RS50087B - Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja - Google Patents

Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja

Info

Publication number
RS50087B
RS50087B YUP-785/00A YU78500A RS50087B RS 50087 B RS50087 B RS 50087B YU 78500 A YU78500 A YU 78500A RS 50087 B RS50087 B RS 50087B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
aryl
alkoxy
amino
pyrrolo
Prior art date
Application number
YUP-785/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Paul Steven Changelian
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26781018&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50087(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of YU78500A publication Critical patent/YU78500A/sh
Publication of RS50087B publication Critical patent/RS50087B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja pirolo(2,3-d)pirimidina koja su inhibitori protein tirozin kinaza, takvi kao enzim Janus Kinaza 3 (ovđe kasnije referisano kao JAK3) i kao takvi su korisna terapija kao agensi imunopotiskivanja za organe transplante, multiplu sklerozu, reumatski artritis, psorijazu, tip I dijabetesa i komplikacije od dijabetesa, rak, astmu, atopinski dermatitis, autoimuna tiroidna obolenja, ulcerativni kolitis, Crohn obolenje, Atzheimer obolenje, leukemije i drugih indikacija gde bi potiskivanje imnuosti moglo da bude željeno.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak korišćenja takvih jedinjenja za tečenje gornjih indikacija kod sisara, posebno ljudi, i na korisne farmaceutske preparate.
Stanje tehnike
WO9702266 opisuje derivate 7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina koji inhibiraju protein tirozin kinazu. WO9807726 opisuje derivate 7H-pirolo[2,3-đ]-pirimidina koji inhibiraju aktivnost tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (EGF) i c-erbB2ninaze.
EP0682027 opisuje nove i poznate derivate 7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina za dobijanje
lekova za lečenje tumora i drugih proliferativnih bolesti posredovanih protein tirozin kinazama. EP0795556 opisuje nove 4-supstituisane derivate 7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina koji sukorisni kao inhibitori tirozin kinaze. W09823613 opisuju upotrebu kondenzovanih bicikličnih derivata pirimidina u lečenj hiperproiiferativnih bolesti kao što je kancer.
WO9640142 opisuju heterocikllične derivate pirimidina sa kondenzovanim prstenovima
koji sukorisni za lečenje hiperproliterativnih bolesti kao što su kancer ili akne kod sisara.
JAK3 je član Janus familije protein tirosin kinaze. Mada su drugi članovi ove
familije izraženi suštinski sa svim tkivima, JAK3 izražavanje je ograničeno na hematopoetske ćelije. Ovo je konzistentno sa njihovom suštinskom ulogom u signaliranju preko receptora za IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15 sa ne-kovalentnim udruživanjem JAK3 sa gama lancem zajedničkim sa ovim multi lančanim receptorima. Populacije XSCID
pacijenata su identifikovane sa oštro redukovanim nivoima JAK3 proteina ili sa genetskim defektima u zajedničkom gama lancu, sa sugestijama da imunopotiskivanje treba da rezultira od blokiranja signaliranja preko JAK3 putanje. Studije sa životinjama su dale sugestiju da JAK3 ne igra samo kritičnu ulogu u B i T dozrevanju limfocita, već da se od JAK3 bitno zahteva da održava T funkciju ćelije. Modulacija imune aktivnosti preko ovog novog mehanizma može da se pokaže korisnom u lečenju proliferativnih obolenja T ćelije takvih kao odbacivanje transplanta i autoimuna obolenja.
Opis rešenia tehničkog problema
Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje formule
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde
R<1>je grupa formule
gdeyjeO, 1 ili 2;
R<*>je odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-Cs)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su po izboru supstituisane sa đeuteriumom,
hidroksi, amino, trifluorometilom, (CpC^alkoksi, (C]-C6)aciloksi, (C]-C6)alkilamino,
((Ci-C6)alkil)2amino, cinao, nitro, (C2-C6)alkenilom, (C2-C6)alkinilom ili (Ci-C6)acilamino, ili R4 je (C3-Cio)cikloalkil gde cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometilom, (Ci-C^aciloksi, (C]-C6)acilamino, (Q-C6)alkilarnino, ((Ci-Cs)alkil)2amino, ciano, ciano(C|-C6)alkilom, trifluorometil(C|-C6)alkilom, nitro, nitro(Ci-Cs)alkiIom ili (Ci-Cejacilamino;
Rs je odabran iz grupe koja sadrži trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ct-C3>alkil(difluorometilen) (CrC3)alkil, (C3-Cio)cikloalkil gde cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa jednim do petkarboksi, ciano, amino, đeuteriumom, hidroksi, (Cr
C6)alkilom}(CrC6)alkoksi, halo, (Ci-C<;)aciloni, (Ci-C6)alkilamino, amino(Ci-C6)alkilom,
(Ci-C6)alkoksi-CO-NH, (CrC6)alkilamtno-CO-, (C2-C6)alkenilom, (C2-Cć)aIkimlorn, (Cr CsJalkilamino, amino(Ci-Cć)alkilom, hidroksi(CrCe)alkilorn, (Ci-Cć)alkoksi(Cr C^alkilom, (Ci-C6)acilokst(Ci-C6)alkilom, nitro, ciano(C]-C6)alkilom, halo(C|-CsJalkilom, nitro{Ci-C6)alkilom, trifluorometilom, trifluorometil(C|-C6)alkilom, (C|-C6)acilamino, (C|-C6)acilamino(Ci-C6)alkilom, (CrC6)alkoksi(C[-Cs)aciIamino,
amino(Ci-C^aeilom, am ino(Ci-Q)acil(Cf-Cajalkilom, (Ci -Q)alkilamino(C i -C6)acilom,
((C-C^alkil^ammoCCi-C^acilom, R<15>R<l6>N-CO-0, R<l5>R<16>N-CO-(Ci-C6)aIkilom, (C(-C6)alkil-S(0)m, R<l5>R<16>NS(0)m, R<15>R<l6>NS(0)m(Ci-C6)alkilom, R'^COn.R'^N,
R<15>S(0)mR,<6>N(Ci-Q)aIkitom gde tn je 0,1 ili 2 iR15i R<16>su svaki nezavisno odabran od vođonika ili (Ci-C^alkila; ili R5 je (C3-C 10)cikloaIkil(Ci-C6)alkil, (C|-C6)aciloksi(Cr C6)alkil, (C2-C6)alkoksi(CrC6)alkil1piperazinil(CrC6)alkil, (Ci-C6)acilamino(Ci-C6)alkil,
(C6^io)aril(CrC6)alkoksi(Cl<:6)alkil,(C5^9)heteroaril(C,-Cć)atkoksi(C,-Cć)alki^ (Cr C6)alkiltio(CrC6)alkil, (^-C^ariltiotCrCeJalkil, (CrC6)alkiIsulfoni](Ci-C6)alkil, (C6-Cio)arilsulfonil(Ct-C6)alkil,(CrQ)alkilsulfonil(Ci-C6)alkii,(C6-C|o)arils C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilajnino(CrCć)alkil, ((C]-C6)alkil)2amino, (C,-C6)alkil, (C2-Cć)alkenil, (C2-Q)alkinil gde alkil, alkenil ili alkinil grupe su po izboru supstituisane sa jednim do pet ciano, nitro, halo, deuterijumom, hidroksi, karboksi, (Ci-Cs)acilamino, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Ci-C6)acilom, (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)acilom ili ((CrC6)alkil)2amino(CrCs)acilom; ili R5 je R13CO(Cr C6)alkil ili R<13>CO(C3-C|0)cikloalkil gde R13 je R^O ili R<20>R<2I>N gde R<20>i R<2>' su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, (C|-C6)alkil, (C6-Cio)aril(C|-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril(C,-C6)alkil; ili R5 je R<14>, R,<4>(CrC6)alkil ili R<i4>(C3-Cio)cikloalkil gde R14 je (CrC^heterocikloalkil, (Ci-C6)acilpiperazino, (C&-Cio)arilpiperazino, (Cs-C^heteroarilpiperazino, (Ci-Q)alkilpiperazino, (C6-Cio)aril(Ci-C6)aikilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperazino, morfolino, tiomorfolino,
piperidino, pirolidino, piperidil, (C|-C6)alkilpiperidinil, (Cć-Cio)arilpiperidil, (C5-C^heteroartlpiperidil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkilpiperidil, (Cs-C9)heteroaril(C|-C6)alkilpiperidil ili (C]-Q)acilpiperidil;
ili R5 je grupa formule
gde w je 0, 1 ili2;xjeO, 1,2 ili 3; ili R<5>je grupa formule
xjeO, 1,2 ili 3;
ili R5 je grupa formule
gde g, h i j su svaki nezavisno 0 do 3;
F, K i P su svaki nezavisno kiseonik, S(0)dgde d je 0, 1 ili 2, NR<6>ili CR<7>R<8>;
R6 je odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alkil, trifluorometil,
trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alki!(difluorometilen), (Ci-C3)alkil(difluorometilen) (d-C3)alkil, (Ci-Cć)alkoksi(Ci-C6)acil, (C,-C6)alkilamino(Ci-C6)acil, ((Ci-C6)aIkiI)2amino(C,-Q)acil, (C6-C10)aril, (C5-G>)heteroari(, (Cć-Cio)aril(Ci-C6)alkii, (C5-C9)heteroaril(CrC6)alkil, (C6-Cio)aril(C6-e10)ariI, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil,
(C3-C6)cikloaIkiI(C|-C6)aIkil, hidroksi(C2-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(C2-C6)alkil, (Cr C6)alkoksi(C2-C6)alkil, piperazinil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)acilamino(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)arii(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril(CrCć)alkoksi(C,-C6)aIkil, (d-C6)alkiltio{C,-C6)alkil, (C6-Cio)ariltio(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkilsulfinil(C,-C6)aikil, (C6-Cm)arilsulfinil(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkilsulfonil(C,-C6)alkil, (CA-C1(,)arilsuIfonil(C,-Cć)alktl, amino(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkiIamino(C,-C6)alkil, ((C,-Cć)alkil)2amino(Cr Cć)alkiL R<l3>CO(C,-C6)alkit gde R13 je R<20>O ili R<20>R<2>,N gde R<20>i R21su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (C|-C6)alkil, (C6-Cio)aril(C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril(C|-C6)alkii; ili R'<4>(C2-C6)alkil gde R<14>je (CrC6)aciIpiperazino,( C6-Cio)arilpiperazino, (Cs-C^heteroarilpiperazino, (Ci-C6)aikilpiperazino, (Q-Cio)aril(Ci-C^alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)aIkilpiperazino, morfolino, tiomorfolino,
piperidino, pirolidino, piperidil, (Ci-C6)alkilpiperidil, (C6-Cio)ariIpiperidil, (C5-C9)heteroarilpiperidil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperidil, (Ci-C6)alkoksiacil, (Ci-C6)alkilaminoaril, ((Ci-C6)alkil)2aminoacil ili (Ci-C6)acilpiperidil;
R<7>i R<*>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-CeJalkiI,
amino, hidroksi, (CrQ)alkoksi, (CrC6)a!kilamino, ((Ci-C6)aIkil)amino, (Ci-C6)acilamino,
(Ci-C6)acil(Ci-C6)alkilamino, karboksi, (Ci-Q;)alkoksiacil, (Ci-C6)alkilaminoacil, ((Ci-
C6)alkil)2aminoacil, aminoacil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil,( C\-C6)alkil(đifluorometilen), (CrC3)alkil(difluorometilen) (Ci-C3)alkil, (C6-C]0)aril, (Cr C9)heteroaril, (C6-Ci0)aril(Ci-C6)alkilf(C5-C9)heteroaril(C|-C6)alkiI, (C6-Cio)aril(Cć-C!0)aril, (C6-Ci0)aril(C6-Cio)aril(CrC6)alkil, (C3-Cs)cikloalkil, (C3-C6)cikIoalkil(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Cl-C6)aciloksi(Ci-C6)alkiI, (C,-C5)alkoksi(C1-C6)aIkil) piperazinil(C|-Q;)alkil, (Ci-Cć)acilamino(Ci-C6)alkil, piperidil, (Ci-CeJalkUpiperiđil, (C6-C,0)aril(Ci-C6)aikoksi(Cj-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril(C|-C6)aiokoksi(Ci-C6)alkil, (Cr C6)alkiltio(C,-C6)alkil, (C6-C,o)ariltio(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkilsulflnil(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)arilsulfinil(C,-C6)alkil,(C[-C6)aIkilsulfonil(CrC6)aIkiI, (C6-Ci0)arilsuIfonil(Cr
C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, (Ci-Q)alkilamino(C|-C6)a[kil, ((C|-C6))aikii)2amino(Ci-C6)alkil, R<I3>CO(Ci-C6)alkil ili R<13>CO(C3-Cic)cikloalkil gde R13 je R<20>O ili R<20>R<21>NgdeR20i R<21>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrživodonik, (Ci-Q)aikil, (Cć-C,o)aril(C,-C6)alkii ili (C5-Cg)heteroaril(Ci-C6)alkil; R<14>, R<l4>(Ci-C6)alkil ili R,<4>(C3-Cio)cikloalkil gde R14 je (Ci-C6)acilpiperazino, (Cć-C[o)arilpiperazino, (C5-C9)heteroarilpiperazino, (Ci-Q)alkilpiperazino, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidil, (Ci-C6)alkilpiperidil, (C6-C10)ari Ipiperidil, (C5-Cg)heteroarilpiperidil, (C6-Ci0)aril{C 1 -C6)alkiIpiperidil, (C5-C9)heteroaril(Ct-Cć)alkilpiperidil ili (C]-C6)acilpiperidil ili grupa formule
gdepjeO, 1,2 ili 3; i
Z je hidroksi, (C|-C6)alkoksi ili NR'r<2>gde R<1>i R<2>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alkil, piperdil, (Ci-C6)alkilpiperidil, (CV
C1 o)ar i Ipiperidil, (C5-C9)heteroarilpiperidil, (C6-C]o)aril(C|-C6)alkiIpiperidil, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperidil, (C|-C6)acitpiperidil, (C6-C|0)aril, (Cs-Cgjheteroarii, (C6-C|0)aril(CrC6)alkil, (C5-C9)heteroari!(Ci-C6)aIkil, (C6-Cio)aril{C6-C!0)aril, (C6-C]o)aril(C6-Ci0)aril(C,-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil(C,-C6)aIkil, R5(CrC6)alktl, (C,-C5)alkil(CHR<5>) (Ci-Cejalkil gdeRs je hidroksi, (C,-C6)aciloksi, (C,-C6)alkoksi, piperazino,
(Ci-Cć)aciiamino, (C|-Q)alkiltio, (C6-Cio)ariltio, (Ci-Cejalkilsulfmil, (Q-Cio)arilsulfinil,
(Ci-C6)alkilsulfoksil, (C6-Cio)arilsulfoksil, amino, (C|-C6)alikilamino, ((C|-C6)alkil)2amino, (Ci-C6)acilpiperazino, (CrC6)alkilpiperazino, (C6-Cio)aril(C|-C(i)alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(C]-C6)alkilpiperazino, morfolino, tiomorfolino,
piperidino ili pirolidino, R6(C,-C6)alkil, (CrC5)alkil(CHRs) (CrC6)alkil gde R6 je piperidil, (Ci-C6)alkilpipertdil, (C6-Cto)arilpiperidil, (C6-Cio)aril(CrC6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroarilpiperidil ili (C5-C9)heteroaril(Ci -Cć)alkilpiperidil;
ili R<1>je definisan kao OR<9>ili S(0)qR<9>gde q je 0, 1 ili 2; i
R9 je odabran iz grupe koja sadrži trifluororaetil(Ci-C6)alkil, (Cj-C6)alkil(dilfuorometilen) (C|-C3)alkils(C3-C10)cikloalkil gde cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sajednim do pet karboksi, amino, hidroksi, (Ci-C^alkoksi, halo, (Q-C6)alkilS(0)mgde m je 0,1 iii 2; R,<5>R<16>NS(0)mgde m je 0, 1 ili 2 i R<15>i R1<6>su svaki nezavisno odabrani od vodonika ili (Ci-Cć)alkila, (Ci-C6>acila, (Ci-C6)alkilamino,
amino(Ci-C6)alkila, (Ci-C6)alkoksi-CO-NH, (Ci-C6)alkilamino-CO-, R<15>R<16>N-CO-0-,
R15R1<6>N-CO-(CrC6)alkilagdeR15i R<16>su kako je defmisano gore; (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (Ci-C6)aIkilamino, amino(C]-C6)alkil, hidroksi(C|-QOalkil, (C|-C6)aIkoksi(Ci-C6)alkil, (C,-C6)aciloksi(C|-C6)alkil, nitro, ciano(CrC6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluoromettl(Ci-C6)alkil, (CrCOacilamino, (C|-C6)alkoksi(CrC6)acilamino, amino(Ci-C6)acil, (C]-C6)alkilamino(CrC6)acil, ili ((CpC6)alkil)2amino(Ci-C6)acil; (C2-C6)alkenit, (C2-C5)alkinil, (C3-C|0)cikloalkil(Ci-C6)alkil, (CrC6)aciloksi(Cr C6)alkil, (C2-C6)alkoksi(Ci-C6)alkii, piperazinil(CrC6)alkil, (C,-C6)acilamino(Ci-C6)alkil,
(C6<:io)aril(Ci-C«)alkoksi(Cr^^
C6)alkiltio(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)ariltio(Ci-C6)alkil, (CrC«)alkilsulfinil(Ci-C6)alkii, (C6-Cio)arilsuIfinil(Ci-C6)aikil,(CrC6)alkilsulfonil(C|-C6)alkil, (C6-C|0)arilsulfonil(C,-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino(Ci-Cć)alkil, ((Ci-C6)alkil)2amino, (d-C6)alkil gde alkil grupa je po izboru supstituisana sajednim do pet cijano, nitro, hidroksi, karboksi, (d-C6)aciIamino, (d-C6)aikoksi(d-C6)acilamino, amino(CrC6)acil, (d-C6)alkilamino(C|-C6)acil ili ((Ci-C6)alkil)2amino(Ci-C6)acil; R<13>CO(CrC6)alkil ili R<13>CO(C3-C,o)cikloalkiI gde R<13>je R<20>O ili R<20>R<21>N gdeR20i R<2>' su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (d-OOalkil, (C§-Cio)aril(Ci-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril(C,-C6)alkil; R<14>, R<14>(C|-C6)alkil ili R<14>(C3-Ci0)cikloalkil gde R!4 je (C2-C9)heterocikloalkil, (d-CćJacilpiperazino, (C6-Ci0)arilpiperazino, (C5-C9)heteroarilpiperazino, (Ci-C6)alkilpiperazino, (C6-Cio)aril(CrC6)alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)aIkilpiperazino, morfolino,tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidil, (Ci-C6)alkilpjperiđinil, (C6-C|0)alki!piperidinil, (C6-C|0)arilpiperidil, (C5-C^heteroarilpiperidil, (C6-Cio)aril(C|-C6)alkilpiperidil, (Cs-C9)heteroaril(d-C6)alkilpiperidil ili (Ci-Q;)acilpiperidil;
ili R9 je grupa formule
gde g, h i j su svaki nezavisno 0 do 6;
F, K i P su svaki nezavisno kiseonik, S(0)dgde d je 0, 1 ili 2, NR<6>ili CR<7>R<8>gde R<6>, R7 i R<8>su kako je defmisano gore;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum,
amino, halo, hidroksi, nitro, karboksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluorometil,
trifluorometoksi, (C|-C6)alkil, (Ci-Cs)alkoksi gde su alkil ili alkoksi grupe po izboru supstituisane sa jednom do tri grupa odabranih od halo, hidroksi, akrboksi, amino{C]-C«)alkiltio, (Ci-C6)alkiIamino, ((CrC6)alkil)2amino, (Cj-GOheteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil, (C3-C9)cikloalkil ili (C6-Cio)aril; ili R<2>i R<3>su svaki nezavisno (C3-Cio)cikloalkil, (C3-Cio)cikloalkoksi, (C|-C6)alkilamino, ((Ci-Cćjalkil^amino, (Cć-Cio)arilamino, (Ci-Q)aIkiltio, (C6-Cio)ariltio, (Ci<^)alkilsulfmil, (C6-Cio)arilsulfinil, (Cr C6)alkilsulfonil,(C6-C|0)arilsulfonil, (Ci-C6)acil, (C,-C6)alkoksi-CO-NH-, (Cr C6)alkilamino-CO-, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili (C6-Cio)aril gde heteroaril, heterocikioalkil i aril grupe su po izboru supstituisane sajednim do tri halo,
(Ci-GOalkilom, (Ci~C6)alkil-CO-NH-( (CrC6)alkoksi-CO-NH-, (C,-Cs)alkil-CO-NH-(C,-C6)alkilom, (C,-C6)alkoksi-CO-NH-(C 1 -C6)alkilom, (C,-C6)alkoksi-CO-NH-(C, -
Cć)alkoksi, karboksi, karboksi(Cf-C6)alkilom, karboksi(C|-C6)alkoksi,
benziloksikarbonil(C 1 -Q)alkoksi, (C1 -Cć)alkoksikarbonil(C 1 -C6)aikoksi, ( C^- C 10)arilom,
amino, amino(Ci-C6)alkilom, (Ci-C6)alkoksikarbonilamino, (C6-C]o)aril(Ci-Cejalkoksikarbonilamino, (C|-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (Ci-C6)aIkilamino(Ci-C6)alkiIom,((Ci-C6)alkil)2amino(C|-C6)alkilom, hidroksi, (C|-C6)aIkoksi, karboksi,
karboksi(C 1 -Cg)alki lom, (C ] -Ce)alkoksikarbon i lom, (C1 -CeJalkoksikarboni 1(C 1 -C6)alki lom,
(CrC6)alkoksi-CO-NH-(Ci-C6)alki]-CO-NH-, ciano, (C5-C9)heterocikloalkilom, amino-CO-NH-, (CrQ)alkilamino-CO-NH-, ((CrC6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-Cio)arilamino-CO-NH-,(Cs-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (CrCć)alkiIamino-CO-NH-(CrC6)alkilom,
((Ci-C6)alkil)2amino-CO-NH-(Ci-C6)alkilom, (C6-C,o)arilamino-CO-NH-(CrC6)alkilom,
(CrC9)heteroarilamino-CO-NH-(C|-C6)alkilom, (Ci-C5)alkilsulfoniIom, (C,-C6)alkilsulfonilamino, (Ci-Cć)alkilsulfonilamino(Ci-Ce)alkiIom, (C6-Cio)arilsulfonilom,
(C6-Cio)arilsulfonilamino, (C6-Cio)arilsulfonilamino(C]-Cg)alkilorQ, (Q -
C6)alkilsulfonilamino, (CrC6)aikilsu!fonilamino(Ci-C6)alkilom, (Cs-C^heteroarilom ili (C2-C9)heterocikloalkilom;
pod uslovom da kada je jedan odR<4>iR<5>vodonik, drugi od R<4>iliR<5>ne može da bude (C6-C,0)aril ili (C6-C,o)aril(C,-C6)alkil;
pod uslovom da kada R4 je vodonik, nesupstituisan (Ci-C6)alkil ili nesupstituisan (C3-Cio)cikloalkil, R<5>ne može da bude (C6-Ci0)aril(CrC6)alkil, R20iR<2>' ne može da bude (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkil; i R<14>ne može da bude (C2-C9)heterocikloalkil, morfolino,
tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidinil ili (Ci-C6)alkilpiperidinil,
pod uslovom da sp<2>i sp ugljenici iz alkenila ili alkinila ne mogu da budu supstituisani sa hidroksi ili amino;
pod uslovom da kada R4 je vodonik, R<5>ne može da bude amino (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil, (CrC6)alkilamino(C]-C6)alkil, ((C,^)aIkil)2amino(C,-C6)aikil, furanil, (C-C6)aikoksi(Cl-C6)alkil ili karboksi(C|-C6)alkil;
pod uslovom da oba R<4>i R<5>ne mogu oba da budu hidroksi (C]-C6)alkil;
pod uslovom da kada R4 je (Ci-Cć)alkil, R<5>ne može da bude (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili karboksi(C,-C6)alkil; i
pod uslovom da R<1>ne može da bude karboksi(C|-Q)alkimo ili (Cj-Cć)alkoksikarbonil(Ci-Cs)alkiltio.
Predmetni pronalazak takode se odnosi na farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline jedinjenja formule I. Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline gore pomenutih baznih jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične adicione soli kiseline, n.p., soli koje sadrže farmakološki
prihvatljive anjone, takve kao hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat,
fosfat, fosfat kiseline, acetat, laktat, citrat, citrat kiseline, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat,
glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat(n.p., lj'-metilen, jis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Pronalazak se takođe odnosi na bazne adicione soli formule I. Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih jedinjenja formule I koja su kisele prirode su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Takve netoksične bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na one izvedene od takvih farmaceutski ptrihvatljivih katjona takvih kao katjoni alkalnih metala (n.p. kalijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (n,p., kalcijum i magnezijum),
adicione soli amina rastvorljive u amonijaku ili vodi, takve kao N-metilglukamin-
(megiumin), i nižeg alkanolamonijuma i drugih baznih soli od farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Termin "alkil", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje radikale zasićenog monovalentnog ugljovodonika koji imaju normalne, račvaste ili ciklične delove ili njihove kombinacije.
Termin "alkoksi", kako je ovde korišćen, uključuje O-alkil gbrupe gde je "alkil"
gore defmisan.
Termin "halo", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze. Kada su takve veze prisutne, jedinjenja iz pronalaska postoje kao cis i trans konfiguracije i kao njihove smeše.
Ako nije drugačije naznačeno, alki! i alkenil grupe ovde referisane isto kao alkil delovi drugih grupa ovde referisanih (n.p., alkoksi), mogu da budu linearne ili račvaste, i mogu takođe da budu ciklične (n.p., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil) ili mogu da budu linearne ili račvaste i da sadrže ciklične delove. Ako nije drugačije naznačeno, halogen uključuje fluor, hlor, brom i jod.
(C3-Cio)cikloalkil kada se koristi ovde odnosi se na cikloalkil grupe koje sadrže od nula do dva nivoa nezasićenja takve kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil,
cikloheksil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, cikloheptil, cikloheptenil,
biciklo(3.2.1)oktan, norbomanil itd.
(C2-C9)heterocikloalkil kada se koristi ovde odnosi se na pirolidinil,
tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil,
metilendioksil, hromenil, izoksazolidinil, l,3-oksazoiidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-11, l,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-l-il, piperidinil, tiomorfolinil, l,2.tetrahidrotiazin-2-il, l,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, l,2-tetrahidrodiazin-2-iI, 1,3-tetrahidrodiazin-l-il, tetrahidroazepinil, pipertzinil, hromanil, itd. Stručnjak će znati daje veza pomenutih (C2-C9)heterocikloalkil prstena preko ugljenika ili sp3 hibridizovanog heteroatoma azota.
(C2~C9)heteroaril kada se ovde koristi odnosi se na furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,24-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazoIil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridaztnil, 1,2,4-triaziniI, 1,2,3-triaziniI, 1,3,5-triazinil, pirazolo(3,4-b)piridinil, kinoltnil, pteridinil, purini!, 6,7-dihidro-5H-(l)pirindiniI, benzo(b)tiofenii, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzisoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, hinoksalinil. hinazolinil, benzoksazinil. itd. Stručnjak će razumeti daje veza pomenutih
(C2-C9)heterocikloalkil prstena preko atom augljenika ili sp3 hibridizovanog heteroatoma azota.
(Cć-Cio) kada se ovde koristi odnosi se na fenil ili naftil.
Jedinjenja formule (I) mogu se administrirati u farmaceutski prihvatljivom obliku ili sama ili u kombinaciji sajednim ili više dodatnih agenasa koji modulišu imuni sistem sisara ili sa ant-inflamatornim agensima. Ovi agensi mogu da uključe ali nisu ograničeni na ciklosporin A (n.p. Sandimmune ili Neoral), rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergualin, mikofenolat (n.p. Celicept), azatioprin (n.p. Imuran), daklizumab (n.p., Zenapax), OKT3 (n.p. Orthoclone), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksicam i antizapaljive steroide (n.p. prednisolon ili deksametason). Ovi agensi mogu da se unose kao deo istih ili izdvojenih oblika doziranja, preko isti ili različitih outeva unošenja, i prema istim ili različitim čemama unočenja u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju sve konformacione izomere (n.p., cis i trans izomeri) i sve optičke izomere jedinejnja formule I (n.p., enantiomeri i diastereomeri), isto kao racemske, diastereomerne i druge smeše takvih izomera.
Poželjna jedinjenja formule I uključuju ona gdeRl je NHR<4>R5.
Druga poželjna jedinjenja formule I uključuju ona gde R4 je vodonik, (CrC6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su po izboru supstituisane sa hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-Ce)aciloksi, (C|-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2arnino ili (Ci-C6)acilamino, ili R4 je (C3-Cio)cikloalkil gde cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa hidroksi, trifluorometilom ili (C|-C6)aciloksi.
Druga poželjna jedinjenja formule I uključuju ona gde R5 je (C3-Cio)cikloalkil gde cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sajednim do pet deuterijuma, hidroksi, trifluorometila, halo, (C|-C6)alkila, hidroksi(C]-C6)alkila, (Ci-Cć)acila, (d-C6)alkilamino(Ci-C6)acila, ((Ci-C6)alkil)2amino(Ci-C6)acila, (Ct-C6)acilamino, (CrC6)alkoksi-CO-NH, (CrC6)alkolamino-CO-, (C2-C6)alkenila, (C2-C6)alkinila, halo(Cr C6)alkila, (Ci-C5)acilamino(Ci-C6)alkila, R<l5>S(0)mR,<6>N, R'^O^'^d-C^alkila gde m je 0, 1 ili 2 a R15 i R<!6>su svaki nezavisno odabran od vodonika ili (CrC6)alkila.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<2>i R<3>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, (C|-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-Cć)alkinil, (CrC6)alkoksi, (C3-C10)cikloalkil, (Cj-Cio)cikloalkoksi, (C2-C9)heterocikloalkil, (C5-C9)heteroariI ili (C6-Cio)aril.
Specifična poželjna jedinjenja formule I uključuju sledeće: 2-(4-metil-3-(metil-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-amino)-cikloheksil)-propan-2-ol; 2-(3-((2-hidroksi-etil)-(7H-pirolo(2,3Hi)pirimidin^-il)-amino)-4-metil-cikloheksil)-propan-2-ol;
2-((5-izopropenil-2-metil-cikloheksil)-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-amino)-etanol; (5-izopropenil-2-metil-cikloheksil)-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amin;
2-(4-metil-3K(7H-pirolc<2,3-d)pirimidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino)-cikloheksil)-propan-2-ol;
2-(4-metil-5-(metil-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-amino)-cikloheks-3-enil)-propan-2-ol; 2-(I-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-iI)-azetidin-3-il)-propan-2-ol; 2-(I-(7H-piroIo(2,3-d)pirimidin-4-il)-azetidin-2-il)-propan-2-ol; (5-fluoro-7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-(5-izopropeniI-2-metiI-cikloheksil)-metil-amin; 2-(3-((5-fluoro-7H-pirolo(2J3-d)pirimidin-4-il)-metil-amino)-4-metil-cikloheksil)-propan-2-ol;
(2-etil-4-izopropenil-cikIopentil)-metil-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-amin; 2-(3-etil-4-(metil-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-amino)-ciklopentil)-propan-2-ol); 2-(3-etil-4-((2-hidroksi-etil)-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-araino)-cikIopentil)-propan-
2~ol;
2- ((2-etill4-izopropenil-ciklo^
(5-(S)-izopropenil-2-metil-cikloheksil)-metil-(7H-pirolo(2,3^)pirimid 3- metil-8<7H-pirolo(23-d)pirimidin-4-il)-8-aza-biciklo(3.2.1)oktan-3-ol; 2-(cikloheptil-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-amino)-etanol;
2-(ciklooktil-(7H-pirolo(2,3-d)pirirnidiri-4-iI)-amino)-etanol;
biciklo(2,2,l)hept-2-il-metil-(7H-p^ i 4- piperidin-l-il-5-m-tolil-7H-pirolo(2,3-d)pirimidin.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za (a) lečenje ili prevenciju obolenja ili stanja odabranog od odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn obolenja, Alzheimer obolenja, leukemije i drugih autoimunih obolenja ili (b) inhibiciju kinaza protein tirosina ili Janus kinaze 3 (JAK3) kod sisara uključujući ljude, koji sadrži količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, efikasnu kod takvih obolenja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za (a) lečenje ili prevenciju obolenja ili stanja odabranog od odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn obolenja, Alzheimer obolenja, leukemije i drugih autoimunih obolenja ili (b) inhibiciju protein tirosin kinaze ili Janus kinaze 3 (JAK3) kod sisara uključujući ljude, koji sadrži količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, samog ili u kombinaciji sa T-ćelijom potiskivačem imunosti ili sa ant-inflamatornim agensima, efikasnu kod takvih obolenja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiciju protein tirosin kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3) kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata unošenje u pomenutog sisara efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju obolenja ili stanja odabranog od odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn obolenja, Alzheimer obolenja, leukemije i drugih autoimunih obolenja kod sisara uključujući ljude, koji obuhvata unošenje u pomenutog sisara količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, efikasne u tretiranju takvog stanja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiciju protein tirosin kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3) kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata unošenje u pomenutog sisara efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, samog ili u kombinaciji sa T-ćeiijom potiskivačem imunosti ili sa ant-inflamatornim agensima.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju obolenja ili stanja odabranog od odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn obolenja, Alzheimer obolenja, leukemije i drugih autoimunih obolenja kod sisara uključujući ljude, koji obuhvata unošenje u pomenutog sisara količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, samog ili u kombinaciji sa T-ćelijom potiskivačem imunosti ili sa ant-inflamatornim agensima, efikasne u lečenju takvog stanja.
Sledeće reakcione Seme ilustruju dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Ako nije drugačije naznačeno R<1>, R<2>, R<3>i R<*>u rcakcionim Sernama i diskusiji koja sledi su kako je gore definisano.
U reakciji 1 Seme 1, 4-hloropirolo(2.3-d)pirimidin jedinjenje formule XVII konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XVI, gde R je benzensulfonil ili benzil sa tretiranjem XVII sa benzensulfonil hloridom, benzilhtoridom ili benzilbromidom u prisustvu baze, takve kuo natrijum hidrid ili kalijum karbonat, i polarnog aprotilnog rastvarača, takvog kao dimeliHbrmamid ili tetrahidrofuran. Reakciona smeša se mesa na temperaturi između oko 0<*!>C do oko 70°C, poželjno oko 30°C, tokom perioda vremena između oko 1 sata do oko 3 sata. poželjno oko 2 sata.
I" reakciji 2 šemc 1, hloropirolo{2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XVI konvertuje se u odgovarajuće 4-^inopirolof2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XV sa sprezanjem XVI sa aminom formule HNR R<5>. Reakcija se vrši u alkoholnom rastvaraču, takvom kao tert-butanol. metanol ili etanol, ili drugi visoko ključajući rastvarači. takvi kao dimetilformamid. 1.4-dioksan ili 1.2-dihloroetan, na temperaturi između oko 60°C do oko 120°C, poželjno oko 8fl"C. Tipična vremena su imzmeđu oko 2 sata do oko 48 sati. poželjno oko 16 sati.
U reakciji 3 šeme 1, izvršeno je uklanjanje zaštitne grupe iz. jedinjenja formule XV. gde R je benzensulfonil, radi dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule I, sa tretiranjem XV sa alkalnom bazom takvom kao natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid u alkalnom rastvaraču. takvom kao metanol ili etanol ili izmešanim rastvaraćima. takvim kao alkohol/tetrahiđrofuran ili alkohol/voda. Reakcija se vrši na sobnoj temperaturi tokom perioda vremena od oko 15 minuta do oko 1 sat, poželjno 30 minuta. Uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja formule XV. gde R je benzil, vrSi se sa tretiranjem XV sa natrijumom ili amonijakom na temperatuu' od oko - 78°C, tokom perioda vremena između oko 15 minuta do oko 1 sat.
U realciji 1 Seme 2, 4-hloropirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenja formule XXI, gde R je vodonik ili benzensulkfonat, konvertuje se u 4-nloro-5-halopirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenja formule XX, gde Y je hloro, bromo ilio jodo, sa reagovanjem XXI sa N-hlorosukcinimidom. N-bromosukcinimidom ili N-jodosukcinimidom.Reakciona smeša se greje na rcfluksu. u hloroformu, tokom perioda vremena od okol sat do oko 3 sata, poželjno oko 1 sat. Alternativno, u reakciji 1 šeme 2, 4-hloropirolopirimiđin formule XXI, gde R je vodonik, konvertuje se u odgovarajući 4-hloro-5-nitropirolo(2,3-đ)pirimidin formule XX, gde Y je nitro, reagovanjem XXI sa azotnom kiselinom u sumpornoj kiselini na temperaturi između oko -10°C do oko 10°C, poželjno oko 0°C, tokom perioda između oka 5 minuta do oko 15 minuta, poželjkno oko 10 minuta. Jedinjenje formule XXI, gde Y jc nitro, konvertuje se u odgovarajući 4-hIoro-5-aminopirolo(2,3-d)pirimidin formule XX, gde Y je amino. sa reagovanjem XXI pod raznim uslovima poznatim stručnjaku takvim kao paladijum hidrogenoliza ili kalaj (IV) hlorid i hlorovodonična kiselina.
U reakciji 2 Seme 1, 4-hloro-5-halopirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XX, gde R jc vodonik, konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XIX, gde R2 ie (C|-C*,)alkil ili benzil, sa tretiranjem XX sa N-butillitijumom, na temperaturi od oko -78 C, i reagovanjem intermedijera tako formiranog sa alkilhalidom ili benzilhalidom na temperaturi između oko - 78<0>C na sobnoj temperaturi,<p>oželjno sobnoj temperaturi. Alternativno, dianjon tako formiran reaguje sa molekulskim kiseonikom radi formiranja odgovarajućeg 4-hloro-5-hidroksipiroIo(2.3-d)pirimidin jedinjenja formule XIX. gde R" je hidroksi. Jedinjenje formule XX, gde Yje bram ili jod i R je benzensulfonat, konvertuje se ujedinjenje formule XIX, gde R2 je (C6-Ci2)aril ili vinil, sa tretiranjem XX sa N-butillitijumom, na temperaturi od oko - 78 C, praćeno sa dodavanjem cink hlorida, na temperaturi od oko -78 C. Odgovarajući organo cink intermedijer tako formiran zatim reaguje sa ariljodidom ili vinil jodidom u prisustvu katalitićke količine paladijuma. Reakciona smeša se meša na temperaturi između oko 50°C do oko 80°C, poželjno oko 70°C, tokom perioda vremena između oko 1 sat do oko 3 sata, poželjno oko 1 sat.
U reakciji 3 šeme 2, jedinjenje formule XIX konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XVI sa tretiranjem XIX sa N-butillitijumom, litijumdiizopropilaminom ili natrijum hidridom, na temperaturi od oko -78°C, na temperaturi od oko .78 C, u prisustvu polarnog aprotićnog rastvarača, takvog kao tetrahidrofuran. Anjonski intermedijer tako formiranje dalje reagovao sa alkilhalidom ili benzilhalidom, na temperaturi između oko -78°C do sobne temperature, poželjno -78°C, kada R<J>je alkil ili benzil, (b) aldehid ili keton na temperaturi između oko - 78°C do sobne temperature, poželjno -78°C, kada R<3>je alkoksi; i (c) cink hlorid, na temperaturi između oko 78 C do sobne temperature, poželjno -78°C, i odgovarajući organocink intermedijer tako formiran zatim reaguje sa ariljodidom ili vinil jodidom u prisustvu katalitičke količine paladijuma. Rezultujuća reakciona smeša se meša na temperaturi između oko 50°C do oko 80°C, poželjno oko 70°C, tokom perioda vremena između oko 1 sat do oko 3 sata, poželjno oko 1 sat. Alternativno, anjon tako formiran reaguje sa molekulskim kiseonikom radi formiranja odgovarajućeg 4-hloro-6-hidroksipirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenja formule VXI, gde R<3>je hidroksi.
U reakciji 1 šeme 3, 4-hloropirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XXI konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XXII, prema postupku opisanom gore u reakciji 3 šeme 2.
U reakciji 2 šeme 3, jedinjenje formule XXII konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XVI, u skladu sa postupcima gore opisanim u reakcijama 1 i 2 šeme 3.
U reakciji 1 šeme 4, 4-hloropirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XX konvertuje se u odgovarajući 4-aminopirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XXVI, u skladu sa postupkom opisanom gore u reakciji 2 šeme 1.
U reakciji 2 šeme 4, 4-amino-5-halopirolo(2,3-đ)pirimidin jedinjenje formule XXIV, gde R je benzensulfonat aZ je brom ili jod, konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XXIII sa reagovanjem XXIV sa (a)arilbromom kiselinom, kada R<2>je aril, u aprotičnom rastvaraču, takvom kao tetrahidrofuran ili dioksan u prisustvu katalitičke količine paladijuma (0) na temperaturi između oko 50°C do oko 100 C, poželjno oko 70°C, tokom perioda vremena između oko 2 sata do oko 48 sati, poželjno oko 12 sati; (b) alkinima, kada R<2>je alkinil, u prisustvu katalitičke količine bakar (I) jodida i paladijuma (0), i polarnog rastvarača, takvog kao dimetilformamid na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između oko 1 sat do oko 5 sati, poželjno oko 3 sata; i (c) alkenima ili stirenima, kada R2 je vinil ili stirenil, u prisustvu katalitičke količine paladijuma u dimetilformamidu, dioksanu ili tetrahidrofuranu, na temperaturi između oko 80 C do oko 100°C, tokom perioda vremena između oko 2 sata do oko 48 sati, poželjno oko 48 sati.
U reakciji 3 šeme 4, jedinjenje formule XXIII konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XV, u skladu sa postupkom opisanim gore u reakciji 3 šeme 2.
U reakciji I četne 5, 4-hloropirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XVII konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XVI, gde R je definisan kao gore, u skladu sa postupkom opisanim gore u reakciji 1 šeme 1.
U reakciji 2 šeme 5, 4-hloropirolo(2,3-d)pirimidin jedinjenje formule XVI konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XXV sa sprezanjem XVI sa jedinjenjem formule R<9>OH u prisustvu natrijum hidroksida. Reakcija se vrši u polarnom aprotičnom rastvaraču, takvom kao tetrahidrofuran, i greje se na refluksu tokom perioda vremena između oko 2 sata do oko 4 sata, poželjno oko 3 sata. Uklanjanje zaštitne grupe vrši se u skladu sa postupkom opisanom gore u reakciji 3 šeme 1.
U reakciji 1 šeme 6, 4-hloropirolo(2,3-đ)pirimidin jedinjenje formule XVII konvertuje se u odgovarajuće jedinjenje formule XXVI sa sprezanjem XVII sa jedinjenjem formule, SR , u prisustvu kalijum tett-butoksida i polarnog aprotičnog rastvarača takvog kao tetrahifrofuran. Rezultujuća reakciona smeša je grejana na refluksu tokom perioda vremena između oko 2.5 sata do oko 5 sati, poželjno oko 3.5 sata. Jedinjenje formule XXVI može dalje da reaguje sa agensom oksidacije poznatim stručnjaku, takvom kao vodonik peroksid, okson. 3-hloroperokstbenzoeva kiselina ili tert-butilperoksid radi generisanja odgovarajućeg 4-Ry sulfiniipirolo(2,3-d)pirimidin ili 4-R<9>sulfonilpirolo jedinjenja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su bazne prirode sposobna su da formiraju veliko mnoštvo različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za unošenje u životinje, lesto je poželjno u prakjst da se početno izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljivaS0i da se zatim jednostavno konvertuje natrag u osnovno bazno jedinjenje sa tretmanom sa alkalnim reagensom i da se dalje konvertuje poslednaj slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Adicione soli kiseline baznih jedinjenja iz ovog pronalaska lako se dobijajju sa tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog rastvarača ili u podesnom organskom rastvaraču takvom kao metanol ili etanol. Posle pažljivog isparavanja rastvarača, željena čvrsta so se Iako dobija. Željena so kiseline može takođe da se taloži iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču sa dodavanjem u ratsvor podesne neorganske ili organske kiseline.
Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja su kisele prirode, sposobna su da formiraju bazne soli sa farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkainog i zemnoalkalnog metala a posebno, soli natrij uma i kalijuma. Ove soli su sve dobijene sa konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje su korišćene kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz pronalaska su one koje formitaju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima iz ovog pronalaska. Takve netoksične bazne soli uključuju one izvedene od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, itd. Ove soli mogu lako da se dobiju sa tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakoločki prihvatljive katjone, a zatim isparavanje rezultujućeg rastvora do suvog, poželjno pod redukovanim pritiskom. Alternativno, one se mogu dobiti sa mešanjem nižih alkanolskih rastvora kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkainog metala, i zatim isparavanjem rezulktujućeg rastvora do suvog na isti način kao ranije. U svakom slučaju, stoihiometrijske količine reagenasa poželjno se koriste da se osigura kompletnost reakcije i maksimalni prinosi željenog finalnog proizvoda.
Preparati iz ovog pronalaska mogu se formučlisati na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Tako, aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu da se formuiišu za oralno, usno, intranosno, parenteralno (n.p., intravensko, intramišićno ili potkožno) ili rektalno unošenje ili u obliku podesnom za unošenje sa inhalacijom ili insuflacijom. Aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu se takođe formulisati za zadržano oslobađanje.
Za oralno unošenje, farmaceutski preparati mogu da imaju oblik, na primer, tableta ili kapsula dobijenih sa konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima takvim kao agensi vezivanja (n.p., preželatizovan škrob žita, potivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punila (n.p., laktoza, mikrokirsitalna celuloza ili kalcijum fosfat), maziva (n.p., magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid), dezintegratori (n.p., škrob iz krompira ili natrijum škrob glikolat), ili agensi kvačenja (n.p., natrijum lauril sulfat). Tablete mogu da se prevuku sa postupcima dobro poznatim u ehnici.Tečni preparati za oralno unošenje mogu takođe da imaju oblik od, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu da se predstave kao suvi proizvod za obrazovanje sa vodom ili drugim podesnim nosačem pre korišćenja. Takvi tečni preparati mogu da se dobiju sa konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim adittvima takvim kao agensi suspendovanja (n.p., sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenizovane jestive masti), agensi emulgacije (n.p., lecitin ili akacija), nevodeni nopsači (n.p.. almond ulje, uljni estri ili etil alkohol); i prezervativi (n.p., metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za usno unošenje, preparati mogu da imaju oblik tableta ili pastila formulisanih na konvencionalan način.
Aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu se formulisati za parenteralno unošenje sa inekcijom, uključujući korišćenje konvencionalnih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za inekciju mogu se dobiti u obliku jedinice doziranja, n.p., u ampulama ili više doznim kontejnerima, sa dodanim prezervativom. Preparati mogu takođe da imaju takve oblike kao suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže agense formulacije takve kao agensi suspendovanja, stabilizacije i/ili disperzije. Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praha za rekonstitueiju sa podesnim nosačem, n.p., sterilnom vodom bez pirogena, pre korišćenja.
Aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu se takođe formulisati u rektalnim preparatima takvim kao supozitorije ili zadržani klisuri, n.p., koji sadrže konventionalne supozitorija baze takve kao puter kokosa ili drugi gliceridi.
Za intranosno unošenje ili unošenje sa inhalacijom, aktivna jedinjenja iz pronalaska podesno se isporučuju u obliku rastvora ili suspenzija iz sprej kontejner pumpe koja se stiska ili pumpa od pacijenta ili kao predstava aerosolnog spreja iz presurizovanog kontejnera ili nebulizera, sa korišćenjem podesnog pogosnkopg sredstva, n.p., dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljenik dioksid ili drugi podesni gas. U slučaju presurizovanog aerosola, jedinica doziranja može da bude određena sa obezbeđenjm ventila za isporuku izmerene količine. Presurizovan kontejner ili nebulizer može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kertridži (napravljeni, na primer od želatina) za korišćenje u inhalataoru ili insuflatoru mogu da se formulišu sadržavanjem smeše praha jedinjenja iz pronalaska i praha podesne baze takve kao laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih jedinjenja iz pronalaska za oralno, parenteralno ili usno unošenje u prosečnog odraslog čoveka za tretman stanja referisanih gore (n.p.. reumatski artritis) je 0.1 do 1000 mg aktivnog sastojka po jedinici doze koja može da se unosi, na primer, 1 do 4 puta na dan).
Aerosolne formulacije za tretman stanja referisanih gore (n.p., astma) za prosečnog odraslog čoveka poželjno su uređene tako da svaka izmerena doza ili "puf' aerosola sadrži 20 u.g do 1000 ug jedinjenja iz pronalaska. Ukupna dnevna doza sa aerosolom će biti unutar opsega od 0.1 mg do 1000 mg. Unošenje može da bude nekoliko puta dnevno, na primer, 2, 3, 4 ili 8 puta dnavno, dajući na primer, 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Jedinjenje formule (1) uneto u farmaceutski prihvatljivom obliku samo ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa koji modulišu imuni sistem sisara ili sa antizapaljivim agensima, agensima koji mogu da uključe ali nisu ograničeni na ciklosporin A (n.p. Sandimmune ili Neoral<R>, rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergvalin, mikofenolat (n.p. Cellcept<R>, azatioprin (n.p. Imuran<R>), dakiizumab (n.p. Zenapax ), OKT3 (n.p. Orthocolone<R>), AtGam, aspirin, aktaminofen, ibuprofen, naproksen, , piroksikam i antizapaljivi steroidi (n.p. prednisolon ili deksametason); i takvi agensi mogu se unositi kao deo istih ili izdvojenih oblika doziranja, preko istih ili različitih puteva unošenja, i sa istom ili različitom dinamikom unošenja u sklasu sa standardnom farmaceutskom praksom.
FK506 (takrolimus) se daje dnevno u 0.10-0.15 mg/kg telesne težine, svakih 12 sati, unutar prvih 48 sati posle operacije. Doze se monitorišu sa serumom takrolimusa kroz nivoe.
Ciklosporin A (Sandimmune oralna ili intravenska formulacija, ili Neoral, oralni rastvor ili kapsule) daje se oralno u 5 mg/kg telesne težine, svakih 12 sati unutar 48 postoperativnih sati. Doza se monitoriše sa ciklosporin A krvlju kroz nivoe.
Aktivni agensi mogu se formilasti za zadržano oslobađanje u skladu sa postupcima dobro poznatim stručnjacima. Primeri takvih formulacija mogu se naći u SAD patentima 3,538,214, 4,060,598,4,173,626,3,119,742 i 3,492,397.
Sposobnost jedinjenja formule 1 ili nihovih farmaceutski prihvatljivih soli za inhibiciju Janus Kinaze 3 i, konsekventno, demonstarciju njihove efikasnosti za tretiranje jedinjenja ili stanja karakterisanih sa Janus Kinazom 3 pokmazana je sa sledećim in vitro test ogledima.
Biološki ogled
JAK3 (JH1:GST) enzimski ogled
Kinaza ogled JAK3 koristi protein izražen u bakulovirusnim.inficiranim SF9 ćelijama (fuzija proteina od GST i katalitičke količine ljudskog JAK3) prečišćen sa hromatografijom afiniteta na glutation-sepaharozi. Supstrat za reakciju je poli-glutaminska kiselina-tirosin (PGT(4.1), Sigma katalog #P0275), prevušen na Nunc Maxi Sorp ploče sa 100 ug/ml preko noći na 37°C. Ujutro posle prevlaeenja, ploče su isprane tri puta i JAK3 je dodan u okca koja sadrže 100 uJ kinaza pufera (50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgC12)+0.2 uM ATP+1 mM Na ortovanadata). Reakcija se odvija tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i ploče su isprane još tri puta. Nivo fosforilisanog tirosina u datom okcu je kvantifikovan sa standardnim ELISA ogledom korišćenjem anti-fosfotirosin antitela (ICN PY20, kat. #69-15 M).
DND 39/IL-4 ćelijski ogled za JAK3 kinaza inhibitore
DND 39/IL ogled je namenjen da pronađe inhibitore aktivnosti JAK3 kinaze koji bi mogli da budu primarni kandidati za imunopotiskivanje i/ili alergiju. Ogled koristi liniju B-ćelije nazvanu DND39 koja je imala gen lueiferaze pogonjen sa linijom klice IgE promotera stabilno integrisanog u jedan od hromozoma. Kada se ove ćelije stimulišu sa IL-4, kinaza JAK3, koja je združena sa IL-4 receptorom, fosforiliše signal pretvaraŠa STAT6. STAT6 zatim zaslepljuje liniju klice IgE promotera i startuje transkripciju gena luciferaze. Luciferaza se meri u lizatu ovih ćelija korišćenjem ogleda reagensa sistema Promega luciferaze.
Napomena: DND39 ćelije su razvijene u RPMJ 1640 snabdevenom sa 10% vrućim aktiviranim FCS, 2 mM L-glutamina. i 100 jedinica/ml Pen/Strep. Ćelije su održavane od 1x10"do lxl0<6>ćelija/ml. Razbijene na ^lO^ u petak, ćelija će biti oko lxl0<6>u ponedeljak. Zatim se razbije 1:2 tokom nedelje držanjem 200 ml u boci kako je potrebno.
3xl0<3>DND39 ćelija se razlije u 100 ul od RPMI 1640 snabdevenog sa 1% vrućim aktiviranim FCS, 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/ml Pen/Step u donju ploču Vee sa 96 okaca (Nunc), Jedinejnja su razblažena serijski 1:2 u DMSO polazeći od 4 mM do 1.9 uM. U ploči od polipropilena sa 96 okaca menjaju se vrhovi posle svakog razblaživanja. Zatim se doda 5 ul svakog razblaživanja u 500 uJ od RPMI/1% seruma u reku 96 cevi. Doda se 125 ul razblaživanja jedinjenja u ćelije i inkubira se na 37°C, 5% CO2tokom jednog sata. Posle jednog sata, doda se u želije i izmeša 25 ul od 25 ng/ml IL-4. Finalna koncentracija od IL-4 je 2.5 ng/ml a finalna koncentacija od jedinjenja je od 20 uM do 156 nM. Ćelije su zatim inkubirane preko noći tokom 16-18 sati. Ploča je zati centrifugirana na 2500-3000 RPM na vrhu table centrifuge tokom 5 minuta. Kultura supernatanta je pažljivo uklonjena sa usisavanjem sa 8 okaca 100 ul od PBS sa kalcijumom i dodan je magnezijum u peletovane ćelije. Ćelije su ponovo suspenđovane u PBS i prenete su u Packard belu ploču OptiPlate.Dodano je 100 ul Packard LucLite reagensa u okca OptiPlate.
Sledeći primeri ilsutruju dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska ali nisu ograničena na njihove detalje. Tačke topljenja su nekorigovane. Podaci NMR su navedeni u delovima po milionu (8) i referencirani su kao signal bravljenja deuterijuma iz uzorka rastvarača (deuterihloroform ako nije drugačije specificirano). Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Spektri mase male rezolusije (LRMS) su beleženi u Hevvlett Packard 5989<R>, korišćenjem hermjske jonizacije (amonijum), ili Fisons (ili Miero Mass) olatforme hemijske jonizacije atmosferskog pritiska (APC) koja koristi 50/50 amešu acetonitril/vode sa 0.1% mravlje kiseline kao agensa jonizacije. Sobna ili ambijentna temperatura označava 20-25°C.
Primer 1
Cikloheksil- metil-( 7H- pirolo( 2<3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Postupak A
Cikloheksil- metil- amin
U rastvor cikloheksanona (98 mg/l mmol) i sirćetne kiseline (120 mg/2 mmol) rastvorenog u 2.0 ml 1,2-dihIoroetana dodano je 2.0 ml od 2 M rastvora metilamina u metanolu i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Polimer podržan borohidrid (1 g/2.5 mmol) je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 hr i zatim filtrirana i koncentrovana do suvog u vakumu dajući 66 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao acetat so. H NMR (400 MHz)(CD3OD) 5: 1.17-1.37 (m, 5H), 1.67 (br d, IH, J=12.5 Hz), 1.83 (br d, 2H: J=] 8.7 Hz), 1.86 (s, 3H), 2.04 (br d, 2H:.1=10.2 Hz), 2.60 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, IH).
Postupak B
CikIoheksil- metil-( 7H- pirolo) 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Smeša od 200 mg (1.30 mmol) od 4-hloro-7H-pirolo(2,3-d)pirimidina (dobijena sa postupkom Đavoli, J-. Am. Chem. Soc, (1960), 82, 131), proizvoda iz postupka A (589 mg/5.21 mmol) i 3 ml tert-butanola mešana je u zaptivenoj boci na 100°C tokom 24 h. Reakciona smeša je dodana u vodu, zakišeljena na pH 1 sa I N HC1 (aq), isprana d a puta sa dietiletrom (etar) i učinjena baznom na pH 14 sa 1 N natrijum hidroksidom (NaOH). Rezultujući talog je filtriran i osušen u vakumu radi dobijanja 263 mg (88%) jedinejnja iz naslova, U. 177-180°C. 1H NMR (400 mHz, CDC13): S 1.11-1.22 (m, IH), 1.43-1.G3 (m, 411), 1.73 (br d, IH, J=13.3 Hz). 1.83-1.90 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.69 (br, IH), 6.53 (d. IH, J=3.5 Hz), 7.03 (d, IH, J=3.5 Hz). 8.30 (s, IH), 10.6 (br, IH). LRMS: 231 (M+l).
Jedinjenja iz naslova iz primera 2-84 dobijena su sa postupkom analognim sa onim opisanim u primeru 1.
Primer 2
Benzil- etil-( 7H- piroIo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Benziletilamin. Tačka topljenja: 170.172°C. LRMS: 252.3.
Primer 3
Metil-(' SVl- fenil- etil-( 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Metil-(S)-l-feniletilamin. Tačka topljenja: 131°C. LRMS: 253.
Primer 4
Ciklopentil- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Ciklopentilmetilamin. LRMS: 217.3.
Primer 5
Alil- cikloheksiH7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Alilcikloheksilamin. LRMS: 257.
Primer 6
Alil- ciklopentiI-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- amin
Acilciklopentilamin. Tačka topljenja: 173-1750C; LRMS: 243.
Primer 7
Alil-ciklo pentiI-( 7H- pirolo( 2. 3- d) pir imidin- 4- il)- amin
Cikloheksiletilamin. LRMS: 246.3.
Primer 8
( l- cikloheksil- etil)- metiK7H- piroIo(2. 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
(l-cikloheksiletil)metilamin. LRMS: 259.4.
Primer 9
CikIoheptil- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Cikloheptilmetilamin. Tačka topljenja: 177-178° C; LRMS: 245.3.
Primer 10
C iklooktil- metil- f7H- pirolo( 2, 3- d') pirimidin- 4- il)- amin
Ciklooktilmetilamin. Tačka topljenja: 188-189° C; LRMS: 259.4.
Primer 11
MetiH3- metil- cikloheksiI)-( 7H- pirolof2, 3- d) pirimidin- 4- il)- aniin
Metil-(3-metilcikloheksil)amin LRMS: 245.3.
Primer 12
Metil-( 4- metil- cikloheksilVf7H- pirolo( 23- d^ pirimidin- 4- il)- amm
Metil-(4-metilcikloheksil)-amin LRMS: 245.3.
Primer 13
Metil-( 7H- pirolo( 2J- d) pirimidin- 4- iI)-( 3J, 54rimetil. cikloheksil)- amin
Metil-(353,5-trimetilcikloheksil)-amin LRMS: 273.4.
Primer 14
Cikloheptil- etil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- iI)- amin
Cikloheptiletilamin Tačka topljenja: 168-169° C; LRMS: 259.4.
Primer 15
Ciklooktil- etil-( 7H- pirolo(' 2t3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Ciklooktiletilamin Tačka topljenja: 155-156° C; LRMS: 273.4.
Primer 16
fl-(' 4- hloro- fenin- propil)- metil-( 7H- pirolo(' 2, 3- d) pirimidin- 4- in- amin
(l-(4-hlorofenil)-propil)metilamin LRMS: 301.7.
Primer 17
( 2-( 2- metoksi- fenil)- metil- etil)- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- in- amin
(2-(2-metoksi-fenil)-metil-etil)metilamin LRMS: 297.4.
Primer 18
( Dekahidro- naftalen- l- il)- metil-( 7H- pirolo(2,3-d) pirimidin- 4- in- amin
Dekahidronaftalen-l-il-metilamin LRMS: 285.4.
Primer 19
CiModecil- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- arnin
Ciklodecilmetilamin LRMS: 287.1.
Primer 20
Ciklononil- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Ciklononilmetil LRMS: 273.1.
Primer 21
2-( ciklopentil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amino- etanol
Ciklopentilaminoetanol. Tačka topljenja: 156-158°C; LRMS: 247.3.
Primer 22
Cikloheptil-( 2- metoksi- etil)-( 7H- pirolo( 2J- d) pirimidin- 4- il)- amin
Cikloheptil-(2-metoksi-etil)amin. LRMS: 289.
Primer 23
Cikloheptil- ciklopropil-( 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin- 4- ilj- amin
Cikloheptil-ciklopropilami'n. LRMS: 271.4.
Primer 24
Cikloheptil- ciklopropil-( 7H- piro^
Cikloheksilaminoetanol. Tačka topljenja: 200-201 °C; LRMS: 261.3.
Primer 25
Ciklooktil- f2- metoksi- etil)-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il>amin
Ciklooktil-(2-metoksi-etil)amin. LRMS: 303.
Primer 26
sek- butil- metil-(' 7H- pirolo( 2. 3- d') pirimidin- 4- il)- amin
sek-butil-metilamin. Tačka topljenja: 146-I48°C; LRMS: 205.
Primer 27
2-(' metil-( 7H- pirolof2, 3- d) pirimidin- 4- in- amino)- l- feniI- propan- l- ol
2-emtil-l-fenil-propan-l-ol. LRMS: 283.265.
Primer 28
r2-( 4- hloro- fenoksiH- metii- etil)- metil^
il)- amin
(2-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil)-metilamin. Tačka topljenja: 139-1410C; LRMS: 319,317,189.
Primer 29
N- cikloheksil- N\ N'- dimetil- N- f7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- propan- l<3- diarnin
N-cikloheksil-N',N'-dimetil propan-l,3-diamin. LRMS: 302.4.
Primer 30
N-( 2- cikloheksiI-( 7H- pirolo( 2, 3- d) piirrnidin- 4- ilj- amino)- etil')- acetamid
N-cikloheksilaminoetil acetamid. LRMS: 302.4, N-
Primer 31
2-( cikIoheptil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amino- etanoI
2-cikloheksilaminoetanol. Tačka topljenja: 69-72°C; LRMS: 275.4.
Primer 32
2-( ciklooktil-( 7H- pirolof2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amino- etanol
2-ciklooktilaminoetanol. Tačka topljenja: 66-77°C: LRMS: 289.4.
Primer 33
( 3, 5- dimetil- cikloheksil- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimi din- 4- il)- amin
(3,5-dimetilcikloheksil)metilamin. LRMS: 259.4.
Primer 34
2-( benzil-( 7H- pirolo(' 2. 3- d) pirimidin- 4- in- amino- etanol
2- benzilaminoetanol. LRMS: 269,251.
Primer 35
3- fciklopentil- f7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin- 4- in- amino)- propan- l- oI
3-ciklopentilamino-propan-1 -ol. Tačka topljenja: 162-164°C; LRMS: 261.3.
Primer 36
3- fcikIoheptil- f7H- pirolof23- d) pirimidin- 4- in- amino- propan- l- oI
3-cikloheptilaminopropan-l-ol. Tačka topljenja: 62-66°C; LRMS: 289.4.
Primer 37
2-(( dekahidro- naftalen- 2- il)-( 7H- pirolo(' 2, 3- d') pirimidin- 4- il)- amino- etanol
2-dekahidronaftalen-2-il-aminoetanol. Tačka topljenja: 75°C; LRMS: 315.
Primer 38
2-('( l- etil- propilV( 7H- pirolo(' 2, 3- d1pirimidin- 4- in- amino- etanol
2-(l-etilpropil)lamin etanol. Tačka topljenja: 49-53°C; LRMS: 249.3.
Primer 39
1- ( cikloheksil-(' 7H- piroIo( 2J- d') pirimidin- 4- ilVamino- butan- 2-ol
Cikloheksilamino-butan-2-ol. LRMS: 289..
Primer 40
Biciklo(, 2. 2. 1) hept- 2- il- metil-( 7H- pirolo(' 23- d) pirimidin- 4- ilVamino
Biciklo(2.2.1)hept-241-metillamin. LRMS: 243.
Primer 41
2( SH( cikloheksil-( 7H- pirolo( 23^
2- (cikIoheksitamin)metilcikloheksanol. LRMS: 329.
Primer 42
2( R)-(( cikloheksil-(, 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- in- amino- metil')- ciklohek$ anol
2-(cikloheksilamin)metilcikloheksanol. LRMS: 329.
Primer 43
2( etil- ciklopentin- metil-(' 7H- pirolof2, 3- d') pirimidin-4-il)-amin
2-(etilciklopentil)metil amin. 287.
Primer 44
Ci klononil- metil-(' 7H- pirolo(' 2. 3- d') pirimidin- 4- ilj- amin
Ciklononilmetilamin. LRMS: 273.
Primer 45
Metil-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- ilj-( 2A4- trimetil- cžklopentil)- amin
Metil-2,4!4-trimetil-ciklopentil)-amin 259.
Primer 46
( 3- etil- ciklopentil)- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
(3-etil-ciklopentil)metilamin. LRMS: 245.
Primer 47
( 2, 5- dimetil- cikloheksil- rnetil-( 7H- piroio( 2. 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
(2,5-dimetilcikloheksiI)metil-amin. LRMS: 259.
Primer 48
( 3, 4- dimetil- cikloheksil)- metil-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- ilVamin
(3,4-dimetilcik]oheksil)metilamin. LRMS: 259.
Primer 49
( 4- izoprQpil- cikloheksil)- metil-( 7H- pirolo( 2J- d) pirimidin- 4- il)- amin
(4-izopropilcikloheksil)metilamin. LRMS: 273.
Primer 50
( dekahidro- naftalen- l- i])- metil- f7H- pirolo(' 2. 3-d) piirmidin- 4- ilVamiri
(dekahidronaftalen-l-il)metilamin. LRMS: 285.
Primer 51
f2, 2- dimetil- cikloheksil>metil-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- amin
(2,2-dimetilcikloheksil)metilamin. LRMS: 259.
Primer 52
( 2- izopropiI- 5- metil- cikioheksin- metil- f7H- pi rolo(' 2. 3- d') pirimidin- 4- il)- amin
(2-izopropil-5-metil-cikloheksil)metilamin. LRMS: 287.
Primer 53
Metil-( 3- metil- cikJopenti] V( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- amiri
Metil-(3-metil-ciklopentil)amin. LRMS: 231.
Primer 54
( l- benzil- piperidin- 4- ilVmetil-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidi n- 4- il)- amin
(l-benzilpiperidin-4-il)metilamin. LRMS: 322.
Primer 55
( 44ert- butil- cikloheksilVmetiH7H- pirolo( 23- d) pirimidiri- 4-il)-amin
(4-tert-butilcikIoheksil)metilamin. LRMS: 287.
Primer 56
Indan- 3 - il- metil-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- a ne
Indan-l-il-metilamin. LRMS: 265.
Primer 57
( 4- etil- cikloheksil)- metil- f7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- ilVamin
(4-etilcikloheksil)metilamin. LRMS: 259.
Primer 58
Meti1-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)-( 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 2- il)- amin
Metil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-amin. LRMS: 279.
Primer 59
Biciklo( 3. 2. 1) okt- 2- il- meriI-(' 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Biciklo(3.2.1)okt-2-il-metiIamin. LRMS: 257.
Primer 60
Metil-( oktaMdroAJ- metano- m^
MetiI-(oktahidro-4,7-metano-5-il)amin. LRMS: 283.
Primer ,61
Biciklo( 2. 2. 1) hept- 2- il- meti]-( 7H- pirolof2. 3- d') pirimidin- 4- il')- amin
Biciklo(2.2.1)hept-2-il-metilamin. LRMS: 243.
Primer 62
f5- hloro- indan- l- il)- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
(5-hloro-inđan-l-il)metilamin. LRMS: 299.
Primer 63
Adamantan- 2- il- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d') pirimidin- 4- il')- amin
Adamantan-2-il-metilamin. LRMS: 283.
Primer 64
( Dekahidro- naftalen- 2- il)- metil-(, 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- in- amin
(Dekahidro-naftalen-2-il)metilamin. LRMS: 285.
Primer 65
( 3, 5- dimetil- cildohek$ iiym
(3,5-dimetilcikloheksil)meti]arnin. LRMS: 259.
Primer 66
Biciklo( 3. 3. 1') ne- 9- il- metil-( 7H- pirolQ( 2, 3- d>pirimidin- 4- il)- amin
Biciklo(3.3.1)ne-9-il-metilamin. LRMS: 271.
Primer 67
( 1 - izopropil- 4- metil- biciklo( 3. 1 ■ 0) heks- 3- il)- meti]-( 7H.- pirolo(" 23- d>) pirimidin- 4- il)- ć} min
(l-izopropil-4-metilbiciklo(3.1.0)heks-3-il)-metilamin. LRMS: 285.
Primer 68
CikIobutil- metil-(" 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidm- 4- il)- amm
Ciklobutilmetilamin. LRMS: 203.
Primer 69
( 2, 2- dimetil- ciklopentin- metil-( 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- ilVamin
(2,2-dimetil-ciklopentil)metilamin. LRMS: 245.
Primer 70
4-( metil-( 7H- pirolo( 2 J- d) pirimidin- 441Vamino)- eikloheksankarboksilna kiselina etil estar
4-(metilamino)cikloheksardcarboksilna kiselina. LRMS: 303.
Primer 71
( 2- izopropil- 5- metil- ciklpheksin- metil-( 7H- pirolof2J- d) pirimidin- 4- ilVamin
(2-izopropil-5-meiiLcikIoheksil)metilamin. LRMS: 287.
Primer 72
( 33- dimetil- ciMoheksilVmetil-( 7H- pkolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- amiri
(3,3-dimetil-cikloheksil)metilamin. LRMS: 259.
Primer 73
lfSVcikloheksiI- f7H- pirolo(' 2. 3- d) pirimidin- 4- il)- amino)- propari- 2- ol
l-(cikloheksilamino)-propan-2-ol. LRMS: 275.4.
Primer 74
UR)- ciklQheksil- f7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- amino)- propan- 2- ol
1- (cikloheksilamino)-propan-2-ol. LRMS: 275.4.
Primer 75
3- fcikloheksil-(' 7H- pirolo(' 23- d) pirimidin- 4- il)- amino)- propan-. l , 2- dioi
3-(cikloheksilamino)-propan-l,2-diol. LRMS: 291.4.
Primer 76
2 - (( dekahidro- naftalen- 1 - il)- f 7H- pirolo( 2, 3 - d) pirimidin- 4- il )- amino)- etanol
2-((dekahidro-naftalen-l-il)-amino)-etanol. LRMS: 315.4.
Primer 77
( 2- rcikloheptil-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- etil')- karbaminska kiselina tert- butil estar
2-((cikloheptilamino)etil)karbaminska kiselina. LRMS: 374.5.
Primer 78
Metil-( 3- metil- cildoheksil)-( r7H- pirolo(' 23- d) pirimidin- 4- in- amin
Metil-(3-metilcikloheksiI)amin. LRMS: 359.4.
Primer 79
Metil-( 2- metilcikloheksin-( 7H- pirolo(' 23- d') pirimidin- 4- il)- amin
Metil-(2-metilcikloheksil)amin. LRMS: 359.4.
Primer 80
( 2- etil- cikloheksin- metil-( 7H- pirolo( 23- d) piirmidin- 4- in- amin
(2-etilcikloheksil)metiIamin. LRMS: 373.4.
Primer 81
Metil-(2- propilcikloheksilV( 7H- pirolof23- d) pirimidin- 4- il)- amin
Metil-(2-propilcikloheksil)amin. LRMS: 387.4.
Primer 82
( 2, 4- dimetil- cikloheksil)- metil-( 7H- pirolo( 23- d) pirimidin- 4- il)- amin
(2,4-dimetilcikloheksil)metilamin. LRMS: 373.4.
Primer 83
Metil-( 7H- pirolof23- d) pirimidin- 4- il)-( 2, 5, 5- trimetil- cikIoheksil)- amin
Metil-(2,5,5-trimetilcikloheksil)amin. LRMS: 387.4.
Primer 84
MetiH7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidm- 4- ilV( 2, 2. 5.^^
Metil-(2,2,5,5-tetrametilcikloheksil)2irnin. LRMS: 401.
Primer 85
Cikloheksil. metil- fć- fenil- TH- pirolo^ J- dlpiirmidin^- in- amin
Cikloheksilmetilamin.
Po stupak C
7- benzensulfonil- 4- hloro- 7I- I- pirolo( 23~ d) pirimidin
U plamenom osušenu bocu pod azotom, 780 mg od 60% natrijum hidrida (19.5 mmol) u mineralnom ulju dodano je u 30 ml dimetilformamida (DMF) i rezultujuća smeša je ohlađena na 0°C. Rastvor od 2.0 g (13.0 mmol) od 4-hloro-7H-pirolo(2,3-d)pirmidina u 10 ml DMF dodan je polako tokom perioda od 5 min. Reakcija je mešana tokom 10 min. u koje vreme je prestalo generisanje vodobnika (Ha). Benzensulfonilhlorid (1,7 ml/13.0 mmol) je dodan, reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je tokom 1 h. Voda je dodana, i rezultujući talog je filtriran i osušen u vakumu radi dobijanja 3.4 g (89%) jedinjenja iz naslova kao kristalna čvrsta supstanca, t.t. 163-167°C.
Pos tupak D
7- benzensulfonil- 4- hloro- 5- fenil- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin
U plamenom osušenu bocu pod azotom, 0.53 ml (3.79 mmol) diizopropilamina je rastvoreno u 6 ml tetrahidrofurana (THF) i rastvor je ohlađen na -78°C. Dodan je n-butillitijum (3.75 mmol kao 2.5 M rastvor u heksanima) i rezultujuća smeša je dovedena na 0°C sa nastavljenim mešanjem tokom 10 min. Reakciona smeša je opet ohlađena na -78°C i ova smeša je dodana u rastvor od 1.0 g (3.40 mmol) proizvoda iz postupka C u 10 ml THF tokom perioda od 10 min. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -78°C, u koje vreme je dodano 8.2 ml (4.10 mmol) od 0.5 M rastvora cink hlorida u THF, Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu i mešana je tokom 1 h. Dodani su jodobenzen )0.46 ml/4.11 mmol) i suspenzija od 197 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u 2 ml THF. Rezultujuća smeša je mešana na refluksu tokom 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu, i podeljena između dihlorometana i vode. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1 N HC1 i ekstrahovan dva puta sa dihtorometanom. Slojevi dihlorometana su kombinovani, isprani sa 1N HC1 i slanom vodom, osušeni preko magnezijum sulfata (MgSC»4), filtrirani i koncentrovani u vakumu radi dobijanja jedinjenja iz naslova. LRMS: 370, 372 (M+2).
Postupak E
4- hloro- 6- fenil- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin
Proizvod iz postupka D je rastvoren u 10 ml THF i u ovaj rastvor dodano je 5.0 ml metanola i 1.0 g NaOH. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min., koncentrovana u vakumu i podeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (NH4CI) i etil acetata. Rezultujući vodeni rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Slojevi etilacetata su kombinovani, isprani sa slanom vodom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatograftjom silika gela (1:5 etil-acetat/heksan) radi dobijanja 0.59 g (76 %) jedinjenja iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca, t.t. 145°C (dec). LRMS: 230, 232 (M+2).
Postupak F
CikIoheksil- metil-( 6- feniI- 7H- pi
Proizvod iz postupka E (50 mg/0.218 mmol) reagovao je sa 0.12 ml N-metilcikloheksiiamina (0.920 mmol) kako je opisano u postupku B. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, dodan je metanol, i rezultujući talog je filtriran da se obezbedi 7 mg (10%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.18-1.25 (m, IH), 1.47-1.66 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 4.74 (br, IH), 6.79 (s, IH), 7.32-7.36 (m, IH), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.77 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.33 (s, IH). LRMS: 307 (M+l).
Jedinjenje iz naslova iz primera 86 je dobijeno sa postupkom analognim sa onim opisanim u primeru 85.
Primer 86
qH- indol- 5- il)-( 6- fenil- 7H- pirolo( 2. 3- d1pirimidin- 4- il)- amin
lH-indolamin. LRMS: 326.4.
Primer 87
Cikloheksil- metil-( 6- metil- 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Cikloheksilmetilamin.
Postupak G
7- benzensuIfoniI- 4- hloro- 6- metil- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirmiidin
U plamenom osušenu bocu pod N2šaržirano je 0.57 ml (0.47 mmol) diizopropilamina i 5,0 ml suvog THF. Rastvor je ohlađen na -78°C i dodano je 1.63 ml (4.08 mmol) od 2.5 M ratsvora n-butillitijuma u heksanima. Rezultujuća smeša je dovedena na 0°C i mešana je tokom 10 min. Posle hlađenja opet na -78°C, dodan je tokom perioda od 10 min. rastvor od 1.0 g (3.40 mmol) sirovog proizvoda iz postupka C u 10 ml suvog THF. Rezultujuća smeša je mešana tokom 1 h, u koje vreme je dodano 0.28 ml (4.50 mmol) jodometana. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h, ugašena sa zasićenim rastvorom NH4CI i zagrejana na sobnu temperaturu. Smeša je mešana tokom 5 min., razblažena sa vodom i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni preko MgSCM, filtrirani i ispareni u vakumu radi dobijanja jedinjenja iz naslova. LRMS: 308, 310 (M+2).
Postupak H
4- hloro- 6- metil- 7H- pirolof2. 3- d) pirimidin
Proizvod iz postupka G je oslobođen zaštite kako je opisano u postupku E. Sirov proizvod je prečišćen sa trituriracijom sa heksanima i dihJorornetanom radi dobijanja 250 mg (44%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. T.t. 205<C>C dek. LRMS: 168, 170 (M+2).
Postupak I
Cikloheksil- metil-( 6- metil- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- i])- amin
Proizvod iz postupka H (50 mg/0.298 mmol) je reagovao sa 100 mg (0.883 mmol) od N-metilcikloheksilamina kako je opisano u postupku B. Reakciona smeša je urađena kao u postupku B sa izuzetkom da je korišćen etil acetat umesto etra. Jedinjenje iz naslova (42 mg, 58% prinos) je dobijeno kao bela Čvrsta supstanca. T.t. 221°C dek. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.15-1.25 (m, IH), 1.43-1.62 (m, 4H), 1.73 (br s, IH, J-13.7 Hz), 1.82-1.90 (m, 4H), 2.41 (d, 3H, J=0.8 Hz; 3.21 (s, 3H), 4.63 (br s, IH), 6.20 (s, IH), 8.22 (s, IH), 10.1 (br s, IH). LRMS: 245 (M+l).
Jedinjenje iz naslova iz primera 88 je dobijeno sa postupkom analognim sa onim opisanim u primem 87.
Primer 88
Cikloheksil-( 6- feniL7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Cikloheksilamin. LRMS: 231.3.
Primer 89
4- c ikloheksiloksi- 7H- pirolo( 2, 3 - djpirimidin
Postupak L
7- benzil- 4- hloro- 7H- pir olo( 2, 3- d) pirimidin
U izmešan rastvor 4-hIoro-7H-pirolo(2,3-d)pirimidina (250 mg/1.63 mmol) u 12 ml DMF dodano je 676 mg (4.89 mmol) kalijum karbonata i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Dodan je benzilhlorid (310 mg/2.45 mmol) i nova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h, zatim je filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (3:1 heksan/etil acetat) dajući 318 mg (80%) jedinjenja iz naslova. LRMS: 244.1 (M+l).
Postupak M
7- benzil- 4- cikIoheksiloksi- 7H- pirolo( 23- d) piržmidm
U plamenom osušenu bocu pod azotom šaržirano je 84 mg (2.10 mmol) 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju i 3.0 ml THF i smeša je ohlađena na 0°C. C, oksehanol (0.18 ml/1.70 mmol) je dodan i reakciona smeša je mešana tokom 5 min. Rastvor od 102 mg (0.419 mmol) proizvoda iz postupka L u 1.0 ml THF je dodan i smeša je grejana na refluksu tokom 3 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je zakišeljena na pH 1 sa 2 N HC1 i koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je zatim preveden u suspenziju u etil acetatu, filtriran i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije 76 mg (59%) jedinjenja iz naslova kao ulje. LRMS: 308 (M + l).
Postupak N
4- cikloheksiloksi- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin
U tečni amonijak (6.0 ml) na -78°C dodano je 33 mg (1.43 mmol) metala natrijuma i rezultujući tamno placi rastvor je mešan na -78 C 10 min. Rastvor od 75 mg (0.244 mmol) proizvoda iz postupka M u 3.0 ml etra dodan je ukapavanjem tokom perioda od 5 min. Rezultujući rastvor je mešan na -78°C tokom 1 h praćeno sa gašenjem posle dodavanja 500 mg čvrstog amonijum hlorida. Posle isparavanja na sobnu temperaturu, preostaka čvrsta supstanca je triturirana sa 25 ml etilacetata koji sadrži 1 ml sirćetne kiseline tokom 1 h. Filtriranje i koncentracija u vakumu dali su sirov materijal koji je prečišćen sa preparativnom hromatografijom tankog, sloja (silika-gel; 2:1 etil acetat/heksani) radi dobijanja 5 mg jedinjenja iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.27-1.35 (m, 6H), 1.62-1.67 (m, 4H), 5.30-5.36 (m, IH), 6.55 (d, IH, J=3.2 Hz), 7.11 (d, IH, J=3.2 Hz), 8.37 (br s IH). LRMS: 218.2 (M+l).
Primer 90
Postupak O
4- cikloheksi] suifanil- 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin
U rastvor od 100 mg (0.651 mmol) 4-hloro-7H-pirolo(2,3-d)pirimidina rastvorenog u 3.0 ml THF dodano je 0.10 ml (0.818 mmol) ciklopheksilmerkaplana i 100 mg (0.847 mmol) 95% kalijum tert-butoksida i rezultujuća smeša je grejana na refluksu tokom 3 .5 hr. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je zakiseljena na pH 1 sa 2 N HCI i koncentrovana u vakumu. Ostatak je zatim podeljen između etilacetata i 1 N HCI. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, slojevi etil acetata su kombinovani, isprani sa slanom vodom, osušeni preko MgS04, filtrirani i ispareni u vakumu. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom silika gela (1:3 etilacetat/heksani) dajući 34 mg (22%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. T.t. I62-163°C. 'H NMR (400 MHz, CDChj d: 1.22-1.36 (m, IH), 1.45-1.64 (m, 5H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, IH). 6.50 (d, IH, J=3.7 Hz), 7.19 (d, IH, J=3.5 Hz), 8.61 (s, IH), 10.0 (br s, IH). LRMS: 234 (M+l).
Primer 91
5- hloro- 4- piperidin- l- il- 7H- pirolo( 2.3- d) pirimidin
Postupak R
4, 5- dihloro- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin
4- hloro-7H-pirolo(2,3-d)pirimidin (154 mg, 1.0 mmol) je suspendovan u 6.0 ml suvog dihlorometana u plamenom osušenoj boci i u ovu smešu je dodan N-hlorsukcinimid (147 mg, 1.1 mmol) u jednom delu. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, u koje vreme je uklonje rastvarač pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa vodom i izolovan sa filtriranjem radi dobijanja 137 mg (72%) jedinjenja iz naslova kao siva čvrsta supstanca, t.t. 224-227°C (dek.). LRMS: 188 (M+l).
Postupak S
5- hloro-4- piperidin- 1 - il- 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin
Proizvod iz postupka R (57 mg, 0.3 mmol) je suspendovan u 3.0 ml tert-butanola i u ovaj rastvor dodan je piperidin (90 ul, 0.9 mmol) i rezultujući sistem je grejan na refluksu tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je voda (4.0 ml). Rastvor je podešen na pH 1 sa 1 N HCI a zatim je ispran sa etrom. Vodeni sloj je uklonjen i podešen na pH 12 sa 2 N NaOH. Rastvor je zatim ekstrahovan 2x15 ml sa dihlorometanom a zatim su kombinovane organske supstance isprane sa vodom, zatim slanom vodom i osučene preko MgS04. Isparavanje rastvarača dalo je 45 mg žute čvrste supstance koja je prečišćena sa hromatografijom silika gela (3:1 etil acetat;heksani) radi dobijanja 23 mg (32%) jedinjenja iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca. T.t. 170-J72<a>C. 'H NMR (400 MHz, CDC13) S: 1.67-1.74 (m, 6H), 3.65-3.67 (m, 4H), 7.10 (s, IH), 8.31 (s, IH). LRMS: 237 (M+l).
Jedinjenja iz naslova iz primera 92-94 su dobijena sa postupkom analognim sa onim opisanim u primeru 91.
Primer 92
(5 - hloro- 7H- pirol o( 2. 3 - d) pirimidin- 4- il)-(3 -etini 1-fe n il )- am i n
3-etinilfenilamin. Tačka topljenja: 250°C.
Pri mer 93
fS- hloro- 7H- pirolo( 23-^
Cikloheptilmetilamin. Tačka topljenja: 152-153°C. LRMS: 279.8.
Primer 94
f5 - hloro - 7H - pirolo ( 2 . 3 - d ) pirimidin -4-iIVcikl ooktil . metil - amin
Ciklooktilmetilamin. Tačka topljenja: 151-153°c7lRMS: 293.8.
Primer 95
5- fenil- 4- piperidin~ i - il- 7H- pirolo( Z3- d) pirimidin
Postupak T
4- bromo- 4~ hloro- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin
U izmešan rastvor 4-hloro-7H-pirolo(2,3-d)-pirimidina (30 g/0.02 mol) rastvorenog u 75 ml hloroforma dodano je 3.5 g (0.02 mol) N-bromosukcinimida i rezultujuća smeša je refluksovana tokom 1 hr. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, talog je uklonjen sa filtriranjem i osučen pod sniženim pritiskom dajući 4.1 g (89%) jedinjenja iz naslova.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7.93 (d, IH, J-2.8 Hz), 8.60 (s, IH).
Postupak U
7- benzensulfonil- 5- bromo- 4- hloro- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin
U sus<p>enziju proizvoda iz postupka T (4.1 g/0.018 mol) u DMF (15 ml) i ohlađenu na 0°C dodano je 1.0 g (0.025 mol) od 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju i rezultujuća smeša je mešana na 0°C tokom 15 min. Benzensulfonil hlorid (3.2 g/0.018 mol) je dodan, reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je tokom 2 h. Voda je zatim dodana (15 mi) i rezultujuća čvrsta supstanca je uklonjena sa filtriranjem i osušena u vakumu dajući 5.9 g (89%) jedinjenja iz naslova.
Postupak V
7- benzensulfonil- 5- bromo- 4- piperidin- l- il- 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin
Smeša od 2.0 g (5.37 mmol) proizvoda iz postupka U i 1.1 g (13.4 mmol) pipeiridina u 10 ml tert-butanola grejana je sa mešanjem na 60°C tokom 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između dihlorometana (25 ml) i vode /25 ml). Sloj dihlorometana je osušen preko natrijum sulfata (Na2SC>4) i koncentrovan do suvog u vakumu dajući 2.2 g (97%) jedinjenja iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.63-1.72 (m, 6H). 3.54-3.57 (m, 4H), 7.53 (t, 2H, J=2.0 Hz), 7.60 (s, IH), 7.61 (t, IH, J=2.0 Hz), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.43 (s, IH). LRMS: 422.7. 420.7 (M+l).
Postupak W
5- fenil- 4- piperidin- l- il- 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin
U izmešan rastvor proizvoda iz postupka V (100 mg/0.237 mmol) u 1.0 ml dioksana dodano je 32 mg (0.261 mmol) fcnilborne kiseline i 75 mg (0.356 mmol) tribaznog kalijum fosfata praćeno sa 7 mg (0.006 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Rezultujuća smeša je degasirana sa azotom i mešana na 100°C tokom 48 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodan je 1.0 ml metanola praćeno sa 50 mg NaOH i nova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rezultujuća smeša je zatim podeljena između dihlorometana i vode, sloj dihlorometana je osušen preko MgSO«i koncentrovan do suvog u vakumu. Sirov proizvod je prečišćen sa ru-omatografijom silika gela (2:1 etil acetat/heksani) dajući 13 mg (20%) jedinjenja iz naslova.<l>H NMR (400 MHz, CDC13) S: 1.33-1.34 (m, 4H), 1.43-1.44 (m, 2H). 3.26-3.28 (m, 4H), 7.12 (s, IH), 7.27 (t, IH, .1=7.2 Hz), 7.38 (t. 2H, J=8.0 Hz), 7.45 (d. 2H..1=0.8 Hz), 8.42 (s, IH). LRMS: 279.2 (M+l)<+>.
Jedinjenja iz naslova iz primera 96-99 su dobijena sa postupkom analognim sa onim opisanim u primeru 95.
Primer 96
Cikloheksil - metiI -( 5 - fepil - 7H - pirolo ( 2 . 3 - d ) pirimidin - 4 - il )- amin
Cikloheksilmetilamin. Tačka topljenja: 200°C. LRMS: 307.4.
Primer 97
Cikloheksil-( 5-( 4- lfuoro- fenil)- 7H- pirolo( 2J- d) pirimidin- 4- il)- metil- amin
Cikloheksilmetilamin. Tačka topljenja: 220°C. LRMS: 325.4.
Primer 98
Bicikio( 2. 2. 1) hept- 2- il-( 5- fenil- 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin- 4- il)- amin
Biciklo( 2. 2. 1 ) hept- 2- il- amin. LRMS: 305.4.
Primer 100
Postupak X
4- p iperidin- l- il- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin- 5- karbonitril
U izmešan rastvor 4-hloro-7H(2,3-đ)piirmidin-5-karbonitriIa (54 mg/0.3 mmol) (dobijen sa postupkom Towsend, et al, J. Am, Chem. Soc., 1969, 91, 2102) suspendovan u 3.0 ml tert-butanola dodan je piperidin (59 u.1/0.60 mmol). Rezultujuća smeša je zatim grejana na refluksu tokom 2.5 h i posle hlađenja na sobnu temperaturu, preneta je u levak za izdvajanje i razblažena sa etrom (20 ml). Rastvor je ekstrahovan 2 x 10 ml sa 1N HCI, kombinovani vodeni slojevi su podešeni na pH 7 sa 2 N kalijum hidroksidom (KOH) formirajući talog koji je sakupljen sa filtriranjem, ispran sa vodom i osušen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 29 mg (42%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. T.t. 209-211°C;<!>H NMR (400 MHz) (aceton-d6) 5: 1.72-1.74 (m, 6H), 3.72-3.79 (m, 411). 8.12 (s, IH). LRMS: 228 (M+l)<+>.
Primer 101
5- etil- 4- piperidin- l- il- 7H- pirolo( 2, 3- d) pirimidin
Pos tupak Y
4- hloro- 5- iodo- 7H- pirolo( 2. 3- d) pirimidin
U izmešan rastvor 4-hloro-7H-pirolo(2,3-d)pirimidina (30 g/0.02 mol) rastvorenog u 80 ml hloroforma dodano je 4.5 g (0.02 mol) N-jodosukcinimida i rezultujuća smeša je grejana na refluksu tokom 1 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, talog je uklonjen sa filtriranjem i osušen pod sniženim pritiskom dajući 4.6 g (82%) jedinjenja iz naslova.
Postu pak Z
7- benzensulfonil- 4- hloro- 5- jodo- 7H- piroIo( 2. 3- d) pirimidin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno kako je ranije opisano u postupku U korišćenjem proizvoda iz postupkaX dajući 5.4 g (80%) materijala. LRMS: 419.6 (M+l), 279.7.
Postupa k AA
7-benzen sulfonil- 5- iodo- 4- pipeiidi n- l- il- 7II- pirolo(2,3-d)t7ir imidin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno sa postupkom opisanim u postupku V korišćenjem proizvoda iz postupka Z radi dobijanja jedinjenja iz naslova. LRMS: 469 (M+l), 329.1.
Postupa k BB
7-benzensulfonil- 4- piperidin- l- il- 54riedlsilaniletinil- 7H- pirolol( 2, 3- d) pirimidin
U plamenom osušenu bocu pod azotom šaržirano je 211 mg (0.5 mmol) proizvoda iz postupka AA, 19 mg (0.1 mmol) bakar (I) jodida i 58 mg (0.05 mmol) tetrakis)trifenilfosfin)paladijuma. U ovu smešu zatim je dodano 0.14 ml (1.0 mmol) trietilamina i 0.27 ml (1.5 mmol) trietilsililacetilena kao rastvor u 1.5 ml suvog DMF. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, u koje vreme je dodano 5.0 mg vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt etil acetata je osušen preko MgSOii koncentrovan u vakumu. Rezultujući sirov proizvod je zatim prečišćen sa hromatografijom silika gela (7:1 heksani/etil acetat) dajući 194 mg (89%) jedinjenja iz naslova. LRMS: 481 (M+l), 341.
Postupak CC'
5 - etinil-4- piperid in- 1 - il - 7H- pirolol( 2, 3 - d) pi rimidi n
U izmešan rastvor proizvoda iz postupka BB (194 mg/0.40 mmol) rastvoren u 2.0 ml suvog THF dodano je ukapavanjem 0.4 ml (0.4 mmol) od 1 M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u THF. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min., zatim je preneta u metanol rastvor (3.0 ml) koji sadrži 1 g KOH, nova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. i koncentrovana u vakumu. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata, sloj etil acetata je ispran sa vodom i slanom vodom, osušen preko Mgs04i koncentrovan u vakumu. Sirov proizvod je prečišćen sa hromatografijom silika gela (2:1 etil acetat/heksani) dajući 72 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca. T.t. 179-181 °C.
'H NMR (400 MHz, CDClj) d 1.72 (br s, 6H), 3.20 (s, IH), 3.82-3.83 (m, 4H), 7.47 (s, IH), 8.35 (s, IH). LRMS: 227 (M+l).

Claims (12)

1. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je grupa formule gde y je 0, 1 ili 2; R4 je odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alkil, (^-Cgjalkenil, (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su po izboru supstituisane sa đeuteriumom, hidroksi, amino, trifluorometilom, (CpC^alkoksi, (Ci-Cgjaciloksi, (C|-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cinao, nitro, (C2-C6)alkenilom, (OrCsjalkinilom ili (C[-C6)acilamino, ili R4 je (C3-Cio)cikloalkil gde cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometilom, (CrC6)aciloksi, (Ci-Cćjacilamino, (Ci-C6)alkilamino, ((C[-C6)aIkil)2amino, ciano, ciano(Ci-C6)alkilom, trifluorometil(C]-C6)alkilom, nitro, nitro(C|-C6)alkilom ili (Ci-Cć)acilamino; R<5>je odabran iz grupe koja sadrži trifluorometil(C|-Cć)alkil, (Q-C3)alkil(difluorometilen) (C]-C3)alkil, (C3-Cio)cikloalkil gde cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa jednim do pet karboksi, ciano, amino, đeuteriumom, hidroksi, (Cj-Cć)alkilom, (C]-C6)alkoksi, halo, (C|-C<>)acilom, (Ci-Cejalkilamino, amino(Cr C6)alkilom, (Ci-C6)alkoksi-CO-NH, (Ci-C6)alkilarmno-CO-, (C2-C6)alkenilom, (C2- C6)aMruIom, (Ci-C6)alkilamino, amino(Ci-C6)alkilom, hidroksi(Ci-C6)alkilom, (d-C6)alkoksi(Ci-C6)alkilom, (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkilom, nitro, ciano(CrC6)alkilom, halo(Ci-C6)alkilom, nitro(Ci-C6)alkilom, trifluorometilom, trifluorometil(Ci-C6)alkilom, (C|-C6)acilamino, (Ci-C6)acilamino(Ci-C6)alkilom, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Ci-Cć)acilom, amino(Ci-C6)acil(Ci-C6)alkilom, (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)acilom, ((Ci-C6)alkil)2ammo(Cl-C6)acilom, R<15>R<16>N-CO-0, R^R^-CO-CCi-C^alkilom, (d-C6)alkil-S(0)m, R,<5>R<16>NS(0)m, R<I5>R<16>NS(0)m(C,-C6)alkilom, R<15>S(0)mR,<6>N, R15S(0)mRlćN(CrC6)alkilom gde mje 0, 1 ili 2iR15i R<16>s<u>svaki nezavisno odabran od vodonika ili (CpCejalkila; ili R5 jc (C3-C)0)cikloalkil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(C,-Ce)alkil, (C2-C6)alkoksi(Ci-Cć)alkil, piperazinil(Ci-C6)alkil, (Ci-Cć)acilarriino(Ci-C6)alkil,(C6-C1o)aril(C1-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (Ci-^alkiltioCCi-CeJalkil, (C6-Ci0)ariltio(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkilsulfonil(Ci-C6)alkU, (C6-C,o)arilsulfonil(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkilsulfonil(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)arilsulfonil(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, ((Cr C6)alkil)2amino, (Ci-C6)alkil, (C2-C(0alkenil, (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil ili alkinil grupe su po izboru supstituisane sajednim do pet ciano, nitro, halo, deuterijumom, hidroksi, karboksi, (C[-C6)acilamino, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Ci-C6)acilom, (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)acilom ili ((C|-C6)alkil)2amino(Ci-C6)acilom; ili R<5>je R<13>CO(Ci-C6)alkil ili R<13>CO(C3-Cio)cikloalkil gde R<13>je R<20>O ili R<20>R21Ngde R<20>i R<21>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, (Ci-Cć)alkil, (C6-Cio)aril(CrC6)alkil ili (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkiU ili R5 je R<14>, R14(CrC6)alkil ili R<14>(C3-Cio)cikloalkil gde R14 je (C2-C9)heterocikloalkil, (Ci-Cćjacilpiperazino, (Ce-Cio)arilpiperazino, (Cs-C^heteroarilpiperazino, (Ci-Cć)alkilpiperazino, (C6-Cio)aril(Ci-C^alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidil, (Ci-C6)alkilpiperidinil, (C6-Cio)arilpiperidil, (C5-C9)heteroarilpiperidil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperidil ili (C]-C6)acilpiperidil; ili R<5>je grupa formule gdewjeO, 1 ili 2; xje 0,1,2 ili 3; ili R<5>je grapa formule gđe g, h i j su svaki nezavisno 0 do 3; F, K i P su svaki nezavisno kiseonik, S(0)dgde d je 0,1 ili 2, NR<6>ili CR<7>R<8>; R6 je odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alMl, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil(difluorometileii), (Ci-C3)alkil(difluorometilen) (Ci-C3)alkil, (Ci-C6)aJ±oksi(Ci-d)acil,(Ci-C6)aMlammo(Ci-C<!) (C6-Cio)aril, (Cs-C^heteroaril, (C6-Cio)ara(Ci-C«)alkil, (C3-C^)heteroarU(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril, (C^-C10)airl(C^-Cio)aril(Ci-C6)alkil, (C3-d)cMoalkil, (C3-C6)ciMoaM(Crd)al3ril, Wdroksi(C2-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(C2-C6)alkil, (d-d)alkoksi(d-d)alkil, piperazmil(Ci-C<)alkil, (d^)acilarimicXd-d)aML (Q-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C5-d)heteoraru(Ci-Q)aJJcoksi(Ci-C6)alkU^(d-d)aJMtio(d-d)alkil, (Q-do)ariltio(d<*)aJM, (Ci-C6)aJJdlsulfkdl(Ci-d)alkil, ( p^do)arilsulfeiil(d-d)alHl^ d)allriL aminoCCi-dJalkil, (Ci-d)aMlamjno(Ci-Q)alJdl, ((Ct-d)alkil)2amino(Ci-G)aMl, R13CO(d-d)aIkil gde R13 je R^O ili R^N gde R20iR<21>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (d-d)aML (d-do)aril(d-d)alMl ili (Cj-C9)fleteroaril(Ci-C6)alkik ili R<l4>(d-d)alMl gde R14 je (d-d)acilpTperazino, (C6-Cio)arilpiperazino, (Cs-C^heteroarilpiperazino, (d-d)alkilpiperazino, (d-do)aril(d-C6)alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidil, (CrC6)alkilpiperidil, (Cć-Cio)arilpiperidil, (C5-C9)heteroarilpiperidil, (Cć-C i o)aril(C i -C6)alkilpiperidil, (Cs-C9)heteroaril(C i - C6)alkilpiperidil, (Ci-Cejalkoksiacil, (Ci-C6)alkilaminoaril, ((C1-C6)alkil)2aminoacil ili (C] -Cć)acilpiperidil; R<7>i R<8>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alkil, amino, hidroksi, (Ci-C6)alkoksi, (C]-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)amino, (Ci-C6)acilamino, (Ci-Cć)acil(Ci-C6)alkilarnino, karboksi, (C[-C6)alkoksiacil, (Ci-C6)alkilaminoacil, ((Ci-Cć)alkil)2aminoacil, aminoacil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil(difluorometilen), (CrC3)alkil(difluorometilen) (Ci-C3)alkil, (C6-Ci0)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, (C5-C9)heteroairl(Ci-C&)alkil, (C6-Ci0)aril(C6-C,0)aril, (C6-C10)aril(C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, piperaziniKCi-Cejalkil, (Ci-C6)acilamino(Ci-C6)alkil, piperidil, (C]-C6)alkilpiperidil, (C6-C10)aril(C, -C6)aIkoksi(C i-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril(C i -C6)alokoksi(C, -C6)alkil, (C t - dJalkiltioCCrCajalkil, (C6-C10)ariltio(C1-C6)alkil, (CrC6)alkilsulfinil(C,-C6)alkil, (C6-C1o)arilsulfmil(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkilsulfonil(Ci-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil(Ci-C6)alkil, amino(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, ((Ci-C6))alkil)2amhio(Ci-C6)alkil, R<I3>CO(CrC6)alkil iliR,<3>CO(C3-C,0)cikloalkil gde R<13>je R<20>O ili R<20>R<21>N gdeRiU i R su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrživodonik, (Ci-C^alkil, (C6-C10)aril(C,-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril(C,-C6)alkil; R<14>,R14(Cr<C>6)alkil ili R,<4>(C3-Cio)cikloalkil gde R14 je (Ci-C6)acilpiperazino, (C6-C[o)arilpiperazino, (C5-C9)heteroarilpiperazino, (Ci-C6)alkilpiperazino, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(C[-C6)alkilpiperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidil, (Ci-C6)alkilpiperidil, (Cć-Cio)arilpiperidil, (C5-C9)heteroarilpiperidil, (C-6-Cio)aril(C|-C6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperidil ili (Ci-Cć)acilpiperidil ili grupa formule gđepjeO, 1,2 ili 3; i Z je hidroksi, (Ci-d)alkoksi ili NR1!*2 gde R<1>i R<2>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alkil, piperdil, (Ci-C^)alkilpiperidil, (Q-Cio)arilpiperidil, (Crd)heteroarilpipeirdil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)aMpiperidil (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkilpiperidil, (Ci-C6)acilpiperidil, (C6-Cio)aril, (Cs-C^beteroaril, (Cs-Cio)aril(Ci-C^allril, (C5-C9)heteroairl(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)arn(C6-Cio)aril, (C6-Ci0)aril(C6-Cxo)aril(Ci-C6)alkil5(Cs-a^ikloalkil, (C3-C*)cMoaM(Ci-C«j)alkil, R<5>(Ci-Q)alkil, (Q-C5)alkil(CHR<5>) (Ci-C6)alkil gde R5 je hidroksi, (Crd)aciloksi, (CrC6)alkoksi, piperazino, (Ci-Q)acilamino, (Q-d)alkiltio, (C6-Cio)ariltio, (Ci-Q)alkilsiufinil, (CV Cio)arilsulfinil, (Ci-d)alkilsulfoksil, (d-Cio)arilsulfoksil, amino, (Ci-d)alMlamino, ((Ci-C«)alkil)2ainino, (Ci-C6)acilpiperazino, (Ci-Q)alkilpiperazino, (C6-Ci<))aril(Ci-C^)alkilpiperazino, (C5-C9)heteToaril(Ci-C6)aJMpiperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino ili pirolidino, R^Ci-Ujalkil, (Ci-Cs)aMl(CHR<5>) (C]-C6)alkil gdeR<6>je piperidil, (Ci-C6)alMpiperidil, (C6-Cio)aiilpiperidil, (C6^io)arU(C1-Cs)alkilpiperidil, (C5-C<>)heteorarilpiperidil ili (Cj-C9)hetCToaril(Ci-d)au^lpiperidil; ili R<1>je definisan kao OR<9>ili S(0)qR<9>gde q je 0,1 ili 2; i R9 je odabran iz grupe koja sadrži trMuorometU(Ci-Q)alMl, (Q-C6)alkil(difluororiietilen) (Ci-C3)al3dl, (C3-Cio)cikloalkil gde cMoalkil grupa je opcionalno supstituisana sajednim do pet karboksi, amino, hidroksi, (Ci-CVJalkoksi, halo, (Ci-C6)aMS(0)^gde m je 0,1 ili 2; R^R^SCO^gde m je 0,1 ili 2 i R<15>i R<16>su svaki nezavisno odabrani od vodonika ili (Ci-C^alkila, (Ci-C6)acila, (Ci-C6)alkilamino, anmo(Ci-C6)alkila, (Ci-C<i)aJlcoksi-CO-NH, (CrC6)aMamino-CO-, R<l5>R<ls>N-CO-0-,R15R1<6>N-CO-(Ci-C6)alkila gdeR15i R<l*>su kako je definisano gore; (d^alkenil, (Qr C6)alkinil, (Ci-C6)aJMamino, arnino(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-Q)alkil, (Q-d)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(Ci-C«)alkil, nitro, tiano(Ci-C6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)acaamino, (Ci-d)alkoksi(Ci-C6)acilarnino, amino(Ci-C«)acil, (Ci-C6)aMlarnino(Ci-C6)acil, ili ((Ci- ? C6)alkil)2ariuno(Ci-C6)acil; (C2-C6)alkenil, (C2-Q)alkmil, (C3-Ci0)ciMoalM(Ci-a)alkn, (Ct-C6)acnolcsi(Ci-C<;)alkiL (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, piperazinil(Ci-C^alkil, (O-C«)acuammo(Ci-Q)aM, ^ C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkiltio(Ci-C6)alkil, (Ce-C^ariltioCCrCe^kil, (Cr C6)aMlsulfirm(C1-C6)aMl,(C6-Cio)arilsulfim^ (C1-C6)alkilsulfonil(Cr C6)alkil, (C6-Cio)arilsulfonil(CrC6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkilamino(Cr Ce)alkil, ((Ci-C6)alkil)2amino, (Ci-C^alkil gde alkil grupa je po izboru supstituisana sa jeo^im do pet ciano, nitro, hidroksi, karboksi, (Ci-C6)aci]amino, (Ci-C6)alkoksi(Cr C6)acilamino, amino(Ci-C6)acil, (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)acil ili ((Ci-C6)alkil)2amino(Ci-C6)acil; R<13>CO(Ci-C6)alkil ili R<!3>CO(C3-C10)cikloalkil gde R13 je R'"0 ili R<ZU>R<Z1>N gde R<zu>i R" su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, (CrC6)alkil, (C6-C,o)aril(CrC6)alkil ili (C5-C9)heteroairl(Ci-C6)alkil; R14,R1<4>(d-C6)alkil ili R<14>(C3-Ci0)cikloalkil gde R14 je (C2-C9)heterocikloalkil, (Q-C6)acilpiperazino, (C6-Ci0)arilpiperazino, (C5-C9)heteroarilpiperazino3(Ci-C6)alkilpiperazino, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkilpiperazino, (C5-C9)heteroaril(Ci-C^alkilpiperazino, morfolino,tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidil, (C|-C6)alkilpiperidinil, (C6-Cio)alkilpiperidinil, (C6-Cio)arilpiperidil, (C5-C9)heteroarilpiperidil, (C6-Cio)aril(C 1 -Ce)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril(C 1 - Cćjalkilpiperidil ili (Ci-C6)acilpiperidil; ili R9 je grupa formule gde g, h i j su svaki nezavisno 0 do 6; F, K i P su svaki nezavisno kiseonik, S(0)dgde d je 0, 1 ili 2, NR<6>ili CR<7>R<8>gde R<6>, R<7>i R su kako je definisano gore; R i R su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, amino, halo, hidroksi, nitro, karboksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluorometil, trifluorometoksi, (Ci-C6)alkil, (Ct-C6)alkoksi gde su alkil ili alkoksi grupe po izboru supstituisane sa jednom do tri grupa odabranih od halo, hidroksi, akrboksi, amino(Ci-Cć)alkiltio, (CV C6)alkiIamino, ((Ci-C6)alMl)2amino, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil, (C3-C9)cikloalkil ili (C6-Cio)aril; ili R<2>i R<3>su svaki nezavisno (C3-Cio)cikloalkil, (C3-Cio)cikloalkoksi, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C.6)alkil)2arnino, (C6-Cio)arilamino, (Cj-C6)alkiltio, (C6-Ci0)ariltio, (Ci-CćjaMsulfinLl, (C6-Ci0)arilsulfinil, (Ci-C6)alkilsulfoniI, (C6-Cio)arilsulfonil, (CrC6)acil, (C)-C6)alkoksi-CO-NH-, (Ci-C6)alkilamino-CO-, (C5-C9)beteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili (C6-Cio)aril gde heteroaril, heterocikloalkil i aril grupe su po izboru supstituisane sajednim do tri halo, (Ci-C6)alkilom5(Ci-C6)alkil-CO-NH-, (Ci-C6)alkoksi-CO-NH-, (C,-C6)alkil-CO-NH-(C,-C6)alkilom, (C,-C6)alkoksi-CO-NH-(CrC6)alkilom, (Ci-C6)alkoksi-C0-NH-(C|-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(Cr C6)alkilom, karboksi(C]-C6)alkoksi, benziloksikarbonil(Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksikarbonil(Ci-C6)alkoksis(C6-Cio)arilom, amino, amino(Ci-C6)alkilom, (Cp C6)aIkoksikarbonilamino, (Cć-C io)aril(C 1 -C6)alkoksikarbonilamino, (C1 -Cć)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2arnino, (C1 -C6)alkilamino(C 1 -C6)alkilom, ((C1 -C6)alkil)2amino(C 1 - C6)alkilom, hidroksi, (Ci-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(Ci-C6)alkilom, (Cj-C6)alkoksikarbonilom,(C 1 -C6)alkoksikarbonil(C 1 -C6)alkilom,(C i-C6)alkoksi-CO-NH-(C,-C6)alkil-CO-NH-, ciano, (C5-C9)heterocikloalkilom, amino-CO-NH-, (Cr C6)alkilamino-CO-NH-, ((Ci-C6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-Cio)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (Ci-C6)aIkilamino-CO-NH-(Ci-C6)alkiIom, ((Cr C6)alkil)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkilom; (Cć-Ci0)arilamino-CO-NH-(Ci-C6)alkilom, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(C,-C6)alkilom, (Ci-C6)alkilsulfonilom, (Cr C6)alkilsulfonilamino, (C1 -C6)alkilsulfonilamino(C 1 -Cćjalkilom, ( C^- C \ 0)arilsulfonilom, (C6-Cio)arilsulfonilamino, (C6-Cio)arilsulfonilamino(Ci-C6)alkilom, (Cj-C6)alkilsulfonilamino, (Ci-C6)alkilsulfonilamino(Ci-C6)alkilom, (C5-C9)heteroarilom ili (C2-C9)heterocikloalkilom; pod uslovom da kada je jedan odR<4>iR<5>vodonik, drugi od R<4>ili R<s>ne može da bude (C6-Cio)aril ili (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil; pod uslovom da kada R4 je vodonik, nesupstituisan (Ci-C6)alkil ili nesupstituisan (C3-C10)cikloalkil, R<s>ne može da bude (C6-Ci0)aril(CI-C6)alkil,R20i R<21>ne može da bude (C5-C9)heteroairl(Ci-C6)alkil; i R<14>ne može da bude (C2-C^)heteTocikloalkil, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperidinil ili (d-d^kUpiperidinil, pod uslovom da sp<z>i sp ugljenici iz alkenila ili aJJanila ne mogu da budu supstituisani sa hidroksi ili amino; pod uslovom da kada R<4>je vodonik, R<5>ne može da bude amino (d-d)alkil, (d-djalkil, (dX6)ajlalamino(d-d)alkil, ((Ci-d)alkU)2anuno(Ci-C6)alkil, ruranil, (d-C6)alkoksi(Ci-C6)aikil ili karhoksi(d<VNlkil; pod uslovom da oba R<4>i R<s>ne mogu oba da budu hidroksi (Ci-C6)aUđl; pod uslovom da kada R4 je (d-d)alkil, R<5>ne može da bude (d-d)alkoksi(d-d)alkil ili karboksi(Ci-C6)alkil; i pod uslovom da R<1>ne može da bude karboksi(d-d)alJđltio ili (d-Q)alkoksilrj^oriil(Ci-d)altolti^
2, Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je NR4R3.
3. Jedinjenj e prema zahtevu 1, naznačeno time što R<4>je vodonik, (Ci<^)aJjkil, (C2-Qs)alkenil, (d-d)alkinil gde alkil, alkenil i alMnil grupe su opcionalno supstituisane sa hidroksi, amino, trifluorometil, (CrC6)aciloksi, (d<*)aJMariiino, ((Ci-C6)alkil)2amino ili (d-d)acilaniino, ili R4 je (d-do)ciMoalkii gde cikloalkil grupa je opcionalno supstituisana sa hidroksi, trifluorometilom ili (d-d)aciloksi.
4, Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<5>je (C3-Cio)cikloalkil gde ciMoalkil grupa je opcionalno supstituisana sajednim do pet deuterijuma, hidroksi, trifluorometila, halo, (d-d)allđla, Mdroksi(CrC6)alkila, (Ci-C«)acila, (d~ C6)alkilajnino(Ci-C6)acila, ((CrC6)aMl)2anuno(Ci-C6)acila, (d-d)acUarnino, (d-d)alkoksi-CO-NH, (Ci-C6)alkolammo-CO-,(C2-C<)al]iettila, (C2-C6)alkinila, halo(d-Q)alkila, (Ci^)aciIammo(Ci-Cs)aIkaa, K^ iO^^ N, RI5S(0) Jtl^(d-d)allrila gde m je 0,1 ili 2aR15i R<16>su svaki nezavisno odabran od vođortika ih (d-Q)alkila.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<2>i R<3>su svaki nezavisno odabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, (d-d)alkil, (d-d)alkenil, (d-d)alkinil, (CrC6)alkoksi, (C3-Cio)cikloalkil, (C3-C1o)cikloalkoksi, (C2-C9)heterociWoalkU, (C5-C9)heteroaril ili (C6-Cio)aril.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što pomenuto jedinjenje je odabrano iz grupe koja sadrži: 2-(4-metU-3-(metil-(7H-p^ 2-(3-((2-hidroksi-etil)-(7H-pirolo(2,3 4)pirinu^-4-lf)-ammo)-4-metil-ciMoheksil)-propan-2-ol; 2-((5-izopropenil-2-metil-ciWoheksil)-(7H-pirolo(2J-d)pirirm (54zopropenil-2 -metil -ciMoheksil)-(7H-pirolo(23-d)pm amin; 2-(4-meuT-3-((7H-pirolo(23-đ)pm^ propan-2-ol; 2-(4-metil-5 -(mem-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidm-4-il)-arjii ol; 2-(l-(7H-pirolo(23-d)pirimiđm-4^ 2-(l-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidm-4-il)-azetidin-2-il)-prop^ (5 -fluoro-7 H-pirolo(2,3 -d)pirmiidin-4-il)-(5-izopropenil-2 -metil-cikloheksil)-meul-arnin; 2-(3-((5-fluoro-7H-pirolo(23-d)pii^ propan-2-ol; (2-etil-4-izopropeml-cMopentil)-metil-(7H-pirolo(23-d)pinmdm 2-(3-etil-4-(menT-(7H-pirolo(23-d)pirirnidm 2-(3-etil-4-((2-hidroksi-etil)-(7H-pirolo(23-d)pirirm 2-ol;
2- ((2-etill-4-izopropeml-ciklopra (5 -(S)-izopropenil-2 -meb1-ciUoheksil)-mem-(7H-pirolo(23 -d)pirmaidin-4-il)-aniin; 3-meta-8-(7H-pirolo(2,3-d)pirirnidm^ 2-(cikloheptil-(7H-pirolo(23^ 2-(ciklooktil-(7H-piroto(23-d)pi^^ biciklo(2,2,1 )hept-2-il-meuT-(7H-pirolo(23 -d)pirrmidin-4-il)-amin; i 4- piperidin-1 -il-5-m-tolil-7H-pirolo(23 -d)pirimidin.
7. Farmaceutski preparat za (a) tretiranje ili prevenciju obolenja ili stanja odabranog od odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn obolenja, Alzheimer obolenja, leukemije i drugih autoimunih obolenja ili (b) inhibiciju kinaza protein tirosina ili Janus kinaze 3 (JAK3) kod sisara uključujući ljude, naznačen time što sadrži količinu jedinjenja iz zahteva 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, efikasnu kod takvih obolenja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
8. Farmaceutski preparat za (a) tretiranj e ili prevenciju obolenj a ili stanja odabranog od odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn obolenja, Alzheimer obolenja, leukemije i drugih autoimunih obolenja ih (b) inhibiciju kinaza protein tirosina ili Janus kinaze 3 (JAO) kod sisara uključujući ljude, naznačen time što sadrži količinu jedinjenja iz zahteva 1 ih njegove farmaceutski prihvatljive soli, samog ili u kombinaciji sajednim ili više dodatnih agenasa koji modulišu imuni sistem sisara ih sa antizapaljivim agensima, efikasnu kod takvih obolenja ih stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Upotreba jedinjenja premaZahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje lekaza inhibiciju protein tirosin kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3).
10. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 ih njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje ili prevenciju sledećih oboljenja ih stanja: odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn obolenja, Alzheimer obolenja, leukemije i drugih autoimunih obolenja kod sisara.
11. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, same ili u kombinaciji sajednim ili više dodatnih agenasa za modulaciju imunog sistema ili sa antiinflamatomim agensima, za dobijanje leka za lečenje iruiibicije protein tirozin kinaze ili Janus Kinaze (JAK3).
12. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, same ili u kombinaciji sajednim ih više dodatnih agenasa za modulaciju imunog sistema ili sa antiinflamatomim agensima, za dobijenje leka za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja: odbijanja organa transplanta, lupusa, multipl skleroze, reumatskog artritisa, psorijaze, tipa I dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, raka, astme, atopinskog dermatitisa, autoimunih tiroidnih obolenja, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, leukemije i drugih autoimunih oboljenja kod sisara
YUP-785/00A 1998-06-19 1999-06-14 Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja RS50087B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8986698P 1998-06-19 1998-06-19
US10478798P 1998-10-19 1998-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU78500A YU78500A (sh) 2003-04-30
RS50087B true RS50087B (sr) 2009-01-22

Family

ID=26781018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-785/00A RS50087B (sr) 1998-06-19 1999-06-14 Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6610847B2 (sr)
EP (1) EP1087970B1 (sr)
JP (3) JP4666762B2 (sr)
KR (1) KR100415791B1 (sr)
CN (1) CN1128800C (sr)
AP (1) AP1021A (sr)
AR (1) AR016499A1 (sr)
AT (1) ATE265458T1 (sr)
AU (1) AU3951899A (sr)
BG (1) BG65119B1 (sr)
BR (1) BR9911365A (sr)
CA (1) CA2335492C (sr)
CZ (1) CZ20004727A3 (sr)
DE (1) DE69916833T2 (sr)
DK (1) DK1087970T3 (sr)
EA (1) EA005852B1 (sr)
ES (1) ES2219018T3 (sr)
FR (1) FR14C0019I2 (sr)
GE (1) GEP20074227B (sr)
GT (1) GT199900090A (sr)
HR (1) HRP20000885B1 (sr)
HU (1) HUP0102574A3 (sr)
ID (1) ID26698A (sr)
IL (1) IL139586A0 (sr)
MA (1) MA26654A1 (sr)
MY (1) MY125916A (sr)
NO (2) NO318784B1 (sr)
NZ (1) NZ518444A (sr)
OA (1) OA11572A (sr)
PA (1) PA8476001A1 (sr)
PE (1) PE20000698A1 (sr)
PL (1) PL198640B1 (sr)
PT (1) PT1087970E (sr)
RS (1) RS50087B (sr)
SA (1) SA99200283B1 (sr)
SK (1) SK286640B6 (sr)
TN (1) TNSN99126A1 (sr)
TR (1) TR200003719T2 (sr)
TW (1) TW505646B (sr)
WO (1) WO1999065908A1 (sr)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1087970E (pt) * 1998-06-19 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo¬2,3-d|pirimidina
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
UA72290C2 (uk) * 1999-12-10 2005-02-15 Пфайзер Продактс Інк. СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ)
CN100351253C (zh) * 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1474815A (zh) 2000-09-20 2004-02-11 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 4-氨基-喹唑啉
US7067550B2 (en) * 2000-11-03 2006-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease
DE10063294A1 (de) * 2000-12-19 2002-07-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
ATE305303T1 (de) 2001-02-12 2005-10-15 Hoffmann La Roche 6-substituierte pyridopyrimidine
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003002106A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
WO2003002109A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
ES2305435T3 (es) 2002-01-10 2008-11-01 Bayer Healthcare Ag Inhibidores de la rho-quinasa.
JP4423043B2 (ja) 2002-01-23 2010-03-03 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
JP4469179B2 (ja) 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
CA2543116A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
WO2005051393A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CN101693695A (zh) * 2004-03-30 2010-04-14 大正制药株式会社 嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1768982A2 (en) 2004-06-29 2007-04-04 Amgen Inc. Pyrolo [2,3-d] pyrimidines that modulate ack1 and lck activity
BRPI0514094A (pt) 2004-08-02 2008-05-27 Osi Pharm Inc composto, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7423043B2 (en) * 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1891066B1 (en) 2005-05-13 2010-12-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
EP1910358A2 (en) 2005-07-14 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
NZ567133A (en) * 2005-09-30 2011-07-29 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
DK3184526T3 (en) 2005-12-13 2019-01-14 Incyte Holdings Corp PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS A JANUS-KINASE INHIBITOR
EP2007373A4 (en) * 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
KR20090106604A (ko) 2007-01-12 2009-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 피리딘 화합물
AU2008234822A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Palau Pharma, S. A. Pyrrolopyrimidine derivatives as JAK3 inhibitors
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
DK2740731T3 (en) 2007-06-13 2016-04-11 Incyte Holdings Corp CRYSTALLINE SALTS OF JANUSKINASEINHIBITOREN (R) -3- (4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-CYCLOPENTYLPROPANNITRIL
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
CA2705319C (en) * 2007-11-10 2019-01-15 Laurence Reid Systems and methods for workflow automation, adaptation and integration
KR20100130583A (ko) * 2007-11-28 2010-12-13 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｂｃｒ-ａｂｌ의 소 분자 미리스테이트 억제제 및 이의 사용 방법
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
PL2247592T3 (pl) * 2008-02-25 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pirolopirazynowe inhibitory kinazy
BRPI0909040B8 (pt) 2008-03-11 2021-05-25 Incyte Holdings Corp derivados de azetidina e ciclobutano, seus usos, e composição
WO2009115084A2 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
JP2011526931A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｃｄｋモジュレーター
US20110165183A1 (en) * 2008-08-01 2011-07-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as jak3 inhibitors
BRPI0917459B1 (pt) * 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
ES2552805T3 (es) 2009-04-20 2015-12-02 Auspex Pharmaceuticals, Llc Inhibidores piperidínicos de la cinasa Janus 3
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AU2010249443B2 (en) 2009-05-22 2015-08-13 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as JAK inhibitors
EP2451813B1 (en) 2009-07-08 2014-10-01 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
CA2776028C (en) * 2009-10-15 2015-12-01 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
EP2360158A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
WO2012003829A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Leo Pharma A/S Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
EP2640723A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
RU2013136906A (ru) 2011-01-07 2015-02-20 Лео Фарма А/С Новые производные сульфамидпиперазина в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы и их фармацевтическое применение
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CA2830882C (en) 2011-03-22 2021-03-16 Dinesh Barawkar Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MX2013013331A (es) * 2011-05-17 2014-10-17 Principia Biopharma Inc Derivados de azaindol como inhibidores de tirosina-cinasas.
KR20140040819A (ko) 2011-06-20 2014-04-03 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해제로서의 아제티디닐 페닐, 피리딜 또는 피라지닐 카르복스아미드 유도체
HK1198579A1 (en) 2011-08-10 2015-04-30 Novartis Pharma Ag Jak p13k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
RU2618673C2 (ru) * 2011-12-21 2017-05-10 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Производные пирролопиримидина, полезные в качестве ингибиторов jak-киназы
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EP2852595B1 (en) 2012-05-21 2016-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
KR20150027267A (ko) * 2012-06-29 2015-03-11 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서의 4-(치환된-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
ES2657912T3 (es) * 2012-07-17 2018-03-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Indolcarbonitrilos como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos
SI2874630T1 (sl) * 2012-07-20 2019-04-30 Zoetis Services Llc Odmerni režim inhibitorjev Janus kinaz (JAK)
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014045305A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
KR101683061B1 (ko) * 2013-02-07 2016-12-07 한국과학기술연구원 ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체
MY177476A (en) 2013-02-22 2020-09-16 Pfizer Pyrrolo [2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak)
JP6397831B2 (ja) 2013-03-06 2018-09-26 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤の製造方法及びその中間体
WO2014139388A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR20160045081A (ko) 2013-08-07 2016-04-26 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
MD4649C1 (ro) 2013-12-05 2020-04-30 Pfizer Inc. Pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide
US9695171B2 (en) 2013-12-17 2017-07-04 Pfizer Inc. 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
WO2016178110A1 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof
MX381994B (es) * 2015-05-29 2025-03-13 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de janus quinasa.
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
JP6873980B2 (ja) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
JP6568324B2 (ja) 2016-02-16 2019-08-28 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の調製方法
CN107098908B (zh) * 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
EP3555074B1 (en) 2016-12-14 2022-07-27 Intervet International B.V. Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors
JP6944496B2 (ja) 2018-10-22 2021-10-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体
BR112021008742A2 (pt) 2018-11-05 2021-08-10 Avista Pharma Solutions, Inc. compostos químicos
TW202043205A (zh) 2018-12-31 2020-12-01 美商拜歐米富士恩有限公司 Menin-mll相互作用之抑制劑
MX2021007925A (es) 2018-12-31 2021-10-26 Biomea Fusion Llc Inhibidores irreversibles de la interaccion menina-mll.
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
CN113993585B (zh) 2019-03-27 2024-10-01 英矽智能科技知识产权有限公司 双环jak抑制剂及其用途
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP2023554665A (ja) 2020-12-18 2023-12-28 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド ホウ素含有ピラゾール化合物、それらを含む組成物、それらの方法及び使用
CA3228627A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Thomas Butler Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
CN119816500A (zh) 2021-08-20 2025-04-11 拜欧米富士恩公司 用于治疗癌症的不可逆menin-MLL抑制剂N-[4-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-4-[[3(R)-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶甲酰胺的结晶形式
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
US20250051337A1 (en) * 2021-09-28 2025-02-13 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof
AU2022418280A1 (en) 2021-12-24 2024-06-13 Intervet International B.V. Use of aminopyrazole compounds
GB202215117D0 (en) * 2022-10-13 2022-11-30 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Compound
GB202215132D0 (en) * 2022-10-13 2022-11-30 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Compound
WO2024155719A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(l-oxo-2-propen-l-yl)amino]-l-piperidinyl]methyl]-2- pyridinecarboxamide as a covalentinhibitor of menin-mll interaction

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915304A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DK0831829T3 (da) * 1995-06-07 2003-12-15 Pfizer Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater
ES2167586T3 (es) 1995-07-05 2002-05-16 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
JP4146514B2 (ja) * 1995-07-06 2008-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジン類およびその製造方法
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EP0802914B1 (en) 1995-11-14 2001-06-06 PHARMACIA &amp; UPJOHN S.p.A. Aryl- and heteroaryl- purine and pyridopyrimidine derivatives
ES2177925T3 (es) 1996-01-23 2002-12-16 Novartis Ag Pirrolopirimidinas y procedimientos para su preparacion.
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997032879A1 (de) 1996-03-06 1997-09-12 Novartis Ag 7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998002437A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2297864T3 (es) * 1996-08-23 2008-05-01 Novartis Ag Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.
KR20000057228A (ko) * 1996-11-27 2000-09-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
JP2001520748A (ja) 1997-03-24 2001-10-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｊａｋ２／サイトカイン受容体結合の阻害剤を同定する方法
US6080847A (en) * 1997-12-04 2000-06-27 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Proteins associated with cell proliferation
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
CA2333392A1 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PT1087970E (pt) * 1998-06-19 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo¬2,3-d|pirimidina
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
HUP0103386A3 (en) 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
UA72290C2 (uk) * 1999-12-10 2005-02-15 Пфайзер Продактс Інк. СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ)
CN100351253C (zh) * 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
AU2009100870A4 (en) 2008-10-01 2009-10-22 Rock Tone Enterprise Co., Ltd. Drive mechanism for dehydrator
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
US6890929B2 (en) 2005-05-10
SK18982000A3 (sk) 2002-08-06
AP9901584A0 (en) 1999-06-30
CN1128800C (zh) 2003-11-26
PA8476001A1 (es) 2003-09-05
JP2012041365A (ja) 2012-03-01
NO20006453D0 (no) 2000-12-18
ID26698A (id) 2001-02-01
MA26654A1 (fr) 2004-12-20
PT1087970E (pt) 2004-06-30
FR14C0019I2 (fr) 2015-01-02
TW505646B (en) 2002-10-11
CZ20004727A3 (cs) 2002-03-13
US7687507B2 (en) 2010-03-30
PL345123A1 (en) 2001-12-03
GT199900090A (es) 2000-12-09
YU78500A (sh) 2003-04-30
SA99200283B1 (ar) 2006-03-25
EA005852B1 (ru) 2005-06-30
JP4666762B2 (ja) 2011-04-06
HUP0102574A3 (en) 2002-01-28
IL139586A0 (en) 2002-02-10
DK1087970T3 (da) 2004-08-02
KR100415791B1 (ko) 2004-01-24
US20050171128A1 (en) 2005-08-04
NZ518444A (en) 2004-04-30
EP1087970B1 (en) 2004-04-28
MY125916A (en) 2006-08-30
HRP20000885B1 (hr) 2007-03-31
US20030212273A1 (en) 2003-11-13
AP1021A (en) 2001-11-09
BG65119B1 (bg) 2007-03-30
AU3951899A (en) 2000-01-05
NO2014012I1 (no) 2014-06-02
HRP20000885A2 (en) 2001-10-31
WO1999065908A1 (en) 1999-12-23
JP4971068B2 (ja) 2012-07-11
CN1305480A (zh) 2001-07-25
TNSN99126A1 (fr) 2005-11-10
NO20006453L (no) 2001-02-05
ATE265458T1 (de) 2004-05-15
FR14C0019I1 (sr) 2014-04-11
US20020019526A1 (en) 2002-02-14
ES2219018T3 (es) 2004-11-16
CA2335492C (en) 2005-05-17
DE69916833T2 (de) 2005-04-14
TR200003719T2 (tr) 2001-03-21
EP1087970A1 (en) 2001-04-04
HK1036801A1 (en) 2002-01-18
EA200001203A1 (ru) 2001-06-25
OA11572A (en) 2004-07-01
KR20010053004A (ko) 2001-06-25
NO318784B1 (no) 2005-05-09
SK286640B6 (sk) 2009-03-05
PE20000698A1 (es) 2000-08-19
CA2335492A1 (en) 1999-12-23
PL198640B1 (pl) 2008-07-31
BG105129A (en) 2001-11-30
DE69916833D1 (de) 2004-06-03
AR016499A1 (es) 2001-07-04
HUP0102574A2 (hu) 2001-11-28
GEP20074227B (en) 2007-10-25
JP2007284455A (ja) 2007-11-01
JP2002518393A (ja) 2002-06-25
BR9911365A (pt) 2001-03-13
US6610847B2 (en) 2003-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50087B (sr) Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
AU758427B2 (en) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
KR100742012B1 (ko) 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
AU1295001A (en) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
AU2003234874B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Compounds
MXPA00012622A (en) PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
MXPA00012853A (en) PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS