CN109651179B - 2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑(2‑氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物(式2)的制备方法，
Figure DDA0001959849720000011
其由式(1)所示化合物在溶剂中，在碱、水和空气存在下进行反应即得
Figure DDA0001959849720000012
本发明的方法以空气氧为氧源，所用原料廉价、易得，收率高，原子经济，反应专一性强，后处理简便且绿色。

Description

2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物及其制备方法。
背景技术
2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物是一类重要的含氮化合物，具有抗高血脂及抗氧化的生物活性。另外，2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物还可以作为过渡金属的三齿配体及生物体内二/三肽转运体的配体。同时，2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物还可以作为有机合成中的构建单元，用于多种杂环化合物合成。因此，2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸化合物及其类似物的新合成方法研究具有重要的应用价值，受到相关领域科研工作者的关注。
传统2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸化合物的合成主要通过二苯并[b，e]氮杂环-6，11-二酮化合物的水解反应得到，由于二苯并[b，e]氮杂环-6，11-二酮化合物主要通过蒽醌类化合物与叠氮化钠经Schmidt重排反应得到，存在区域选择性差的缺点，因此2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸化合物的区域选择性合成也随之有较大难度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物的新制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物(2)的制备方法，
Figure BDA0001959849700000011
其由式(1)所示化合物在溶剂中，在碱、水和空气存在下进行反应即得
Figure BDA0001959849700000012
其中，在式(1)和式(2)中：Ar1和Ar2分别独立的为取代或非取代芳香环或杂芳基；R为烷基；X、Y为氟、氯、溴或碘。
在一些实施例中，在式(1)和式(2)中
Figure BDA0001959849700000021
代表苯基、取代苯基、萘基、呋喃基或吡啶基。
在一些实施例中，所述取代的取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、氟、氯、溴或碘、甲氧基、乙氧基。
在一些实施例中，其中，R为苄基、苯乙基或含1-12个碳原子的烷基；在一些实施例中，R为苄基、苯乙基或含1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基、丁基或异丁基。
在一些实施例中，所述溶剂选自二甲亚砜、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或几种。
在一些实施例中，式(1)所示化合物与碱的摩尔比为1:2～5。
在一些实施例中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种。
在一些实施例中，在反应体系中式(1)所示化合物的浓度为2～12mol/L。
在一些实施例中，所述反应温度为80～140℃，反应时间为1～12h。
在一些实施例中，在空气存在下进行，是指所述反应以空气氧为氧源参与反应，反应体系非密闭，可以敞开与空气相通。
在一些实施例中，本发明反应在水存在下进行，水的用量没有特别限制，如反应溶剂自带的水分或空气中的水分就足够反应需求，也可加入重量为反应底物1至10当量的水。
反应完成后加入适量水或氯化钠溶液终止反应，反应液调pH至酸性，然后用乙酸乙酯稀释后，再经水洗，得有机相；所得有机相经干燥、过滤、浓缩，柱层析或重结晶等方法进一步纯化，即可得到所述多种取代基的2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物。
术语定义：
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。所述取代基可为甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)、甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)等。
本发明使用的术语“烷基”，即“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)等等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基可为烷氧基基团、卤素、烷氧基等。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，杂原子选自N、O、S或P，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。
本发明另一方面提供如下所示化合物：
Figure BDA0001959849700000031
Figure BDA0001959849700000041
本发明的有益效果是：
1、本发明提供一种新的制备具有多种取代基的2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物的方法；
2、本发明的方法以空气氧为氧源，所用原料易得，操作简便，收率高，反应条件温和，底物范围广，反应专一性强，后处理简便且绿色。
说明书附图
图1为化合物2a的核磁共振1H NMR图谱；
图2为化合物2a的核磁共振13C NMR图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
原料式(1)所示化合物的分别采用如下的反应式制备：
Figure BDA0001959849700000051
原料实施例1
N-丁基-2-氟-N-(2-氟苄基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001959849700000052
将正丁胺10mmol，2-氟苯甲醛10mmol，及无水硫酸镁2g，二氯甲烷30mL加入100mL圆底烧瓶中，室温搅拌2h，得到亚胺。过滤，浓缩，加入甲醇30mL，冰水浴中加入硼氢化钠10mmol，室温搅拌1h后，反应液中加入30mL水，混合液用二氯甲烷萃取，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，随后过滤、浓缩得到对应胺。将得到的胺与2-氟苯甲酸12mmol,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)12mmol,1-羟基苯并三唑(HOBt)12mmol及二异丙基乙基胺20mmol溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌24h。加入适量水停止反应，反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到2.56g目标产物，收率为85％。
以下实施例1-13是2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物的制备方法
实施例1
2-(2-(N-丁基胺基)苯甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000053
将N-丁基-2-氟-N-(2-氟苄基)苯甲酰胺(1a)0.5mmol，氢氧化钾2mmol，二甲亚砜10mL，置于100℃的油浴，空气中反应5h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到120.3mg目标产物，收率为81％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.03(s,1H),8.73(t,J＝5.1Hz,1H),8.03–7.91(m,1H),7.63(dtd,J＝32.4,7.5,1.1Hz,2H),7.38–7.31(m,2H),6.97(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(t,J＝7.4Hz,1H),3.27(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),1.73–1.59(m,2H),1.50–1.40(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ199.5,167.3,151.6,142.9,135.5,134.8,132.6,130.3,129.8,129.5,127.8,117.6,114.1,112.0,42.1,31.2,20.3,14.2。
实施例2
2-(2-(N-丁基氨基)苯甲酰基)-4-甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000061
将N-丁基-2-溴-N-(2-氟苄基)-4-甲基苯甲酰胺(1b)0.5mmol，叔丁醇钠1.5mmol，N-甲基吡咯烷酮2mL，置于80℃的油浴中，反应12h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到96.4mg目标产物，收率为62％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),8.71(t,J＝4.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝17.5,8.2Hz,2H),7.13(s,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(t,J＝7.5Hz,1H),3.26(dd,J＝12.4,6.7Hz,2H),2.38(s,3H),1.73–1.55(m,2H),1.45(dq,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ199.7,167.1,151.5,143.1,143.0,135.4,134.8,130.4,129.9,128.2,126.8,117.7,114.1,111.9,42.1,31.2,21.4,20.2,14.2。
实施例3
2-(2-(N-丁基氨基)苯甲酰基)-4-甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000071
将N-丁基-2,4-二氟-N-(2-氟苄基)苯甲酰胺(1c)0.5mmol，叔丁醇钾1mmol，二甲亚砜3mL，置于120℃的油浴中，反应1h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到75.6mg目标产物，收率为48％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),8.68(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(dt,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),7.28(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.00–6.93(m,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.45(t,J＝7.3Hz,1H),3.27(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),1.70–1.60(m,2H),1.45(dq,J＝14.4,7.3Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ197.5,166.3,164.4(d,J＝252.8Hz),151.6,145.7(d,J＝7.5Hz),135.7,134.7,133.5(d,J＝9.5Hz),126.1(d,J＝3.0Hz),117.2,116.4(d,J＝21.7Hz),115.1(d,J＝23.5Hz),114.2,112.0,42.1,31.1,20.2,14.2。
实施例4
4-溴-2-(2-(N-丁基氨基)苯甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000072
将4-溴-N-丁基-2-氯-N-(2-氟苄基)苯甲酰胺(1d)0.5mmol，氢氧化钠1mmol，N,N-二甲基甲酰胺10mL，置于120℃的油浴中，反应12h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到95.6mg目标产物，收率为51％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.21(s,1H),8.66(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝12.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(t,J＝7.5Hz,1H),3.27(dd,J＝12.4,6.5Hz,2H),1.72–1.53(m,2H),1.44(dq,J＝14.5,7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ197.4,166.6,151.6,144.6,135.7,134.8,132.5,132.5,130.4,129.1,126.4,117.3,114.2,112.0,42.1,31.1,20.2,14.2。
实施例5
2-(2-(N-丁基氨基)苯甲酰基)烟酸的制备
Figure BDA0001959849700000081
将N-丁基-2-氟-N-(2-氟苄基)烟酰胺(1e)0.5mmol，甲醇钠1.5mmol，二甲亚砜2mL，置于120℃的油浴中，反应8h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到79.0mg目标产物，收率为53％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.46(s,1H),8.77(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.63(t,J＝5.1Hz,1H),8.36(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.44–7.32(m,1H),7.01–6.76(m,2H),6.44(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),3.29(dd,J＝12.3,6.8Hz,2H),1.77–1.56(m,2H),1.44(dq,J＝14.6,7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ196.7,166.4,159.1,152.2,151.9,138.9,135.8,135.1,125.6,124.5,116.4,114.2,112.0,42.1,31.2,20.2,14.5。
实施例6
2-(2-(N-丁基氨基)-4-甲基苯甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000082
将N-丁基-2-氯-N-(2-氟-4-甲苄基)苯甲酰胺(1f)0.5mmol，氢氧化钠1.5mmol，二甲亚砜5mL，置于120℃的油浴中，反应2h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到94.9mg目标产物，收率为61％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96(s,1H),8.72(t,J＝5.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.71–7.52(m,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.26(d,J＝8.1Hz,1H),3.25(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.77–1.57(m,2H),1.52–1.39(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ198.8,167.4,151.7,146.1,143.0,134.9,132.5,130.3,129.9,129.3,127.8,115.6,115.6,111.9,42.1,31.2,22.2,20.3,14.2。
实施例7
2-(2-(N-丁基氨基)-4-氯苯甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000091
将N-丁基-N-(4-氯-2-氟苄基)-2-碘苯甲酰基(1g)0.5mmol，氢氧化钠1mmol，N,N-二甲基乙酰胺12mL，置于140℃的油浴中，反应10h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到117.5mg目标产物，收率为71％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),8.81(t,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.64(dtd,J＝32.8,7.5,1.2Hz,2H),7.39–7.31(m,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝1.9Hz,1H),6.47(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.28(dd,J＝12.4,6.9Hz,2H),1.72–1.57(m,2H),1.49–1.38(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ198.9,167.2,152.2,142.4,140.5,136.5,132.7,130.4,129.7,129.7,127.8,116.6,114.2,111.2,42.1,30.9,20.2,14.1。
实施例8
2-(3-(N-丁基氨基)异烟酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000092
将N-丁基-2-溴-N-(3-氟吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(1h)0.5mmol，氢氧化钾1mmol，N,N-二甲基甲酰胺2mL，置于130℃的油浴中，反应10h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到86.4mg目标产物，收率为58％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),8.50(s,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.25(m,3H),3.29(d,J＝5.8Hz,2H),1.63(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),1.44(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ200.4,167.7,147.7,143.6,135.8,134.2,132.1,130.8,129.2,129.0,128.8,127.9,120.0,41.7,31.1,20.2,14.2。
实施例9
2-(2-(N-甲基氨基)苯甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000101
将2-氯-N-(2-氟苄基)-N-甲基苯甲酰胺(1i)0.5mmol，加入叔丁醇钾1mmol，二甲亚砜5mL，置于90℃的油浴中，反应2h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到99.5mg目标产物，收率为78％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.63(d,J＝4.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(dtd,J＝33.1,7.5,1.3Hz,2H),7.39(ddd,J＝8.5,7.2,1.5Hz,1H),7.32(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.53–6.36(m,1H),2.93(d,J＝4.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ199.3,167.3,152.2,142.9,135.5,134.7,132.6,130.3,129.8,129.4,127.8,117.8,114.1,111.6,29.6。
实施例10
2-(2-(N-苯乙基氨基)苯甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000102
将2-氟-N-(2-氟苄基)-N-苯乙基苯甲酰胺(1j)0.5mmol，叔丁醇钠1.5mmol，二甲亚砜2mL，置于100℃的油浴中，反应3h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到140.0mg目标产物，收率为81％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.77(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(ddt,J＝22.3,15.2,7.4Hz,6H),7.23(t,J＝6.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(t,J＝7.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ199.4,167.3,151.2,142.8,139.7,135.5,134.9,132.6,130.3,129.8,129.5,129.3,128.9,127.8,126.7,117.8,114.3,112.0,44.1,35.2。
实施例11
2-(2-(N-苄基氨基)苯甲酰基)苯乙酸的制备
Figure BDA0001959849700000111
将N-苄基-2-溴-N-(2-氯苄基)苯甲酰胺(1k)0.5mmol，加入氢氧化钠1.5mmol，二甲亚砜3mL，置于110℃的油浴中，反应3h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到78.6mg目标产物，收率为68％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝6.4Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.45–7.36(m,2H),6.60(d,J＝3.2Hz,1H),6.36(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),4.67(s,1H),3.27(ddd,J＝14.4,9.7,5.0Hz,1H),3.06–2.95(m,1H),1.30(ddd,J＝12.6,6.4,3.3Hz,1H),1.22–1.12(m,2H),1.07–0.98(m,1H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,150.9,146.2,142.6,132.3,130.7,129.7,123.2,122.6,110.6,109.0,87.8,38.9,30.2,20.2,13.6。
实施例12
2-(2-(N-丁基氨基)-4-甲基苯甲酰基)-5-甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0001959849700000121
将N-丁基-2-氟-N-(2-氟-4-甲苄基)-5-甲基苯甲酰胺(1l)0.5mmol，叔丁醇钾1mmol，N-甲基吡咯烷酮5mL，置于80℃的油浴中，反应6h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液调pH至酸性，乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到80.0mg目标产物，收率为71％。该化合物的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),8.56(t,J＝5.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),3.24(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.01(s,3H),1.67–1.59(m,2H),1.48–1.39(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ199.5,167.1,149.8,143.2,143.0 136.6,134.2,130.4,129.9,128.2,126.8,122.2,117.5,112.1,42.2,31.2,21.4,20.3,20.2,14.2。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围。

Claims (5)

1.2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物(2)的制备方法，
Figure FDA0003210519290000011
其由式(1)所示化合物在溶剂中，在碱、水和空气存在下进行反应即得
Figure FDA0003210519290000012
其中，X、Y为氟、氯、溴或碘；
在式(1)和式(2)中
Figure FDA0003210519290000013
为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基或吡啶基；
所述取代的取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、氟、氯、溴或碘、甲氧基、乙氧基；其中，R为苄基、苯乙基或含1-12个碳原子的烷基；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲亚砜、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式(1)所示化合物与所述碱的摩尔比为1:2～5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在反应体系中式(1)所示化合物的浓度为2～12mol/L。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为80～140℃，反应时间为1～12h。
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GORDONN.WALKE etal.Novel Syntheses of l,4-Benzodiazepines, Isoindolo[2,l-dJ[l,4]b,enzodiazepines,Isoindolo[l,2-~][2]benzazepinesa,n d Indolo[2,3-d][2]benzazepines ,Based on Use of the Strecker Reaction.《J. Org. Chein.》.1972,第3759页. *
Novel Syntheses of l,4-Benzodiazepines, Isoindolo[2,l-dJ[l,4]b,enzodiazepines,Isoindolo[l,2-~][2]benzazepinesa,n d Indolo[2,3-d][2]benzazepines ,Based on Use of the Strecker Reaction;GORDONN.WALKE etal;《J. Org. Chein.》;19721231;第3759页 *
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