CN113583012B - 一种吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法 - Google Patents

一种吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种吡喃并[4,3‑b]吡啶‑2,7‑二酮化合物的合成方法，其以4‑胺基‑2‑吡喃酮化合物和炔酸酯类化合物为原料，铜盐为催化剂，溶于有机溶剂中，进行环合反应，得到吡喃并[4,3‑b]吡啶‑2,7‑二酮化合物。本发明反应步骤少，产物结构单一，副反应少，产率高，具有良好的市场前景。

Description

一种吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，尤其是涉及一种吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法。
背景技术
吡喃并吡啶衍生物是重要的杂环结构单元，含有此结构单元的多种分子均表现出重要的生物和药理活性，如抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗分支杆菌活性、抗血管舒张活性、亲神经活性和抗血管新生活性等，因而在医药及其它相关领域有着广泛的应用。鉴于该类化合物的重要性，其合成研究也受到了广泛关注，并相继发展出了多种合成方法。
Selvam等人在无溶剂条件下，利用SnCl2·2H2O催化2-氨基-3-腈基-4H-吡喃与环戊酮或环己酮发生Friedlander反应合成了吡喃[2,3-b]吡啶类化合物(Tetrahedron,2009,65(41),8524)；Mamedov,V.A.研究小组利用2,4,6-三氧庚二羧酸二乙酯与水杨醛及其衍生物在醋酸铵作用下三组分间的缩合反应合成了吡喃[4,3-b]吡啶化合物(Russ ChemBull,2009,58(7),1452.)；2012年Rostamizadeh等人通过磺酸催化下的丙二腈和3,5-二芳亚甲基-N-甲基吡啶-4-酮的反应合成了系列吡喃并吡啶衍生物(J.Chin.Chem.Soc.2012,59,866)。此外，吡喃并吡啶衍生物的方法还包括：以氨基酸和不饱和醇为原料的[4+2]环加成反应(Org.Lett.2012,14,1604)；3-氧代-3-苯基-N-(3-吡啶基)丙酰胺和烯胺腈的反应(J.Chem.Sci.2012,124,647)；三乙胺催化下醛、吡啶酮和丙二腈的溶剂反应(J.Med.Chem.2008,51,2561)；离子液体中，芳醛、丙二腈或氰乙酸酯和2,4-二氧代吡啶-1-羧酸叔丁酯的三组分反应(Chin.J.Org.Chem.2013,33,1728)等。然而，目前公开文献报道的方法尚存在反应原料来源受到一定的限制(尤其是在多组分反应中)，步骤较多，导致副产物增多、收率不高或操作繁琐，不适合规模化生产等缺点。因此，寻找更加高效、简便、快捷的合成吡喃并吡啶酮类化合物的新方法具有重要的意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种简洁高效的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其以4-胺基-2-吡喃酮化合物A和炔酸酯类化合物B为原料，铜盐为催化剂，溶于有机溶剂中，进行环合反应，得到吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物C；
反应路线如下：
Figure BDA0003197874850000021
其中，R1选自C1～C5的直链或支链烷烃、苯基中的一种；R2选自C1～C2的直链烷烃、苯基中的一种；R3选自甲基、乙基、苄基、正丁基、环己基、苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基吡啶基中的一种；R4选自氢、甲基、苯基、COOMe、COOEt中的一种；R5选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、萘基、苄基中的一种。
进一步地，上述的R1为甲基、乙基、丙基或苯基中的一种。
进一步地，上述的4-胺基-2-吡喃酮化合物与炔酸酯类化合物的摩尔比为1：1.2～2.0，4-胺基-2-吡喃酮化合物、有机溶剂和铜盐的用量之比为1mmol：5～8mL：0.1～0.25mmol。
进一步地，上述的铜盐为溴化铜、氯化铜、碘化亚铜、乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、铜的配合物Cu(dppp)Cl2或Cu(MeCN)2Cl2中的一种。
进一步地，上述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、氮氮二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。
进一步地，上述的加热反应的温度为70～110℃，反应时间为6～10h。
上述的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其用薄层层析TLC监测反应进程，反应物A完全消失后，向反应体系中加入饱和食盐水，再用萃取剂萃取，合并有机相；有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层层析，获得吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物C。
进一步地，上述的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或氯仿。
进一步地，上述的干燥剂为无水硫酸钠、无水氯化钙、无水硫酸镁或分子筛。
进一步地，上述的有机相用干燥剂干燥6～8小时。
本发明的另一目的是提供一种吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物，根据前面所述的合成法制备而成，结构式为：
Figure BDA0003197874850000031
其中，R1选自C1～C5的直链或支链烷烃、苯基中的一种；R2选自C1～C2的直链烷烃、苯基中的一种；R3选自甲基、乙基、苄基、正丁基、环己基、苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基吡啶基中的一种；R4选自氢、甲基、苯基、COOMe、COOEt中的一种；R5选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、萘基、苄基中的一种。
进一步地，上述的R1为甲基、乙基、丙基或苯基中的一种。
由于采用如上所述的技术方案，本发明具有如下优越性：
本发明吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其利用4-胺基-2-吡喃酮化合物的4-位胺基取代基与炔酸酯类化合物发生胺解反应以及4-胺基-2-吡喃酮化合物中5-位烯碳与炔酸酯类化合物中炔碳的偶联反应快速构建吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物，原料来源广泛，反应步骤少，产物结构单一，副反应少，产率高，产率能够达到75～89％，操作简便，普适性强，省时高效，具有良好的市场前景。
具体实施方式
参照以下实施例可以对本发明作进一步详细说明；但是，以下实施例仅仅是例证，本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
将化合物4-胺基-2-吡喃酮化合物A1(1mmol，0.26g)、丁炔二酸二甲酯B1(1.5mmol，0.18mL)以及0.1倍量的三氟甲磺酸铜(0.1mmol，0.03g)置于25mL的圆底烧瓶中，加入甲苯(8mL)溶解，搅匀，在80℃温度下反应6小时，TLC监测，直到反应底物A1消失；反应结束后，将反应液倒入20mL饱和氯化钠溶液中，搅拌，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/丙酮，石油醚与丙酮的体积比为5:1，得到白色固体目标化合物C1，产率为87％。
具体反应式为：
Figure BDA0003197874850000041
对化合物C1进行核磁氢谱检测：White solid；m.p.133-135℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.47(s,3H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.86(s,3H),6.50(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H)。
实施例2
将化合物4-胺基-2-吡喃酮化合物A2(1mmol，0.17g)、丁炔二酸二甲酯B1(1.5mmol，0.18mL)以及0.1倍量的醋酸铜(0.1mmol，0.02g)置于25mL的圆底烧瓶中，加入二甲苯(6mL)溶解，搅匀，在100℃温度下反应5小时，TLC监测，直到反应底物A2消失；反应结束后，将反应液倒入20mL饱和氯化钠溶液中，搅拌，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水NaSO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/丙酮，石油醚与丙酮的体积比为5:2，得到白色固体目标化合物C2，产率为83％。
具体反应式为：
Figure BDA0003197874850000051
对化合物C2进行核磁氢谱检测：White solid；m.p.95-97℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：1.31(t,J＝7.5Hz,3H),1.42(s,3H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),2.78(s,3H),3.76(s,3H),6.54(s,1H)。
实施例3
将化合物4-胺基-2-吡喃酮化合物A3(1mmol，0.24g)、2-丁炔酸甲酯B2(1.2mmol，0.12mL)以及0.13倍量的溴化铜(0.13mmol，0.03g)置于25mL的圆底烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷(5mL)溶解，搅匀，在90℃温度下反应7小时，TLC监测，直到反应底物A3消失；反应结束后，将反应液倒入20mL饱和氯化钠溶液中，搅拌，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水NaSO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比为6:1，得到白色固体目标化合物C3，产率为79％。
具体反应式为：
Figure BDA0003197874850000061
对化合物C3进行核磁氢谱检测：White solid；m.p.103-105℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：1.23(t,J＝7.5Hz,3H),1.68(s,3H),1.86(s,3H)，2.74(q,J＝7.5Hz,2H),4.01(s,2H),6.24(s,1H),7.27-7.37(m,5H)。
实施例4
将化合物4-胺基-2-吡喃酮化合物A4(1mmol，0.24g)、苯基丙炔酸乙酯B3(1.8mmol，0.3mL)以及0.25倍量的氯化铜(0.25mmol，0.03g)置于25mL的圆底烧瓶中，加入氮氮二甲基甲酰胺(6mL)溶解，搅匀，在70℃温度下反应8小时，TLC监测，直到反应底物A4消失；反应结束后，将反应液倒入20mL饱和氯化钠溶液中，搅拌，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水CaCl2干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙醚，石油醚与乙醚的体积比为3:1，得到白色固体目标化合物C4，产率为82％。
具体反应式为：
Figure BDA0003197874850000062
对化合物C4进行核磁氢谱检测：White solid；m.p.141-143℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：1.93(s,3H),1.98(s,3H),6.77(s,1H),7.11-7.16(m,2H),7.20-7.29(m,1H),7.38-7.41(m,3H),7.41-7.47(m,2H),7.49-7.57(m,2H)。
实施例5
将化合物4-胺基-2-吡喃酮化合物A5(1mmol，0.24g)、丙炔酸苄酯B4(1.5mmol，0.21mL)以及0.10倍量的Cu(dppp)Cl2(0.10mmol，0.07g)置于25mL的圆底烧瓶中，加入乙腈(7mL)溶解，搅匀，在80℃温度下反应8小时，TLC监测，直到反应底物A5消失；反应结束后，将反应液倒入20mL饱和氯化钠溶液中，搅拌，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水CaCl2干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱液为正己烷/乙醚，正己烷与乙醚的体积比为4:1，得到白色固体目标化合物C5，产率为78％。
具体反应式为：
Figure BDA0003197874850000071
对化合物C5进行核磁氢谱检测：White solid；m.p.117-119℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：1.23(t,J＝8.0Hz,3H),1.38-1.47(m,5H),1.58-1.65(m,5H),1.87(s,3H),2.50(q,J＝8.0Hz,2H),3.26(m,1H),5.80(d,J＝12Hz,1H),6.42(d,J＝12Hz,1H)。
实施例6
将化合物4-胺基-2-吡喃酮化合物A6(1mmol，0.23g)、叔丁基丙炔酸酯B5(2.0mmol，0.27mL)以及0.20倍量的碘化亚铜(0.20mmol，0.04g)置于25mL的圆底烧瓶中，加入二甲亚砜(5mL)溶解，搅匀，在90℃温度下反应6小时，TLC监测，直到反应底物A6消失；反应结束后，将反应液倒入20mL饱和氯化钠溶液中，搅拌，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用分子筛干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱液为石油醚/丙酮，石油醚与丙酮的体积比为2:1，得到白色固体目标化合物C6，产率为88％。
具体反应式为：
Figure BDA0003197874850000072
对化合物C6进行核磁氢谱检测：White solid；m.p.154-156℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：1.24(t,J＝8.0Hz,3H),2.15(s,3H),2.54(q,J＝6.5Hz,2H),6.43(d,J＝12.0Hz,1H),6.60(d,J＝12.0Hz,1H),6.92(t,J＝12.0Hz,1H),7.01(t,J＝4.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H)。
实施例7
将化合物4-胺基-2-吡喃酮化合物A7(1mmol，0.28g)、丁炔二酸二乙酯B6(1.6mmol,0.26mL)以及0.15倍量的Cu(MeCN)2Cl2(0.15mmol，0.03g)置于25mL的圆底烧瓶中，加入二甲苯(7mL)溶解，搅匀，在110℃温度下反应6小时，TLC监测，直到反应底物A7消失；反应结束后，将反应液倒入20mL饱和氯化钠溶液中，搅拌，用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，分液，合并有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，洗脱液为正己烷/丙酮，正己烷与丙酮的体积比为3:1，得到白色固体目标化合物C7，产率为75％。
具体反应式为：
Figure BDA0003197874850000081
对化合物C7进行核磁氢谱检测：White solid；m.p.151-153℃；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：1.27(t,J＝8.0Hz,3H)，1.67(s,3H)，2.63(q,J＝7.0Hz,2H),6.61(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝12.0Hz,2H),7.26-7.30(m,4H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其特征是：其以4-胺基-2-吡喃酮化合物A和炔酸酯类化合物B为原料，铜盐为催化剂，溶于有机溶剂中，进行环合反应，得到吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物C；
反应路线如下：
Figure FDA0003560712970000011
其中，R1选自C1～C5的直链或支链烷烃、苯基中的一种；R2选自C1～C2的直链烷烃、苯基中的一种；R3选自甲基、乙基、苄基、正丁基、环己基、苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、吡啶基中的一种；R4选自氢、甲基、苯基、COOMe、COOEt中的一种；R5选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、萘基、苄基中的一种。
2.根据权利要求1所述的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其特征是：其R1为甲基、乙基、丙基或苯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其特征是：其4-胺基-2-吡喃酮化合物与炔酸酯类化合物的摩尔比为1：1.2～2.0，4-胺基-2-吡喃酮化合物、有机溶剂和铜盐的用量之比为1mmol：5～8mL：0.1～0.25mmol。
4.根据权利要求1所述的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其特征是：其铜盐为溴化铜、氯化铜、碘化亚铜、乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、铜的配合物Cu(dppp)Cl2或Cu(MeCN)2Cl2中的一种。
5.根据权利要求1所述的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其特征是：其有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。
6.根据权利要求1所述的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其特征是：其加热反应的温度为70～110℃，反应时间为6～10h。
7.根据权利要求1所述的吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物的合成方法，其特征是：其用薄层层析TLC监测反应进程，反应物A完全消失后，向反应体系中加入饱和食盐水，再用萃取剂萃取，合并有机相；有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层析，获得吡喃并[4,3-b]吡啶-2,7-二酮化合物C。
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