JP2023554665A - ホウ素含有ピラゾール化合物、それらを含む組成物、それらの方法及び使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規のホウ素含有ピラゾール化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらの医療用途について記載する。本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としての活性を有し、炎症、自己免疫疾患、がん、並びにＪＡＫの調節が望ましいであろう他の障害及び徴候の治療又は制御に有用である。また記載されるのは、本明細書に記載の化合物を投与することによって、炎症、自己免疫疾患、がん、及びヤヌスキナーゼの阻害に影響されやすい他の状態を治療する方法である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年１２月１８日出願の米国仮出願第６３／１２７，３２９号の利益を主張する。

本発明は、新規のホウ素含有化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらの医療用途について記載する。本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としての活性を有し、炎症、自己免疫疾患、がん、並びにＪＡＫの調節が望ましいであろう他の障害及び徴候の治療又は制御に有用である。また本明細書に記載されるのは、本発明の化合物を投与することによって、炎症、自己免疫疾患、がん、及びＪＡＫの阻害に影響されやすい他の状態を治療する方法である。

タンパク質キナーゼは、チロシン及びセリン／トレオニンキナーゼに広く分類される、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。変異、過剰発現、又は不適切な調節、調節異常、又は脱調節、並びに成長因子又はサイトカインの過剰産生又は過少産生から生じる不適切なキナーゼ活性は、限定されないが、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、並びに他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、並びにアルツハイマー病などの神経学的及び神経変性疾患を含む、多くの疾患に関与している。不適切なキナーゼ活性は、前述の疾患及び関連する疾患に関与する細胞成長、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂促進、細胞周期制御、及び細胞移動性に関連する多様な生物学的細胞応答を引き起こす。したがって、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的として、重要なクラスの酵素として浮上している。具体的には、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－２、ＪＡＫ－３、及びＴｙｋ－２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ，２００２，２８５，１；Ｙａｍａｏｋａ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４，５，２５３））。受容体に結合すると、サイトカインはＪＡＫを活性化し、次いでサイトカイン受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子、特に最終的に遺伝子発現をもたらすシグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのドッキング部位を作製し、これによって、かゆみシグナルなどの生物学的応答が刺激される。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の活性化はまた、動物の急性アレルギーに寄与するが、また臨床徴候を悪化させ、慢性アレルギーに寄与し得る炎症及び掻痒プロセスに寄与する、いくつかの他の補助的な生物学的活性を生じる。

湿疹としても既知であるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、一般的な慢性炎症性皮膚疾患であり、小児のおよそ２０％及び成人の最大１０％に影響を及ぼし、ＡＤを有する個人の直接的な医療費及び生産性の減少を理由とする重大な財政的及び社会的負担を課す。ＡＤの負担は、主に限られた治療方法に関連するように思われる。更に、ＡＤ治療ガイドラインによると、標準的なケアは存在せず、治療は、個人のニーズに合わせて調整され得る。ＡＤ療法の主な柱は、局所的介入である。これまでは、局所コルチコステロイドが、最初に選択される治療であった。しかしながら、それらの使用は、潜在的な局所的及び全身的な有害作用によって制限され得る。局所カルシニューリン阻害剤は、２番目に選択されるＡＤに対する抗炎症療法として分類され、長期的な維持及び特定の部位への適用に利点を有する。局所カルシニューリン阻害剤は、カルシニューリン依存性Ｔ細胞活性化を阻害するが、しかしながら、局所カルシニューリン阻害剤の使用による悪性新生物の発症の潜在性についてのブラックボックス警告は、治療に対する患者のアドヒアランスを低減する。

乾癬及び乾癬性関節炎は、異常な炎症及び炎症誘発性メディエータの産生と関連付けられている。乾癬及び乾癬性関節炎は、重複する特徴及び共通の免疫学的機序を有する炎症性疾患である。乾癬は、主に皮膚に影響を与えるという点で全身性疾患であるが、乾癬を有する個人の最大４０％は、乾癬性関節炎を続けて発症し得る。乾癬性関節炎は、典型的には、末梢関節に影響を及ぼし、時折、脊椎及び仙腸骨領域に影響を及ぼし得る。また、関節が関与している患者では、腱付着部炎、指炎、並びに凹み及び変色などの爪の変化が、乾癬性疾患の一般的な徴候である。

掻痒症は、一般的に、イヌのノミ関連皮膚炎に関連付けられる重要な臨床徴候である。かゆみの原因が識別可能ではない場合、又は基礎疾患の治療で掻痒症が排除されない場合、掻痒症についての医学的な管理が求められ得る。しかしながら、抗ヒスタミンを用いるかゆみの制御は通常効果的ではなく、グルココルチコイドを用いる治療は効果的であり得るが、過剰な空腹感、喉の渇き、及び排尿、並びに糖尿病及び尿路感染のリスクの増加を含む有害な副作用に起因して、長期使用は理想的ではない。

ＪＡＫ阻害は、関節リウマチ（ＲＡ）、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、脱毛症、アトピー性皮膚炎、白斑、掌蹠膿疱症、粘膜皮膚多形紅斑、菌状息肉症、移植片対宿主疾患、皮膚ループス、移植拒絶、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ドライアイ疾患、二次性高好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、アレルギー、アレルギー性皮膚炎、喘息、血管炎、多発性硬化症、糖尿病性腎臓病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及びがんを含む、様々な免疫及び炎症性疾患に対する治療戦略を提供し得る。ＪＡＫを標的とするための論理的根拠に関しては、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１７ Ｄｅｃ ２８．，１７（１）：７８を参照されたい。

様々なクラスの化合物がＪＡＫ酵素を阻害することが示されている。例えば、（Ｐｆｉｚｅｒの）ＵＳ８，１３３，８９９ Ｂ２は、ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン化合物の使用について開示している。具体的には、オクラシチニブ（ＡＰＯＱＵＥＬ（登録商標））は、イヌにおけるアレルギー性皮膚疾患の臨床徴候を制御するヤヌスキナーゼ阻害剤であることが実証されたシクロヘキシルアミノピロロピリミジンである（Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．２０１４ Ａｕｇ３７（４）：３１７－３２４に開示）。加えて、公開されている特許出願第２０２０／０３３９５８５号、ＷＯ２００９／１１４５１２Ａ１、及び米国特許第７，５９８，２５７ Ｂ２号は、様々な他のＪＡＫ阻害剤化合物について記載している。

ＪＡＫ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド化合物に関するＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｔ Ｉｎｃ．によって出願された、公開特許出願としては、（全てそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）ＷＯ２０１３／０４１０４２ Ａ１、ＷＯ２０１８／１０８９６９ Ａ１、ＷＯ２０２０／１１８５９７ Ａ１、ＷＯ２０２０／１２０６７３ Ａ１、ＷＯ２０２０／１２０６７９ Ａ１、及びＷＯ２０２０／２２１９１４ Ａ１が挙げられる。

ピラゾールカルボキサミドヤヌスキナーゼ１阻害剤及びそれらの合成に関しては、参照により本明細書に組み込まれるＳｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ３－（（４－Ｃｈｌｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ｃｙａｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ，ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｌｉｇａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ １ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｆａｖｏｒａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７ Ｄｅｃ １４；６０（２３）：９６７６－９６９０を参照されたい。
炎症、自己免疫疾患、がん、並びにＪＡＫ調節の調節が望ましいであろう他の障害及び徴候の治療又は制御のための、ＪＡＫキナーゼを標的とし調節する療法が依然として必要とされている。

参照による組み込み
任意の前述の出願、及び本明細書に引用されるか又はそれらの出願中の全ての文書（「出願引用文書」）、及び本出願で引用される文書に引用又は参照される全ての文書、及び本明細書に引用又は参照される全ての文書（「本明細書に引用された文書」）、及び本明細書に引用される文書で引用又は参照される全ての文書は、本明細書又は参照により本明細書に組み込まれる任意の文書で言及された任意の製品についての任意の製造業者の指示書、説明書、製品仕様書、及び製品シートと一緒に、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施に用いられ得る。

本出願における任意の文書の引用又は識別は、そのような文書が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。

第１の態様では、本発明は、新規かつ本発明のホウ素含有ピラゾール化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらの医療用途を提供する。本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としての活性を有し、炎症、自己免疫疾患、がん、並びにＪＡＫの調節が望ましいであろう他の障害及び徴候の治療又は制御に有用である。

一実施形態では、本開示の発明は、以下の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、式中、Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン（ｏｘａｂｏｒｉｎｉｎ）－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はそれらの誘導体からなる群から選択され、変数Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｘ、ｎ、及びｐが、本明細書に定義される、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体を含む。

別の実施形態では、本開示の発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、式中、Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はそれらの誘導体からなる群から選択され、変数Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂが、本明細書に定義される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。

一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及びＩＩＩの化合物における変数Ａは、以下から選択され、
式中、変数Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、及びＲ^３ｂが、本明細書に定義される。

一実施形態では、本開示の発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、若しくは（ＩＶｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、式中、Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又は本明細書に定義されるＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶ）ｂの化合物に関する変数Ｒ^１～４及びＲ^５～１４が、本明細書に定義される、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。

本開示の発明の一実施形態は、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、ＪＡＫの調節に影響されやすい疾患又は障害を有する患者の治療のための方法を含む。一態様では、疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、湿疹、掻痒症、乾癬、乾癬性関節炎、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、脱毛症、円板状ループスエリテマトーデス（ｄｉｓｃｏｉｄ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、白斑、掌蹠膿疱症、粘膜皮膚多形紅斑、菌状息肉症、移植片対宿主疾患、皮膚ループス、関節リウマチ（ＲＡ）、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植拒絶、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ドライアイ疾患、二次性高好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、アレルギー、アレルギー性皮膚炎、喘息、血管炎、多発性硬化症、糖尿病性腎臓病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及びがんのうちの１つ以上である。一態様では、疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、及び関節リウマチのうちの１つ以上である。一態様では、化合物は、細胞内の免疫調節経路を撹乱させる量で投与される。一態様では、撹乱は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路への影響を生じる。

本開示の一実施形態は、哺乳動物細胞においてＪＡＫを阻害する方法であって、哺乳動物細胞を本開示の化合物と接触させることを含む、方法を含む。一態様では、哺乳動物細胞は、炎症状態を有する対象からの細胞である。

本開示の発明の一実施形態は、本発明の化合物と、薬学的又は獣医学的に許容される担体と、を含む、組成物を含む。

本開示の発明の一実施形態は、本開示の化合物と、１つ以上の他の薬学的又は獣医学的活性物質と、を含む、組み合わせを含む。

別の態様では、本開示の発明は、本明細書に記載の化合物を投与することによって、炎症、自己免疫疾患、がん、及びＪＡＫの阻害に影響されやすい他の状態を治療する方法を提供する。

本開示の一実施形態では、本発明は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の本開示の化合物を投与することを含む方法を提供する。一態様では、疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである。一態様では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、非ヒト動物である。一実施形態では、対象は、家畜哺乳動物（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ ｍａｍｍａｌｓ）、飼育哺乳動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｍａｍｍａｌｓ）、又はコンパニオン動物から選択される。一態様では、対象は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、及びネコから選択される。一態様では、対象は、ヒトである。

本開示の発明の一実施形態は、医薬における使用のための本開示の化合物を含む。

本開示の発明の一実施形態は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のための医薬品の製造のための、本開示の化合物を含む。一態様では、疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである。

本開示の発明の一実施形態は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のための、本開示の化合物の使用を含む。一態様では、疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである。

１つ以上の態様及び実施形態は、具体的に記載されていないが、異なる実施形態に組み込まれ得る。すなわち、全ての態様及び実施形態は、任意の方式又は組み合わせで組み合わせられ得る。

本明細書で使用される見出しは、ただの構成上の目的のためのものであり、記載の範囲又は特許請求の範囲を限定することを意味しない。本出願全体を通じて使用される場合、「し得る（ｍａｙ）」という語は、必須の意味（すなわち、しなければならないことを意味する）ではなく、許容的な意味（すなわち、する潜在性を有することを意味する）で使用される。同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、限定されないが、記載された変数を含むことを意味する。

出願人が権利を留保するので、任意の既知の製品、製品を作製するプロセス、又は製品を使用する方法を本発明内に包含せず、本出願では、任意の既知の製品、プロセス、又は方法の免責事項を開示することが本発明の目的である。更に、出願人が権利を留保するので、本発明は、ＵＳＰＴＯ（米国特許法第１１２条、第１段落）又はＥＰＯ（ＥＰＣの第８３条）の書面による説明及び実施可能要件を満たさない、任意の製品、プロセス、又は製品の作製、又は製品を使用する方法を本発明の範囲内に包含せず、本出願では、任意の前述の製品、製品を作製するプロセス、又は製品を使用する方法の免責事項を開示していることに留意されたい。

これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明から開示されるか、又は明らかであり、以下の詳細な説明によって包含される。

第１の態様では、本発明は、新規かつ本発明のホウ素含有ピラゾール化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらの医療用途を提供する。

本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としての活性を有し、炎症、自己免疫疾患、がん、並びにＪＡＫの調節が望ましいであろう他の障害及び徴候の治療又は制御に有用である。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
Ｒ^４、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－４アルキル、及びＣＨ_２（オキシ）Ｃ_１－４アルキルから選択され、
ｎの各出現が、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であり、
ｐが、２、３、４、又は５であり、
Ｘが、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択され、少なくとも１つのＸが、炭素以外であり、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、
水素、
ハロゲン
Ｃ_１－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルケニル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル、
アリールＣ_０－１０アルキルＣ_０－１０アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル、及び
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３の各々が、独立して、０、１、２、３、又は４つのＲ^５ａ置換基で置換されており、
各Ｒ^５ａが、独立して、
水素、
ハロゲン、ただし、置換位置が、ＯであるＸに対してジェミナルである場合、Ｒ^５ａが、ハロゲンではなく、
Ｃ_１－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルケニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルキニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、アリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_２－１０アルケニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_２－１０アルキニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０アルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルケニル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－ｌ０アルキル、
（Ｃ_３－８）シクロアルキルＣ_０－１０アルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
（（Ｃ_０－１０）アルキル）_１－２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_０－１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３－８）シクロアルキル（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ_１－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_０－１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－_１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－ｌ０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－_１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
－ＣＯ_２（Ｃ_０－１０アルキル）、
－（Ｃ_０－１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ_１－１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ_３－８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ_３－８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_１－２、
－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、
－ＳＯ_２ＣＦ_３、
－ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、
Ｃ_１－１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ_０－１０アルキル）_１－２アミノ、
Ｃ_１－４アシルアミノＣ_０－１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_０－１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ_１－６アルキルシアノ、及び
Ｃ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^５ａが、各々、任意選択的に、０、１、２、３、又は４つのＲ^６置換基で置換されており、Ｒ^６が、独立して、
ハロゲン
Ｃ_１－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルケニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_２－１０アルケニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－ｌＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_２－１０アルキニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０アルキル（カルボニル）_０－ｌオキシＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルケニル（カルボニル）ｏ－ロオキシ（ｏ－ｌｏｘｙ）Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル（カルボニル）_０－１オキシＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキル（カルボニル）_０－１オキシＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）シクロアルキルＣ_０－１０アルキル（カルボニル）_０－１オキシＣ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル（カルボニル）ｏ－ロキシＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル（カルボニル）_０－１オキシＣ_０－１０アルキル、
（（Ｃ_０－１０）アルキル）_１－２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３－８）シクロアルキル（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_０－１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ_１－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
－ＣＯ_２（Ｃ_０－１０アルキル）、
－（Ｃ_０－１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ_１－１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ_３－８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ_３－８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_１－２、
－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、
－ＳＯ_２ＣＦ_３、
－ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、
Ｃ_１－１０アルキルスルフィニル、
－ＯＳｉ（Ｃ_１－１０アルキル）_３
アミノ、
（Ｃ_０－１０アルキル）_１－２アミノ、
－（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｎ（Ｃ_０－１０アルキル）_１－２
Ｃ_１－４アシルアミノＣ_０－１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ_１－１０アルコキシ、
シアノ、及び
Ｃ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^６が、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１－６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_０－６）アルキルＣＮ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０－６）アルキル、Ｃ_１－１０アルキルスルホニル、Ｃ_１－１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ_３－８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ_３－８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_１－２、－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ_２ＣＦ_３、－ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、－Ｃ_１－１０アルキルスルフィニル、－ＯＳｉ（Ｃ_１－１０アルキル）_３、－Ｏ（_０－ｌ）（Ｃ_１－１０）ハロアルキル、及びＮＨ_２から選択される０、１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換されている、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。

式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体の一実施形態では、変数Ａは、以下から選択され、
式中、

Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニル、シクロプロピル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３ハロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３ハロアルキニル、部分的に又は完全にハロゲン化されたシクロプロピル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、及びＯ（Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル）からなる群から選択され、

Ｒ^２ａ及びＲ^３ａが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ^３ａと一緒になって、Ｒ^２ａが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン、若しくはシクロブタノンを形成し、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの各々が、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル－若しくはジ（アルキル）アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｒ^８ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ^７ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－ＣＮ、若しくは－ＮＯ_２のうちの１つ以上で置換されており、

Ｒ^２ｂ及びＲ^３ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ^３ｂと一緒になって、Ｒ^２ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン、若しくはシクロブタンを形成し、Ｒ^２ｂ及びＲ^３ｂの各々が、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル－若しくはジ（アルキル）アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｒ^８ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ^７ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－ＣＮ、若しくは－ＮＯ_２のうちの１つ以上で置換されており、

Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ－アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、又はハロアルキニルである。

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、及びＯ（Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル）からなる群から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^３ｂは、独立して、水素及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂは、独立して、水素、フッ素、塩素、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及び／又はＲ^１ｂが、Ａが窒素に結合している位置に対してオルト位置である場合、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂは、独立して、水素及びフッ素からなる群から選択される。

別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂの各々は、独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。

別の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂは、各々、水素である。

一実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンではない。別の実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^２は、ハロゲンではない。

一実施形態では、各Ｒ^５ａは、独立して、
水素、
ハロゲン
Ｃ_１－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルキニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_２－１０アルケニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
アリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
アリールＣ_２－１０アルケニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
アリールＣ_２－１０アルキニル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
ヘテロアリールＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル（オキシ）_０－１（カルボニル）_０－１Ｃ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０アルキル（カルボニル）_０－１オキシＣ_０－１０アルキル、
（（Ｃ_０－１０）アルキル）_１－２アミノカルボニルオキシ、
Ｃ_１－１０アルキルアミノ（オキシ）_０－１カルボニルＣ_０－１０アルキル、
Ｃ_１－１０アルキル（オキシ）_０－１カルボニルアミノＣ_０－１０アルキル、
－ＣＯ_２（Ｃ_０－１０アルキル），
－（Ｃ_０－１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ_０－１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１－１０ヘテロアルキルスルホニル、
Ｃ_３－８シクロアルキルスルホニル、
Ｃ_３－８シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_ｌ－６アルキル）_１－２、
－ＳＯ_２Ｃ_ｌ－６アルキル、
－ＳＯ_２ＣＦ_３、
－ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、
Ｃ_１－１０アルキルスルフィニル、アミノ、
（Ｃ_０－１０アルキル）１－２アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ_０－１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ_１－６アルキルシアノ、及び
Ｃ_ｌ－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^５ａが、各々、任意選択的に、Ｒ^６である０、１、２、３、又は４つの置換基で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－１０アルキル、（Ｃ_３－８）ヘテロシクロアルキルＣ_０－１０アルキル、及びＣ_３－８シクロアルキルＣ_０－１０アルキルから選択され、Ｒ^３が、０、１、２、３、又は４つのＲ^５ａ置換基で置換されている。

当業者によって理解されるであろうように、本明細書における式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の変数ＡのＩＵＰＡＣ名は、以下の化学構造に対応する：

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はそれらの誘導体からなる群から選択され、

Ｒが、
又はそれらの立体異性体からなる群から選択され、各Ｒ’’が、独立して、水素、Ｃ_１－４アルキル及びＣＨ_２（オキシ）Ｃ_１－４アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂが、独立して、水素及びＣ_１－４アルキルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。

一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物のＲは、
又はそれらのエナンチオマーからなる群から選択される。

式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂは、各々、水素である。

式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂは、各々、水素である。

本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ａは、好ましくは、以下から選択され、
式中、

Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニル、シクロプロピル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３ハロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３ハロアルキニル、部分的に又は完全にハロゲン化されたシクロプロピル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、及びＯ（Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル）からなる群から選択され、

Ｒ^２ａ及びＲ^３ａが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ^３ａと一緒になって、Ｒ^２ａが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン、若しくはシクロブタノンを形成し、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの各々が、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル－若しくはジ（アルキル）アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｒ^８ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ^７ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－ＣＮ、若しくは－ＮＯ_２のうちの１つ以上で置換されており、

Ｒ^２ｂ及びＲ^３ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ^３ｂと一緒になって、Ｒ^２ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン、若しくはシクロブタノンを形成し、Ｒ^２ｂ及びＲ^３ｂの各々が、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル－若しくはジ（アルキル）アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｒ^８ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ^７ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－ＣＮ、若しくは－ＮＯ_２のうちの１つ以上で置換されており、

Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ－アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、又はハロアルキニルである。

式（ＩＩＩ）の化合物の更に別の実施形態では、Ａは、好ましくは、以下から選択される。

本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^３ｂは、独立して、水素及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂは、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及び／又はＲ^１ｂが、Ａが窒素に結合している位置に対してオルトである場合、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂは、独立して、水素及びフッ素からなる群から選択される。

一実施形態では、本発明による化合物は、以下からなる群から選択される：

一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、若しくは（ＩＶｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、Ｘ_２及びＸ_３が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン（Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、ヒドロキシ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_３－_７シクロアルキル、Ｃ_１－_６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－_７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^３が、独立して、水素、ハロゲン（Ｘ_１が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、水素を除く、各Ｒ^４基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｏ（Ｒ^１１）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の１５個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ^６）、及び－Ｓ－（Ｒ^６）からなる群から選択され、上述のＲ^１３及びＲ^１４基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。

本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶｂ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^３が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^４基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
各Ｒ^１３が、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ^６）、及び－Ｓ－（Ｒ^６）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。

本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶ）ｂの化合物の一実施形態では、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではないか、又はＸ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^３が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^４が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の７つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。

本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶｂ）の化合物の更に別の実施形態では、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではないか、又はＸ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^３が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^４が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の７つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。

本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶ）ｂの化合物の一実施形態では、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素であり、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、最後の２つの置換基が、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、及びＣ１－６アルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の３つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得る。

本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶｂ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素であり、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、最後の２つの置換基が、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、及びＣ１－６アルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の３つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得る。

本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶ）ｂの化合物の一実施形態では、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素であり、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、最後の２つの置換基が、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、及びＣ１－６アルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の３つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得る。

一実施形態では、本発明による化合物は、以下に示される、例１～５７からなる群から選択される化合物である：

一実施形態では、本発明による化合物は、例１～５７からなる群から選択され、式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）に表されるトランス相対立体化学を有する。

一実施形態では、本発明による化合物は、例１～５７からなる群から選択され、式（ＩＶｂ）に表されるトランス相対立体化学を有する。

定義
本明細書で使用される用語は、別途指定されない限り、当該技術分野における慣習的な意味を有するであろう。式（Ｉ）、式ＩＩ、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶｂ）の化合物の変数の定義で言及される有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基メンバーの個々のリストの集合的用語である。接頭辞Ｃｎ－Ｃｍ（又はＣｎ－ｍ）は、各場合において、基の炭素原子の可能な数を示す。

本明細書で使用される「動物」という用語は、全ての哺乳動物、鳥類、及び魚類を含み、また、全ての脊椎動物を含む。動物としては、限定されないが、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、雌ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ、及びヤクが挙げられる。また、胚及び胎児段階を含む全ての発達段階の個々の動物も含まれる。いくつかの実施形態では、動物は、非ヒト動物であろう。

「濃縮された」という用語は、重量：重量比が、顕著なインビトロ及びインビボ活性を示すエナンチオマーが、少なくともおよそ１．０５以上上回る場合（ユートマー）を意味する。

一実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ２と比較して、選択的なＪＡＫ１阻害剤である。ＪＡＫ１阻害の所与の化合物の相対選択性の決定は、（ＪＡＫ２ ＩＣ_５ｏ値／ＪＡＫ１ ＩＣ_５ｏ値）の相対比として定義される。一実施形態では、所与の化合物の（ＪＡＫ２ ＩＣ_５ｏ値／ＪＡＫ１ ＩＣ_５ｏ値）の相対比は、少なくとも２である。更に別の実施形態では、所与の化合物のＪＡＫ２ ＩＣ_５ｏ値／ＪＡＫ１ ＩＣ_５ｏ値）の相対比は、少なくとも５である。別の実施形態では、ＪＡＫ２ ＩＣ_５０／ＪＡＫ１ ＩＣ_５０の相対比は、好ましくは少なくとも１０である。一実施形態では、ＪＡＫ２ ＩＣ_５０／ＪＡＫ１ ＩＣ_５０の比は、１０超である。

「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患又は障害に関連付けられる徴候及び症状を軽減、改善、緩和、又は低減することを含む。

「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体、又はヒトの生物学的応答又は医薬的応答を誘発するであろう、薬物又は薬学的薬剤の量を意味する。

薬学的組成物における「組成物」という用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合化、若しくは凝集、又は成分のうちの１つ以上の解離、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接又は間接的に生じる、任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の薬学的組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶｂ）の化合物又はそれらの混合物と、薬学的に許容される賦形剤とを混和することによって作製される、任意の組成物を包含する。

「任意選択的に置換された」という用語は、「非置換であるか又は置換されている」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般構造式は、指定された任意選択的な置換基を含有する化合物、並びに任意選択的な置換基を含有しない化合物を包含する。

本明細書に開示の化合物を指す場合、以下の用語は、別途示されない限り、以下の意味を有する。以下の定義は、限定されないが、定義された用語を明確にすることを意図する。本明細書で使用される特定の用語が、具体的に定義されていない場合、そのような用語は、不定であると見なされるべきではない。むしろ、用語は、受け入れられる意味の範囲内で使用される。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～８つの炭素原子、好ましくは１～６つの炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。炭化水素鎖は、直鎖又は分岐状のいずれかであり得る。例解的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。同様に、「アルケニル」基は、１つ以上の二重結合が鎖に存在するアルキル基を指し、「アルキニル」基は、１つ以上の三重結合が鎖に存在するアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」は、ハロゲンを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、好ましくは、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～８つの炭素原子、好ましくは１～６つの炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素基を指し、少なくとも１つの水素原子が、限定されないが、ハロゲン原子によって全ての水素原子が置き換えられているペルハロ基を含む、ハロゲンによって置換されている。ハロアルキル鎖は、直鎖又は分岐状のいずれかであり得る。例解的なアルキル基としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。同様に、「ハロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合が鎖に存在するハロアルキル基を指し、「ハロアルキニル」基は、１つ以上の三重結合が鎖に存在するハロアルキル基を指す。

更に、「アルキレン」リンカー基は、二価のアルキル基、すなわち（ＣＨ_２）_ｘを指し、式中、ｘが、１～２０、好ましくは１～８、好ましくは１～６、より好ましくは１～３である。

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の－ＯＨ基で置換された本明細書に定義されるアルキル基を指す。同様に、「ヒドロキシアルケニル」基は、１つ以上の二重結合が鎖に存在するハロアルキル基を指し、「ヒドロキシアルキニル」基は、１つ以上の三重結合が鎖に存在するハロアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、テトラヒドロナフチル、インダン、又はビフェニルなどの、ペンダント又は縮合のいずれかの置換又は非置換炭素環式芳香族環系を指す。好ましいアリール基は、フェニルである。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３～１５個の環原子を含有する不飽和の又は部分的に飽和した炭化水素環を指す。例解的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、並びにシクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルなどのそれらの部分的に飽和したバージョンが挙げられる。更に、アダマンタンなどの架橋環は、「シクロアルキル」の定義内に含まれる。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３～１５個の環原子を含有する不飽和の又は部分的に飽和した炭化水素環を指し、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＳｉから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得、各Ｎ、Ｓ、又はＳｉが、酸化され、各Ｎが、四量体化され得る。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りに結合し得る。ヘテロシクリルは、ヘテロアリールを含まない。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、又はケイ素）から選択される５～１４個（典型的には１～４つ、より典型的には１又は２つの）の環原子を有する芳香族環基を指す。それらとしては、単環式複素芳香族環が、１つ以上の他の炭素環式芳香族環又は複素芳香族環に縮合されている単環式環及び多環式環が挙げられる。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニルが挙げられる。単環式６員窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、ピリジニル、及びピリダジニルが挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、又はベンズイソオキサゾリルが挙げられる。

「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、及び「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基が、アルキル基を通じて連結されているラジカルを指す。例としては、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなどが挙げられる。この用語はまた、炭素原子、例えば、メチレン基が、例えば、酸素原子によって置き換えられているアルキル結合基を含む。例としては、フェノキシメチル、ピリド－２－イルオキシメチル、３－（ナフタ－１－イルオキシ）プロピルなどが挙げられる。同様に、本明細書で使用される「ベンジル」という用語は、フェニル基がＣＨ_２基に結合しているラジカル、したがってＣＨ_２Ｐｈ基である。ベンジル基は、置換又は非置換であり得る。置換ベンジルという用語は、フェニル基又はＣＨ_２が、１つ以上の置換基を含有するラジカルを指す。一実施形態では、フェニル基は、１～５つの置換基、又は別の実施形態では、２～３つの置換基を有し得る。

本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」は、水素原子の置換を指し、置換されない場合、水素原子は、置換基として存在するであろう。環系について論じる場合、任意選択的な置換は、典型的には、１、２、又は３つの置換基で、通常存在する水素が置き換えられる。しかしながら、直線部分及び分岐部分について言及する場合、置換の数は、より多い場合があり、水素が存在するいずれの場所においても生じ得る。置換は、同じか又は異なり得る。

複数の置換基が同じか又は異なり得る例解的な置換基としては、ハロゲン、ハロアルキル、Ｒ’、ＯＲ’、ＯＨ、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）（ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、及びＮＯ_２のうちの１つ以上で置換されたアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）_２、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＨ、ＮＨＣＯ_２Ｈ、ＮＨＣＯ_２Ｒ’、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓｉ（Ｒ’）_３が挙げられ、前述の各々が、二価のアルキレンリンカーである（ＣＨ_２）_ｘを通じて連結され得、式中、ｘが、１、２、又は３である。飽和炭素原子が１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている実施形態では、置換基は、同じか又は異なり得、また、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ’、＝ＮＮＨ_２、＝ＮＮ（Ｒ’）_２、＝Ｎ－ＯＲ’、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＮＨＣＯＲ’、＝ＮＮＨＣＯＨ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ’、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｈ、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ’、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｈ、＝Ｎ－ＣＮ、＝ＮＨ、又は＝ＮＲ’が挙げられる。前述の各々について、各々は、アルキレンリンカーである（ＣＨ_２）_ｘを通じて連結され得、式中、ｘが、１、２、又は３であり、Ｒ’の各出現は、同じか又は異なり得、いくつかの実施形態では、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールを表すか、又はいくつかの実施形態では、２つのＲ’が、各々窒素原子に結合する場合、それらは、４～６つの環原子を含有する飽和又は不飽和の複素環式環を形成し得る。

本明細書で使用される場合、獣医学的若しくは獣医学的に、又は薬学的若しくは薬学的に許容される塩という句は、本明細書に開示の化合物の任意の塩を指し、生物学的特性を保持し、かつ獣医学的又は薬学的使用に有毒ではないか又は別様に望ましい。薬学的又は薬学的にという用語の一般的な使用は、同様に、獣医学的又は獣医学的に、のいずれかに及ぶことを意図する。この用語は、文脈が許容する限り、互換的に使用され得る。

そのような塩は、当該技術分野において既知の多様な有機及び無機対イオンに由来し得る。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及びそのような酸などの有機酸又は無機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。

更に、塩としては、単なる例として、塩化物及び臭化物、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などのハロゲン化物などの、非毒性の有機又は無機酸の塩が挙げられる。

塩基付加塩を形成するために使用され得る無機塩基の例としては、限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどの金属水酸化物；アミドリチウム及びアミドナトリウムなどの金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムなどの金属炭酸塩；並びに水酸化アンモニウム及び炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩基が挙げられる。

塩基付加塩を形成するために使用され得る有機塩基の例としては、限定されないが、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むリチウム、ナトリウム、及びカリウムアルコキシドなどの金属アルコキシド：水酸化コリンなどの水酸化四級アンモニウム；並びに限定されないが、脂肪族アミン（すなわち、アルキルアミン、アルケニルアミン、アルキニルアミン、及び脂環式アミン）、複素環式アミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、塩基性アミノ酸、アミノ糖、及びポリアミンを含むアミンが挙げられる。

塩基は、水酸化四級アンモニウムであり得、四級アンモニウムイオンのアルキル基のうちの１つ以上が、任意選択的に、１つ以上の好適な置換基で置換されている。好ましくは、少なくとも１つのアルキル基は、１つ以上のヒドロキシル基で置換される。本発明に従って使用され得る水酸化四級アンモニウムの非限定的な例としては、水酸化コリン、水酸化トリメチルエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウムが挙げられ、好ましくは水酸化コリンである。アルキルアミン塩基は、置換又は非置換であり得る。本発明に従って使用され得る非置換アルキルアミン塩基の非限定的な例としては、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、及びトリエチルアミンが挙げられる。置換アルキルアミン塩基は、１つ以上のヒドロキシル基、好ましくは１～３つのヒドロキシル基で置換され得る。本発明に従って使用され得る置換アルキルアミン塩基の非限定的な例としては、２－（ジエチルアミノ）エタノール、Ν，Ν－ジメチルエタノールアミン（デアノール）、トロメタミン、エタノールアミン、及びジオールアミンが挙げられる。

立体異性体及び多形形態
ある特定の場合では、示される置換基は、光学異性体及び／又は立体異性に寄与し得る。同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いが重ね合わせ可能ではない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が非対称中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。少なくとも１つの立体中心を有する分子は、その非対称中心の絶対構成を特徴とし得、Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，１９６６，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７８：４１３－４４７，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５：３８５－４１４（ｅｒｒａｔａ：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５：５１１）、ＰｒｅｌｏｇａｎｄＨｅｌｍｃｈｅｎ，１９８２，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９４：６１４－６３１，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．２１：５６７－５８３、Ｍａｔａ ａｎｄ Ｌｏｂｏ，１９９３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ４：６５７－６６８）の法則に従って（Ｒ）若しくは（Ｓ）と呼ばれるか、又は分子が偏光面を回転する様式を特徴とし得、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）又は（－）異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１つ以上の非対称中心を有し得、したがって、そのような化合物は、ラセミ混合物、１つのエナンチオマーが豊富な混合物、又は個々のエナンチオマーとして生成され得る。別途示されない限り、例えば、式の任意の位置での立体化学の呼び方による、本出願及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は名称は、個々のエナンチオマー及びそれらのラセミ混合物又はラセミではない混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である。

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、「立体化学的に純粋」である。立体化学的に純粋な化合物は、当業者によって「純粋」と認識されるであろうレベルの立体化学的純度を有する。無論、この純度レベルは、１００％未満であり得る。ある特定の実施形態では、「立体化学的に純粋な」とは、別の異性体（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｉｓｏｍｅｒ）を実質的に、すなわち少なくとも約８５％以上含まない化合物と呼ばれる。特定の実施形態では、化合物は、他の異性体を少なくとも約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、又は約９９．９％含まない。

加えて、本明細書に開示の化合物（「活性剤」）は、ある特定の化学量論量の水又は溶媒が結晶形態の分子と会合している水和物又は溶媒和物として存在し得る。本発明の組成物は、活性剤の水和物及び溶媒和物を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、最大１５％（ｗ／ｗ）、最大２０％（ｗ／ｗ）、又は最大３０％（ｗ／ｗ）の特定の固体形態を含み得る。

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、イヌ又はネコなどのコンパニオン動物である。更なる実施形態では、対象は、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、魚類、ブタ、又は家禽（例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、又はガチョウ）などの動物である。別の実施形態では、対象は、カニクイザル又はチンパンジーなどのサルなどの霊長類である。

加えて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）によって表される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグも本発明に含まれる。薬学的に許容されるプロドラッグは、加溶媒分解によって、又は生理学的条件下で、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などに変換され得る基を有する化合物を指す。プロドラッグを形成する基の例としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７－２１６１（１９８５）又は“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”（Ｈｉｒｏｋａｗａ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０），ｖｏｌ．７，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，１６３－１９８に記載のものが挙げられる。プロドラッグという用語は、本出願全体を通じて、患者に投与されると活性化合物を提供する、任意の薬学的に許容される形態の化合物について記載するために使用される。薬学的に許容されるプロドラッグは、宿主内で代謝され、例えば、加水分解又は酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の機能的部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、活性化合物を生成するために酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、又は脱リン酸化され得る化合物を含み得る。

本発明は、本発明の全ての薬学的に許容される同位体標識された化合物を含み、１つ以上の原子が、同じ原子数を有するが、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ、及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、並びに^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。放射性同位体を組み込んだものなどの本発明のある特定の同位体標識された化合物は、薬物又は基質組織分布研究において有用であり得る。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び容易な検出手段の観点で、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換によって、より高い代謝安定性を生じるある特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期又は低減した投薬量要件が得られ得、したがって、いくつかの状況において好ましくあり得る。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例に記載のものに類似するプロセスによって調製され得る。一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）のいずれかの実施形態の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

組成物及び投与する方法
本明細書に開示の方法で使用される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）の化合物は、適切な場合塩形態で、単独で、又は希釈剤若しくはアジュバントなどの１つ以上の適合性がありかつ獣医学的若しくは薬学的に許容される担体若しくは別の薬剤との組み合わせの形態のいずれかで使用される、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）のうちの少なくとも１つの化合物を含む、獣医学的又は薬学的組成物を使用する、ある特定の実施形態で投与され得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）の化合物の誘導体又はそれらの塩、並びに許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む組成物が提供される。組成物はまた、限定されないが、経口製剤、注射用製剤、及び局所、皮膚、又は皮下製剤を含む、多様な形態であり得る。医師によって選択される特定の経路は、薬学的薬剤又は治療剤の物理化学的特性、宿主の状態、及び経済性などの要因に依存する。

一態様では、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）による化合物のいずれかの実施形態を含む、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、ＪＡＫの調節に影響されやすい疾患又は障害を有する患者を治療するための方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る疾患又は障害を有する患者を治療する方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、疾患又は障害を有する患者を、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）の実施形態である化合物で治療する方法を提供し、疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、湿疹、掻痒症、乾癬、乾癬性関節炎、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、脱毛症、円板状ループスエリテマトーデス、白斑、掌蹠膿疱症、粘膜皮膚多形紅斑、菌状息肉症、移植片対宿主疾患、皮膚ループス、関節リウマチ（ＲＡ）、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植拒絶、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ドライアイ疾患、二次性高好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、アレルギー、アレルギー性皮膚炎、喘息、血管炎、多発性硬化症、糖尿病性腎臓病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及びがんのうちの１つ以上である。

一実施形態では、本発明は、上記の患者を治療する方法を提供し、疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚乾癬、及び関節リウマチのうちの１つ以上である。

一実施形態によれば、本発明は、ＪＡＫの調節に影響されやすい疾患又は障害を有する患者を治療し、細胞内の免疫調節経路を撹乱させる量で、ある量の本発明による化合物を投与することを含む、方法を提供する。そのような一実施形態では、撹乱は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に影響を生じる。

一態様では、本発明は、哺乳動物細胞においてＪＡＫを阻害する方法であって、哺乳動物細胞を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）のいずれかの実施形態による化合物と接触させることを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、哺乳動物細胞は、炎症状態を有する対象からの細胞である。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）のいずれかの実施形態による化合物と、薬学的又は獣医学的に許容される担体と、を含む、組成物を提供する。

組成物は、例えば、栄養補助食品、トローチ、ロゼンジ、チュアブル、錠剤、硬質若しくは軟質カプセル、エマルション、水性若しくは油性懸濁液、水性若しくは油性溶液、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ、又はエリキシルとしての経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を意図される組成物は、獣医学的又は薬学的組成物を製造するための、当該技術分野において既知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、洗練され口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。ある特定の場合では、経口送達に好適である固体又は液体マトリックスに治療剤を入れることによって、獣医学的医薬品を経口投与することは、好都合かつ効率的である。これらの方法は、チュアブル薬物送達製剤を含む。動物に経口製剤を投与することに関連付けられる問題は、多くの場合、治療剤は不快な味、香り、又は質感を提供し、それによって動物が組成物を拒絶することが引き起こされることである。これは、硬質であり、かつ嚥下が困難である組成物によって更に悪化する。

軟質のチュアブル組成物（「軟質な咀嚼物」）の形態の経口獣医学的組成物、又は口当たりの良いチュアブル錠剤は、通常、ある特定の動物、特にネコ及びイヌに投与するのに好都合であり、これらの動物に獣医学的医薬品を投与するのに効果的に使用され得る。しかしながら、苦味又は不快な味を有する活性剤を含む多くの経口組成物は、ネコ及びイヌによって十分に受け入れられてない。更に、経口剤形からの活性剤のバイオアベイラビリティが、十分ではないか又は変動する場合、活性成分に対する動物の必要とされる曝露は、所望の有効性を提供するのに十分ではない場合がある。これらなどの問題は、多くの場合、低いか又は最適以下の有効性及び寄生虫制御をもたらす。

薬物送達のためのチュアブル剤形は、薬学的技術には周知である。製薬業界では、咀嚼の行為によって、利用可能な活性成分の表面積を増加させ、消化管による吸収速度を増加させ得ることが既知である。チュアブル系は、局所効果及び／又は全身吸収の両方のために、活性成分を口又は咽喉領域に局所的に利用可能にすることが望ましい場合にも有利である。更に、チュアブル剤形はまた、小児及び老年患者における薬物投与を容易にするために利用される。チュアブル剤形の例は、全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第６，３８７，３８１号、同第４，２８４，６５２号、同第４，３２７，０７６号、同第４，９３５，２４３号、同第６，２７０，７９０号、同第６，０６０，０７８号、同第４，６０９，５４３号、及び同第５，７５３，２５５号に見出され得る。

活性薬剤又は医薬品では、口当たり及び「食感」は、剤形又はマトリックスを提供する際に考慮される重要な特徴である。残念ながら、多くの薬剤及び他の活性成分は、化合物のざらつき若しくは粉っぽさ、又はその両方に起因して、苦味、又は不快な味、又は許容されない食感を有する。これらの特徴は、好ましくない味及び／又は食感が、使用者による服薬遵守を得る可能性を低くするので、そのような活性成分をチュアブル剤形の現在の最先端技術に組み込むことを困難にしている。治療される動物にとって口当たりの良くない経口獣医学的剤形は、動物による医薬品の受容性の低さ及び低レベルの服薬遵守を生じる。したがって、口当たりが良く、治療される動物によって良好に受け入れられる、改善された経口獣医学的剤形の必要性が存在する。

経口獣医学的組成物、特に軟質チュアブル組成物に関する別の課題は、動物によって摂取された後の組成物からの活性剤の放出及び溶解が、変動し得、不完全であり得ることである。これは、動物の消化管から吸収される薬物の量に変動をもたらす。

米国特許第７，９５５，６３２号（参照により本明細書に組み込まれる）は、薬学的に許容される活性成分を動物に送達するための口当たりの良い、食用の軟質チュアブル医薬品ビヒクル、及びそれを作製するプロセスについて記載している。

更に、（参照により本明細書に組み込まれる）Ｃｌｅｖｅｒｌｙ ｅｔ ａｌ．のＵＳ２００４／００３７８６９ Ａ１、ＵＳ２００４／０１５１７５９ Ａ１、ＷＯ２００５／０６２７８２、及びＷＯ２００４／０１６２５２は、少なくとも１つの薬学的活性剤を含有するチュアブル獣医学的製剤及び錠剤について記載しており、（全て参照により本明細書に組み込まれる）Ｈｅｃｋｅｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．のＷＯ２００９／０２４５１ Ａ２及びＵＳ２０１１／００５９９８８は、動物への経口投与のための様々な組成物について記載している。

従来、獣医学的製剤では、動物性副産物又は動物源由来の香味剤を製剤に含めることによって、口当たりの良さが達成されている。例えば、咀嚼物をイヌにとって魅力的かつ口当たりの良いものにするために、鶏肉粉末、肝臓粉末、牛肉、ハム、魚、又は生皮由来の製品などの賦形剤をイヌの咀嚼物に含めることが慣例である。例えば、全てＡｘｅｌｒｏｄ ｅｔ ａｔの（全て参照により本明細書に組み込まれる）米国特許第６，０８６，９４０号、米国特許第６，０９３，４４１号、米国特許第６，１５９，５１６号、米国特許第６，１１０，５２１号、米国特許第５，８２７，５６５号、米国特許第６，０９３，４２７号を参照されたい。

活性剤の高いバイオアベイラビリティを提供する例外的に口当たりの良い軟質チュアブル経口獣医学的組成物は、全てＳｏｌｌ ｅｔ ａｌ．の（全て参照により本明細書に組み込まれる）米国特許第９，２５９，４１７号、米国特許第９，２３３，１００号、米国特許第９，９３１，３２０号、米国特許第１０，５９６，１５６号に記載されている。

ロゼンジは、口腔内に含むこと（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）によって受動的に、又は吸う若しくは咀嚼することによって能動的に、口腔内でゆっくりと溶解又は分解することを意図した、１つ以上の活性成分を含有する固体組成物である。それらは、薬物が口腔若しくは食道内壁を通じて吸収されるか、又は飲み込まれる場合、全身効果のために使用され得る。具体的には、軟質ロゼンジは、咀嚼、又は口の中でゆっくりと溶解され得る。これらの剤形は、風味付けされるという利点を有し、したがって、ヒト及び動物の両方の患者に投与しやすく、変更しやすい、患者特異的であり得る製剤を有し、正確な量の活性成分を口腔及び消化器系に送達し得、薬物が長期間にわたって口腔又は食道腔と接触し続けることを可能にする。

錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混和物中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続的活性を提供するために既知の技術によってコーティングされている場合がある。

経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルであり得、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている。カプセルはまた、軟質ゼラチンカプセルであり得、活性成分が、水又はプロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタノールなどの混和性溶媒、又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている。

組成物はまた、水中油型又は油中水型エマルションの形態であり得る。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び防腐剤を含有し得る。

製剤の一実施形態では、組成物は、マイクロエマルションの形態である。マイクロエマルションは、液体担体ビヒクルとして十分に適している。マイクロエマルションは、水性相、油性相、界面活性剤、及び共界面活性剤を含む、四成分系である。それらは、半透明かつ等張性の液体である。マイクロエマルションは、油性相中の水性相の微小滴の安定な分散体、又は逆に水性相中の油性相の微小滴の安定な分散体で構成される。これらの微小滴のサイズは、２００ｎｍ未満（エマルションでは１０００～１００，０００ｎｍ）である。界面フィルムは、界面張力を低下させることによって、マイクロエマルションが自発的に形成されることを可能にする、交互の表面活性（ＳＡ）及び共表面活性（Ｃｏ－ＳＡ）分子で構成される。油性相の一実施形態では、油性相は、鉱物油若しくは植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから、又はトリグリセリドから、又は代替的に、そのような化合物の混合物から形成され得る。油性相の一実施形態では、油性相は、トリグリセリド得構成され、油性相の別の実施形態では、トリグリセリドは、中鎖トリグリセリド、例えば、Ｃ_８－Ｃ_１０カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。別の実施形態では、油性相は、マイクロエマルションの約２～約１５％、約７～約１０％、及び約８～約９％ｖ／ｖからなる群から選択される％ｖ／ｖの範囲に相当するであろう。水性相としては、例えば、水、又はプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール、若しくはグリセロールなどのグリコール誘導体が挙げられる。グリコール誘導体の一実施形態では、グリコールは、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びそれらの混合物からなる群から選択される。一般に、水性相は、マイクロエマルション中約１～約４％ｖ／ｖの割合に相当するであろう。マイクロエマルションの界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化Ｃ_８－Ｃ_１０グリセリド、又はジオレイン酸ポリグリセリル－６が挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤としては、エタノール及びプロパノールなどの短鎖アルコールが挙げられる。いくつかの化合物は、上に論じられる３つの構成成分、例えば、水性相、界面活性剤、及び共界面活性剤に共通である。しかしながら、同じ製剤の各構成成分に異なる化合物を使用することは、十分に医師の技能レベルの範囲内である。一実施形態では、界面活性剤／共界面活性剤の量については、例えば、共界面活性剤対界面活性剤の比は、約１／１０～約１／２であり得る。共界面活性剤の量についての別の実施形態では、約２５～約７５％ｖ／ｖの界面活性剤と、約１０～約５５％ｖ／ｖの共界面活性剤とが、マイクロエマルション中に存在するであろう。

油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームなどの甘味剤、苦味剤、及び香味剤が添加される場合がある。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又は他の既知の防腐剤の添加によって保存され得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混和物中に活性物質を含有し得る。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルと無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、並びに本明細書に記載のものなどの１つ以上の甘味剤及び／又は苦味剤を含有し得る。

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の防腐剤との混和物中で活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上に述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤もまた、存在し得る。

シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースとともに製剤化され得る。そのような製剤はまた、緩和剤、防腐剤、香味剤、及び着色剤を含有し得る。

組成物は、滅菌注射用水性懸濁液又は油質懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上に述べられている好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する既知の技術に従って、製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でもとりわけ、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用され得る。フェノール又はベンジルアルコールなどの防腐剤が使用され得る。

加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として従来用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激のない不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用の調製物における使用が見出されている。

局所、皮膚、及び皮下製剤としては、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、又はペーストが挙げられ得る。

本発明で使用され得る有機溶媒としては、限定されないが、クエン酸アセチルトリブチル、ジメチルエステル、アジピン酸ジイソブチル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ－ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン（例えば、Ｎ－メチルピロリドン）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、及びフタル酸ジエチルなどの脂肪酸エステル、又はこれらの溶媒のうちの少なくとも２つの混合物が挙げられる。

ビヒクル又は希釈剤として、本発明の組成物は、限定されないが、大豆油、ラッカセイ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿油、オリーブ油、ブドウ種子油、ヒマワリ油などの植物油；限定されないが、石油、パラフィン、シリコーンなどの鉱物油；脂肪族又は環式炭化水素、又は代替的に、例えば、中鎖（Ｃ_８－Ｃ_１２など）トリグリセリドを含み得る。

剤形は、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性剤を含有し得る。

本発明の一実施形態では、活性剤は、製剤中に約０．０５～１０重量／体積の濃度で存在する。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）の化合物は、それ自体として、又はそれらの調製物若しくは製剤の形態で組み合わせとして用いられ得る。

本発明による式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）の化合物は、例えば、活性を増加させるために同じ活性領域を有する１つ以上の薬剤と、又は例えば、活性範囲を広げるために別の活性領域を有する物質と組み合わせられ得る。一例として、式（Ｉ）の化合物（又は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、及び式（ＩＶｂ）の化合物）と、追加のＪＡＫ阻害剤又はＪＡＫ／シグナル伝達兼転写活性化（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）調節因子のうちの１つ以上との組み合わせは、治療上の利点を提供し得る。併用剤として有用であり得るＪＡＫ阻害剤の例としては、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、ＣＹＴ３８７、ウパダシチニブ、フェドラチニブ、ペフィシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、オクラシチニブ、セルデュラチニブ、及びトファシチニブが挙げられる。

本発明による式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、１つ以上の追加の活性剤と組み合わせられ得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて、本明細書に提供される方法で使用され得る更なる追加の活性剤としては、限定されないが、疾患修飾性抗リウマチ薬（シクロスポリンＡ及びメトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症剤、免疫抑制剤、ミコフェノール酸モフェチル、生物学的薬剤、ＴＮＦ－ａ阻害剤（エタネルセプトなど）、Ｃｏｘ－２阻害剤（フィロコキシブなど）、及び鎮痛剤が挙げられる。これらの薬剤としては、限定されないが、シクロスポリンＡ、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）又はＮｅｏｒａｌ（登録商標）、ラパマイシン、ＦＫ－５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスパガリン、ミコフェノール酸塩、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、アザチオプリン、例えば、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、ダクリズマブ、例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）、ＯＫＴ３、例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標）、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド、例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾンが挙げられ得る。

いくつかの実施形態では、第２の活性剤としては、限定されないが、ジクロフェナク（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、ジフルニサル（例えば、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、エトドラク（例えば、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェン（例えば、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＣＨＩＬＤＲＥＮ’Ｓ ＡＤＶＩＬ／ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＭＥＤＩＰＲＥＮ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＰＲＩＮ（登録商標）、又はＰＥＤＩＡＣＡＲＥ ＦＥＶＥＲ（登録商標））、インドメタシン（例えば、ＡＲＴＨＲＥＸＩＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ケトロラク（例えば、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標））、ホスホマイシントロメタミン（例えば、ＭＯＮＵＲＡＬ（登録商標））、メクロフェナメート（例えば、ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、ナブメトン（例えば、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、ナプロキセン（例えば、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標） ＤＳ、ＥＣ－ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）、ＮＡＰＲＥＬＡＮ（登録商標）、又はＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、オキサプロジン（例えば、ＤＡＹ ＰＲＯ（登録商標））、ピロキシカム（例えば、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、スリンダク（例えば、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、及びトルメティン（例えば、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）ＤＳ、又はＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））を含む、限定されないが、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤が挙げられ得る。

他の実施形態では、第２の活性剤としては、限定されないが、疾患修飾性抗リウマチ薬（例えば、ＤＭＡＲＤ）、又は限定されないが、メトトレキサート（例えば、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標））、スルファサラジン（例えば、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、及びシクロスポリン（例えば、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）又はＮＥＲＯＡＬ（登録商標）及びシクロスポリンＡを含む）などの免疫抑制剤が挙げられ得る。

他の実施形態では、第２の活性剤としては、限定されないが、臓器移植において広く使用され、自己免疫及び炎症性皮膚障害の治療において支持を得ている免疫抑制剤であるミコフェノール酸モフェチル（例えば、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））が挙げられ得る。

更なる実施形態では、第２の活性剤としては、限定されないが、エタネルセプト（例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、インフリキシマブ（例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、及びアダリムマブ（例えば、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））などの生物学的薬剤が挙げられ得る。

関心対象の更なる実施形態では、第２の活性剤としては、限定されないが、セレコキシブ（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、フィロコキシブ（例えば、ＰＲＥＶＩＣＯＸ（登録商標））、バルデコキシブ（例えば、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びメロキシカム（例えば、ＭＯＢＩＣ（登録商標）、ＭＥＴＡＣＡＭ（登録商標））などのＣｏｘ－２阻害剤が挙げられ得る。

更なる実施形態では、第２の活性剤としては、当該技術分野において周知である獣医学的治療剤が挙げられ得（例えば、Ｐｌｕｍｂ’ｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｄｏｎａｌｄ Ｃ．Ｐｌｕｍｂ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，（２００５）又はＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍａｎｕａｌ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｊａｎｕａｒｙ ２００５）を参照されたい）、限定されないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール硫酸塩、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、硫酸アミカシン、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アムホテリシンＢデオキシコール酸塩、脂質ベースのアンホテリシンＢ、アンピシリン、アンプロリウム、制酸剤（経口）、アンチベニン、アポモルピオン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｏｎｅ）、硫酸アプラマイシン、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスパイアリング（ａｓｐｉｒｉｎｇ）、アテノロール、アチパメゾール、ベシル酸アトラクリウム、アトロピン硫酸塩、オルノフィン（ａｕｒｎｏｆｉｎ）、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビチュ酸塩（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅｓ）、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコール塩化物、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブレオマイシン硫酸塩、ウンデシレン酸ボルデノン、臭化物、ブロモクリプチンメシル酸塩、ブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノール酒石酸塩、カベルゴリン、サケカルシトニン、カルシトロール（ｃａｌｃｉｔｒｏｌ）、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタンジナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフチアキソン（ｃｅｆｔｉａｘｏｎｅ）ナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭（活性炭）、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド、クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラシクリン、絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマル酸塩、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム（ｃｌａｏｎａｚｅｐａｍ）、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインリン酸塩、コルヒチン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプゾン、デコキネート、デフェロキサミンメシル酸塩、デラコキシブ、デスロレリン酢酸塩、デスモプレシン酢酸塩、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラアゾキサン（ｄｅｘｒａａｚｏｘａｎｅ）、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド（経口）、ジクロルフェンアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール（ＤＨＴ）、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール／ＢＡＬ、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、ジソピラミドリン酸塩、ドブタミン、ドクサート／ＤＳＳ、メシル酸ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウムカルシウムＥＤＴＡ、エドロホニウム塩化物、エナラプリル／エナラプリラト、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、エポエチン／エリスロポエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオールシピオネート、エタクリン酸／エタクリル酸ナトリウム（ｅｔｈａｃｒｙｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、エタノール（アルコール）、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、ペントバルビタール併用安楽死剤、ファモチジン、脂肪酸（必須／オメガ）、フェルバメート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミンマレイン酸塩、ホメピゾール（４－ＭＰ）、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、ゲンタマイシン硫酸塩、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド剤、グルコサミン／コンドロイチン硫酸塩、グルタミン、グリブリド、グリセリン（経口）、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー－２００（ＯＸＹＧＬＯＢＩＮ（登録商標））、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン（ｈｙｄｒａｚａｌｉｎｅ）、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イホスファミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピネート（ｉｍｉｄｏｃａｒｂ ｄｉｐｒｏｐｉｎａｔｅ）、インペネムシラスタチンナトリウム（ｉｍｐｅｎｅｍ－ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、イミプラミン、イナムリノン乳酸塩、インスリン、インターフェロンアルファ－２ａ（ヒト組換え）、ヨウ化物（ナトリウム／カリウム）、イペカック（シロップ）、イポデートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミゾール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ルフェヌロン、リジン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン（ｍｅｌｏｘｉｃａｎ）、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メサドン、メタゾラミド、マンデル酸／馬尿酸メテナミン、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｘｏｌｅ）、メキシレチン、ミボレリオン（ｍｉｂｏｌｅｒｌｏｎｅ）、ミダゾラムミルベマイシンオキシム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ ｏｘｉｍｅ）、鉱物油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、モルヒネ硫酸塩、モキシデクチン、ナロキソン、デカン酸マンドロロン（ｍａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、ナプロキセン、麻薬（アヘン）アゴニスト鎮痛薬、ネオマイシン硫酸塩、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクトレオチド酢酸塩、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール（ｏｍｅｐｒｏｚｏｌｅ）、オンダンセトロン、アヘン剤下痢止め薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキシブチニン塩酸塩（ｏｘｉｂｕｔｙｎｉｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン（ｏｘｙｔｒｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシトシン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレプリパーゼ（ ｐａｎｃｒｅｐｌｉｐａｓｅ）、臭化パンクロニウム、パロモマイシン硫酸塩、パロゼチン（ｐａｒｏｚｅｔｉｎｅ）、ペンシルラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、一般情報ペニシリン（ｇｅｎｅｒａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ）、ペニシリンＧ、ペニシリンＶカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン（ｐｈｅｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニトインナトリウム、フェロモン、非経口リン酸塩、フィトナジオン／ビタミンＫ－１、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロパンテリン臭化物、プロピオニバクテリウム属アクネ菌注射、プロポフォール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、オオバコ親水性ムシロイド、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭｅ）、生理食塩水／浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン／ｌ－デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン／オオアザミ、重炭酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、サクシマー、塩化サクシニルコリン、スクラルファート、クエン酸スフェンタニル、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメトロプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｒｏｐｒｉｍ）、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｎｔｏｘｉｎｅ）、スルファジメトキシン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎｅ）、テルビナフリン（ｔｅｒｂｉｎａｆｌｉｎｅ）、テルブタリン硫酸塩、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルサミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム（ｔｉｃａｒｃｉｌｉｎ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、チレタミン／ゾラゼパム、チルモクシン（ｔｉｌｍｏｃｓｉｎ，）、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸（ｔｅｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド（ｔｒｉｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、トリエンチン、トリロスタン、プレ



ドニゾロン併用酒石酸トリメプラキシン（ｔｒｉｍｅｐｒａｘｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）、トリペレンナミン、タイロシン、ウルドシオール（ｕｒｄｏｓｉｏｌ）、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレシン、臭化ベクロニウム、ベラパミル、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビタミンＥ／セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン（ＡＺＴ）、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、及びゾニサミド、並びにそれらの混合物が挙げられる。

これらの１つ以上の追加の活性剤は、同じか又は別々の剤形の一部として、同じか又は異なる投与経路を介して、同じか又は異なる投与スケジュールで、当業者に既知の標準的な薬学的な実施に従って投与され得る。

ヒト又は他の哺乳動物に送達するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、及び（ＩＶ）の化合物を含む薬学的調製物は、好ましくは、単位剤形であり、調製物が、適切な量の活性構成成分を含有する単位用量へと小分けされる。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末などの、別個の量の調製物を含有する包装された調製物であり得る。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、若しくはロゼンジ自体であり得るか、又は適切な数のこれらのうちのいずれかの包装された形態であり得る。

単位用量調製物中の活性構成成分の量は、特定の用途及び活性構成成分の効力に応じて、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇに変動し得るか、又は調整され得る。組成物は、所望される場合、他の適合性のある治療剤も含有し得る。

ヒト又は他の哺乳動物における炎症、自己免疫疾患、及びがんの治療又は緩和のための治療的使用において、治療する方法で利用される化合物は、期間当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、期間当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０．０ｍｇ／ｋｇ、期間当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ、期間当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、期間当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、期間当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、期間当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、期間当たり約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、又は期間当たり約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇの初回投薬量で投与される。好ましい期間は、１日１回、週１回、月１回、４か月に１回、半年に１回、又は１年に１回であり得る。投薬量は、患者の要件、例えば、治療されるヒト又は哺乳動物のサイズ、治療される状態の重症度、投与経路、及び使用される化合物の効力に応じて変動し得る。特定の状況に適切な投薬量及び投与経路の決定は、医師の技能の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な投与量未満である、より少ない投薬量で開始され、状態の特定の環境下で最適な効果に達するまで少しずつの増分で増加され得る。便宜上、所望される場合、合計の１日投薬量は、分割され、１日の間に少しずつ投与され得る。

治療的使用において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、及び（ＩＶ）の化合物は、限定されないが、がん、神経炎症、炎症性気道疾患、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、及びアトピー性皮膚炎を含む、ＪＡＫの阻害が望ましいであろう任意の徴候を治療する方法のための医薬品の製造に有用である。１つ以上の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、及び（ＩＶ）の化合物のうちの１つ以上は、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、脱毛症、円板状ループスエリテマトーデス（ｄｉｓｃｏｉｄ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、白斑、掌蹠膿疱症、粘膜皮膚多形紅斑、菌状息肉症、移植片対宿主疾患、皮膚ループス、関節リウマチ（ＲＡ）、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植拒絶、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ドライアイ疾患、二次性高好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、アレルギー、喘息、血管炎、多発性硬化症、糖尿病性腎臓病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及びがんのうちの１つ以上の治療に有用である。１つの投与経路は、経口であり得る。１つの投与経路は、局所であり得る。

一態様では、本開示の発明は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の本明細書の実施形態である化合物を投与することを含む方法を提供する。

一実施形態では、本開示の発明は、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の実施形態である化合物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物は、経口投与され、一実施形態では、化合物は、非経口投与され、一実施形態では、化合物は、局所投与される。

一実施形態では、本開示の発明は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の本明細書のいずれかの実施形態による化合物を投与することを含み、対象が、哺乳動物である、方法を提供する。

一実施形態では、本開示の発明は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の本明細書のいずれかの実施形態による化合物を投与することを含み、対象が、家畜哺乳動物、飼育哺乳動物、及びコンパニオン動物のうちの１つ以上から選択される、方法を提供する。一実施形態では、哺乳動物は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、及びネコのうちの１つ以上である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒト、イヌ、又はネコである。

一態様では、本開示の発明は、医薬における使用のための化合物であって、化合物が、本明細書の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の実施形態である。

別の態様では、本開示の発明は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、及び（ＩＶｂ）のうちのいずれかの本明細書のいずれかの実施形態による化合物の使用を提供する。

一実施形態では、本開示の発明は、ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る疾患又はｄｉｓｏｒｃｅｒの治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の本明細書のいずれかの実施形態による化合物の使用を提供する。一実施形態では、疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである。

一態様では、本発明は、ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る疾患又は障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の実施形態による化合物及び第２の活性剤の使用を提供する。

一態様では、本発明は、炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のための、本明細書の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、又は（ＩＶｂ）の実施形態による化合物の使用を提供する。一実施形態では、疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである。

本発明は、その塩形態を含む本明細書に記載の化合物、及びその塩形態を明示的に包含する。本発明は、その立体異性体を含む、本明細書に提示されるそれらの化合物も包含する。本発明によって包含される化合物は、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物リスト１及び２から選択される化合物を含む。

治療的に許容される量の本明細書に記載の化合物のうちのいずれかを含む組成物は、本発明の範囲内である。組成物は、薬学的又は獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、又はそれらの混合物を更に含み得る。そのような組成物は、ＪＡＫによって全体的又は部分的に、直接的又は間接的に媒介される疾患又は障害を治療又は制御することを必要とする対象に、それを行うために投与され得る。組成物は、本明細書に記載の追加の活性剤を更に含み得る。

実験手順：
以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための処理条件のより詳細な記載を提供する。しかしながら、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲に引用される本発明は、以下の調製スキーム又はモードの詳細によって限定されることが意図されないことが理解されるべきである。
ある特定の略語が、本開示の実施例についての記載に使用され得る。略語は、当業者の一般的に受け入れられている使用の範囲内と一致するように使用されると考えられる。

化学例
以下のスキームでは、一般的な置換基は、本開示の式と整合しない場合がある割り当てで表される。以下のスキームは、スキームの後に続き、本開示の式に適用されない場合があるそのような置換基の重要点を提供する。

合成例
本開示の一般合成及び特定の合成の教示の後に続く列挙される化合物は、本明細書に記載されるように合成及び特徴評価されている。

中間体Ａの調製
３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリルの調製
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（１４２ｇ、１．４４ｍｏｌ、１８０ｍＬ、１．２当量）の混合物に、０℃のテトラヒドロピラン－４－オン（１２０ｇ、１．２０ｍｏｌ、１００ｍＬ、１当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１３．３ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、９．０ｍＬ、０．０５当量）を滴加し、２０℃で８時間撹拌した。次いで、ピリジン（９７９ｇ、１２．３ｍｏｌ、１０．３当量）、続いてＰＯＣｌ_３（５５１ｇ、３．６０ｍｏｌ、３当量）を滴加した。生じた混合物を加熱し、７０℃のＮ_２雰囲気下で２０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を５Ｌの氷水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨを７まで調整した。黒色の固体を濾過によって取り除いた。濾液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～５／１）によって残渣を精製して、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（１００ｇ、収率７６．４％）を赤い油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ６．６６－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，２Ｈ）。

３－アミノ－１－［（トランス）－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
エタノール（６００ｍＬ）中の３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１当量）及び３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（２６．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、２０℃のＤＢＵ（４１．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ、４１．２ｍＬ、２．３当量）を滴加した。生じた混合物を加熱し、９０℃のＮ_２雰囲気下で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）によって残渣を精製して、３－アミノ－１－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５．４ｇ、収率１９．３％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ｄ１の調製
１－ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルの調製
ＤＭＳＯ（９５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１７５ｍＬ）中のシクロヘキサノン（９６８ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、１当量）の混合物に、２０℃のＴＭＳＣＮ（１．２６ｍｏｌ、１５７．４ｍＬ、１．３当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２Ｌ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）によって残渣を精製して、１－ヒドロキシシクロへキサンカルボニトリル（１００ｇ、収率８２．５％）を黄色の油として得た。

シクロヘキセン－１－カルボニトリルの調製
ピリジン（６．３９ｍｏｌ、５１６ｍＬ、１６当量）中の１－ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル（５０．０ｇ、３９９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＰＯＣｌ_３（７９９ｍｍｏｌ、７４．２ｍＬ、２当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２．５Ｌ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、シクロヘキセン－１－カルボニトリル（２９．０ｇ、収率６７．７％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，４Ｈ）。

３－アミノ－１－（（トランス）－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のシクロヘキセン－１－カルボニトリル（１１．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ、２．２当量）及び３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＤＢＵ（１１４ｍｍｏｌ、１７．２ｍＬ、２．４当量）をＮ_２下で滴加した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）によって残渣を精製して、３－アミノ－１－（（トランス）－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３．０ｇ、収率２７．０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，２Ｈ）。

中間体Ｄ２の調製
１－ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルの調製
ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１６０ｍＬ）中のシクロペンタノン（８３．０ｇ、９８６ｍｍｏｌ、８７．３ｍＬ、１当量）の混合物に、０℃のＴＭＳＣＮ（１２７ｇ、１．２８ｍｏｌ、１６０ｍＬ、１．３当量）を滴加した。混合物を加熱し、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を氷：Ｈ_２Ｏ＝（１：１、５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、１－ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（５０．０ｇ、収率４５．５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，４Ｈ）。

シクロペンテン－１－カルボニトリルの調製
ピリジン（５００ｍＬ）中の１－ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（５０．０ｇ、４４９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＰＯＣｌ_３（１３７ｇ、８９９ｍｍｏｌ、８３．６ｍＬ、２当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を加熱し、１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を氷：Ｈ_２Ｏ＝（１：１、１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５０ｍＬ／分で０～５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、シクロペンテン－１－カルボニトリル（１８．０ｇ、収率４２．９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ６．６６（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ）。

Ｒａｃ－３－アミノ－１－（２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のシクロペンテン－１－カルボニトリル（７．３８ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、純度９０％、１．５当量）及び３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６．００ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＤＢＵ（１４．４ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、１４．３ｍＬ、２当量）を一度に添加した。混合物を加熱し、９０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５０ｍＬ／分で０～１０％のＭｅＯＨ／酢酸エチルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（６．００ｇ、収率５７．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７２（ｍ，４Ｈ）。

実施例：
１．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（４－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１．１ ２－ブロモ－６－フルオロ－安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－安息香酸（１５．００ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（９．４７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のヨードメタン（１４．５８ｇ、１０２ｍｍｏｌ、６．４ｍＬ、１．５当量）をＮ_２下で滴加し、生じた混合物を２５℃で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を、上の反応混合物に添加し、これをＰＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１２０ｍＬ／分で５～６％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－６－フルオロ－安息香酸メチル（１２．００ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、収率７５．１８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。

１．２ ２－ブロモ－６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
２－ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－安息香酸メチル（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｒ（ＯＭｅ）_２（ＣＯＤ）_２（２２８ｍｇ、３４３μｍｏｌ、０．０２当量）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１３８ｍｇ、５１５μｍｏｌ、０．０３当量）の混合物に、０℃の４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．３０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、３．７４ｍＬ、１．５当量）をＮ_２雰囲気下で滴加し、生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（２．８０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率３１．８１％、純度７０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

１．３ （３－ブロモ－５－フルオロ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（２．８０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、純度７０％、１当量）の混合物に、２５℃のＮａＩＯ_４（４．６７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、４当量）及び酢酸アンモニウム（１．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、４当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加し、生じた混合物を２５℃で５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を上の混合物に添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、９０ｍＬ／分で５～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、（３－ブロモ－５－フルオロ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（１．２０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率７９．３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ）。

１．４ ２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－６－フルオロ－安息香酸メチルの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３－ブロモ－５－フルオロ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（５６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のピリジン（６７３ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、５当量）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（７７２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加し、生じた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、９０ｍＬ／分で７５～８５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－６－フルオロ－安息香酸メチル（２００ｍｇ、４２９μｍｏｌ、収率１２．６１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６６－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ）。

１．５ ４－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－６－フルオロ－安息香酸メチル（１００ｍｇ、２１４μｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、２５℃のＫＯＡｃ（５３ｍｇ、５３６μｍｏｌ、２．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５ｍｇ、２１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加し、生じた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で７０～９０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、２３４μｍｏｌ、収率５４．５０％、純度６０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）。

１．６ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（４－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、２３４μｍｏｌ、純度６０％、１当量）の混合物に、０℃のＮａＢＨ_４（４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、５当量）をＮ_２雰囲気下で少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。０℃のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチし、生じた混合物のｐＨを、２ＮのＨＣｌで２～３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、８分）によって残渣を精製して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（４－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（３５．６ｍｇ、８９μｍｏｌ、収率３８．２５％、純度９６．７５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量、３８５．１４、ｍ／ｚ実測値３８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣによる純度：９６．７５％（２２０ｎｍ）、９９．３８％（２５４ｎｍ）。

２．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

２．１ （Ｅ）－５－ブロモ－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）フェノールの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、３７．３ｍＬ、３当量）の混合物に、０℃の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．００ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、３当量）及びＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（８．６２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ、２当量）をＮ_２雰囲気下で滴加し、生じた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、上の混合物に、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で１０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、（Ｅ）－５－ブロモ－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）フェノール（５．００ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、収率６１．８５％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）。

２．２ ７－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［（Ｚ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（１０ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加し、生じた混合物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１５時間照射した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）によって残渣を精製して、７－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率２３．１３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

２．３ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（２７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）及び７－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＡｃＯＫ（１５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４９ｍｇ、５３μｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ、１０７μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加し、生じた混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）によって残渣を精製して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１５０．９ｍｇ、３９８μｍｏｌ、収率３７．２８％、純度９５．１１％）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３７９．１５、ｍ／ｚ実測値３８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣによる純度：９５．１１％（２２０ｎｍ）、９８．３９％（２５４ｎｍ）。ｆ

３．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３．１ ４－ブロモ－２－［（Ｅ）－１－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノールの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、２５．６ｍＬ、２．２当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（８．０６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、９．７ｍＬ、２当量）、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ_２下で添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で更に４０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で混合物をクエンチし、２ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－［（Ｅ）－１－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（５ｇ、純度８０％）を黄色の油として得た。

３．２ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［（Ｅ）－１－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（２．５０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、純度８０％、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（３９ｍｇ、５９ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（２．５０ｇ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

３．３ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、２５℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１９ｍｇ、２１ｕｍｏｌ、０．０１当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１７８ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＫＯＡｃ（４１１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２当量）をＮ_２下で添加した。次いで、反応物を９５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で残渣をクエンチし、０℃の２ＨのＨＣｌでｐＨを６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（８００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：５３％～５３％、５分）によって生成物を分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（３６５．７ｍｇ、純度９６．７％、９９．３％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．３３０分）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３９３．１６；ｍ／ｚ実測値３９２．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９６．７２％（２２０ｎｍ）、９９．７４％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（３６５．４ｍｇ、純度９８．０％、９９．４％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．５４８）をオフホワイトの固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９２．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９８．００％（２２０ｎｍ）、９９．８８％（２５４ｎｍ）。

４．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４．１ ４．４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロランの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．９０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ、１．１当量）の混合物に、０℃のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８．２ｍＬ、１．１当量）をＮ_２雰囲気下で滴加し、生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（５．００ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃の上の混合物に滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（２．９１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１３ｍＬ、１．１当量）を０℃の反応混合物に滴加し、生じた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１２０ｍＬ／分で５～１２％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６０ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、収率６８．４２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １．２２（ｓ，２４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。

４．２ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、２当量）及びＬＤＡ（２Ｍ、４．７０ｍＬ、２当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（１．２１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．５当量）をＮ_２雰囲気下で滴加し、生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。上の混合物に、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加し、生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、生じた混合物のｐＨを、０℃のＨＣｌ（２Ｎ）で５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で５～７％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率４１．０４％、純度９６．５３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０ＢＢｒＯ_２の計算質量、２５２．００、ｍ／ｚ実測値２５１．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣによる純度：９６．５３％（２２０ｎｍ）、９９．５７％（２５４ｎｍ）。

４．３ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１３０ｍｇ、５１４μｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１４５ｍｇ、６１７μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２５℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２４ｍｇ、２６μｍｏｌ、０．０５当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２２ｍｇ、５１μｍｏｌ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（７６ｍｇ、７７１μｍｏｌ、１．５当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加し、生じた混合物を８０℃で５０時間撹拌した。上の混合物に、２５℃のＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加し、生じた混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９６ｍｇ、２２８．６４μｍｏｌ、収率１４．８３％、純度９６．９９％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４０７．１８、ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣによる純度：９６．９９％（２２０ｎｍ）、９８．０８％（２５４ｎｍ）。

５．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５．１ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、１２．４ｍＬ、２当量）の混合物に、０℃の４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（５．９６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．７当量）及びＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（３．２３ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ、３．９ｍＬ、１．５当量）をＮ_２雰囲気下で滴加し、生じた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、１当量）を上の混合物に添加し、反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分）によって精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率１９．９７％、純度９８．８６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_８ＢＢｒＯ_２の計算質量、２３７．９８、ｍ／ｚ実測値２３７．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣによる純度：９８．８６％（２２０ｎｍ）、９９．１４％（２５４ｎｍ）。

５．２ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２５℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４５．８ｍｇ、５０．０μｍｏｌ、０．０５当量）、ＡｃＯＫ（１４７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（４２．５ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加し、生じた混合物を８０℃で５０時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）に注ぎ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、８分）によって精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０．１ｍｇ、１２１μｍｏｌ、収率１２．１％、純度９４．９％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９２．１［Ｍ－Ｈ］。ＨＰＬＣによる純度：９４．８７％（２２０ｎｍ）、９９．８３％（２５４ｎｍ）。

６．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（１－ヒドロキシ－７－メチル－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

６．１ ２－ブロモ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
２－ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチル－安息香酸塩メチル（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．３５ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ、３．８０ｍＬ、６当量）の混合物に、２０℃の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１１７ｍｇ、４３６μｍｏｌ、０．１当量）及びＩｒ（ＯＭｅ）_２（ＣＯＤ）_２（５８ｍｇ、８７．５μｍｏｌ、０．０２当量）を滴加し、生じた混合物を９０℃のＮ_２雰囲気下で７２時間撹拌した。合わせた反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０／１）によって精製して、２－ブロモ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（１．２７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８１．７３％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

６．２ （４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－５－メチル－フェニル）ボロン酸の調製
Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（３．８０ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＮａＩＯ_４（９．１６ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ、４当量）及びＮＨ_４ＯＡｃ（３．３０ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ、４当量）を少量ずつ添加し、生じた混合物を２５℃のＮ_２雰囲気下で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）によって精製して、（４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－５－メチル－フェニル）ボロン酸（２．４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率８２．１７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．２９（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

６．３ ２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル安息香酸メチルの調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び（４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－５－メチル－フェニル）ボロン酸（１．１６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１５５ｍｇ、８５１μｍｏｌ、０．２当量）、及び４Åの分子ふるい（５００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、生じた混合物を２５℃のＯ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって除去し、濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製して、２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル安息香酸メチル（８４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率４２．７４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ）。

６．４ ５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－３－メチル－安息香酸メチルの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（１５７ｍｇ、６９３μｍｏｌ、２当量）、２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル安息香酸メチル（１６０ｍｇ、３４６．１０μｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、５１９μｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｍｇ、１８μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、生じた混合物を７０℃のＮ_２雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－３－メチル－安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率７０．００％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）。

６．５ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－７－メチル－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－３－メチル－安息香酸メチル（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＮａＢＨ_４（３８２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、５当量）をＮ_２下で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、２０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）－３－［（１－ヒドロキシ－７－メチル－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５４３ｍｇ、収率３４．０％、純度９６．４％）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％～４０％、６分）によって生成物（５４３ｍｇ、純度９６．４％）を精製して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－７－メチル－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２４３ｍｇ、純度９９．６％、９９．４％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝２．１５３分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ）。３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３８１．１６、ｍ／ｚ実測値３８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．６５％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－７－メチル－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２３３ｍｇ、純度９９．４％、９７．１％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝２．５３３分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ）。３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０ ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３８１．１６、ｍ／ｚ実測値３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．４３％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。

７．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

７．１２－（２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フェニル）酢酸メチルの調製
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９４８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２５℃のＣｕ（ＯＡｃ）_２（１．６６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）、［４－ブロモ－３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）フェニル］ボロン酸（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＥＡ（１．８５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ、５当量）を添加し、生じた混合物を４０℃のＯ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－（２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フェニル）酢酸メチル（１．２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率７０．８３％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９８（ｍ，１Ｈ）。

７．２ ２－（５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）酢酸メチルの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（８５５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２．５当量）、２－（２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フェニル）酢酸メチル（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（３７２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０６ｍｇ、１５１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、生じた混合物を１２０℃のＮ_２雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を２５℃のＭＴＢＥ（５ｍＬ）で１０分間トリチュレーションして、２－（５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）酢酸メチル（５００ｍｇ、粗製物）を茶色の固体として得、これを更に精製することなく直接使用した。

７．３ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）酢酸メチル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＢＨ_４（１９１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ添加し、生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２ＮのＨＣｌで反応物をクエンチし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、７分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５８ｍｇ、１５２．１５μｍｏｌ、収率１５．０７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３８１．１６、ｍ／ｚ実測値３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣによる純度：９３．８８％（２２０ｎｍ）、９２．２４（２５４ｎｍ）。

８．１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の３－アミノ－１－（２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、５３３ｕｍｏｌ、純度９０％、１．２当量）及び６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１００ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、２２．２ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＡｃ（６５ｍｇ、６６７ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１９ｍｇ、４４．４ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（７４ｍｇ、収率２２．９％、純度９５．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、３６３．１５、ｍ／ｚ実測値３６２．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９５．０９％（２２０ｎｍ）、９９．６８％（２５４ｎｍ）。

９．１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

９．１ ２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸（５．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＨ_２ＳＯ_４（７．６５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ、純度９８％、５当量）を一度に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を氷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の添加によって、ｐＨ＝７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（５．００ｇ、収率９５．９％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

９．２ （３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（４．５１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、１５℃のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、１４．１ｍＬ、１．２当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（８．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に滴加し、生じた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、０℃のＢ（ＯＭｅ）_３（４．８８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ、２当量）を滴加し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝５に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（３．５０ｇ、収率５７．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

９．３ ２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチルの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）中の（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（８００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（８６５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２５℃のＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ、５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．４０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）、及び４Ａ分子ふるい（１．５ｇ）をＯ_２下で一度に添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチル（６００ｍｇ、収率４３．５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ １１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．２７（ｍ，２Ｈ）。

９．４ ４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シクロヘキシル）ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチル（４３０ｍｇ、９６３ｕｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、２５℃のＫＯＡｃ（２８４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５ｍｇ、４８．１ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、収率６３．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．２３（ｍ，１４Ｈ）。

９．５ １－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の４－［［４－カルバモイル－１－（２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＮａＢＨ_４（６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物に０℃の水（１０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを５に調整し、０℃で１０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１３３ｍｇ、収率６０．１％、純度１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、３６５．１７、ｍ／ｚ実測値３６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００（２５４ｎｍ）。

１０．１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１０．１ ２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチルの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５０９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＴＥＡ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ、５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．０５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）、及び４Ａ分子ふるい（１ｇ）をＯ_２下で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチル（０．３６ｇ、収率３５．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，５Ｈ）。

１０．２ ４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチル（３６０ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｂ_２Ｐｉｎ_２、４２３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、２０℃のＫＯＡｃ（２４６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１ｍｇ、４１．６ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（０．３ｇ、収率７５．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。

１０．３ １－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、６２５ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＮａＢＨ_４（７２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ添加した。反応物を２５℃まで温め、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを５に調整し、０℃で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（７３．６ｍｇ、収率３３．５％、純度１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、３５１．１５、ｍ／ｚ実測値３５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＨＰＬＣ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００（２５４ｎｍ）。

１１．１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１１．１ ２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸メチルｌの調製
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸（１０．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＨ_２ＳＯ_４（４．８９ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液をＮ_２下で５分間かけて滴加した。反応物を加熱し、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、０℃の飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨを７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸メチル（１０．０ｇ、収率９５．８％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

１１．２ （４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２．８２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、１５℃のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、８．８０ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。次いで、２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸メチル（５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）を１５℃の反応混合物に滴加した。生じた混合物を２５℃まで温め、２５℃で１０分間撹拌し続けた。０℃のホウ酸トリメチル（３．３１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（９０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって残渣を精製して、（４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（２．００ｇ、収率５２．６％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，３Ｈ）。

１１．３ ２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）安息香酸メチルの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７９３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び（４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（８００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＣｕ（ＯＡｃ）_２（１．４０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）、４Ａ分子ふるい（１．５ｇ）、及びＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ、５当量）をＯ_２下で一度に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～５／１）によって残渣を精製して、２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）安息香酸メチル（１．２ｇ、収率８７．０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８６（ｍ，１Ｈ）。

１１．４ ５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）安息香酸メチル（１．０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、純度６０％、１当量）の混合物に、２５℃のＫＯＡｃ（３９５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９８．３ｍｇ、１３５ｕｍｏｌ、０．１当量）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ_２下で一度に添加し、次いで、混合物を８５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）によって残渣を精製して、５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、粗製物）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２Ｈ）。

１１．５ １－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（（４－カルバモイル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＭｅＯＨ（１２．３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１２．１当量）及びＮａＢＨ_４（１１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、３当量）をＮ_２下で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２０ｍＬ）に注いだ。反応混合物を０℃のＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを４～５に調整した。水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～４５％、７分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０７ｍｇ、収率２８．８％、純度９９．７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量３６５．１７、ｍ／ｚ実測値３６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＨＰＬＣ：９９．７９％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。

１２．１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１２．１ ２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）安息香酸メチルの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）及び（４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（８２６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＣｕ（ＯＡｃ）_２（１．４５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）、４Ａ分子ふるい（１．５ｇ）、及びＴＥＡ（１５．９ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ、５当量）をＯ_２下で一度に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）によって残渣を精製して、２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ）。

１２．２ ５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＫＯＡｃ（３４０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８４．６ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、０．１当量）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）によって残渣を精製して、５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、収率９０．１％）を茶色の固体として得た。

１２．３ １－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（（４－カルバモイル－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＭｅＯＨ（１２．３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１１．８当量）及びＮａＢＨ_４（１１９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、３当量）をＮ_２下で少しずつ添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２０ｍＬ）に注ぎ、水性相を、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを５～６に調整した。水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４３％、７分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１９ｍｇ、収率３１．７％、純度９７．０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量３５１．１５、ｍ／ｚ実測値３５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．０７％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。

１３．３－（（８－クロロ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１３．１ ５－ブロモ－３－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドの調製
ＰＥＧ－４００（７０ｍＬ）中の３－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（４．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１５℃のＮＢＳ（５．３７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注いだ。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、５－ブロモ－３－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５．５０ｇ、収率８１．２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ １１．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。

１３．２ ４－ブロモ－２－クロロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノールの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、１０．６ｍＬ、２．５当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（３．６８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ、２．５当量）を滴加した。次いで、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（４．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、これに０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２０℃まで温め、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－クロロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を黄色の油として得た。

１３．３ ６－ブロモ－８－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＣＨ_３ＣＮ（１１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（１８．２ｍｇ、２７．８ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４／１）によって残渣を精製して、６－ブロモ－８－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２２５ｍｇ、収率３１．１％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_５ＢＢｒＣｌＯ_２の計算質量２５７．９３、ｍ／ｚ実測値２５７．０［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９８．９５％（２２０ｎｍ）、９７．８２％（２５４ｎｍ）。

１３．４ ３－［（８－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドル－２Ｈ－オピラン（ｃｙａｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒ－２Ｈ－ｏｐｙｒａｎ）－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４５４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７７ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ、０．１当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１６４ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＫＯＡｃ（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ，１５ｕｍ）；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％～４４％、２０分）によって残渣を精製して、３－［（８－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（５９０ｍｇ）を得、次いでＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、１０分）によって分離して、３－［（８－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（１９７．５ｍｇ、収率２４．７％、純度９７．１％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．２６２分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＣＩＮ_５Ｏ_４の計算質量４１３．１１、ｍ／ｚ実測値４１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．１０％（２２０ｎｍ）、９９．７８％（２５４ｎｍ）、及び３－［（８－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（１７６ｍｇ、収率２２．０％、純度９８．１％、９９．２％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．４３１分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＣＩＮ_５Ｏ_４の計算質量４１３．１１、ｍ／ｚ実測値４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．１８％（２２０ｎｍ）、９９．８３％（２５４ｎｍ）。

１４． １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１４．１ ４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－１－エニル］フェノールの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、６．８５ｍＬ、３当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、１．５８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、２当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃の反応物に滴加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物に０℃の水（３０ｍＬ）を添加し、次いで、生じた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを５に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－１－エニル］フェノール（１．１ｇ、収率６７．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。

１４．２ ６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＣＨ_３ＣＮ（７ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－１－エニル］フェノール（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（Ｉｒ（ＰＰＹ）_３、１１．００ｍｇ、１６．８ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応混合物を２５℃で撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（３５０ｍｇ、収率８１．１％、純度９９．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_７ＢＢｒＦＯ_２の計算質量、２５５．９７、ｍ／ｚ実測値２５５．０［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９９．３３％（２２０ｎｍ）、９９．４３（２５４ｎｍ）。

１４．３ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２０℃のＫＯＡｃ（４７８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１６５ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７８ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、５つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～１２％、２０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５１０ｍｇ、収率１２．７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４５％～４５％、８分）によって更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２３２ｍｇ、純度９７．１％、９９．５％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．４５８分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ １Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ） ３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量４１１．１５；ｍ／ｚ実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．１７％（２２０ｎｍ）、９９．２８％（２５４ｎｍ）。及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（１６０ｍｇ、純度９７．４％、９６．０％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．６４６分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ １Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ） ３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量４１１．１５；ｍ／ｚ実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．４５％（２２０ｎｍ）、９８．８６％（２５４ｎｍ）。

１５． １－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１００ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１０３ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２０℃のＫＯＡｃ（９６ｍｇ、９７３ｕｍｏｌ、２．５当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３３ｍｇ、７７．９ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３６ｍｇ、３８．９ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。

反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１８．５ｍｇ、収率１２．０％、純度９１．９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢＦＮ_５Ｏ_３の計算質量、３９５．１６、ｍ／ｚ実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９１．９４％（２２０ｎｍ）、９７．６７％（２５４ｎｍ）。

１６ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１６．１ ２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸（２５．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＨ_２ＳＯ_４（３８．２ｇ、３８２ｍｍｏｌ、２０．８ｍＬ、純度９８％、５当量）を一度に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液によってｐＨ＝７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（２４．５ｇ、収率９３．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

１６．２ （３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（５．６４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、１５℃のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、１７．６ｍＬ、１．２当量）をＮ_２下で添加した。生じた混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（１０．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に滴加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。Ｂ（ＯＭｅ）_３（６．１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、６．６ｍＬ、２当量）を０℃の反応混合物に滴加し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチし、ＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（５．００ｇ、収率６５．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

１６．３ ２－ブロモ－４－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）安息香酸メチルの調製
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の（３－ブロモ－４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（８１７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、０．９当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．７５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）、４Ａ分子ふるい（１ｇ、１．００当量）、及びＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を４０℃まで加熱し、４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過した。Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）の添加によって濾液をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～６０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、メチル－２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］ベンゾエート（４ｇ、収率５７．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ）。

１６．４ ４－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチル（１．００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＫＯＡｃ（６５６ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８１．６ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を加熱し、８０℃のＮ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～７０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－（（４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（３．００ｇ、収率６７．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

１６．５ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
]
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（３．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＢＨ_４（１．４９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、６．５当量）を少しずつ添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、３０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、収率３０％、純度９９．８％）を白色の固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、９分）によって更に分離して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２４３ｍｇ、純度９７．５％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝２．２７９分）を白色の固体として得た １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３６７．１５、ｍ／ｚ実測値３６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．５３％（２２０ｎｍ）、９９．７４（２５４ｎｍ）、及び１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２３９ｍｇ、純度９９．４％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝２．８０４分）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３６７．１５、ｍ／ｚ実測値３６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．４７％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。

１７． １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－５－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製。

１７．１ ３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルベンズアルデヒドの調製

クロロホルム（１５０ｍＬ）中の２－メトキシ－６－メチルベンズアルデヒド（８ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－１０℃のＦｅ（１５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を一度に添加した。添加後、混合物を－１０℃で１０分間撹拌し、次いで、－１０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の臭素（１．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を１０分間で滴加した。生じた混合物を－１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、生じた溶液を水（２５０ｍＬ）に注いだ。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、及びブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルベンズアルデヒド（１２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。

１７．２ ３－ブロモ－６－ヒドロキシ－２－メチルベンズアルデヒドの調製
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の三臭化ホウ素（１３．１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ、１当量）の溶液を、０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－ベンズアルデヒド（１２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に窒素下で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃の水（４００ｍＬ）を慎重に添加し、混合物を１５分間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。
有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色の固体として得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～５０：１）によって精製して、３－ブロモ－６－ヒドロキシ－２－メチル－ベンズアルデヒド（１１ｇ、収率９７．６％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。

１７．３ （Ｅ）－４－ブロモ－３－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）フェノールの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ、５．８ｍＬ、２当量）の溶液に、０℃のＬＤＡ（２Ｍ、１７．５ｍＬ、２．５当量）及び、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｂ１、７．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ_２下で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応物に、２５℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－ブロモ－６－ヒドロキシ－２－メチル－ベンズアルデヒド（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を反応溶液に添加し、０℃のＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝５～６に調整した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のガムを得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で５～７％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、４－ブロモ－３－メチル－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（１．５６ｇ、収率３３％）を黄色のガムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）。

１７．４ ６－ブロモ－５－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オールの調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチル－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（Ｉｒ（ＰＰＹ）_３、１９３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応混合物を２５℃で撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、黄色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．９ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。

１７．５ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－５－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
プロパン－２－オール（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．４８ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２８０ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスフィン（２６０ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（１．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２当量）をＮ_２下で添加した。混合物を１００℃のマイクロ波下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を結果混合物に添加した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、黄色のガムを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、２５分）によって粗生成物を更に精製して、所望の生成物（０．９５ｇ）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．５７％（２２０ｎｍ）、９９．２４％（２５４ｎｍ）。
ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、９分）によって８４５ｍｇを更に分離して、２つの異性体：
１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（３７４．３ｍｇ、収率１５．１％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．３２９分）を白色の固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．９０％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２８０ｍｇ、収率１１．１％、９９．４４％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．５４３分）（ＢＮ－２０３９４０－０２）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．９５％（２２０ｎｍ）、９９．９３％（２５４ｎｍ）。

１８． １－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１８．１ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、１８．７ｍＬ、２．５当量）の溶液に、０℃の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、７．７６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、９．４ｍＬ、３当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。生じた混合物に、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で２０～４０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、収率１４．９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

１８．２ １－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１４３ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．１当量）及び６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１２５ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＡｃＯＫ（８２ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ、２７．８ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２４ｍｇ、５５．６ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８５℃まで加熱し、８５℃で３０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物に２５℃のＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（３４．９ｍｇ、純度９０．８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量３７７．１７、ｍ／ｚ実測値３７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９０．８７％（２２０ｎｍ）、９６．６８％（２５４ｎｍ）。

１９． ３－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

１９．１ Ｎ－（２，２－ジメチルプロピリデンアミノ）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミドの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパナール（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１２．８ｍＬ、１当量）の混合物に、２５℃の４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２１．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。
混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（２，２－ジメチルプロピリデンアミノ）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２０．０ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。

１９．２ ２－［２，２－ジメチル－１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製
トルエン（２５０ｍＬ）中のＮ－（２，２－ジメチルプロピリデンアミノ］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＮａＨ（１．８９ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）をＮ_２下で少しずつ添加した。反応物を２５℃まで温め、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に、２５℃の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．９ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。生じた混合物を１１０℃まで加熱し、１１０℃で９．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１２０ｍＬ／分で１０～２０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－［２，２－ジメチル－１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．２０ｇ、収率６４．４％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １．２４（ｓ，１２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．７８（ｓ，１Ｈ）。

１９．３ ６－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、２．５ｍＬ、２当量）の混合物に、０℃の２－［２，２－ジメチル－１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、１．０８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、２．５当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。生じた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で２０～２５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル（３ｍＬ）によってトリチュレーションし、濾過して、６－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２００ｍｇ、純度９９．２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１４ＢＢｒＯ_２の計算質量２８０．０３；ｍ／ｚ実測値２７９．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９９．２６％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。

１９．４ ３－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２０１ｍｇ、８５４ｕｍｏｌ、１．２当量）及び６－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２００ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＡｃＯＫ（１０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３３ｍｇ、３５．６ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３０ｍｇ、７１ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８５℃まで加熱し、８５℃で３０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）で混合物をクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって残渣を精製して、３－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（８５ｍｇ、純度９９．５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４３５．２１；ｍ／ｚ実測値４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．５１％（２２０ｎｍ）、９８．０７％（２５４ｎｍ）。

２０． ３－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（９３．６ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、１．２当量）及び６－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１００ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＡｃＯＫ（５２．４ｍｇ、５３３ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６．３ｍｇ、１７．８ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１５．１ｍｇ、３５．６ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、８５℃で３０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）で混合物をクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって残渣を精製して、３－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（３４．６ｍｇ、収率２２．７％、純度９８．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。

２１． ３－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１４９ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ、１．２当量）及び６－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１５０ｍｇ、５３３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＡｃＯＫ（７８．６ｍｇ、８００ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２４．５ｍｇ、２６．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２２．７ｍｇ、５３．４ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、８５℃で３０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）で混合物をクエンチし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）によって残渣を精製して、３－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５５．９ｍｇ、収率２３．９％、純度９９．１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２８ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量４３３．２３；ｍ／ｚ実測値４３２．３［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９９．１９％（２２０ｎｍ）、９９．８５％（２５４ｎｍ）。

２２． １－［トランス－４－シアノオキサン－３－イル］－３－｛［２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド

２２．１ ３，３－ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＨＴＭＰ、２．９０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、３．４８ｍＬ、１．１当量）の混合物に、０℃のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８．２１ｍＬ、１．１当量）をＮ_２雰囲気下で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１１．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、０℃の上の混合物に滴加した。生じた反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で５～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、３，３－ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（４．７ｇ、収率５９．０％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ３．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，２４Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。

２２．２ ２－（６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－３－イル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、５．４７ｍＬ、２．２当量）の混合物に、０℃の３，３－ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（４．６７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（２．１６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ、２．５当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。生じた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で１５～２５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－（６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－３－イル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（２．００ｇ、収率３１．４％、純度３０％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．６５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。

２２．３ ３－［［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２－（６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－３－イル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（８００ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ、純度４０％、１当量）の混合物に、２５℃のＡｃＯＫ（１２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．２ｍｇ、４１．８ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３５．５ｍｇ、８３．５ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８５℃で３０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物にＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で７０～８５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、３－［［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、収率２２．２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。

２２．４ １－［トランス－４－シアノオキサン－３－イル］－３－｛［２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＨＣｌ（１Ｍ、１．１２ｍＬ、６当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）によって残渣を精製して、１－［トランス－４－シアノオキサン－３－イル］－３－｛［２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、収率３９．３％、純度９５．３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_５の計算質量４２３．１７；ｍ／ｚ実測値４２２．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９５．３７％（２２０ｎｍ）、９７．６８％（２５４ｎｍ）。

２３． １－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

２３．１ （４－ブロモ－２－メチル－フェニル）アセテートの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－フェノール（３．００ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン（２．５０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ、２当量）の溶液に、０℃の塩化アセチル（１．２６ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、１当量）を滴加した。生じた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で反応物をクエンチし、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２－メチル－フェニル）アセテート（３．３０ｇ、収率８９．８％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

２３．２ １－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）エタノンの調製
（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）アセテート（３．３０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ、１当量）の溶液に、０℃のＡｌＣｌ_３（４．８０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。添加後、生じた混合物を加熱し、１４０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）エタノン（３．００ｇ、収率９０．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

２３．３ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、６．６ｍＬ、３当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（１．５１ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、２当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４６ｇ、８．７ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）エタノン（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。生じた混合物を０℃で更に１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～３０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を２５℃の石油エーテル（１０ｍＬ）で１０分間トリチュレーションして、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．７ｇ、収率６０．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１２ＢＢｒＯ_２の計算質量、２６６．０１、ｍ／ｚ実測値２６６．９［Ｍ－Ｈ］^－。
ＨＰＬＣ：９８．９１％（２２０ｎｍ）、９９．８３％（２５４ｎｍ）。

２３．４ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（２００ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６９ｍｇ、７５ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（６４ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、０．２当量）をＮ_２下で添加した。生じた混合物を加熱し、８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、９つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、２０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５５０ｍｇ、収率１９．３％、純度９７％）を黄色の固体として、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４２１．１９、ｍ／ｚ実測値４２０．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９５．１４％（２２０ｎｍ）、９９．３（２５４ｎｍ）。これを、ＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］、Ｂ％：５０％～５０％、５分）によって更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２１１ｍｇ、収率７．４３％、１００％ｅｅ、最初のピーク、Ｒｔ＝１．４９７分）を黄色の固体として得た １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４２１．１９、ｍ／ｚ実測値４２０．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．３２％（２２０ｎｍ）、９９．２７％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２２２．５ｍｇ、収率７．８３％、９９．４％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．６５０分）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４２１．１９、ｍ／ｚ実測値４２０．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．３２％（２２０ｎｍ）、９９．２７％（２５４ｎｍ）。

２４． １－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１８５ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２５℃のＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１５０ｍｇ、５６２ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ、２８．１ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２４ｍｇ、５６．２ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。生じた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（２０．６ｍｇ、収率９．０５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、４０５．２０、ｍ／ｚ実測値４０４．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９９．３７％（２２０ｎｍ）、９９．６７％（２５４ｎｍ）。

２５． １－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中ｔの３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１０５ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２５℃のＫＯＡｃ（７４ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ、２当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１００ｍｇ、３７４ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３４ｍｇ、３７ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３２ｍｇ、７５ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。生じた混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－３，４，８－トリメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１６．２ｍｇ、収率１０．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ １Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、４１９．２１、ｍ／ｚ実測値４１８．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９３．９１％（２２０ｎｍ）、９８．６２％（２５４ｎｍ）。

２６． １－［トランス－２－シアノシクロヘキシル］－３－［（２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

２６．１ ４．４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロランの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＨＴＭＰ、８．７０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、１．１当量）の混合物に、０℃のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２４．６ｍＬ、１．１当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（８．７４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ、１．１当量）を、０℃の上の混合物に滴加した。生じた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１２０ｍＬ／分で５～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．０ｇ、収率６３．３％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １．２４（ｓ，２４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３－０．７０（ｍ，１Ｈ）。

２６．２ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、１６．４ｍＬ、２．２当量）の混合物に、０℃の４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（８．４２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、５．１７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、６．２ｍＬ、２当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で３０～４０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（４００ｍｇ、収率１１．２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。

２６．３ １－［トランス－２－シアノシクロヘキシル］－３－［（２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ、１当量）及び６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１０２ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＡｃＯＫ（６３ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、２１ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１８ｍｇ、４３ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８５℃まで加熱し、８５℃で３０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）で混合物をクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３ ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって残渣を精製して、１－［トランス－２－シアノシクロヘキシル］－３－［（２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（４２．２ｍｇ、収率２４．２％、純度９６．３％）を灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量３９１．１８；ｍ／ｚ実測値３９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９６．３３％（２２０ｎｍ）、９８．８３％（２５４ｎｍ）。

２７． １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

２７．１ ５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒドの調製
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＢｒ_２（３３．７ｇ、２１１ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ、１．１５当量）を滴加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、生じた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させた。次いで、有機層を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、収率５０．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １１．１８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

２７．２ ４－ブロモ－２－メチル－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノールの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、６２．７８ｍＬ、３当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（１４．５ｇ、８３．７ｍｍｏｌ、２当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２８．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ、１当量）の溶液を、０℃の反応混合物に滴加し、２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物に０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを５に調整し、０℃で１０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－メチル－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（１５．０ｇ、粗製物）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）。

２７．３ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（９７ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、フィルターケーキを真空中で乾燥させて、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（３．００ｇ、収率２８．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

２７．４ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（５９１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２０℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１９２ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、０．１当量）、ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスフィン（１７８ｍｇ、４１８ｕｍｏｌ、０．２当量）、及び酢酸カリウム（５１４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ １０ｕ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％によって残渣を精製して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．００ｇ、収率２８％、純度９５．１％）を白色の固体として得、これをＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、１０分）によって更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２３７ｍｇ、収率７．２０％、純度９８．６％、９９．７％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．３８１分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．６６％（２２０ｎｍ）、９９．７３％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２２５ｍｇ、収率６．８３％、純度９７．４％、９９．６％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．５１７分）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．４２％（２２０ｎｍ）、９９．２２％（２５４ｎｍ）。

２８． １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド

２８．１ ２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）フェノール（１４ｇ、８６．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラホルムアルデヒド（２０．７ｇ、６９０ｍｍｏｌ、８当量）、ＭｇＣｌ_２（１２．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＴＥＡ（３０．５ｇ、３０２ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を加熱し、７５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって残渣を精製して、２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．７ｇ、収率６５．１％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。

２８．２ ５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．７ｇ、５６．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮＢＳ（１２．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって残渣を精製して、５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、収率６６．０％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。

２８．３ ４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］－６－（トリフルオロメチル）フェノールの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、４０．９ｍＬ、２．２当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（１２．８ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、１５．５ｍＬ、２当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１９．９ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。生じた混合物を０℃で１０分間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］－６－（トリフルオロメチル）フェノール（１１．５ｇ、収率７８．７％）を黄色の油として得た。

２８．４ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］－６－（トリフルオロメチル）フェノール（５．６５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（９４ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して、２５℃で１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサボリニン（４．４ｇ、収率５２．２％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

２８．５ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサボリニン（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（８０３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（５０３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔ－Ｂｕ ＸＰｈｏｓ（７２ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３１３ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物を加熱し、８５℃のＮ_２下で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５８０ｍｇ、純度９７．５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢＦ_３Ｎ_５Ｏ_４の計算質量４４７．１３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．５６％（２２０ｎｍ）、９９．９２％（２５４ｎｍ）。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：３６％～３６％、７分）によって生成物（５４３ｍｇ）を更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾホボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２０６．８ｍｇ、収率１３．５％、純度９７．６％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．０８３分）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２６（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢＦ_３Ｎ_５Ｏ_４の計算質量４４７．１３；ｍ／ｚ実測値４４６．０［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．６６％（２２０ｎｍ）、９９．２６％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２０４ｍｇ、収率１３．３％、純度９７．２％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．２０５分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２６（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢＦ_３Ｎ_５Ｏ_４の計算質量４４７．１３；ｍ／ｚ実測値４４６．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．２６％（２２０ｎｍ）、９９．４２％（２５４ｎｍ）。

２９． １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド

２９．１ ５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
ＣＨ_３Ｃｌ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＢｒ_２（１．１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を滴加した。反応物を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって残渣を精製して、５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１ｇ、収率６３．９％）を黄色の固体として得た。

２９．２ （Ｅ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）フェノールの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、２２．８ｍＬ、２．５当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（７．９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、２当量）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（９．８０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ_２下で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、２５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。反応物を２５℃で４０分間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）によって残渣を精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（５ｇ、収率７９．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）：１７４．１

２９．３ ６－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オールの調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（３ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（Ｉｒ（ＰＰＹ）_３、１４３ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、０．０２５当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ワークアップのために、３つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、残渣（１ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１：１）によって残渣を精製して、（１．５ｇ、収率７０．６％）を黄色の固体として得た。

２９．４ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１５５ｍｇ、６３８ｕｍｏｌ、１．５当量）、３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．９ｍｇ、４２．５ｕｍｏｌ、０．１当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３６．０ｍｇ、８５．０ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ、８５０ｕｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を加熱し、１００℃のＮ_２雰囲気下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、７分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（６７．２ｍｇ、収率３９．８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ＝９．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量、３９７．１４、ｍ／ｚ実測値３９６．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：１００．００％（２２０ｎｍ）、９９．８８％（２５４ｎｍ）。

３０． １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３０．１ １－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）－２－メチル－プロパン－１－オンの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、６．７ｍＬ、１当量）の溶液に、０℃のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、７５．７ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を２５℃まで温め、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって残渣を精製して、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）－２－メチル－プロパン－１－オン（１０ｇ、収率８１．４％）を白色の固体として得た。

３０．２ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、１５．４ｍＬ、５当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、４．２８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ、４当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（６．６１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、４当量）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）－２－メチル－プロパン－１－オン（１．５０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～３０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、粗生成物を得た。粗生成物を２５℃の石油エーテル（１０ｍＬ）で１０分間トリチュレーションして、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率５４．６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１２ＢＢｒＯ_２の計算質量、２６６．０１、ｍ／ｚ実測値２６５．１［Ｍ－Ｈ］^－。
ＨＰＬＣ：９９．７１％（２２０ｎｍ）、９９．７０（２５４ｎｍ）。

３０．３ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（３９６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．９当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１５９ｍｇ、３７４ｕｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１７１ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（３６７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物を加熱し、８０℃のＮ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、３つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって残渣を精製して、所望の化合物（９８０ｍｇ、収率５９％、純度９４．９％）を白色の固体として得、これをＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、５分）によって更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（４０４．６ｍｇ、収率５１．２％、９９．５％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．２８８） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ） ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４２１．１９、ｍ／ｚ実測値４２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．８０％（２２０ｎｍ）、９９．２６％（２５４ｎｍ）。及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（４２７．１ｍｇ、収率５４．１％、純度９７．４％、９９．２％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．４０１分）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ） ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４２１．１９、ｍ／ｚ実測値４２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．８２％（２２０ｎｍ）、９９．３１％（２５４ｎｍ）。

３１． １－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１００ｍｇ、４１８ｕｍｏｌ、１当量）、３－アミノ－１－（２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、５０２ｕｍｏｌ、１．２当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３６ｍｇ、８３ｕｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７７ｍｇ、８３ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＫＯＡｃ（８２．１ｍｇ、８３７ｕｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を８０℃まで加熱し、８０℃のＮ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－８－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、収率１１．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，４Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、３７７．１７、ｍ／ｚ実測値３７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＨＰＬＣ：９２．０３％（２２０ｎｍ）、９７．５１％（２５４ｎｍ）。

３２． １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３２．１ ５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒドの調製
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（１０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＢｒ_２（１３．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）をＮ_２下で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで固体が沈殿した。沈殿物を濾過して、５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（１０ｇ、収率６３．３％）を白色の固体として得た。

３２．２ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、５．１ｍＬ、２．２当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、１．６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ、２当量）、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を３０分間添加した。次いで、０℃の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）をＮ_２下で添加した。反応物を２０℃まで温め、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．５５ｇ、収率４６．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。

３２．３ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－３．８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．２ｇ、７９０ｕｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（２２３ｍｇ、９４９ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２５℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３６ｍｇ、３９．５ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＡｃ（１１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びｔ－Ｂｕ ＸＰｈｏｓ（３４ｍｇ、７９．０ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で添加した。混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって残渣を精製して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、収率１３．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４０７．１８、ｍ／ｚ実測値４０６．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９４．８５％（２２０ｎｍ）、９９．０２％（２５４ｎｍ）。

３３． １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（４－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３３．１ １－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オンの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化プロパノイル（４．９５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ、２当量）の溶液に、０℃のＡｌＣｌ_３（１４．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃の１－ブロモ－４－メトキシ－ベンゼン（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた混合物を加熱し、６５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン（５．００ｇ、収率８１．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ＝１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

３３．２ ６－ブロモ－４－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、２１．８ｍＬ、５当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、６．０５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、７．２９ｍＬ、４当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（９．３６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、４当量）を滴加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～３０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、粗生成物を得た。粗生成物を２５℃の石油エーテル（１０ｍＬ）で１０分間トリチュレーションして、６－ブロモ－４－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．８ｇ、収率３６．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ＝８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

３３．３ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）－３－［（４－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２７９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２５℃のＫＯＡｃ（１５５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２当量）、６－ブロモ－４－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２００ｍｇ、７９１ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３６．０ｍｇ、３９．５ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３３．１ｍｇ、７９．０ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。生じた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）－３－［（４－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１００．２ｍｇ、収率１５．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４０７．１８、ｍ／ｚ実測値４０６．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９９．３４％（２２０ｎｍ）、９９．５１％（２５４ｎｍ）。

３４． １－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１５７ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２５℃のＫＯＡｃ（８８ｍｇ、８９９ｕｍｏｌ、２当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１２０ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１ｍｇ、２２．５ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１９ｍｇ、４５ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で添加した。生じた混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１７．３ｍｇ、収率９．１８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、４１９．２１、ｍ／ｚ実測値４１８．３［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．３９％（２２０ｎｍ）、９９．８９％（２５４ｎｍ）。

３５． １－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１４８ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２５℃のＫＯＡｃ（８８ｍｇ、８９９ｕｍｏｌ、２当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン（１２０ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１ｍｇ、２２．５ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１９ｍｇ、４５ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で添加した。生じた混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（３０．２ｍｇ、収率１６．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９２（ｍ，１Ｈ） １．９０－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、４０５．２０、ｍ／ｚ実測値４０４．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９２．２１％（２２０ｎｍ）、９９．３８％（２５４ｎｍ）。

３６． １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３６．１ ２－（２－ブロモフェニル）プロパン－２－オールの調製
ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２３２．５ｍＬ、３当量）を、１０℃のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の２－ブロモ安息香酸メチル（５０．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ、３２．６８ｍＬ、１当量）の溶液に滴加し、生じた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ×２）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって残渣を精製して、２－（２－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（４９．５ｇ、収率９８．９％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７，．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。

３６．２［１－（２－ブロモフェニル）－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの調製
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（３０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ジメチルピリジン（２７９ｍｍｏｌ、３２．４９ｍＬ、２当量）の溶液に、１０℃の［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（２０９ｍｍｏｌ、４８．１ｍＬ、１．５当量）を滴加した。混合物を２５℃まで温め、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、［１－（２－ブロモフェニル）－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（３９．０ｇ、収率８４．９％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）。

３６．３［１－［２－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン及び［１－［２－ブロモ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの調製
２－メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の［１－（２－ブロモフェニル）－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（８．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２（ＯＭｅ）_２（６４４ｍｇ、９７１ｕｍｏｌ、０．０４当量）、及び３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（５７４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９４ｍｍｏｌ、２８．２ｍＬ、８当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を９０℃まで加熱し、３０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ワークアップのために、３つの併発反応を組み合わせた。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）によって残渣を精製して、［１－［２－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン及び［１－［２－ブロモ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（３６ｇ、混合物）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ）。

３６．４ （３－ブロモ－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）フェニル）ボロン酸及び（４－ブロモ－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）フェニル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の［１－［２－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２４．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃のＮａＩＯ_４（３３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、３当量）及びＮＨ_４ＯＡｃ（１２．２ｇ、１５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）によって残渣を精製して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を２０℃の石油エーテル（１００ｍＬ）で１０分間トリチュレーションして、［３－ブロモ－４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］フェニル］ボロン酸（化合物５、５．０ｇ、収率２５．４％）を白色の固体として得た。及び（４－ブロモ－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）フェニル）ボロン酸（化合物５Ａ、１２ｇ、粗製物）を茶色の油として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。

３６．５ ３－［３－ブロモ－４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリノ］－１－（トランス４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び［３－ブロモ－４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］フェニル］ボロン酸（１．９０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２５℃の４Ａ分子ふるい（７ｇ）、ＴＥＡ（２．９６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、５当量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１．９３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）をＯ_２下で一度に添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過した。濾液に２０℃のＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって残渣を精製して、３－［３－ブロモ－４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５．００ｇ、収率５２．２％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。

３６．６ ３－［４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－３－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＤＭＡ（１ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の３－［３－ブロモ－４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリノ］－１－（４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、８８９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６２．４ｍｇ、８８．９ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３当量）、及び２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、５当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ワークアップのために、５つの併発反応を組み合わせた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって残渣を精製して、３－［４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－３－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）アニリノ］－１－（４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．５ｇ、粗製物）を茶色の油として得た。

３６．７ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－［４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－３－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＨＣｌ（６Ｎ、２．８０ｍＬ、５当量）をＮ_２下で滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、２５分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－（（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５８０ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％～３５％、１０分）によって分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２１５．２ｍｇ、収率１６．２％、純度９８．１％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝２．８６０分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３９５．１８、ｍ／ｚ実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．１２％（２２０ｎｍ）、９８．２３％（２５４ｎｍ）。及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２１５．４ｍｇ、収率１６．２％、純度１００％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝３．６３３分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３９５．１８、ｍ／ｚ実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。

３７． １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３７．１ ２－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＢｏｃ_２Ｏ（２０．８ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（１３．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物から減圧下でメタノールを除去して、残渣を得た。残渣にＨ_２Ｏ（１５０Ｌ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、２－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチル（１１．０ｇ、収率７６．６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

３７．２ Ｎ－［４－ブロモ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、７２．６ｍＬ、６当量）の溶液に、０℃の２－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチル（１２．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１当量）を滴加し、２０℃まで温め、２時間２０℃で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［４－ブロモ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、収率８３．３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

３７．３ ２－（５－アミノ－２－ブロモ－フェニル）プロパン－２－オールの調製
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のＮ－［４－ブロモ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１５１ｍＬ、１０当量）をＮ_２下で一度に添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物に０℃の水（２００ｍＬ）を添加し、次いで、固体Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝４に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－アミノ－２－ブロモ－フェニル）プロパン－２－オール（１３．０ｇ、収率９３．２％）をオフホワイトの固体として得た。

３７．４ ４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリンの調製
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の２－（５－アミノ－２－ブロモ－フェニル）プロパン－２－オール（１３．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ジメチルピリジン（１９．７ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、１０℃の［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（２５．９ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリン（１０．０ｇ、収率５１．４％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ）。

３７．５［１－［２－ブロモ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランの調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリン（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のｔ－ＢｕＯＮＯ（８．９８ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、３当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２．１ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を加熱し、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって残渣を精製して、［１－［２－ブロモ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（６．００ｇ、収率４５．３％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）。

３７．６［４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］フェニル］ボロン酸の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の［１－［２－ブロモ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃のＮａＩＯ_４（７．０５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、３当量）及びＮＨ_４ＯＡｃ（２．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）によって残渣を分離して、［４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］フェニル］ボロン酸（４．０ｇ、収率９７．６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。

３７．７ ３－［４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）及び［４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］フェニル］ボロン酸（９５１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃の４Ａ分子ふるい（１．３ｇ）、ＴＥＡ（１．２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、５当量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１．１６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）をＯ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過した。濾液に２０℃のＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）によって残渣を精製して、３－［４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリノ］－１－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．６０ｇ、収率５５．７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｓ，１Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

３７．８ ３－［３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ジオキサン（４ｍＬ）中の３－［４－ブロモ－３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＫＯＡｃ（４３．６ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２．４ｍｇ、１７．７ｕｍｏｌ、０．１当量）、及び２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（４８１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１２当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、１２０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、１３種の併発反応を組み合わせた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）によって残渣を精製して、３－［３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．３ｇ、粗製物）を茶色の油として得た。

３７．９ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－［４－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－３－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＨＣｌ（４Ｎ、４．２０ｍＬ、５当量）をＮ_２下で滴加した。反応物を２０℃まで温め、２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）－３－［（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－２，１－ベンゾオキサボロール－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１８２．７ｍｇ、収率１３．７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３９５．１８、ｍ／ｚ実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９６．６２％（２２０ｎｍ）、９２．９５％（２５４ｎｍ）。

３８． １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（７－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３８．１ ２－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸の調製
Ｈ_２ＳＯ_４（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（１００ｇ、４５６ｍｍｏｌ、４．０７ｍＬ、１当量）の混合物に、０℃の発煙硝酸（５０．４ｇ、８００ｍｍｏｌ、１．７５当量）を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ、いくつかの白色の固体が形成された。結果混合物を濾過した。フィルターケーキを水（３００ｍＬ×１０）で洗浄し、真空中で乾燥させて、２－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸（３５．０ｇ、収率１４．５％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。

３８．２ ２－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸（１５．０ｇ、５７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＳＯＣｌ_２（７．５ｇ、６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。混合物を加熱し、６８℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、いくつかの白色の固体が形成された。固体を濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて、２－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸メチル（２７．６ｇ、収率８７．３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。

３８．３ ５－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸メチルの調製
Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸メチル（２５．０ｇ、９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＦｅ粉末（２５．２ｇ、４５０ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ_４Ｃｌ（２９．０ｇ、５４２ｍｍｏｌ、６当量）を少しずつ添加した。混合物を加熱し、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物はフィルターであり、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸メチル（１８．６ｇ、収率８３．３％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

３８．４ ２－ブロモ－３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸メチル（９．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のｔ－ＢｕＯＮＯ（９．４ｇ、９１ｍｍｏｌ、２．５当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ、１．８当量）を少しずつ添加した。混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって残渣を精製して、２－ブロモ－３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（９ｇ、収率５１．８％、純度７５％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。

３８．５ （４－ブロモ－３－フルオロ－５－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸の調製
Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（９．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、純度７５％、１当量）の混合物に、０℃のＮａＩＯ_４（４０．２ｇ、１８８ｍｍｏｌ、１０当量）及びＮＨ_４ＯＡｃ（１４．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ、１０当量）を少しずつ添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液によってｐＨ＝１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水性相をＨＣｌ（３Ｎ）によってｐＨ＝４に調整した。白色の固体を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを真空中で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を２０℃の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１、１５０ｍＬ）で１０分間トリチュレーションし、再度濾過して、（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（４．１ｇ、収率７８．７％）を白色の固体として得た。

３８．６ ２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－３－フルオロ－安息香酸メチルの調製
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＴＥＡ（２．５ｍＬ、５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１３１ｍｇ、７２２ｕｍｏｌ、０．２当量）、及び４Ａ分子ふるい（５００ｍｇ）を添加した。生じた混合物を加熱し、４０℃の大気雰囲気下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって残渣を精製して、２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－３－フルオロ－安息香酸メチル（３．５ｇ、収率５１．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）。

３８．７ ３－［４－ブロモ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－３－フルオロ－安息香酸メチル（４．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＬｉＢＨ４（１．１２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。生じた混合物を２５℃のＮ_２雰囲気下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－［４－ブロモ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（３．５ｇ、純度８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）。

３８．８ ３－［４－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－フルオロ－アニリノ］－１－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－［４－ブロモ－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、９１２ｕｍｏｌ、純度８０％、１当量）の混合物に、０℃の２，６－ルチジン（１９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＳＯＴｆ（３６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生じた混合物を２５℃のＮ_２雰囲気下で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ワークアップのために、７つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／２）によって残渣を精製して、３－［４－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－フルオロ－アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．４ｇ、収率６７．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

３８．９ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（７－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－［４－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－フルオロ－アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、９０４ｕｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、２５℃のＫＯＡｃ（１７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６４ｍｇ、９１ｕｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１２０℃のＮ_２雰囲気下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、３つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（７－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドを得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、１０分）及びＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、９分）によって残渣を精製して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（７－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（１７５ｍｇ、収率１６．７％）を得た。純度９９．５％、９９．８ｅｅ％第１のピーク、Ｒｔ＝１．２３９分）を白色の固体として。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ １Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量、３８５．１４、ｍ／ｚ実測値３８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．５７％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（７－フルオロ－１－ヒドロキシ－３Ｈ－２，１－ベンゾオキサボロール－５－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（１７５ｍｇ、収率１６．７％、純度９６．３％、９８．９ｅｅ％、第２のピーク、Ｒｔ＝１．４６８分）を白色の固体として。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ １Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量、３８５．１４、ｍ／ｚ実測値３８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９６．３９％（２２０ｎｍ）、９８．２３％（２５４ｎｍ）。

３９．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

３９．１ １－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オンの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化プロパノイル（５．００ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２当量）の溶液に、０℃のＡｌＣｌ_３（１４．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃の１－ブロモ－４－メトキシ－ベンゼン（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ、１当量）を滴加した。生じた混合物を加熱し、６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、収率８１．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

３９．２ ６－ブロモ－３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、６．６ｍＬ、３当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（１．５１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、２当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～３０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１．５０ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。

３９．３ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２５℃のＫＯＡｃ（１４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）、６－ブロモ－３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２００ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６５ｍｇ、７１．２ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（６０ｍｇ、１４２．４ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。生じた混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（４３．５ｍｇ、収率１４．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４３５．２１、ｍ／ｚ実測値４３４．３［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９６．０６％（２２０ｎｍ）、９８．０４％（２５４ｎｍ）。

４０．１－（トランス－２－シアノシロペンチル）－３－［（３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（３１６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２５℃のＫＯＡｃ（１８９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２当量）、２５℃の６－ブロモ－３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２７０ｍｇ、９６１ｕｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８８ｍｇ、９６．１ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びｔ－Ｂｕ ＸＰｈｏｓ（８２ｍｇ、１９２．２ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。生じた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：カラム：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（３，４－ジエチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（６３．４ｍｇ、収率１５．７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量、４１９．２１、ｍ／ｚ実測値４１８．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９５．７６％（２２０ｎｍ）、９８．８３（２５４ｎｍ）。

４１．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４１．１ ２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸（１０．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（６．３４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２５℃のＭｅＩ（５．６４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃の水（２００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸メチル（１０．０ｇ、収率９５．９％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

４１．２ （４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２．８２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、１５℃のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、８．８ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。次いで、２－ブロモ－５－ヨード－安息香酸メチル（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に滴加した。生じた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、０℃のホウ酸トリメチル（３．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、２当量）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（９０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～２５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、（４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（１．７０ｇ、収率４４．８％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。

４１．３ ２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチルの調製
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（９０８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ、５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．７５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）、及び４Ａ分子ふるい（２ｇ）の混合物を脱気し、Ｏ_２で３回パージした。次いで、混合物を２５℃のＯ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチル（０．５０ｇ、収率２８．９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）。

４１．４ ５－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
ジオキサン（６ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］安息香酸メチル（２５０ｍｇ、５５７ｕｍｏｌ、１当量）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（２８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）、ＫＯＡｃ（１６４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０ｍｇ、２７．９ｕｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物を加熱し、８５℃のＮ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を２５℃まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、メチル－５－［［４－カルバモイル－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（０．５０ｇ、収率９０．５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。

４１．５ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（０．８５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＢＨ_４（２４８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃の水（１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、次いで、生じた混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを５に調整し、０℃で３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、８分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．５ｇ、純度９５．１％）を白色の固体として得、これをＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：６０％～６０％、１２分）によって更に分離して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２２１ｍｇ、収率４５．８％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝２．４３６分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３６７．１５、ｍ／ｚ実測値３６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．６１％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）、及び１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２０４ｍｇ、収率４２．３％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝３．１４１分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３６７．１５；ｍ／ｚ実測値３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。

４２．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４２．１ ２－［２－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］酢酸メチルの調製
２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）酢酸メチル（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（２３４ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２（ＯＭｅ）_２（２８９ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及び４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．５０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ、４当量）をＮ_２下で添加した。混合物を加熱し、９０℃のＮ_２下で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ワークアップのために、６つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－［２－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］酢酸メチル（合計１０ｇ、粗製物）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．０１（ｓ，０．５Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

４２．２［３－ブロモ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）フェニル］ボロン酸の調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の２－［２－ブロモ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］酢酸メチル（１０．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１当量）及び２－［２－ブロモ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］酢酸メチル（１０．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩＯ_４（２４．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ、６．２ｍＬ、４当量）及びＮＨ_４ＯＡｃ（８．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（２００Ｍｌ）の添加によって反応混合物をクエンチし、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって残渣を精製して、［３－ブロモ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）フェニル］ボロン酸（５．００ｇ、収率２１．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。

４２．３ ２－［２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］フェニル］酢酸メチルの調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の［３－ブロモ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）フェニル］ボロン酸（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃のＣｕ（ＯＡｃ）_２（８３２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）、３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴＥＡ（９２７ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、５当量）を添加した。生じた混合物を加熱し、４０℃のＯ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、３つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－［２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］フェニル］酢酸メチル（１．５０ｇ、収率５９．０％）を黄色の固体として得た。

４２．４ ２－［４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル］酢酸メチルの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（６１１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）、２－［２－ブロモ－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］フェニル］酢酸メチル（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（２６５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７６ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物を加熱し、１２０℃のＮ_２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を２５℃のＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で１０分間トリチュレーションして、２－［４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル］酢酸メチル（１．３０ｇ）を茶色の固体として得た。

４２．５ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２－［４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル］酢酸メチル（１．３０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＢＨ_４（４９６ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で混合物をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって残渣を精製して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（６４０ｍｇ、収率９３．８４％、純度９８％）を白色の固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］、Ｂ％：４０％～４０％、８分）によって更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ」ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２６０ｍｇ、収率２５．９％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝２．１２０分）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３８１．１６、ｍ／ｚ実測値３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．１６％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（１－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，１－ベンゾオキサボリニン－７－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２６２ｍｇ、収率２６．１％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝２．５２１分）を白色の固体として。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６，４００ＭＨｚ） δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、３８１．１６、ｍ／ｚ実測値３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．５３％（２２０ｎｍ）、９９．８４％（２５４ｎｍ）。

４３．３－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４３．１ ２－［（４－ブロモ－２－ヨード－フェノキシ）メトキシ］エチル－トリメチル－シランの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード－フェニル（２０．０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＮａＨ（４．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）をＮ_２下で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に、０℃の（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７３．６ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．１当量）を滴加した。反応物を２０℃まで温め、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～２５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－［（４－ブロモ－２－ヨード－フェノキシ）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２７．０ｇ、収率９４．０％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。

４３．２ ２－［５－ブロモ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）フェニル］エチニル－トリメチル－シランの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－［（４－ブロモ－２－ヨード－フェノキシ）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２７．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、１当量）及びエチニル（トリメチル）シラン（１８９ｍｍｏｌ、２６．２ｍＬ、３当量）の混合物に、２０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣｕＩ（１．２０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．２１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＴＥＡ（４４０ｍｍｏｌ、６１．３ｍＬ、７当量）の溶液をＮ_２下で滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出］によって残渣を精製して、２－［５－ブロモ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）フェニル］エチニル－トリメチル－シラン（２３．５ｇ、収率９３．５％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）。

４３．３［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］ボロン酸の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－［５－ブロモ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）フェニル］エチニル－トリメチル－シラン（１０．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１当量）及びホウ酸トリイソプロピル（３０．０ｍｍｏｌ、６．９１ｍＬ、１．２当量）の溶液に、－４０℃のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２．０ｍＬ、２．２当量）をＮ_２下で添加した。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］ボロン酸（７．００ｇ、収率６１．３％、純度８０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。

４３．４ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］ボロン酸（４．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、純度９０％、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０７当量）の混合物に、２０℃のＣｕ（ＯＡｃ）_２（４．５４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）及びピリジン（５０．０ｍｍｏｌ、４．０４ｍＬ、５当量）を大気下で添加した。混合物を加熱し、３５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣にＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（６ｇ、収率５４．１％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ） ４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，，２Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。

４３．５ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［３－エチニル－４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）アニリノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（２．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＫ_２ＣＯ_３（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、０℃の２ＮのＨＣｌでｐＨを７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［３－エチニル－４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）アニリノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（４．３０ｇ、収率８８．２％）を黄色の固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）。

４３．６ キラル３－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドル－２Ｈ－オピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＢＣｌ_３（１Ｍ、１０．３８ｍＬ、１０当量）の溶液に、０℃の１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［３－エチニル－４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）アニリノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２０℃まで温め、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、５つの併発反応を組み合わせた。Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって残渣を精製して、３－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５５０ｍｇ、収率２５．６％、純度９９．４％）をオフホワイトの固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４４％～４４％、７分）によって更に分離して、３－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２２１ｍｇ、収率１０．１％、純度９８．１％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．３０１分）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＣＩＮ_５Ｏ_４の計算質量４１３．１１、ｍ／ｚ実測値４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．１４％（２２０ｎｍ）、９９．０３％（２５４ｎｍ）、及び３－［（４－クロロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２２０ｍｇ、収率１０．１％、純度９９．０％、１００％ｅｅ、第２ピーク、Ｒｔ＝１．４４０分）をオフホワイトの固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＣＩＮ_５Ｏ_４の計算質量４１３．１１；ｍ／ｚ実測値４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．００％（２２０ｎｍ）、９９．４７％（２５４ｎｍ）。

４４．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４４．１ ５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドの調製
ＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のＮＨ_４ＯＡｃ（２７５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮＢＳ（６．９９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ_２下で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（７．０５ｇ、収率９５．９％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ）。

４４．２ ４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノールの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、２８．５ｍＬ、２．５当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（７．９１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、９．５３ｍＬ、２当量）、及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．２ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ_２下で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、２５℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。混合物を２５℃で４０分間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（８ｇ、収率６３．３％、純度６２％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ） １．３２（ｓ，１２Ｈ）。

４４．３ ６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモ－２－フルオロ－６－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）フェノール（２．７０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、純度６２％、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（７９．８ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ、０．０２５当量）をＮ２下で一度に添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ワークアップのために、３つの併発反応を組み合わせた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～２０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（４．００ｇ、収率９０．０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

４４．４ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）及び６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（５１６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０℃のｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（１６２ｍｇ、３８３ｕｍｏｌ、０．１８当量）、ＫＯＡｃ（４１７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７５ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ、０．０９当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に残渣を溶解させ、０℃の２ＨのＨＣｌでｐＨを７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を２５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）でトリチュレーションして、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、収率３３．８％、純度９５．１％）を黄色の固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、１０分）によって更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２００ｍｇ、収率１１．５％、純度９７．１％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．８２２分）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ） ３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量３９７．１４、ｍ／ｚ実測値３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．１３％（２２０ｎｍ）、９８．２６％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（１８１．７ｍｇ、収率１０．５％、純度９８．０％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝２．１５１分）を黄色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ） ３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量３９７．１４、ｍ／ｚ実測値３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．００％（２２０ｎｍ）、９９．１９％（２５４ｎｍ）。

４５．１－［トランス－２－シアノシクロペンチル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、２０℃のｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１６５ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ、０．２当量）、ＫＯＡｃ（４７８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７８ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２０分）によって残渣を精製して、所望の化合物（１．００ｇ、収率５２％、純度９５．３％）を白色の固体として得、これをＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％～４０％、１０分）によって更に分離して、１－［トランス－２－シアノシクロペンチル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２２３ｍｇ、収率１４．５％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝２．０３４分）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢＦＮ_５Ｏ_３の計算質量、３９５．２０、ｍ／ｚ実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．７２％（２２０ｎｍ）、９９．５４（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－２－シアノシクロペンチル］－３－［（８－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２１０ｍｇ、収率１３．６％、９９．７％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝２．２９１分）を白色の固体として。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢＦＮ_５Ｏ_３の計算質量、３９５．２０、ｍ／ｚ実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９６．６１％（２２０ｎｍ）、９９．３３％（２５４ｎｍ）。

４６．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－７－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４６．１ ５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒドの調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチル－フェノール（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣＨＯ（８．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、５当量）、ＴＥＡ（１０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、２当量）、及びＭｇＣｌ_２（７．６ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を７０℃のＮ_２雰囲気下で７時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって残渣を精製して、５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メチル－ベンズアルデヒド（１０ｇ、収率８６．９％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

４６．２ ４－ブロモ－５－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）フェノールの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、４５ｍＬ、２．５当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（１２．５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、２当量）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１９．４ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ_２下で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、２５℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メチル－ベンズアルデヒド（７．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加し、混合物を２５℃で４０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって残渣を精製して、４－ブロモ－５－メチル－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（５．５ｇ、収率４４．７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。

４６．３ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（５．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（２６０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを５ｍＬのＭｅＣＮで洗浄した。フィルターケーキを真空中で乾燥させて、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（３．３ｇ、収率８６．７％）を黄色の固体として得た。

４６．４ キラル１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－７－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（３．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（３．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（２．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、２当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を８０℃のＮ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、２０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－７－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、純度９８％）を白色の固体として得た。生成物をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：５５％～５５％、６分）によって更に分離して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－７－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２３６ｍｇ、収率４７．２％、純度９９．１％、９９．７％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．５１３分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＢＮ５Ｏ４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：９９．１９％（２２０ｎｍ）、９９．５１（２５４ｎｍ）、及び１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－７－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２４１．５ｍｇ、６１４ｕｍｏｌ、収率４８．３％、純度９８．０％、９８．７％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．６８３分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＢＮ５Ｏ４の計算質量、３９３．１６、ｍ／ｚ実測値３９４．１［Ｍ－Ｈ］＋、ＨＰＬＣ：９８．０９％（２２０ｎｍ）、９８．８２（２５４ｎｍ）。

４７．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－４，８－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４７．１ １－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）エタン－１－オンの調製

ＮＢＳ（１０．５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１．０５当量を、２５℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）エタノン（８．５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。生じた混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ブライン（２５０ｍＬ）を溶液に添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～１０：１）によって精製して、１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）エタノン（８ｇ、収率６１．７％）を淡黄色の固体として得た。

４７．２ ６－ブロモ－４，８－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オールの調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、１０．９ｍＬ、２．５当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、３．０３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ、２当量）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｂ１、４．６８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ_２下で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、これに、２５℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）エタノン（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によって混合物をクエンチし、０℃のＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝５～６に調整した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で５～７％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．５ｇ、収率２２．６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），２．４８－２．２８（ｓ，６Ｈ）。

４７．３ キラル１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－４．８－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－４，８－ジメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．８６ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２５℃のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３６２ｍｇ、３９５ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３３５ｍｇ、７９０ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（１．５５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で５０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。２５℃のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で混合物をクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製したように残渣を精製して、黄色の固体として所望のものを得、これをＳＦＣ（ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、７分）によって更に分離して、２つの異性体：
１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２５７．９ｍｇ、収率２７．１％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．４８７分）を白色の固体として得た^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４０７．１８、ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９５．６８％（２２０ｎｍ）、９９．７７％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－４，８－ジメチル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２８０ｍｇ、収率２９．４％、９９．５％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．６５０分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量、４０７．１８、ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９７．７７％（２２０ｎｍ）、９７．５７％（２５４ｎｍ）。

４８．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

４８．１ ２，２’－（２－メチルプロパン－１，１－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）の調製
トルエン（３０ｍＬ）中の２－メチルプロパナール（０．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、６３２ｕＬ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｂ_２Ｐｉｎ_２、３．８７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＣｕＩ（１３２ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（８６６ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を１００℃のＮ_２雰囲気下で１５時間撹拌した。ワークアップのために、１０種の併発反応を組み合わせた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、２－メチルプロパナールが完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５０ｍＬ／分で０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２，２’－（２－メチルプロパン－１，１－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）（６ｇ、収率３４．８％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）。

４８．２ ６－ブロモ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オールの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、６．５ｍＬ、２当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（２．２４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ、２当量）及び２，２’－（２－メチルプロパン－１，１－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）（４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２当量）をＮ_２下で１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃の上の混合物に添加し、生じた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒ_ｆ＝０．６）は、新たなスポットが形成されたことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール（１．２ｇ、粗製物）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１２ＢＢｒＯ_２の計算質量２６６．０１；ｍ／ｚ実測値２６５．０［Ｍ－Ｈ］^－。

４８．３ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）、６－ブロモ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１．２］オキサボリニン－２－オール（１．１２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（５６３ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５０ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（３２４ｍｇ、７６５．１７ｕｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を８５℃のＮ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５０ｍＬ／分で０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１．２ｇ、収率３３．８％、純度９１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４２１．１９；ｍ／ｚ実測値４２０．２［Ｍ－Ｈ］^－。１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１．２ｇ）をＳＦＣによって分離して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（４５４．１ｍｇ、収率３６．８％、純度９７．４％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．２３２分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４２１．１９；ｍ／ｚ実測値４２０．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．４６％（２２０ｎｍ）、９８．４４％（２５４ｎｍ）、及び１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（４４６．８ｍｇ、収率３６．３％、純度９７．４％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．４２２分）をオフホワイトの固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４２１．１９、ｍ／ｚ実測値４２０．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．４８％（２２０ｎｍ）、９８．９２％（２５４ｎｍ）。

４９ １－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２１０ｍｇ、８９９ｕｍｏｌ、１．２当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン（２００ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３４ｍｇ、３７ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（３２ｍｇ、７５ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を８５℃のＮ_２雰囲気下で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチした。生じた溶液を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（２－シアノシクロヘキシル）－３－［（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾエ（ｐｙｒａｚｏｅ）－４－カルボキサミド（６７．２ｍｇ、収率１９．８％、純度９２．６％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量４１９．２１；ｍ／ｚ実測値４１８．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９２．６９％（２２０ｎｍ）、９７．５１％（２５４ｎｍ）。

５０．１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１９７ｍｇ、８９９ｕｍｏｌ、１．２当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン（２００ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３４ｍｇ、３７ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３２ｍｇ、７４．９ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を８５℃のＮ_２雰囲気下で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。生じた溶液を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－２－シアノシクロペンチル）－３－［（２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５６．６ｍｇ、収率１８．１％、純度９７．１％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢＮ_５Ｏ_３の計算質量４０５．２；ｍ／ｚ実測値４０４．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．１１％（２２０ｎｍ）、９８．７９％（２５４ｎｍ）。

５１．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５１．１ ４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノールの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、２７．３ｍＬ、２．２当量）の混合物に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（８．６２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ、２当量）、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ_２下で添加した。反応物を２０分間撹拌した。次いで、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応物を２５℃まで温め、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、２つの併発反応を組み合わせた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）によって混合物をクエンチし、２ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（１２．０ｇ、収率６３．０％、純度８５％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。

５１．２ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、純度８５％、１当量）の混合物に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（Ｉｒ（ＰＰＹ）_３、５１．４ｍｇ、７８．５ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２下で一度に添加した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１５時間照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；６０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２．５０ｇ、収率７０．８％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。

５１．３ キラル１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）及び６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（５２６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、２０℃のｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（１６２ｍｇ、３８３ｕｍｏｌ、０．１８当量）、ＫＯＡｃ（４１７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７５ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ、０．０９当量）をＮ_２下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃の２ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、２０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．５０ｇ、収率３７．２％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、１０分）によって生成物を更に分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（４３５．１ｍｇ、収率１３．４％、純度９９．４％、１００％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝２．２３９分）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ） ３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３７９．１５；ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．４０％（２２０ｎｍ）、９９．７３％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（４６９．７ｍｇ、収率１４．３％、純度９８．５％、１００％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝２．７２２分）を黄色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ １Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３７９．１５；ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．５６％（２２０ｎｍ）、９８．７５％（２５４ｎｍ）。

５２．３－（（７－クロロ－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５２．１ ２－ブロモ－３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロ－安息香酸メチル（５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．３ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、１１．６ｍＬ、４当量）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（ｄｔｂｂｐｙ、５３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．１当量）、（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン；２，４－ジメチル－ＢＬＡＨビシクロ［１．１．０］ブタン（Ｉｒ（ＯＭｅ）_２（ＣＯＤ）_２、５３１ｍｇ、８０１ｕｍｏｌ、０．０４当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を９０℃のＮ_２雰囲気下で５０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５０ｍＬ／分で０～７％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（３２ｇ、収率８５．０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

５２．２ （４－ブロモ－３－クロロ－５－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（１１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩＯ_４（１８．８ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、３当量）及びＮＨ_４ＯＡｃ（６．７７ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、２５℃の石油エーテル（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物で１０分間トリチュレーションして、（４－ブロモ－３－クロロ－５－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（７ｇ、収率８１．４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．５３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。

５２．３ ２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－３－クロロ－安息香酸メチルの調製
ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）、（４－ブロモ－３－クロロ－５－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（１．３７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ、５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．９３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、及び４Ａ分子ふるい（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を４０℃の大気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。ワークアップのために、４つの併発反応を組み合わせた。反応混合物を濾過した。濾液に２０℃のＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－３－クロロ－安息香酸メチル（５ｇ、収率６０．９％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ）。

５２．４ ３－［４－ブロモ－３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－［［４－カルバモイル－１－（４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－３－クロロ－安息香酸メチル（１．７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＬｉＢＨ_４（５．３ｍＬ、４Ｎ、６当量）を滴加し、次いで、混合物を４０℃まで加熱し、４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを６に調整した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－［４－ブロモ－３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．４ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。

５２．５ ３－［４－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－クロロ－アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３－［４－ブロモ－３－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ジメチルピリジン（１．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、２．５当量）の溶液に、０℃のＴＢＳＯＴｆ（１．７４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬの添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、３－［４－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－クロロ－アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．６ｇ、収率６３．９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

５２．６［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－６－クロロ－フェニル］ボロン酸の調製
ジオキサン（８ｍＬ）中の２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（５９５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）、３－［４－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－クロロ－アニリノ］－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（１５５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３７ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を１２０℃のＮ_２雰囲気下で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ワークアップのために、５つの併発反応を組み合わせた。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～８５％、１０分）によって残渣を精製して、［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－６－クロロ－フェニル］ボロン酸（０．８ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。

５２．７ キラル３－（（７－クロロ－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－［［４－カルバモイル－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－３－イル］アミノ］－６－クロロ－フェニル］ボロン酸（８００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＨＣｌ（８００ｕＬ、６Ｎ、３．２０当量）を添加した。混合物を加熱し、４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、２０℃のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）で１０分間トリチュレーションして、３－（（７－クロロ－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、１０分）によって更に分離して、３－（（７－クロロ－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）（２１０ｍｇ、収率３４．２％、純度９８．０％、９４．６％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．４１７分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢＣＩＮ_５Ｏ_４の計算質量４０１．１１；ｍ／ｚ実測値４００．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９８．０８％（２２０ｎｍ）、９６．０５％（２５４ｎｍ）、及び３－（（７－クロロ－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）アミノ）－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（２０５ｍｇ、収率３３．５％、純度９８．４％、９９．６％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．５９７分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢＣＩＮ_５Ｏ_４の計算質量４０１．１１；ｍ／ｚ実測値４００．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９８．４８％（２２０ｎｍ）、９８．６１％（２５４ｎｍ）。

５３．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５３．１ １－（エトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの調製
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１５ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（２５２ｍｍｏｌ、４４ｍＬ、３当量）の混合物に、０℃のクロロメトキシエタン（ＭＯＥＣｌ、１６８ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ、２当量）をＮ_２雰囲気下で滴加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、反応が完了したことを示した。０℃のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、化合物１－（エトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１９ｇ、収率９５．５％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４２－７．２６（ｍ，３ Ｈ），７．１４－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

５３．２ メチル２－（エトキシメトキシ）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１－（エトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１９ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－６５℃のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３７ｍＬ、１．１５当量）をＮ_２雰囲気下で滴加した。反応混合物を－６５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（９．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に滴加し、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が完了し、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を室温まで温め、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、Ｎ_２雰囲気下で２０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、化合物２－（エトキシメトキシ）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５ｇ、収率７１．５％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

５２．３ ２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
ＴＨＦ（７８ｍＬ）中の２－（エトキシメトキシ）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃のＨＣｌ（４．９ｍＬ、１２Ｎ）をＮ_２雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｎ_２雰囲気下で２０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、化合物２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ、収率８２．２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

５３．４ メチル５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．９６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃のＮＢＳ（３．６６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．０７当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、化合物５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、収率８９．５％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。

５３．５ ４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］－６－（トリフルオロメトキシ）フェノールの調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、２６．３ｍＬ、２．５当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（ＰＭＤＴＡ、７．３０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ、２当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）をＮ_２下で０℃の反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５～９５％の勾配の酢酸エチル／石油エーテルの溶出）によって残渣を精製して、化合物４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］－６－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１３．２ｇ、粗製物）を黄色の油として得た。

５３．６ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］－６－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．７２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃のトリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（Ｉｒ（ＰＰＹ）_３、６９ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ、０．０２５当量）をＮ_２雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を２５℃で撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。濾過後、更に精製することなく、化合物６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン（８５０ｍｇ、収率６５．５％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。

５３．７ １－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．５２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２５℃のＫＯＡｃ（１．２７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、２当量）をＮ_２下で一度に添加した。次いで、ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（４９５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．１８当量）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５３４ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ、０．０９当量）を、Ｎ_２下で２５℃の反応混合物に添加した。系を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２５℃で５分間撹拌し、次いで、反応物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。水性相を酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０＊７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％、２０分）によって残渣を精製して、所望の化合物１－［トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、収率２３．３％、純度９８．３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２０（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の計算質量４６３．１３；ｍ／ｚ実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．３４％（２２０ｎｍ）、９９．４８％（２５４ｎｍ）。１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．０８ｇ）を、ＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：３３％～３３％、６分）によって分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドル－２Ｈ－オピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキシド（立体異性体１）（３１９ｍｇ、収率３１．９％、１００％ｅｅ、第１のピーク、１．０７４分）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ） ７．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，３ Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の計算質量４６３．１３；ｍ／ｚ実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．８５％（２２０ｎｍ）、９９．５８％（２５４ｎｍ）。及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドル－２Ｈ－オピラン－３－イル］－３－［［２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメトキシ）－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル］アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）（３４９ｍｇ、収率３４．９％、９６．４％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．１８４分）を白色の固体として。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３０－９．２１（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の計算質量４６３．１３；ｍ／ｚ実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９９．２１％（２２０ｎｍ）、９９．６８％（２５４ｎｍ）。

５４．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５４．１ ３－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシ－ベンゼン（４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－６５℃のＬＤＡ（１１．７ｍＬ、２Ｍ、１．２当量）を添加した。混合物を－６５℃で２０時間撹拌した。次いで、－６５℃のＤＭＦ（１．７１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、１．２当量）を滴加した、混合物を－６５℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）によって残渣を精製して、３－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．８ｇ、収率３９．５％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ） ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ） ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２０，１．１６Ｈｚ，１Ｈ） ３．９２（ｓ，３Ｈ）。

５４．２ メチル３－ブロモ－２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－１０℃のＢＢｒ_３（５．４２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加した。反応物を２０℃まで温め、２０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．３ｇ、粗製物）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．３５（ｓ，１Ｈ） １０．２２（ｓ，１Ｈ） ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，８．００Ｈｚ，１Ｈ） ６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．００，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）。

５４．３ （Ｅ）－４－ブロモ－３－フルオロ－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）フェノールの調製
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＬＤＡ（７．４ｍＬ、２Ｎ、２．５当量）の溶液に、Ｎ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（３．１８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、混合物を０℃のＮ_２雰囲気下で２０分間撹拌した。次いで、０℃の３－ブロモ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。反応物を２５℃まで温め、２５℃のＮ_２雰囲気下で４０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって残渣を精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（１．２ｇ、収率５８．９％）を黄色の固体として得た。

５４．４ ６－ブロモ－５－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オールの調製
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（１．２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（Ｉｒ（ＰＰＹ）_３、５７．２ｍｇ、８７．４ｕｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１．８ｇ、粗製物）を得、更に精製することなく次のステップに使用した。

５４．５ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ、１当量）、６－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（１５５ｍｇ、６３７ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．９ｍｇ、４２．５ｕｍｏｌ、０．１当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３６．０ｍｇ、８５．０ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ、８５０ｕｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を１００℃のＮ_２雰囲気下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で残渣をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）によって残渣を精製して、１６０ｍｇの粗化合物を得た。分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～４２％、７分）によって粗化合物を更に精製して、１１６ｍｇの粗化合物を得た。分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、１０分）×３によって粗化合物を更に精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（６０．２ｍｇ、収率３５．６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ） ９．０２－９．０９（ｍ，１Ｈ） ８．２８－８．３９（ｍ，２Ｈ） ７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ） ７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ７．０６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ） ６．２３（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ） ４．５８（ｔｄ，Ｊ＝１０．００，４．３８Ｈｚ，１Ｈ） ４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３８Ｈｚ，１Ｈ） ３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ） ３．６４－３．７７（ｍ，２Ｈ） ３．４６－３．５５（ｍ，１Ｈ） ２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ） １．９１－２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢＦＮ_５Ｏ_４の計算質量３９７．１４；ｍ／ｚ実測値３９６．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９７．８４％（２２０ｎｍ）、９８．５５％（２５４ｎｍ）。

５５．１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５５．１ ３－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドの調製
２５℃のトルエン（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（１．７１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、２当量）、３－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（７．３９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、３．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４４６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリシクロヘキシルホスファン（１．１２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、０．４当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を加熱し、１００℃のＮ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去し、次いで、２ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．７ｇ、収率６５．１％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６９（ｍ，２Ｈ）。

５５．２ ５－ブロモ－３－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドの調製
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５．１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－１０℃の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６．７２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を－１０℃で７５分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、５－ブロモ－３－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５．６ｇ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６６（ｍ，２Ｈ）。

５５．３ ４－ブロモ－２－シクロプロピル－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノールの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（１９ｍＬ、２Ｎ、２当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（６．６１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、７．９７ｍＬ、２当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、２当量）をＮ_２下で１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を０℃で２０時間撹拌し続けた。次いで、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（４．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。生じた混合物を０℃で更に３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－シクロプロピル－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（６ｇ、収率８６．１％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６０（ｍ，２Ｈ）。

５５．４ ６－ブロモ－８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－シクロプロピル－６－［（Ｅ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］フェノール（３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリス［２－（２－ピリジル）フェニル］イリジウム（Ｉｒ（ＰＰＹ）_３、５３ｍｇ、８２．１ｕｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプを使用して１６時間照射した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）によって残渣を精製して、６－ブロモ－８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２．４ｇ、収率５５．１％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。

５５．５ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）、６－ブロモ－８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（８４４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（４１７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８９ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ、０．２当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（３６１ｍｇ、８５０ｕｍｏｌ、０．４当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を９０℃のＮ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、粗生成物（２．８ｇ）を黄色の固体として得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ_１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって更に精製して、１－（４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル）－３－［（８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１．１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率６１．７％、純度１００％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４１９．２５；ｍ／ｚ実測値４２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：１００％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（８００ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％～４５％、６分）によって分離して、１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体１）２６５．５ｍｇ、収率３２．８％、純度９９．０％、９９．３％ｅｅ、第１のピーク、Ｒｔ＝１．５２２分）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４１９．２５；ｍ／ｚ実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：９８．６８％（２２０ｎｍ）、９９．５３％（２５４ｎｍ）、及び１－［トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－３－［（８－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（立体異性体２）１９４．６ｍｇ、収率２４．０％、純度９８．６％、９８．２％ｅｅ、第２のピーク、Ｒｔ＝１．６７０分）を白色の固体として。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６９（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４１９．２５、ｍ／ｚ実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：１００．００％（２２０ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。

５６．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（３－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５６．１ ４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル］－１，３，２－ジオキサボロランの調製
トルエン（１４ｍＬ）中のプロパナール（０．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、６２６ｕＬ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｂ_２Ｐｉｎ_２、４．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＣｕＩ（１６４ｍｇ、８６０ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１．０８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を加熱し、１００℃のＮ_２雰囲気下で１５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。８つの併発反応からの濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～２０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル］－１，３，２－ジオキサボロラン（９ｇ、収率４４．１％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ １．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．２３（ｍ，２４Ｈ） ０．９３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。

５６．２ ６－ブロモ－３－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、５．７ｍＬ、２．３当量）の溶液に、０℃のＮ’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－エタン－１，２－ジアミン（１．９８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ、２．３当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピル］－１，３，２－ジオキサボロラン（３．３８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．３当量）をＮ_２下で１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を０℃で更に２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃の上の混合物に添加し、生じた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～７０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって残渣を精製して、６－ブロモ－３－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（５００ｍｇ、収率３９．７％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

５６．３ １－（トランス－４－シアノテトラヒドル－２Ｈ－オピラン－３－イル）－３－［（３－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（２７９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－ブロモ－３－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（２５０ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（１４５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４５．２ｍｇ、４９ｕｍｏｌ、０．０５当量）、及びｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（４２ｍｇ、９９ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を８５℃のＮ_２雰囲気下で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．３ｍＬ）でクエンチした。生じた溶液を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（３－エチル－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（１０７．４ｍｇ、収率１２．５％、純度９４．０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量４０７．１８；ｍ／ｚ実測値４０６．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９４．０８％（２２０ｎｍ）、９７．３９％（２５４ｎｍ）。

５７．１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－１ａ，７ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製

５７．１ ６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１ａ，７ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニンの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＺｎＥｔ_２（１Ｍ、１６．０ｍＬ、９当量）の混合物に、０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１．６２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、８当量）の溶液をＮ_２下で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、０℃のＣＨ_２Ｉ_２（４．２９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、９当量）を滴加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ベンゾオキサボリニン（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。生じた混合物を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。反応物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨを４に調節した。生じた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって残渣を精製して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１ａ，７ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン（１８０ｍｇ、収率４１．０％、純度９６．９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_８ＢＢｒＯ_２の計算質量２３７．９８；ｍ／ｚ実測値２３７．１［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９６．９３％（２２０ｎｍ）、９５．６１％（２５４ｎｍ）。

５７．２ １－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－１ａ，７ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の３－アミノ－１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１１８ｍｇ、５０２ｕｍｏｌ、１．５当量）、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１ａ，７ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン（８０ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（９９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ、１００ｕｍｏｌ、０．３当量）、及びｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（８５ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、０．６当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、混合物を９０℃のＮ_２雰囲気下で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが観察されたことを示した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）によって残渣を精製して、１－（トランス－４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－［（２－ヒドロキシ－１ａ，７ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボリニン－６－イル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（２７．２ｍｇ、収率１８．７％、純度９０．７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５６－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢＮ_５Ｏ_４の計算質量３９３．１６；ｍ／ｚ実測値３９２．２［Ｍ－Ｈ］^－。ＨＰＬＣ：９０．７８％（２２０ｎｍ）、８５．１９％（２５４ｎｍ）。

生物学的実施例
以下に記載の複数のアッセイにおいて、本開示の化合物を試験した。代表的な結果を表１にまとめる。

生化学キナーゼアッセイプロトコル（ＪＡＫ）
試薬：必要な補因子を各キナーゼ反応に個々に添加した塩基反応緩衝液；２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ（商標）３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。

反応手順：
１．新たに調製した塩基反応緩衝液中で示された基質を調製した
２．上の基質溶液に任意の必要な補因子を送達した
３．示されたキナーゼを基質溶液に送達し、穏やかに混合した
４．Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によって、ＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物に送達し、室温で２０分間インキュベートした
５．反応混合物に３３Ｐ－ＡＴＰを送達して反応を開始した。
６．キナーゼ反応物を室温で２時間インキュベートした
７．Ｐ８１イオン交換紙上に反応物を配置した
８．フィルター結合方法によってキナーゼ活性を検出した。

ＩＬ－４及びＩＬ－３１の預言的サイトカイン阻害アッセイプロトコル
試験化合物をＤＭＳＯに可溶化し、次いで希釈して、アッセイにおける使用に適切なストックを作製し、培養培地中で２０倍のアッセイ濃度まで希釈した。ＰＢＭＣをプレーティングし、３７℃の５％ＣＯ_２で１時間沈降させる。試験化合物及び対照を、沈降させたＰＢＭＣに添加し、３７℃の５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする。次いで、ＰＢＭＣをＰＨＡ（１０ｕｇ／ｍＬ）で処理し、３７℃の５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。ＤＭＳＯを陽性対照として使用し、デキサメタゾン（１００ｎＭ）を参照阻害剤対照として使用した。メインインキュベーション後、細胞培養上清を採取し、標準的なＬｕｍｉｎｅｘプロトコルを使用して、上に列挙されるサイトカインについてアッセイする。ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（（Ｂ－Ｅ）／（Ｅ－Ａ））＊（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））））である、５パラメータの非線形回帰分析を使用して、サイトカイン誘導のレベルを標準曲線から補間する。補間したデータをＤＭＳＯ対照に正規化し、ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））である、４パラメータの非線形回帰分析を使用して分析して、ＩＣ_５０値を決定する。

ＩＬ－４／ｐＳＴＡＴ６及びＧＭ－ＣＳＦ／ｐＳＴＡＴ５のサイトカイン機能アッセイプロトコル：
ＧＭ－ＣＳＦ／ｐＳＴＡＴ５：
健康なドナーからの全血を溶解させて、赤血球を除去した。細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングした。化合物を添加し、（３７℃で）１時間インキュベートした。１時間後、細胞をＧＭ－ＣＳＦで１５分間刺激した。細胞を固定し、抗ｐＳＴＡＴ５抗体で染色した。染色後、細胞をＢｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸで読み取った。

ＩＬ－４／ｐＳＴＡＴ６：
健康なドナーからのＰＢＭＣを９６ｗプレート上にプレーティングした。化合物を添加し、（３７℃で）１時間インキュベートした。１時間後、細胞をＩＬ－４で１５分間刺激した。細胞を固定し、抗ｐＳＴＡＴ６抗体で染色した。染色後、細胞をＢｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸで読み取った。

ＩＬ－３１のサイトカイン機能アッセイプロトコル：
１．９６ウェルプレート中でウェル当たり１２５，０００個の細胞密度でＤＨ８２細胞をプレーティングし、３７℃の１５％のＦＢＳ及び１０ｎｇ／ｍＬのイヌＩＦＮｒ（Ｒ＆Ｄ、Ｃａｔ＃７８１－ＣＧ－０５０、Ｌｏｔ＃ＤＩＡ１３２００１１）を含有するＥＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ（登録商標）３０－２００３）中で一晩インキュベートする。
２．２４時間後、３７℃の予め温めたＰＢＳ（１００ｕＬ／ウェル）で洗浄した。
３．３７℃の無血清ＭＥＭ、ウェル当たり９０ｕＬを２時間添加する。
４．３７℃の１０ｕＬの１０×ＩＬ－３１（４０、１０、２．５ｕｇ／ｍＬ）を２回、５分間添加する。
５．培地を除去し、ウェル当たり６０ｕＬの溶解緩衝液を添加する。室温のプレート振盪器（約３５０ｒｐｍ）で１０分間撹拌する。
６．１２ｕＬの溶解物／５０％の溶解物を３８４ウェル不透明アッセイプレートに添加し、２５％の対照溶解物及び溶解緩衝液を、陽性及び陰性対照として２回、アッセイプレートに添加した。
７．６ｕＬのＡｃｃｅｐｔｏｒ Ｍｉｘを添加し、アルミ箔で覆い、１０００ｒｐｍですばやく回転させ、１２０ｒｐｍで２分間振盪させ、次いで室温で１時間インキュベートする。
８．６ｕＬのＤｏｎｏｒ Ｍｉｘを添加し、アルミ箔で覆い、１０００ｒｐｍですばやく回転させ、１２０ｒｐｍで２分間振盪させ、次いで室温で１時間インキュベートする。
９．ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーを使用して蛍光を測定する。

化合物の活性
本発明による化合物を、生化学的キナーゼアッセイプロトコルで試験した。結果を以下の表１に提供し、ＪＡＫ１（範囲）とラベル付けされたカラムにおける効力レベルＡ、Ｂ、及びＣは、Ａ＜１０ｎＭ；Ｂ＝１０～５０ｎＭ、及びＣ＞５０ｎＭのように、ＩＣ５０に対応する。フォーマット化した例番号エントリ＃＃ａは、立体異性体１を表し、フォーマット化したエントリ＃＃ｂは、立体異性体２を表す。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、強力なＪＡＫ阻害剤である。したがって、化合物は、炎症、自己免疫疾患、がん、並びにＪＡＫの調節が望ましいであろう他の障害及び徴候の治療又は制御のために使用され得る。

本出願で引用されている全ての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような引用が使用されている教示について、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の実験のための試験化合物は、遊離又は塩形態で用いた。

観察された具体的な応答は、選択された特定の活性化合物、又は担体が存在するかどうか、並びに用いられた製剤の種類及び投与モードに従って、かつそれらに応じて変動し得、結果におけるそのような予想される変動又は差異が、本発明の慣行に従って企図される。

本発明の具体的な実施形態が、本明細書において詳細に例解及び説明されているが、本発明は、それらに限定されない。上の詳細な説明は、本発明の例示として提供され、本発明のいかなる限定も構成するものとして解釈されるべきではない。修正は、当業者には明白であり、本発明の趣旨から逸脱しない全ての修正は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

本発明は、以下の付番された段落によって更に説明される：

＃１．式（ＩＶ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、Ｘ_２及びＸ_３が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン（Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、ヒドロキシ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_３－_７シクロアルキル、Ｃ_１－_６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－_７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^３が、独立して、水素、ハロゲン（Ｘ_１が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、水素を除く、各Ｒ^４基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｏ（Ｒ^１１）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の１５個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ^６）、及び－Ｓ－（Ｒ^６）からなる群から選択され、上述のＲ^１３及びＲ^１４基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体。

＃２．
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^３が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^４基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、及び
各Ｒ^１３が、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される、段落１に記載の化合物。

＃３．
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではないか、又はＸ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^３が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^４が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の７つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、段落１～２のうちの１つ以上に記載の化合物。

＃４．
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、最後の２つの置換基が、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、及びＣ１－６アルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の３つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得る、段落１～３のいずれか１つ以上に記載の化合物。

＃５．式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）の化合物：
、
又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、Ｘ_２及びＸ_３が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン（Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－である場合）、ヒドロキシ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_３－_７シクロアルキル、Ｃ_１－_６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－_７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^３が、独立して、水素、ハロゲン（Ｘ_１が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、水素を除く、各Ｒ^４基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｏ（Ｒ^１１）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の１５個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、当該任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ^６）、及び－Ｓ－（Ｒ^６）からなる群から選択され、上述のＲ^１３及びＲ^１４基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体。

＃６．
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^３が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述の基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
各Ｒ^１３が、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される、段落５に記載の化合物。

＃７．
Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
Ｘ_２が、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではないか、又はＸ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^３が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^４が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、最後の７つのメンバー当該Ｒ^１４基が、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、段落５～６のうちの１つ以上に記載の化合物。

＃８．
Ｘ_２が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
各Ｒ^１３が、水素であり、
各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、及びＣ_１－６アルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の３つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得る、段落１～７のうちのいずれか１つ以上に記載の化合物。

＃９．以下の表に示される群から選択される化合物。

＃１０．式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）に表されるトランス相対立体化学を有する立体異性体である、段落９のいずれかの例による、化合物。

＃１１．化合物が、トランス相対立体化学を有する単一の立体異性体である、段落９及び１０のうちの１つ以上に記載の化合物。

＃１２．化合物が、式（ＩＶｂ）によって表されるトランス立体化学を有する、段落１１に記載の化合物。

＃１３．段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。

＃１４．ＪＡＫの調節に影響されやすい疾患又は障害を有する患者を治療するための方法であって、治療有効量の、段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。

＃１５．疾患又は障害が、ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る状態である、段落１４に記載の方法。

＃１６．疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、湿疹、掻痒症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性／自己免疫性多発性関節炎、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、脱毛症、円板状ループスエリテマトーデス、白斑、掌蹠膿疱症、粘膜皮膚多形紅斑、菌状息肉症、移植片対宿主疾患、皮膚ループス、関節リウマチ（ＲＡ）、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植拒絶、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ドライアイ疾患、二次性高好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、アレルギー、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、血管炎、多発性硬化症、糖尿病性腎臓病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及びがんのうちの１つ以上である、段落１４に記載の方法。

＃１７．疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、及び関節リウマチのうちの１つ以上である、段落１６に記載の方法。

＃１８．化合物が、細胞内の免疫調節経路を撹乱させる量で投与される、段落１４～１７のいずれか一項に記載の方法。

＃１９．撹乱が、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に影響を生じる、段落１８に記載の方法。

＃２０．哺乳動物細胞においてＪＡＫを阻害する方法であって、哺乳動物細胞を、段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。

＃２１．哺乳動物細胞が、炎症状態を有する対象からの細胞である、段落２０に記載の方法。

＃２２．段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的又は獣医学的に許容される担体と、を含む、組成物。

＃２３．段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の他の薬学的又は獣医学的活性物質と、を含む、組み合わせ。

＃２４．炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。

＃２５．疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである、段落２４に記載の方法。

＃２６．化合物が、経口、非経口、又は局所投与される、段落２４又は２５に記載の方法。

＃２７．対象が、哺乳動物である、段落２４～２６のいずれか一項に記載の方法。

＃２８．哺乳動物が、家畜哺乳動物、飼育哺乳動物、及びコンパニオン動物のうちの１つ以上から選択される、段落２７に記載の方法。

＃２９．哺乳動物が、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、及びネコのうちの１つ以上から選択される、段落２７に記載の方法。

＃３０．哺乳動物が、ヒト、イヌ、又はネコである、段落２７に記載の方法。

＃３１．医薬における使用のための、段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

＃３２．炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のための医薬品の製造のための、段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。

＃３３．疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである、段落３２に記載の使用。

＃３４．疾患又は障害が、ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される、段落３２に記載の方法。

＃３５．ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る疾患又は障害の治療のための医薬品の製造における、段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物及び第２の活性剤の使用。

＃３６．炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のため、段落１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。

＃３７．疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである、段落３６に記載の使用。
＊ ＊ ＊

したがって、本発明の様々な実施形態を詳述してきたが、上の段落によって定義される本発明は、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、その多くの明らかな変形が可能であるので、上の説明に記載の特定の詳細に限定されないことを理解されたい。

Claims (37)

1. 式（ＩＶ）の化合物、
   又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、
   式中、
   Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
   Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
   Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
   Ｘ_３が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、Ｘ_２及びＸ_３が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
   Ｒ^１が、水素、ハロゲン（Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、ヒドロキシ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_３－_７シクロアルキル、Ｃ_１－_６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－_７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^３が、独立して、水素、ハロゲン（Ｘ_１が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、水素を除く、各Ｒ^４基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
   Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、前記Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｏ（Ｒ^１１）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の１５個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
   Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
   Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、前記任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
   各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
   Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ^６）、及び－Ｓ－（Ｒ^６）からなる群から選択され、上述のＲ^１３及びＲ^１４基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体。
2. Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
   Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
   Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
   Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
   Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^３が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^４基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
   各Ｒ^１３が、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
   Ｘ_２が、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではないか、又はＸ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
   Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
   Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^２が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   各Ｒ^３が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   各Ｒ^４が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ｒ^１３が、水素であり、
   各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の７つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、請求項１～２のうちの一項以上に記載の化合物。
4. Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
   Ｘ_２が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
   Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素であり、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、最後の２つの置換基が、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得、
   Ｒ^１３が、水素であり、
   各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、及びＣ１－６アルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の３つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得る、請求項１～３のうちのいずれか一項以上に記載の化合物。
5. 式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）の化合物：
   、
   又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体であって、
   式中、
   Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
   Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
   Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
   Ｘ_３が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、Ｘ_２及びＸ_３が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
   Ｒ^１が、水素、ハロゲン（Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－である場合）、ヒドロキシ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_３－_７シクロアルキル、Ｃ_１－_６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－_７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^３が、独立して、水素、ハロゲン（Ｘ_１が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）である場合）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^３基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、水素を除く、各Ｒ^４基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ａが、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オール、３，４－ジヒドロ－１Ｈベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－１－オール、及び２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－２－オール、又はＡ_１～Ａ_６のうちのいずれか１つから選択される部分などのそれらの誘導体からなる群から選択され、
   Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、水素を除く、前記Ｒ^６基の上述のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、Ｃ_１－６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、ハロゲンが、ヘテロ原子に隣接しない場合があり、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、－Ｏ（Ｒ^１１）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^７及びＲ^８基の最後の１５個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
   Ｒ^９及びＲ^１０が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^９及びＲ^１０基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得るか、又はＲ^９及びＲ^１０が、一緒に連結して、環を形成し得、
   Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ_３－７－シクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルコキシル）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ_１－３－アルキル）－（ヘテロアリール）からなる群から選択され、上述のＲ^１１基の最後の１３個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、前記任意選択的な置換が、ジェミナルではない場合があり、
   各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、ただし、Ｒ^１２が、酸素に隣接する場合、Ｒ^１２が、ハロゲンではなく、かつ２つの隣接するＲ^１２が接続して、シクロプロピルなどの縮合シクロアルキルを提供し得、
   Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、４～７員のヘテロシクロアルキル、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）、－ＳＯ_２－（Ｒ^６）（Ｒ^６）、－Ｓ（Ｏ）－（Ｒ^６）、及び－Ｓ－（Ｒ^６）からなる群から選択され、上述のＲ^１３及びＲ^１４基の最後の１４個のメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体、若しくは互変異性体。
6. Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
   Ｘ_２が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択されるか、又は
   Ｘ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
   Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではなく、
   Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^３が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^４が、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述の基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素、－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、及びＣ_３－７シクロアルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述の基の最後の４つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ^７及びＲ^８が、一緒に連結して、環を形成し得、
   各Ｒ^１３が、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. Ｘ_１が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、
   Ｘ_２が、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－からなる群から選択され、ただし、Ｘ_１及びＸ_２が、両方とも－Ｏ－であり得るわけではないか、又はＸ_２が、Ｘ_１とＸ_３との間の結合を含み、
   Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
   Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^２が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   各Ｒ^３が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   各Ｒ^４が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
   Ｒ^１３が、水素であり、
   各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル（オキシ）、Ｃ_３－７シクロアルキル（オキシ）、－（Ｃ_１－３－アルキル）－（Ｃ_３－６－シクロアルキル）、－（Ｃ_２－３－アルキル（オキシ）－（Ｃ_２－６－アルキル）、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、最後の７つのメンバー前記Ｒ^１４基が、任意選択的に、互いに独立して、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、請求項５～６のうちの一項以上に記載の化合物。
8. Ｘ_２が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
   Ｘ_３が、－Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）－であり、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素であり、
   Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｃ_１－６アルキルが、任意選択的に、１つ以上のハロゲンで置換され、
   各Ｒ^１２が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_３－７シクロアルキルからなる群から選択され、上述のＲ^１２基の最後の２つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンで置換され得、
   各Ｒ^１３が、水素であり、
   各Ｒ^１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、及びＣ_１－６アルキル（オキシ）からなる群から選択され、上述のＲ^１４基の最後の３つのメンバーが、任意選択的に、互いに独立して、１つ以上のハロゲンによって置換され得る、請求項１～７のうちのいずれか一項以上に記載の化合物。
9. 以下の表に示される群から選択される化合物。
   
10. 式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）に表されるトランス相対立体化学を有する立体異性体である、請求項９のいずれかの例による、化合物。
    
11. 前記化合物が、トランス相対立体化学を有する単一の立体異性体である、請求項９及び１０のうちの一項以上に記載の化合物。
12. 前記化合物が、式（ＩＶｂ）によって表されるトランス立体化学を有する、請求項１１に記載の化合物。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
14. ＪＡＫの調節に影響されやすい疾患又は障害を有する患者を治療するための方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
15. 前記疾患又は障害が、ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る状態である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、湿疹、掻痒症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性／自己免疫性多発性関節炎、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、脱毛症、円板状ループスエリテマトーデス、白斑、掌蹠膿疱症、粘膜皮膚多形紅斑、菌状息肉症、移植片対宿主疾患、皮膚ループス、関節リウマチ（ＲＡ）、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、移植拒絶、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ドライアイ疾患、二次性高好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、アレルギー、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、血管炎、多発性硬化症、糖尿病性腎臓病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及びがんのうちの１つ以上である、請求項１４に記載の方法。
17. 前記疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、及び関節リウマチのうちの１つ以上である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記化合物が、細胞内の免疫調節経路を撹乱させる量で投与される、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記撹乱が、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に影響を生じる、請求項１８に記載の方法。
20. 哺乳動物細胞においてＪＡＫを阻害する方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
21. 前記哺乳動物細胞が、炎症状態を有する対象からの細胞である、請求項２０に記載の方法。
22. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的又は獣医学的に許容される担体と、を含む、組成物。
23. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の他の薬学的又は獣医学的活性物質と、を含む、組み合わせ。
24. 炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
25. 前記疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである、請求項２４に記載の方法。
26. 前記化合物が、経口、非経口、又は局所投与される、請求項２４又は２５に記載の方法。
27. 前記対象が、哺乳動物である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記哺乳動物が、家畜哺乳動物、飼育哺乳動物、及びコンパニオン動物のうちの１つ以上から選択される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記哺乳動物が、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、及びネコのうちの１つ以上から選択される、請求項２７に記載の方法。
30. 前記哺乳動物が、ヒト、イヌ、又はネコである、請求項２７に記載の方法。
31. 医薬における使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
32. 炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
33. 前記疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである、請求項３２に記載の使用。
34. 前記疾患又は障害が、ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される、請求項３２に記載の方法。
35. ＪＡＫ２と比較して、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る疾患又は障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物及び第２の活性剤の使用。
36. 炎症、自己免疫機能不全、及びがんのうちの１つ以上の疾患又は障害の治療のため、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
37. 前記疾患又は障害が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、乾癬、又は関節リウマチである、請求項３６に記載の使用。