BR112021011084A2 - Processo para preparar 1-[(3r,4s)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida - Google Patents
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Abstract
processo para preparar 1-[(3r,4s)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida. o pedido se refere a processos para a preparação de 1-[(3r,4s)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (i) os quais incluem (i) uma síntese para intermediários de bromo e iodo piridina, (ii) uma síntese de um intermediário de éster de pirazol que pode ser obtido na forma enantiopura e (iii) a combinação desses intermediários no composto (i).
Description
PROCESSO PARA PREPARAR 1-[(3R,4S)-4-CIANOTETRAHIDROPIRAN-3-IL]-3- [(2-FLUORO-6-METOXI-4-PIRIDIL)AMINO]PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA
[001] WO 2018/108969 revela compostos de fórmula I que são inibidores seletivos da quinase Janus (JAK) e, como tal, são úteis para o tratamento de doenças mediadas por JAK, tais como dermatite atópica, artrite e câncer. Especificamente, 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi- 4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I) é revelada.
Fórmula (I)
[002] A síntese conhecida de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2- fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I) foi articulada em torno do intermediário chave 3-amino-1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3- il]pirazol-4-carboxamida (Vide Composto (XVI) do Esquema 4 abaixo). Devido à fraca solubilidade deste intermediário em solventes orgânicos, a separação quiral do racemato precursor (XV) teve que ser realizada por cromatografia de fluido supercrítico quiral (SFC). Além disso, sua conversão adicional para 1- [(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4- piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I) foi acompanhada pela formação de um produto secundário fazendo a produção do produto final puro mais difícil.
[003] WO 2013/041042 revela pirazol carboxamidas como inibidores de Janus quinase que são úteis para o tratamento de artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e câncer. Os compostos desta revelação são da seguinte fórmula.
.
[004] Um processo para fazer um composto de Fórmula (I) (I) compreendendo a. reagir um composto de Fórmula (VI) (VI) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila com um composto de Fórmula (XII) (XII) na presença de um catalisador e de uma base em que R é I ou Br, para render um composto de Fórmula (XIII) (XIII), e b. converter o composto de Fórmula (XIII) no composto de Fórmula (I).
[005] O processo compreendendo adicionalmente a. reagir o composto de Fórmula (XIII) na presença de uma trialquilamina, preferencialmente trietilamina com um sal de lítio, preferencialmente brometo de lítio, cloreto de lítio ou hidróxido de lítio para render um composto de Fórmula (XIV) (XIV); e b. converter o composto de Fórmula (XIV) no composto de Fórmula (I).
[006] O processo compreendendo adicionalmente formar um intermediário ativo do composto de Fórmula (XIV) e então reagir com amônia ou um equivalente da mesma, como cloreto de amônio associado a uma base para render o composto de Fórmula (I).
[007] Um novo acesso a 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2- fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I) foi descoberto. As principais novidades residem em (i) uma nova síntese mais eficiente de um intermediário de bromo-piridina (XIIb) revelada no documento WO 2018/108969 (ii) a síntese e uso de um novo bloco de construção de iodo-piridina (XIIa) (iii) o síntese e uso de um intermediário de pirazol éster (V) que pode ser obtido na forma enantiopura (VI) por separação quiral e (iv) as novas etapas de síntese para a conversão desse intermediário avançado (VI) em 1-[(3R,4S)-4- cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4- carboxamida (I). Ao contrário da síntese conhecida de 1-[(3R,4S)-4- cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-
carboxamida (I), a nova sequência sintética oferece o potencial de ser ampliada em custo razoável, assim, para ser compatível com a produção de grandes quantidades de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4- piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I). Esquema 1
F N F F N F (VII) (VIII) Br
F N O F N O F N F (IX) (X) (XI) O I Br
O N F N O F N O O O O H2N O O (IV) O O N N (XIIa) (XIIb)
N HN N H 2N N H 2N N
O O O HO O H 2N O H 2N O
F F F (XIV) bruto crude(I) (I) (I)
[008] Descrições da preparação dos intermediários chave na nova síntese são dadas abaixo.
[009] A síntese de 2-fluoro-4-bromo-6-metoxi-piridina (XIIb) revelada no WO 2018/108969 foi baseada em um processo de quatro etapas iniciado a partir de 3,5-dicloro-2,4,6-trifluoropiridina. Algumas etapas sintéticas compondo esse processo provaram-se pouco confiáveis e com baixo rendimento. Como desvantagens ilustrativas, a hidrodescloração de 3,5-dicloro-2,4,6- trifluoropiridina em 2,4,6-trifluoropiridina (M. Schlosser et al. Chem. Eur. J. 2005,11, 1903) só pode ser alcançada em álcoois hidrofóbicos e sofreu de hidrólise parcial do produto. Além disso, a conversão adicional da 2,4,6- trifluoropiridina obtida em 2,6-difluoro-4-hidrazinilpiridina não foi regiosseletiva. Uma nova, mais eficiente, síntese em duas etapas com base na borilação catalisada por irídio (I) de 2,6-difluoropiridina foi assim desenvolvida (esquema 2). Esquema 2: Novo acesso ao composto de fórmula (XIIb)
O O B Br Br
F N F F N F F N F F N O (VII) (VIII) (XI) (XIIb)
[010] Este processo permite a borilação seletiva da posição 4 da 2,6- difluoropiridina (VII) em bom rendimento (65%). Em uma modalidade da invenção, a etapa de borilação é realizada na presença de 4,4`-di-terc- butilbipiridina ou de N-benzil-1-fenil-N-(2-piridilmetilenoamino)metanamina como ligantes. Em uma outra modalidade da invenção, a etapa de borilação é realizada em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, ciclohexano ou dioxano. A conversão do éster borônico obtido (VIII) no brometo correspondente (XI) é então alcançada na presença de um agente de bromação. Em uma modalidade da invenção, o agente de bromação é escolhido a partir de brometo de cobre (I) associado a um agente oxidante ou brometo de cobre (II). Em outra modalidade da invenção, o agente de bromação é brometo de cobre (II). A introdução do substituinte 6-metoxi para entregar o alvo 2-fluoro-4- bromo-6-metoxi-piridina (XIIb) é alcançada na presença de um metóxido de álcali, tal como metóxido de potássio ou sódio. Em uma modalidade da invenção, o metóxido de álcali é metóxido de sódio.
[011] Como uma alternativa econômica para a síntese recentemente desenvolvida de 2-fluoro-4-bromo-6-metoxi-piridina (XIIb) é a síntese e o uso de 2-fluoro-4-iodo-6-metoxi-piridina (XIIa) (esquema 3). Esquema 3: Novo acesso ao composto de fórmula (XIIa)
F N O F N O F N O (IX) (X) (XIIa)
[012] 2-Fluoro-4-iodo-6-metoxi-piridina (XIIa) é assim obtido em alta pureza e rendimento e em uma única etapa sintética de 2-fluoro-6-metoxi- piridina (IX) por meio de um novo protocolo de dança de halogenação/halogênio. Em uma modalidade da invenção, a etapa de dança de halogenação/halogênio é realizada na presença de uma base de amida de lítio. Em um subaspecto da invenção, a base de amida de lítio é escolhida a partir de 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de lítio e diisopropilamida de lítio. Em um subaspecto adicional da invenção, a base de amida de lítio é 2,2,6,6- tetrametilpiperidida de lítio. Em uma parte da invenção, a etapa de dança de halogenação/halogênio é realizada na presença de 2 a 2,5 equivalentes de base de amida de lítio. Em uma subparte da invenção, a reação é realizada na presença de 2 a 2,1 equivalentes de base de amida de lítio. Em uma modalidade da invenção, a reação de dança de halogenação/halogênio é realizada a uma temperatura entre -78 e -65 °C. Em uma submodalidade da invenção, a reação é realizada entre -75 e -70 °C. Em uma modalidade adicional da invenção, a reação é realizada usando 15 a 20 volumes de solvente.
[013] A síntese conhecida de 1-[(3R, 4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3- [(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I) foi articulado em torno do intermediário chave 3-amino-1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3- il]pirazol-4-carboxamida (XVI) (WO2018/108969) (Vide Esquema 4). Devido à fraca solubilidade deste intermediário em solventes orgânicos, a separação quiral do racemato parental (XV) teve que ser realizada por cromatografia de fluido supercrítico quiral (SFC). Além disso, sua conversão adicional para 1- [(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-
piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I) foi acompanhada pela formação de um produto secundário resultante da presença de um grupo amida reativo. Esquema 4
O O O H2N O H2N O H2N O
N N N H2N N H2N N HN N
[014] Foi descoberto que 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2- fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I) pode ser mais convenientemente preparado a partir de 3-amino-1-[(3R,4S)-4- cianotetrahidropiran-3-il]pirazol-4-carboxilato de etila (VI) que pode ser obtido a partir de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (IV) por meio de uma nova síntese (esquema 5). Esquema 5: Nova síntese do composto de fórmula (I)
O O H2N O
N HN H2N H2N N
[015] Esse novo intermediário (V) oferece as vantagens sobre a amida precursora (XV) de ser muito mais solúvel em solventes orgânicos e ser passível de conversão limpa em 1-[(3R, 4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6- metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I). Devido à maior solubilidade em solventes orgânicos, uma nova separação quiral escalável e muito mais econômica do racemato (V) é alcançada.
[016] 3-Amino-1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]pirazol-4- carboxilato de etila (VI) é preparado pela reação de 3-amino-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (IV) com 3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrila (III) na presença de uma base em um solvente orgânico a temperatura elevada, seguido por separação quiral (esquema 6). Esquema 6: Preparação do novo intermediário sintético de fórmula (VI)
O N N NH + N N N H2N H2N H2N (IV) N (V) N (VI) N (III)
[017] Em uma modalidade desta invenção, a base é selecionada de 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato de potássio, fosfato de potássio tribásico. Em outra modalidade desta invenção, a base é carbonato de potássio ou fosfato de potássio tribásico.
[018] Em uma modalidade desta invenção, o solvente orgânico é etanol, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno ou acetonitrila. Em um subaspecto desta invenção, o solvente orgânico é tolueno ou acetonitrila. Em uma modalidade desta invenção, 1 a 2,5 equivalentes de 3,6-dihidro-2H-piran-4- carbonitrila (III) são utilizados na reação. Em outra modalidade da invenção, 1,1 a 1,5 equivalentes de 3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrila (III) são utilizados na reação.
[019] A etapa de acoplamento entre 2-fluoro-4-bromo-6-metoxi-piridina (XIIb) ou 2-fluoro-4-iodo-6-metoxi-piridina (XIIa) e o composto de fórmula (VI) é alcançada na presença de um catalisador de paládio e de um ligante (esquema 7). Esquema 7: Preparação do composto de fórmula (XIII)
Br
F N O O O (XIIb) O O
N HN N H 2N N
F N O (XIIa)
[020] Em uma modalidade da invenção, o catalisador de paládio é escolhido a partir de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), dímero de cloreto de alilpaládio(II), [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′- bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) metanossulfonato e acetato de paládio(II) e o ligante é selecionado a partir de 2-(di-terc-butilfosfino)-2′,4′,6′- triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1′-bifenila, 2-di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′- triisopropilbifenila e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Em uma parte da invenção, a etapa de acoplamento catalisado por paládio é realizada na presença de uma base, tal como acetato de potássio ou fosfato de potássio tribásico.
[021] A hidrólise do éster obtido de fórmula (XIII) no ácido correspondente de fórmula (XIV) (esquema 8) é realizada na presença de um sal de lítio, de uma trialquilamina e de uma quantidade catalítica de água. Esquema 8: Preparação do composto de fórmula (XIV)
[022] Em uma modalidade da invenção, o sal de lítio é brometo de lítio, cloreto de lítio ou hidróxido de lítio. Em outra modalidade da invenção, o sal de lítio é brometo de lítio ou hidróxido de lítio. Em uma modalidade adicional da invenção, a base de trialquilamina é trietilamina. Em outra modalidade da invenção, a hidrólise é realizada a temperatura elevada. Em uma modalidade complementar da invenção, a hidrólise é realizada a uma temperatura entre 60 e 100 °C. Em uma modalidade adicional da invenção, a hidrólise é realizada a uma temperatura entre 65 e 85 °C.
[023] A conversão do penúltimo ácido (XIV) em 1-[(3R,4S)-4- cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4- carboxamida (I) é alcançada convertendo o ácido de fórmula (XIV) em um intermediário ativo e pela reação deste intermediário com amônia ou um equivalente sintético da mesma (esquema 9). Esquema 9: Conversão do intermediário de fórmula (XIV) no composto (I)
O O HO O H2N O
F F (XIV) bruto (I) crude
[024] Em uma modalidade da invenção, o intermediário ativo é um cloreto ácido derivado a partir do ácido de fórmula (XIV) e é obtido pela reação do ácido (XIV) com um agente de cloração, tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila. Em uma outra modalidade da invenção, o intermediário ativo resulta da reação do ácido de fórmula (XIV) com um reagente de acoplamento, tal como uma carbodiimida (DCC, DIC, EDC.HCl), um sal de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’N’-tetrametilurônio (HBTU, TBTU), um reagente de sal de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’N’-tetrametilurônio (HATU, TATU) opcionalmente na presença de um aditivo tal como hidroxibenzotriazol ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila. Definições
[025] Tetrametilpiperidida de lítio (CAS n° 38227-87-1) (frequentemente abreviado LiTMP, Li/TMP ou LTMP) é um composto químico com a fórmula molecular C9H18LiN. É usado como uma base não nucleofílica.
[026] Cianeto de trimetilsilila (CAS n° 7677-24-9) (TMSCN) é o composto químico com a fórmula (CH3)3SiCN. Esse líquido volátil consiste em um grupo cianeto, isto é, CN, ligado a um grupo trimetilsilila. A molécula é usada na síntese orgânica como o equivalente de cianeto de hidrogênio.
[027] 1,5-Ciclooctadieno (CAS n° 1552-12-1) frequentemente abreviado COD é um composto químico usado como um ligante em vários complexos metálicos.
[028] Pinacol (CAS n° 76-09-5) geralmente abreviado pin é frequentemente um componente estrutural de ésteres de boro que são utilizados em processos de acoplamento organometálico.
[029] MTBE significa éter metil-terc-butílico (CAS n° 1634-04-4) e é usado como solvente orgânico.
[030] Dibenzilidenoacetona (CAS n° 35225-79-7) frequentemente abreviada dba é um composto químico usado como um ligante em vários complexos metálicos.
[031] 2-Di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenila (CAS n° 564483-19- 8) frequentemente abreviado t-Bu Xphos ou terc-Butil Xphos é um composto químico usado como um ligante em vários complexos metálicos.
[032] 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (CAS n° 161265-03-8) geralmente abreviado Xantphos é um composto químico usado como um ligante em vários complexos metálicos.
[033] 1,3-Diciclohexilcarbodiimida (CAS n° 538-75-0) frequentemente abreviado DCC, 1,3-diisopropilcarbodiimida (CAS n° 693-13-0) frequentemente abreviado DIC e cloridrato de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (CAS n° 25952-53-8) geralmente abreviado EDC.HCl são reagentes usados para converter ácidos carboxílicos nos correspondentes intermediários O-acilureia que são ágeis para reações com uma variedade de nucleófilos.
[034] O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato (CAS n° 94790-37-1) frequentemente abreviado HBTU e O-(Benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (CAS n° 94790-37-1) frequentemente abreviado HBTU e O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio tetrafluoroborato (CAS n° 125700-67-6) frequentemente abreviado TBTU são reagentes usados para converter ácidos carboxílicos nos correspondentes ésteres 1-hidroxibenzotriazol que são ágeis para reações com uma variedade de nucleófilos.
[035] O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato (CAS n° 148893-10-1) frequentemente abreviado HATU e O- (7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio tetrafluoroborato (CAS n° 873798-09-5) são reagentes usados para converter ácidos carboxílicos nos correspondentes ésteres 1-hidroxiazabenzotriazol que são ágeis para reações com uma variedade de nucleófilos.
[036] Um equivalente de amônia é um equivalente sintético de amônia, por exemplo, cloreto de amônio.
[037] Um agente de bromação é um reagente usado para introduzir bromo na reação, por exemplo, brometo de cobre (II) ou brometo de cobre (I) associado a um oxidante.
[038] Uma modalidade da invenção é um processo para fazer um composto de Fórmula (XII), (XII) em que R é I,
compreendendo reagir um composto de Fórmula (IX) (IX) com iodo e uma base de amida de lítio, preferencialmente lítio/TMP, para render um composto de Fórmula (X) (X).
[039] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente a reação do composto de Fórmula (X) na presença de uma base de amida de lítio, preferencialmente lítio/TMP, para render um composto de Fórmula (XII)a (XIIa).
[040] Em uma modalidade alternativa, o produto da etapa a) não é isolado e purificado antes de ser continuado para etapa b.
[041] Uma modalidade da invenção é um processo para fazer um composto de Fórmula (XII), (XII) em que R é Br, compreendendo reagir um composto de Fórmula (VII) (VII) com um catalisador de irídio e bis(pinacolato)diboro para render um composto de Fórmula (VIII)
[042] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente a reação do composto de Fórmula (VIII) com um agente de bromação, preferencialmente brometo de cobre (II) ou brometo de cobre (I) associado a um oxidante, preferencialmente brometo de cobre (II), para render um composto de Fórmula (XI) (XI).
[043] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente reagir o composto de Fórmula (XI) com um metóxido de álcali, preferencialmente metóxido de sódio ou metóxido de potássio para render um composto de Fórmula (XIIb) (XIIb).
[044] Uma modalidade da invenção é um processo para fazer um composto de Fórmula (VI) (VI) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila compreendendo reagir um composto de Fórmula (II)
(II) com i. Cianeto de hidrogênio ou um equivalente do mesmo, como TMSCN e ii. POCl3 ou SOCl2 para render um composto de Fórmula (III) (III).
[045] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente a reação do composto de Fórmula (III) com um composto de Fórmula (IV) na presença de uma base, tal como fosfato de potássio tribásico ou acetato de potássio (IV) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila para render um composto de Fórmula (V) (V) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila.
[046] Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente separar os enantiômeros do composto de Fórmula (V) para dar o composto de Fórmula (VI).
[047] Em uma modalidade, a separação de enantiômeros é alcançada por cromatografia quiral.
[048] Uma modalidade da invenção é um composto de Fórmula (V) (V) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila.
[049] Uma modalidade da invenção é o composto de Fórmula (VI) (VI) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila.
[050] Uma modalidade da invenção é um composto de Fórmula (XIII) (XIII) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila.
[051] Uma modalidade da invenção é um composto de Fórmula (XIV) (XIV).
[052] Uma modalidade complementar da invenção é um processo para fazer o composto de Fórmula (I) (I) compreendendo reagir o composto de Fórmula (XVI)
O H2N O
N H2N N N (XVI) com o composto de Fórmula (XIIa) (XIIa) para render um composto de Fórmula (I). Métodos de HPLC:
[053] Método A Agilent Technologies UHPLC/MSD 6130 B Series 1290 constituído por Bomba binária G7120A incluindo desgaseificador Amostrador de placa de poço G4226A Forno de coluna G1316B Detector de matriz diodo G4212A Detector de massa G6130B Quadrupolo LC/MS com fonte ESI Coluna: Waters XP, 2,1 x 50 mm Xbridge BEH C18 2,5 μ, T = 40 °C; Eluentes: A: acetonitrila com 0,05% de ácido fórmico (vol./vol.). B: água com 0,05% de ácido fórmico (vol./vol.); Fluxo: 0,8 mL/min;
Gradiente: a partir de 2 a 100% eluente A 1,2 min, 0,5 min 100% eluente A; Tempo de corrida: 2,2 min; Detecção: ESI/MS, varredura de íons positivos e negativos: 100-1000 m/z; UV a 254 e 210 nm;
[054] Método B Agilent Technologies UHPLC/MS 1260 Series constituído por: Bomba binária G7120A incluindo desgaseificador Amostrador de placa de poço G4226A Forno de coluna G7116B Detector de matriz diodo G7117B Detector de massa G6150B Quadrupolo LC/MS com fonte ESI-JetStream Coluna: Waters XP, 2,1 x 50 mm Xbridge BEH C18 2,5 μ, T = 40 °C; Eluentes: A: acetonitrila com 0,05% de ácido fórmico (vol./vol.). B: água com 0,05% de ácido fórmico (vol./vol.); Fluxo: 0,8 mL/min; Gradiente: a partir de 2 a 100% eluente A 1,2 min, 0,5 min 100% eluente A; Tempo de corrida: 2,2 min; Detecção: ESI/MS, varredura de íons positivos e negativos: 100-1000 m/z; UV a 254 e 210 nm;
[055] Método C Agilent Technologies UHPLC/MS 1260 Series constituído por: Bomba binária G4220A incluindo desgaseificador Amostrador de placa de poço G4226A Forno de coluna G7116B Detector de matriz diodo G4212A
Detector de massa G6130B Quadrupolo LC/MS com fonte multimodo ESI/APCI Coluna: Waters XP, 2,1 x 50 mm Xbridge BEH C18 2,5 μ, T = 40 °C; Eluentes: A: acetonitrila com 0,05% de ácido fórmico (vol./vol.). B: água com 0,05% de ácido fórmico (vol./vol.); Fluxo: 0,8 mL/min; Gradiente: a partir de 2 a 100% eluente A 1,2 min, 0,5 min 100% eluente A; Tempo de corrida: 2,2 min; Detecção: ESI/MS, varredura de íons positivos e negativos: 100-1000 m/z; UV a 254 e 210 nm;
EXEMPLOS Síntese de 3-amino-1-[(trans)-4-cianotetrahidropiran-3-il]pirazol-4- carboxilato de etila (III)
O O 1- TMSCN ZnI2 2- POCl3
O piridina pyridine
[056] Um reator de vidro revestido (10 L) equipado com um condensador de refluxo, uma agitação mecânica, um termômetro interno, um depurador de gás e colocado sob atmosfera de nitrogênio é carregado com acetonitrila seca (2,55 L) e com dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (II) (365 g, 3,65 mol). A mistura resultante é agitada e a temperatura é ajustada entre -5 e 0 °C. Iodeto de zinco (35 g, 0,11 mol) é adicionado à solução enquanto mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Após a temperatura ser ajustada entre -5 e 0 °C, trimetilsilanocarbonitrila (433 mL, 3,46 mol) é adicionado gota a gota durante 80 min enquanto retendo a temperatura abaixo de 0 °C. Após 3 h de tempo de reação a 0 °C, a conversão completa do material de partida é observada e piridina (1,76 L, 21,9 mol) seguida por cloreto de fosforila (510 mL; 5,47 mol) são adicionados à mistura de reação. A temperatura é aumentada para 80 °C e a mistura de reação é agitada a esta temperatura por16 h. A mistura de reação é então resfriada à temperatura ambiente e é adicionada a uma solução de sulfato de ferro hepta-hidratado (304 g, 1,09 mol) em água (7,3 L) ajustado para pH > 10 pela adição de hidróxido de sódio aquoso a 50%. Durante a adição da mistura de reação à solução básica de sulfato de ferro, a temperatura é mantida abaixo de 20 °C e o pH é retido acima de 10 pela adição de hidróxido de sódio aquoso a 50%. A mistura resultante é extraída com éter de metil-terc-butílico (3,5 L), a fase orgânica é recolhida e a fase aquosa é diluída com água (6 L). A fase aquosa diluída é extraída com éter de metil-terc-butílico (2 × 2,5 L). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1,83 L) e são concentrados sob pressão reduzida a 40 °C. Destilação do resíduo bruto sob pressão reduzida (pb 45 °C a 0,5 mbar) fornece o produto desejado (III) como óleo incolor (289 g, 2,6 mol). Método A de HPLC: Tempo de Retenção: 0,58 min; m/z 110 ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,60 - 6,57 (1H, m); 4,21 - 4,18 (2H, m); 3,75 (2H, J = 5,52 Hz, t); 2,31 - 2,25 (2H, m) Síntese de 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (VIII)
B [(COD)(OMe)Ir]2 Pin2
F N F F N F dtbbp (VII) MTBE (VIII)
[057] Bis(pinacolato)diboro (68,8 g, 0,27 mol); 4,4’-di-terc-butil bipiridina (2,10 g, 7,82 mmol) e dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)irídio (I) (2,59 g, 3,91 mmol) foram suspensos em éter de metil-terc-butílico (10 mL) sob atmosfera inerte e 2,6-difluoropiridina (VII) (23,8 mL, 0,26 mol) foi adicionada. A temperatura foi lentamente aumentada para 45 °C e a mistura de reação foi agitada a essa temperatura por 5 h. A mistura de reação foi então permitida resfriar até à temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo isolado foi purificado por filtração sobre uma coluna curta de gel de sílica usando pentano como eluente para entregar o produto desejado (VIII) como sólido incolor (32,7 g, 0,14 mol). Método A de HPLC: Tempo de Retenção: 0,68 min; m/z 581 ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,08 (2H, m); 1,28 (12H, s) Síntese de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-piridina (XIIb)
O O B Br Br CuBr2 NaOMe MeOH MeOH F N F F N F pentano pentane F N O (VIII) (XI) (XIIb)
[058] 2,6-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (VIII) (32 g, 133 mmol) foi dissolvido em metanol (380 mL) e uma solução aquosa 1,1 M de brometo de cobre(II) (104 g, 465 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e foi agitada a essa temperatura por 90 min. O aquecimento foi interrompido e a mistura de reação foi resfriada a 0 °C com um banho de gelo antes de uma solução aquosa de hidróxido de amônio a 10% (300 mL) ser adicionada gota a gota sob agitação. A mistura resultante foi extraída com pentano (3 x 200 mL) e a solução do produto desejado (XI) em pentano foi diretamente utilizada na próxima etapa. Metanol seco (160 mL) foi adicionado à solução de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-piridina (XI) em pentano e uma solução de metóxido de sódio (100 mmol) em metanol seco (88,4 mL) foi adicionada a cerca de 20 °C sob agitação. Após 2,5 h de tempo de reação, a mistura foi resfriada a 0 °C por aplicação de um banho de gelo e a mistura foi vertida em uma mistura agitada de ácido clorídrico aquoso 2 N (224 mL) e gelo (224 g). Após a separação da fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com pentano (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e concentradas sob pressão reduzida (700 a 750 mbar) a cerca de 38 °C. O produto desejado (XIIb) foi obtido como um sólido amarelo claro (21,5 g, 92 mmol) na presença de pentano residual (11% em peso). Método A de HPLC: Tempo de Retenção: 1,11 min ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,82 (1H, m); 6,68 - 6,67 (1H, m); 3,93 (3H, s) Síntese de 2-fluoro-6-metoxi-4-iodo-piridina (XIIa)
I LiTMP F N O I2 F N O F N O
THF (IX) (X) (XIIa)
[059] Um frasco seco (20 L) sob atmosfera inerte foi carregado com tetrahidrofurano seco (5,99 L) a 15 °C. 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (1161 g, 8,22 mol) foi adicionada e a solução resultante foi resfriada a -30 °C. Uma solução de n-BuLi em hexanos (2292 mL, 7,47 mol) foi adicionado gota a gota em 30 min enquanto mantendo a temperatura a cerca de -30 °C. A mistura resultante foi agitada a essa temperatura por 1 h. A mistura foi então diminuída para -75 a -70 °C e uma solução de 2-fluoro-6-metoxi-piridina (IX) (500 g, 3,93 mol) em tetrahidrofurano seco (1496 mL) foi adicionada em 30 min, mantendo a temperatura de -75 a -70 °C. A mistura de reação foi agitada por 90 min a essa temperatura antes de uma solução de iodo (998,4 g, 3,93 mol) em tetrahidrofurano seco (2494 mL) ser adicionada dentro de 1 h de -75 a -70 °C. A mistura foi agitada entre -75 a -70 °C por 14 h. Água (3,5 L) foi adicionada a -75 a -70 °C dentro de 30 min e a mistura de reação foi permitida atingir temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter de metil-terc-butílico (2 × 2,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 85% em peso de ácido fosfórico aquoso (2 × 4 L) e concentradas a uma temperatura não excedendo 30 °C por 4 h, com um peso total de 1250 g. Após destilação a vapor a 102 °C e separação da camada aquosa, foi obtido um óleo incolor. Heptano (390 mL) foi adicionado ao óleo isolado e a mistura resultante foi agitada entre -10 a -5 °C por 30 min. O sólido formado foi coletado por filtração e foi lavado com um pequeno volume de heptano pré-resfriado (cerca de 55 mL) para fornecer o produto desejado (XIIa) (530 g, 2,09 mol). Método A de HPLC: Tempo de Retenção: 1,14 min ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,03 (1H, m); 6,88 - 6,86 (1H, m); 3,93 (3H, s) Síntese de 3-amino-1-[(trans)-4-cianotetrahidropiran-3-il]pirazol-4- carboxilato de etila (V)
NH O H2N N O (IV) O O
N K3PO4 cat H2N N
[060] Um reator de vidro revestido (5L) equipado com um condensador de refluxo, um agitador mecânico, um termômetro interno e colocado sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com acetonitrila seca (750 mL), fosfato de potássio tribásico monohidratado (38,3 g, 0,16 mol) e 3-amino-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (IV) (500 g, 3,19 mol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C e 3,6-dihidro-2H-piran-4-carbonitrila (III) (462 g, 4,15 mol) foi adicionado rapidamente por meio de um funil de adição. O funil de adição foi enxaguado com acetonitrila (250 mL) que também foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi reagida por 6,5 h a 80 °C sob agitação vigorosa antes do aquecimento ser interrompido e a mistura de reação agitada adicionalmente durante a noite.
Após concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, foi obtida uma pasta amarela.
O material obtido foi diluído com acetato de etila (5 L) e a solução resultante foi extraída com ácido clorídrico aquoso a 1M (3 × 1,5 L), foi lavada uma vez com salmoura (1 L), foi filtrada sobre um filtro preenchido com um pad de sulfato de magnésio e foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo.
O óleo amarelo foi retomado em metanol (1,36 L), a mistura resultante foi esquentada até 40 °C sob agitação para assegurar a homogeneização.
A solução foi então resfriada a 25 °C e semeada a essa temperatura com 2,0 g de sementes puras antes de ser suavemente agitada a -20 °C durante a noite.
O precipitado formado foi removido por filtração, foi lavado com metanol pré-arrefecido (1 L) e foi seco sob pressão reduzida a 40 °C para dar um sólido esbranquiçado.
O sólido branco isolado foi aquecido ao refluxo em 2-propanol (1 L) por 1h e a mistura foi lentamente permitida atingir temperatura ambiente sob agitação suave durante a noite.
O precipitado formado foi removido por filtração, foi lavado com 2-propanol (300 mL) e foi seco sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer o produto desejado (V) como um sólido esbranquiçado (347,2 g, 1,20 mol). Método A de HPLC: Tempo de Retenção: 0,75 min; m/z 265 ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,82 (s, 1H); 4,28 (2H, J = 7,1 Hz, q); 4,14 (1H, J = 4,3, 9,0 Hz, dt); 4,08 (1H, J = 4,2, 12,0 Hz, dd); 4,00 (1H, J = 4,0, 12,1 Hz, td); 3,90 (1H, J = 8,7, 12,0 Hz, dd); 3,55 - 3,50 (1H, m); 3,62 - 3,44 (2H, m); 2,20 - 2,10 (1H, m); 2,06 - 1,94 (1H, m); 1,34 (3H, J = 7,1 Hz, t) Separação quiral de 3-amino-1-[(trans)-4-cianotetrahidropiran-3- il]pirazol-4-carboxilato de etila (V) para 3-amino-1-[(3S,4R)-4-cianotetrahidro- 2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (VI)
N N H2N N H2N N (+/-)
[061] Separação da mistura de enantiômeros (V) para o único enantiômero (VI) foi alcançada por cromatografia quiral. Síntese de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi- 4-piridil)amino]pirazol-4-carboxilato de etila (XIII) Br
O O N N (XIIb) N
HN H2N N Pd2(dba)3
N tBuXPhos (VI) N KOAc O (XIII)
[062] 3-Amino-1-[(3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (VI) (50 g, 189 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-piridina (XIIb) (39 g, 189 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,57 g, 3,8 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila (3,21 g, 7,6 mmol) e acetato de potássio (37,1 g, 378 mmol) foram colocados sob atmosfera inerte e 2-propanol (600 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C e agitada a essa temperatura por 90 min. Após arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 40 °C. O resíduo bruto obtido foi agitado com acetonitrila (650 mL) por 30 min a 50 °C. A solução quente foi filtrada sobre um pad de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi retomado em 2-propanol (750 mL), a mistura resultante foi esquentada a 100 °C e foi então permitida atingir lentamente a temperatura ambiente sob agitação suave. O precipitado formado foi removido por filtração, a torta úmida foi enxaguada com 2-propanol (50 mL) e foi então seco sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer o produto desejado (XIII) (61,2 g, 149 mmol). A concentração do filtrado combinada com o enxágue de 2-propanol sob pressão reduzida, forneceu um sólido. O novo sólido formado foi lavado com 2-propanol (2 x 50 mL) e foi seco sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer uma segunda colheita do produto desejado (XIII) (8,2 g, 19,5 mmol). Método B de HPLC: Tempo de Retenção: 1,10 min; m/z 390 ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,61 (1H, s); 7,95 (1H, s); 6,73 (1H, s); 6,68 (1H, J = 1,5 Hz, d); 4,33 (2H, J = 7,1 Hz, q); 4,25 (1H, J = 4,2, 9,0 Hz, dt); 4,16 (1H, J = 4,2, 12,0 Hz, dd); 4,06 (1H, J = 4,0, 12,1 Hz, td); 3,98 (1H, J = 8,8, 12,1 Hz, dd); 3,92 (3H, s); 3,70 - 3,62 (1H, m); 3,61 - 3,52 (1H, m); 2,25 - 2,15 (1H, m); 2,06 (1H, J = 4,2, 10,3, 14,2 Hz, dtd); 1,38 (3H, J = 7,1 Hz, t) Síntese de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi- 4-piridil)amino]pirazol-4-carboxilato de etila (XIII)
O O N N (XIIa) N
HN H2N N PdOAc2
N Xantphos (VI) N K3PO4 N O (XIII)
[063] 3-Amino-1-[(3S,4R)-4-cianotetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (VI) (1 g, 3,78 mmol), 2-fluoro-4-iodo-6-metoxipiridina (XIIa) (1,15 g , 4,54 mmol), diacetato de paládio (21 mg, 0,095 mmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (109 mg, 0,19 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2,41 g, 11,35 mmol) foram colocados sob atmosfera de nitrogênio e 1,4-dioxano (10 mL) são adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C e agitada a essa temperatura por 18 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com 2-propanol (20 mL) e a mistura resultante foi esquentada até uma solução ser obtida. Aquecimento foi interrompido e a solução foi permitida atingir lentamente a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada para coletar o precipitado formado. A torta úmida é enxaguada com 2-propanol (25 mL) e foi seco sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer o produto desejado (XIII) como um sólido esbranquiçado (1,07 g, 2,75 mmol). A concentração do filtrado sob pressão reduzida e diluição do resíduo resultante em 2-propanol (5 mL) em refluxo forneceu uma segunda colheita do produto desejado (XIII) (180 mg, 0,5 mmol) após filtração e secagem do precipitado obtido. Síntese de ácido 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6- metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxílico (XIV)
O O HO O N LiBr N HN N NEt3 HN N ACN, H2O
[064] Brometo de lítio (769 mg, 8,86 mmol) e trietilamina (380 µL, 2,66 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3- il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxilato de etila (XIII) (345 mg, 0,89 mmol) em acetonitrila (4,34 mL) e água (87 µL) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 20 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila (25 mL) e foi extraída com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (3 x 10 mL). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas a pH 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 1M. O precipitado formado foi isolado por filtração e foi seco sob pressão reduzida a 40 °C para entregar o produto desejado (XIV) como um sólido incolor (308 mg, 0,85 mmol). Método C de HPLC: Tempo de Retenção: 0,88 min; m/z 362 Síntese de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi- 4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I)
O O HO O H2N O N EDC.HCl N HN N HOBt HN N NH4Cl
N N NEt3 N O (XIV) N O bruto crude(I) (I)
[065] Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (245 mg, 1,28 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (131 mg, 0,85 mmol), cloreto de amônio (91 mg, 1,71 mmol), trietilamina (238 µL, 1,71 mmol) e ácido 1- [(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4- piridil)amino]pirazol-4-carboxílico (XIV) (308 mg, 0,85 mmol) foram agitados à temperatura ambiente em uma mistura de tetrahidrofurano (3 mL) e de N,N- dimetilformamida (1 mL) por 90 min. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) foi adicionado à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto desejado (I) (276 mg, 0,77 mmol). Método A de HPLC: Tempo de Retenção: 0,86 min; m/z 361 ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,70 (1H, s); 8,35 (1H, s); 7,83 (1H, br s); 7,32 (1H, br s); 7,03 - 6,68 (2H, m); 4,64 (1H, J = 4,4, 10,2 Hz, dt); 4,04 (1H, J = 4,4, 11,3 Hz, dd); 3,94 - 3,86 (1H, m); 3,79 (3H, s); 3,71 - 3,59 (2H, m); 3,49 (1H, J = 2,2, 11,7 Hz, dt); 2,20 - 2,12 (1H, m); 2,04 - 1,93 (1H, m) Purificação para 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6- metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I)
O O H2N O H2N O
N N N MeOH N
HN HN recryst.
N N N O crude bruto (I) N O (I)
[066] Um recipiente vitrificado de 160 L foi carregado com bruto (I) (3,72 kg, 10,32 mol) e metanol (80,8 L). O conteúdo foi aquecido ao refluxo (65 °C) e sementes de cristal autênticas do composto (I) (109 g, 302,5 mmol) carregadas como uma pasta em metanol (1,9 L). A mistura foi agitada a 275 rpm e envelhecida por 14,5 h. A pasta foi resfriada a 60 °C e amostrada para fins de análise: O composto (I) puro foi obtido. A pasta foi resfriada de 65 °C a 20 °C durante 12 h e então envelhecida a 20 °C por 6 h. O lote foi filtrado e a torta foi lavada com metanol (5,4 L). O sólido foi seco a 40 °C por 23 h em um forno a vácuo com uma purga de nitrogênio. O material foi então passado através de um Co-Mill para quebrar quaisquer grumos e o composto (I) (2,21 kg, 6,14 mol) foi obtido como um pó branco. Síntese alternativa de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro- 6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I)
[067] Em um primeiro recipiente, N,N-dimetilacetamida (7,55 L) foi desgaseificada usando nitrogênio subsuperficial por 30 min. tBuBrettPhos (96,0 g, 0,198 mol) e dímero de cloreto de alila paládio (II) (36,2 g, 0,099 mols) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 100 min com uma purga de nitrogênio subsuperficial. Outro recipiente foi carregado com o composto (XVI) (2,32 kg, 9,88 mol), com o composto (XIIa) (2,50 kg, 9,88 mol), fosfato de potássio tribásico (4,19 kg, 19,76 mol) e com N,N-dimetilacetamida (17,55 L). A mistura resultante foi agitada e desgaseificada e a solução do catalisador preparada no primeiro recipiente foi adicionada. O primeiro recipiente foi enxaguado com N,N-dimetilacetamida (0,5 L) que também foi adicionada à mistura de reação.
A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente e foi monitorada por UV-HPLC até conversão total ser observada.
A mistura de reação foi filtrada e a torta úmida foi lavada com N,N- dimetilacetamida (5 L). O filtrado foi resfriado entre 0 e 5 °C e água (90 L) foi adicionada ao longo de 105 min enquanto mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C.
A pasta resultante foi envelhecida 1 h a essa temperatura.
A pasta foi então filtrada e a torta foi lavada duas vezes com água (10 e 20 L) e quatro vezes com metanol (15 e 3 × 19 L). A torta úmida foi seca sob uma corrente de nitrogênio para entregar o composto desejado (I) (3,14 kg, 0,154 mol).
Claims (17)
1. Um processo para fazer um composto de Fórmula (I) (I) compreendendo a. reagir um composto de Fórmula (VI) (VI) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila com um composto de Fórmula (XII) (XII) na presença de um catalisador e de uma base, em que R é I ou Br, para render um composto de Fórmula (XIII) (XIII); e b. converter o composto de Fórmula (XIII) no composto de Fórmula (I).
2. O método da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente a. reagir o composto de Fórmula (XIII) na presença de uma trialquilamina, preferencialmente trimetilamina com um sal de lítio, preferencialmente brometo de lítio, cloreto de lítio ou hidróxido de lítio para render um composto de Fórmula (XIV) (XIV); e b. converter o composto de Fórmula (XIV) no composto de Fórmula (I).
3. O método da reivindicação 2, compreendendo adicionalmente formar um intermediário ativo do composto de Fórmula (XIV) e então reagir com amônia ou um equivalente de amônia, preferencialmente cloreto de amônio na presença de uma base para render o composto de Fórmula (I).
4. Um processo para fazer um composto de Fórmula (XII), (XII) em que R é I, compreendendo a. reagir um composto de Fórmula (IX) (IX) com iodo e uma base de amida de lítio, preferencialmente lítio/TMP, para render um composto de Fórmula (X) (X); e b. converter o composto de Fórmula (X) no composto de Fórmula (XII).
5. O processo da reivindicação 4, compreendendo adicionalmente na etapa b reagir o composto de Fórmula (X) na presença de uma base de amida de lítio, preferencialmente lítio/TMP, para render um composto de Fórmula (XII)a
(XIIa).
6. O processo da reivindicação 5, em que o composto de Fórmula (X) não é isolado e purificado antes de ser continuado para o composto de Fórmula (XIIa).
7. Um processo para fazer um composto de Fórmula (XII), (XII) em que R é Br, compreendendo a. reagir um composto de Fórmula (VII) (VII) com um catalisador de irídio e bis(pinacolato)diboro para render um composto de Fórmula (VIII) (VIII); e b. converter o composto de Fórmula (VIII) no composto de Fórmula (XII).
8. O processo da reivindicação 7, compreendendo adicionalmente a. reagir o composto de Fórmula (VIII) com um agente de bromação, preferencialmente brometo de cobre (II) ou brometo de cobre (I) associado a um oxidante, preferencialmente brometo de cobre (II), para render um composto de Fórmula (XI) (XI); e b. converter o composto de Fórmula (XI) no composto de Fórmula (XII).
9. O processo da reivindicação 8, compreendendo adicionalmente reagir o composto de Fórmula (XI) com um metóxido de álcali, preferencialmente metóxido de sódio ou metóxido de potássio para render um composto de Fórmula (XIIb) (XIIb).
10. Um processo para fazer um composto de Fórmula (VI) (VI) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila compreendendo a. reagir um composto de Fórmula (II) (II) com i. Cianeto de hidrogênio ou um equivalente do mesmo, como TMSCN e ii. POCl3 ou SOCl2 para render um composto de Fórmula (III) (III); e b. converter o composto de Fórmula (III) no composto de Fórmula (VI).
11. O processo da reivindicação 10, compreendendo adicionalmente a. reagir o composto de Fórmula (III) com um composto de Fórmula (IV) na presença de uma base, tal como fosfato de potássio tribásico ou acetato de potássio (IV) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila para render um composto de Fórmula (V) (V) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila; e b. converter o composto de Fórmula (V) no composto de Fórmula (VI).
12. O processo da reivindicação 11, compreendendo adicionalmente separar os enantiômeros do composto de Fórmula (V) para dar o composto de Fórmula (VI).
13. O processo da reivindicação 12, em que a separação de enantiômeros é alcançada por cromatografia quiral.
14. Um composto de Fórmula (V) (V) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila.
15. O composto da reivindicação 14, em que o composto é o composto de Fórmula (VI)
(VI) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila.
16. Um composto de Fórmula (XIII) (XIII) em que R1 é C1-C4 alquila, preferencialmente C1-C2 alquila, mais preferencialmente etila.
17. Um composto de Fórmula (XIV) (XIV).
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