10%。 m-NMR 化學位移（(5 値）：7.35(lH.t)，7.49(lH.t)5 7.72 (lH.d), 7.99(lH.d)，10.32(lH.s) 〇 比較例2 根據文獻⑦記載的反應條件，以和實例1 3相同的莫耳 比來進行反應。加入乙酸鈀5mg和鄰甲苯酸〇.3g、乙酸銅 4.4mg、N-硕化號拍酿亞胺0.5g及分子飾4A0.4g、DMF 11ml，在l〇〇°C下加熱攪拌6小時。反應結束後，使反應 液冷卻再注入水中，使用乙酸乙酯萃取目標物。分液後， 利用無水硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下將溶劑去除即可 製得粗產物。和實例1同樣地以400MHZ-NMR進行分析 的結果，沒有生成目標物2-碘化苯甲酸，有1〇%的結構不 明物質及90%的回收原料。 如比較例1及比較例2所示般，文獻⑦記載的方法完全 無法進行碘化（鹵化）作用，而且產率非常低，很明顯地本 發明的鹵化方法較優越。 實施例42 除使用1- ( 2 -甲基苯甲酿基胺基）乙醯胺作爲起使原料 外’以貫施例9相同之方法，得到1 - ( 1 _氯-6 -甲基苯甲醯 基胺基）乙醯胺，產率74%。 (]H-NMR) 2.3 ( d,3H) 3.4 ( bs52H) 3.8 ( m,2H) η Λ (d，lH) 7.3 ( m，3H) 實施例43 -25 - 1282786 五、發明說明（24) 除使用2- (1，1-二甲基-2-甲基亞磺醯基乙基-胺基羰 基）-4’-七氟異丙基-2’-甲基甲基苯甲醯胺苯外，以實 施例1 1相同之方法，得到1 -碘-2 - ( 1 , 1 -二甲基-2 -甲基亞 磺醯基乙基-胺基羰基）-4’-七氟異丙基-2’-甲基甲基苯 甲醯胺苯，產率92%。 ('H-NMR) 1 .7 ( d,6H) 2.4 ( d,3H) 2.8 ( d,3H) 3.0 (s，3H) 3.3(d，2H) 6.2(d，lH) 6.7(m，2H) 7.1 (m，lH) 7.4(m，lH) 7.5(m，lH) 7.7(d，lH) 實施例44 除使用2- (1,卜二甲基-2-甲基亞磺醯基乙基-胺基羰 基·）-4’-硝基苯甲醯胺苯外，以實施例11相同之方法，得 到1-碘-2- (1，1-二甲基-2-甲基亞磺醯基乙基-胺基羰基） -4’-硝基苯甲醯胺苯，產率87%。 ('H-NMR) 1 .7 ( s ,6H) 2.5 ( d,3H) 3.6 ( s ?2H) 6.5 (bs，lH) 7.2 (m，lH) 7·3 (dd，2H) 7.5 (m，lH) 7.8 (dd，2H) 8 . 1 ( bs，lH) 8.2 ( d，lH) -26-

Claims (1)

  1. 修正: 概· 1282786 六、申請專利範圍 _~^ 第90 1 1 01 05號「2-鹵化苯甲酸類之製法」專利案 (93年4月7日修正） 六申請專利範圍： 1· 一種如下一般式（I)所示2_鹵化苯甲酸類之製法， X
    CO-A (Γ) (式中，X表示爲氯原子、溴原子或碘原子，A、R 及η如下所述） 其特徵係使一般式（Π )苯甲酸類和鹵化劑在鈀觸媒的共 存下進行反應’其中苯甲酸類如一般式（Ε)表示：
    CO-A (R)n (II) (式中’A爲-OH、-0M(式中，μ爲鹼金屬原子）或 -n(r6)R7(式中，^及R7爲相同或相異之氫原子，ei_C6 烷基，苯基，有選自相同或相異之硝基、ci-C6烷基亞 石頁醯基或Ci-C6烷基磺醯基之丨種以上取代基的苯基，
    1282786 六、申請專利範圍 (式中，R1、R2、R3及R4爲相同或相異之氫原子或 C6；U基’ R5爲Ci_C6烷基，瓜表示爲〇〜1的整數， k爲1的整數/， R8 R9 X / CH^NOR10 (式中’ R8及R9爲相同或相異之氫原子或Cl-c6烷基 R10爲（Vc6 ί完基）或 R1:1 闩12 .conr15r16 R13 R14 (式中，R11、R12、R13、R14、R15及Ri6爲相同或相異 之氫原子或烷基）； R爲相同或相異之鹵素原子，硝基，烷基，Ci 烷氧基，h鹵烷氧基，烷氧羰基，苯羰基，有 選自相同或相異之鹵素原子、烷基一種以上取代 基的取代苯羰基，-CON(R17)R18(式中，R17及R18爲相 同或相異之氫原子、Ci-C,烷基、苯基、有選自相同或 相異之鹵素原子、硝基、C「C6烷基、鹵C「C6烷基或 鹵（^-06烷氧基之一種以上取代基的取代苯基，吡啶基 ，有選自相同或相異之c「c6院基、鹵〇ν〇:6院基或鹵 C^-C,烷氧基之一種以上取代基的取代壯啶基， -2 - !282786
    六、申請專利範圍 €表示爲 1〜2 的整數）苯基，有選自相同或相異之 K6院基C「C6烷基之一種以上取代基的取代苯 基，本氧基，有選自相同或相異之鹵素原子、c「C6烷基 之一種以上取代基的取代苯氧基，吡啶基，嘧啶基， 或有選自相同或相異之鹵素原子、_ Cl-C6烷基、（^ C6院氧基之一種以上取代基的取代吡啶基或嘧啶基，η 表示爲1〜2的整數；（R)11也可以取代苯環上鄰接的碳 原子形成由C4伸稀基組成的稠環；又，此伸燒基鏈上 也可以具有相同或相異之1個以上的取代基R，（R，爲-CON(R19)R2Q(式中R!9及r2。爲可有選自相同或相異之 氫原子、cvc6烷基，鹵cvc6烷基或（：1-0：6烷氧基之1 個以上的取代基之苯基））。 2·如申請專利範圍第1項之製法，其中A爲-Ο Η或- 0M( 式中，Μ表示爲驗金屬原子）。 3.如申請專利範圍第1項之製法，其中Α爲-N(R6)R7 ( 式中，R6及R7爲相同或相異之氫原子，烷基， 苯基，有選自相同或相異之硝基、烷基亞磺醯基 或烷基磺醯基之1種以上取代基的苯基或
    (式中，Ri、R2、R3及R4爲相同或相異之氫原子或 -3 - 1282786 六、申請專利範圍 C「C6烷基，R5爲C「C6烷基，m表示爲 k爲1的整數）。 4.如申請專利範圍第3項之製法，其中R6 相異之氫原子或 〇〜1的整數， 及R7爲相同或
    (式中，R1、R2、R3及R4爲相同或才| C「C6烷基，R5爲C「C6烷基，m表示爲 k爲1的整數）。 5.如申請專利範圍第3項之製法，其中R< 相異之氫原子，苯基，有選自相同或相J 烷基亞磺醯基或烷基磺醯基之1 苯基。 巨異之氫原子或 0〜1的整數， ’及R7爲相同或 笔之硝基、C「C6 種以上取代基的 -4-
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