SA99200283B1 - مركبات بيرولو pyrrolo [2.3-d] pyrimidine compounds [203-d] بيريميدين - Google Patents

مركبات بيرولو pyrrolo [2.3-d] pyrimidine compounds [203-d] بيريميدين Download PDF

Info

Publication number
SA99200283B1
SA99200283B1 SA99200283A SA99200283A SA99200283B1 SA 99200283 B1 SA99200283 B1 SA 99200283B1 SA 99200283 A SA99200283 A SA 99200283A SA 99200283 A SA99200283 A SA 99200283A SA 99200283 B1 SA99200283 B1 SA 99200283B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
amino
aryl
pyrrolo
alkoxy
Prior art date
Application number
SA99200283A
Other languages
English (en)
Inventor
ماثيو فرانك براون
بول ستيفن شانجليان
مارك ادوارد فلاناجان
تود اندري بلومينكوف
Original Assignee
فايزر برودكتس انك.،
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26781018&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA99200283(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فايزر برودكتس انك.، filed Critical فايزر برودكتس انك.،
Publication of SA99200283B1 publication Critical patent/SA99200283B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones

Abstract

Alzeimerو سرطان الدم وأمراض مناعة ذاتيةأخرى.الملخص: يتعلق الإختراع الحالي بمركب من الصيغة:حيث R1 و R2 كما هي معرفة بالأعلى ، كمثبط لإنزيم protein tyrosine kinases، مثل Janus 3 Kinase كما أنه مفيد كعلاج مثبط للمناعة immunosuppressive عند زراعة الأعضاء، و لعلاج الذئبة الحمراء lupus و تصلب الأنسجة المتعدد multiilple sclerosis و إلتهاب المفاصل الروماتويدي rheumatiod artheitis و الصدفية psoriasis و مرض السكر من النوع ١ ومضاعفات مرض السكر و السرطان و الربو و إلتهاب الجلد الناتج بسبب حساسية وراثية atopic dermatitis و إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة و إلتهاب القولون التقرحي و مرض Crohn و مرض

Description

ّ مركبات بيرولو[7؛3-7] بيريميدين ‎pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع الحالي بمركبات 0177010]2,3-0[017110106 التي هي مثبطات ‎enzyme Janus Kinase 3 Jie «protein tyrosine kinases‏ (يشار إليه هنا فيما بعد على أنه ‎LS (JAK3‏ أنه مفيد كعلاج مثبط للمناعة عند زراعة الأعضاءء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة ‎oo‏ المتعددء إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكر؛ السرطانء الربوء إلتهاب الجلد الناتج بسبب. حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحي؛ مرض ‎«Crohn‏ مرض ‎Alzheimer‏ سرطان الدم ودواعي إستعمال أخرى حيث يكون تثبيط المناعة مرغوبا فيه. يتعلق هذا الإختراع أيضا بطريقة لإستخدام هذه المركبات في معالجة الأعراض المشار إليها ‎٠‏ أعلاه في الثدييات؛ بصفة خاصة الآدميين» والتركيبات الدوائية المفيدة لذلك. يكشف 11709702266 عن مشتقات ‎7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ القي تثشبط ‎tyrosine protein kinase‏ يكشف 1709807726 عن مشتقات ‎TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‏التي تثبط نشاط ‎tyrosine kinase‏ للمستقبل لأجل عامل النمو البشراني ‎.c-erbB2kinase 5 (EGF)‏ يكشف 1270682027 عن مشتقات ‎TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ جديدة ومعروقة في تحضير ‎١‏ أدوية لمعالجة الأورام وأمراض إنقسامية أخرى يسببها ‎protein tyrosine kinases‏ يكشف 6 عن مشتقات ‎4-substituted 7H-pyrrolof2,3-d]pyrimidine‏ جديدة مفيدة كمثبطات ‎tyrosine kinase‏ يكشف 1709823613 عن إستخدام مشتقات ‎bicyclic pyrimidine‏ ملتحمة في معالجة أمراض إنقسام الخلية مثل السرطان. يكشف 11709640142 عن مشتقات ‎heterocyclic ring-fused pyrimidine‏ مفيدة في معالجة أمراض إنقسام الخلية مثل السرطان ‎Ye‏ وحب الشباب في الثدييات. إن 3 هو عضو من عائلة ‎Janus‏ من ‎.protein tyrosine kinases‏ بالرغم من أن الأعضاء الأخرى لهذه العائلة يعبر عنها أساسا بواسطة كل الأنسجة؛ فإن تعبير 18163 محدود على الخلايا المكونة للدم. هذا يتناغم مع دوره الأساسي في التبليغ بالإشارة خلال المستقبلات إلى ‎IL-7 (IL-4 JL-2‏ 11-9 و11-15 بواسطة إرتباط غير تساهمي إلى ‎JAK3‏ مع ‎gamma Abu lu‏ ‎ve‏ الشائعة للمستقبلات ذات السلسلة العديدة. يتميز مرضى ‎XSCID‏ بإنخفاض شديد لمستويات
Cy ‏الشائعة؛ موحيا بأن التثبيط المناعي ينتج من‎ gamma ‏أو بنقص جيني لسلسلة‎ JAK3 protein ‏لا يلعب دورا حرجا فقط‎ 18163 ob ‏توحي دراسات الحيوان‎ JAKS ‏إعاقة الإشارة خلال مسار‎ ‏إن التعديل في النشاط‎ .7 Ada ‏و1؛ لكنه مطلوبا للحفاظ على وظيفة‎ B ‏في نضج الخلايا الليمفاوية‎ ‏المناعي خلال هذه الطريقة الجديدة يثبت أهميته في علاج إضطرابات إنقسام الخلية 7 مثل لفظ‎ ‏زراعة الأعضاء وأمراض المناعة الذاتية.‎ ٠ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي بمركب من الصيغة:‎
RR
C0
NY
‏أو ملح مقبول دوائيا منه؛ حيث:‎ ‏هو مجموعة من الصيغة:‎ R ١
RS
RA (CH,
Tow
FY ‏صفرء‎ say ‏حيث يكون‎ ‏الإسععلاد0و0-ي)‎ «(Cy-Cg)alkyl hydrogen ‏ينتقى 14 من المجموعة المتكونة من‎ ‏بواسطة‎ alkynyl s alkenyl calkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (Co-Cealkynyl «((C1-Cglacyloxy ‏ص«مطاد-ن)‎ trifluoromethyl «amino <hydroxy «deuterium Ve «((Co-Cg)alkenyl «nitro «cyano «((C;-Ce)alkyl)2amino «(C;-Ce)alkylamino ‏تستبدل‎ dua (C3-Cyg)eycloalkyl ‏هر‎ R* ‏أو يكون‎ 4(C1-Ce)acylamino ‏أر‎ (Co-Ce)alkynyl trifluoromethyl «amino chydroxy «deuterium ‏بواسسطة‎ cycloalkyl ‏إختياريا مجموعة‎ «((C-Cglalkyl)amino «(C;-Ce)alkylamino «(Ci-Ce)acylamino «(C;-Cg)acyloxy ‏أو‎ nitro(C;-Ce)alkyl «nitro «trifluoromethyl(C;-Ce)alkyl <cyano(Ci-Ce)alkyl «cyano ¥. ¢(Cy-Cg)acylamino trifluoromethyl(C;-Ce)alkyl ‏ينتقى ثع من المجموعة المتكونة مسن‎ ‏تستبدل إختياريا‎ Cua ‏اوللدماه*(و,©-و©)‎ «(Ci-Cs)alkyl(difluoromethylene)(Ci-Cs)alkyl «deuterium «amino «cyano «carboxy ‏بواسطة واحد إلى خمسة من‎ cycloalkyl de sane «(C1-Cg)alkylamino «(C;-Ce)acyl halo «(C;-Ce)alkoxy «(Ci-Celalkyl «hydroxy ve
¢ «(C;-Cg)alkylamino-CO- «(C-Cg)alkoxy-CO-NH «amino(C;-Cg)alkyl «amino(C;-Ce)alkyl «(C,-Cg)alkylamino «(Cy-Ce)alkynyl «(Cy-Ce)alkenyl : «(C1-Cg)acyloxy(C;-Celalkyl «(C1-Cg)alkoxy(Ci-Celalkyl <hydroxy(Ci-Ce)alkyl «trifluoromethyl «nitro(C;-Cg)alkyl <halo(C;-Ce)alkyl <cyano(Cy-Ce)alkyl «nitro «(C1-Ce)acylamino(C;-Cg)alkyl «(C;-Ce)acylamino «trifluoromethyl(Ci-Ce)alkyl ٠ «amino(C;-Cg)acyl(C;-Cg)alkyl camino(C;-Ce)acyl «(Ci-Cg)alkoxy(C,-Cs)acylamino (RIR'*N-CO-0- «((C;-Ce)alkyl)samino(C1-Ce)acyl «(C;-Ce)alkylamino(Ci-Cg)acyl
RPRINS(O)m «((C1-Cg)alkyl-S(O)n (RPRN-CO-(C,-Cg)alkyl ‎R1’S(0)mRIN(C;-Co)alkyl (R'S(0), RYN (RPR¥NS(0)n(C1-Co)alkyl‏ حيث يكون ‎am ٠‏ صفرء ‎١‏ أو ؟ وينتقى لجز روكلع كل على حدة من ‎¢(C,-Cg)alkyl sf hydrogen‏ أو ‎R®‏ مو ‎«(C1-Ceacyloxy(Ci-Ceatkyl «(C3-Cjp)cycloalkyl(Ci-Ce)alkyl‏ ‎«(C;-Cg)acylamino(C,-Cg)alky! «piperazinyl(C;-Cs)alkyl «(C,-Cg)alkoxy(C;-Ce)alkyl‏ ‎«(Cs-Cg)heteroaryl(C1-Cg)alkoxy(Ci-Ce)alkyl «(Cs-Cig)aryl(Cy-Ce)alkoxy(Ci-Ce)alkyl‏ ‎«(Cg-Cip)arylthio(C;-Ce)alkyl «(C;-Ce)alkylthio(C;-Ce)alkyl‏ مح ‎«(Cg-Cyp)arylsulfinyl(C;-Ce)alkyl «(C-Cealkylsulfinyl(C;-Cglalkyl‏ ل" َ ‎(Cr-Ce)alkylsulfonyl(C;-Ce)alkyl‏ ا احا ‎((Cs-C1p)arylsulfonyl(C,;-Cq)alkyl‏ ‎«(C;-Cg)alkylamino(C,-Cg)alkyl «amino(C;-Cg)alkyl‏ 0 ‎(C-Coalkynyl «(Co-Cg)alkenyl «(Cy-Ce)alkyl‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات ‎alkyl‏ ‎alkynyl 5 alkenyl‏ بواسطة واحد إلى خمسة من ‎hydroxy «deuterium «halo «nitro «cyano‏ ‎«amino(C;-Ce)acyl «(Ci-Cg)alkoxy(Ci-Ce)acylamino «(C;i-Cg)acylamino «carboxy Y-‏ ‎4((C1-Cg)alkyl)2amino(C;-Ce)acyl si (Ci-C)alkylamino(C;-Ce)acyl‏ أو بك_سون ‎R1CO(C,-Colalkyl s—a R‏ أر ‎RBCO(Cs-Cro)eycloalkyl‏ حيث يكون ‎ARB‏ ‎RYO‏ أو ‎RPRPN‏ حيث ينتقى 1829 و1821 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«deuterium hydrogen‏ تلمللدرو0ن-ره)ء الوللدزوي0-رن))الجتدز(ورن -م) أو ‏م ‎¢(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Cealkyl‏ 4 ث1 مو ‎RMC-Coalkyl RM‏ أو ‎«(Cy-Co)heterocycloalkyl sua RM Sen ow RM(C5-Cyp)eycloalkyl‏ ‎«(Cs-Co)heteroarylpiperazino «(C¢-Cyp)arylpiperazino . «(Cy-Cg)acylpiperazino‏
° «(Cg-Cyo)aryl(C;-Cq)alkylpiperazino «(C-Cg)alkylpiperazino «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cq)alkylpiperazino «(Cg-Cyg)arylpiperidyl «(Cy-Ce)alkylpiperidinyl «piperidyl «pyrrolidino (Cg-C1o)aryl(C;-Cg)alkylpiperidyl «(Cs-Cy)heteroarylpiperidyl ¢(C-Ce)acylpiperidyl si (Cs-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkylpiperidyl ٠ ‏هو مجموعة من الصيغة:‎ R ‏أو يكون‎ 7 ٍ ‏سل‎ ‏أو 9؛‎ ١ ha ‏حيث يكون »© هو‎ ‏صفرء ١ء 7 أو ؛‎ ax ‏هو مجموعة من الصيغة:‎ RC ‏أو‎ ١ © oh I (PY, ‏وزكل منهم على حدة هو صفر إلى ؟؛‎ hg ‏حيث يكون‎ ‏أو ؛‎ ١ ‏حيث يكون 0 هو صفرء‎ S(0)g oxygen ‏يكون 0 ج1 و7 كل منهم على حدة هو‎ ‘«CR'R® ‏أر‎ NR trifluoromethyl «(Ci-Ce)alkyl <hydrogen ‏من المجموعة المتكونة من‎ R® ‏ينتقى‎ vo «(C1-Ce)alkyl(difluoromethylene) «trifluoromethyl(C;-Ce)alkyl «(C1-Cy)alkoxy(C;-Ce)acyl «(C1-Cs)alkyl(difluoromethylene)(Cy-Cs)alkyl «(Ce-Crplaryl «((C1-Ce)alkyl),amino(Ci-Celacyl «(C;-Ce)alkylamino(C;-Ce)acyl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkyl «(Cg-Cp)aryl(Cy-Cg)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(C3-Cg)cycloalkyl «(Ce-Cro)aryl(Ce-Cro)aryl(Ci-Celalkyl «(Ce-Cio)aryl(Ce-Cro)aryl ٠ «(C1-Ce)acyloxy(Cr-Celalkyl <hydroxy(C,-Ce)alkyl «(C3-Ce)cycloalkyl(Ci-Ce)alkyl piperazinyl(C;-Cg)alkyl ((C1-Cg)alkoxy(Cy-Ce)alkyl «(Ce-Cyp)aryl(C;-Cg)alkoxy(C;-Ce)alkyl «(C;-Cg)acylamino(C;-Cg alkyl
0 «(C;-Cg)alkylthio(C;-Cg)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cg)alkoxy(Ci-Ce)alkyl «(C1-Ce)alkylsulfinyl(C,-Ce)alkyl «(C¢-Cyp)arylthio(C;-Ce)alkyl «(C;-Cg)alkylsulfonyl(C;-Cg)alkyl «(Cg-Cyp)arylsulfinyl(C,-Ce)alkyl «amino(C;-Cg)alkyl «(C-Cio)arylsulfonyl(C;-Cg)alkyl «((C1-Ce)alkyl)amino(C;-Ce)alkyl «(Cy-Ce)alkylamino(C;-Cg)alkyl ٠ ‏أو 8208277 حيث ينتقى 120 و21 كل على‎ RPO ‏هو‎ RP ‏حيث يكون‎ RPCO(Cy-Co)alkyl (C¢-Cio)aryl(Ci-Ce)alkyl ‏أتولله(ء0-رن)‎ chydrogen ‏حدة من المجموعة المتكونة من‎ ‏حيسث يكون #“ل1هسو‎ R¥Cy-Colalkyl ‏انوللد(و-,1)0صندمعاعنا(و0-.)؛ أو‎ of «(Cs-Cg)heteroarylpiperazino «(C¢-Cyo)arylpiperazino ~~ «(C;-Cg)acylpiperazino «(C¢-Cp)aryl(C;-Ce)alkylpiperazino «(C;-Cg)alkylpiperazino ٠ «piperidino <thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperazino «(Cg-Cp)arylpiperidyl «(C;-Cg)alkylpiperidyl «piperidyl «pyrrolidino «(C¢-C)aryl(C;-Ce)alkylpiperidyl «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl «(C1-Cg)alkylaminoaryl «(C;-Cg)alkoxyacyl «(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkylpiperidyl ¢(C,-Cg)acylpiperidyl sf ((C;-Ce)alkyl),aminoacyl ‏مد‎ ‎«(Ci-Co)alkyl hydrogen ‏و85 كل على حدة من المجموعنة المتكونة من‎ RT ‏ينتقى‎ > «((C1-Co)alkyDamino «(C;-Ce)alkylamino ‏««مللدرون-ن)ء‎ <hydroxy «amino «(C1-Cg)alkoxyacyl «carboxy «(Cy-Ce)acyl(Ci-Ce)alkylamino «(C;-Ce)acylamino trifluoromethyl caminoacyl «((C;-Cg)alkyl)oaminoacyl «(C;-Ce)alkylaminoacyl «(C;-Cy)alkyl(difluoromethylene) rifluoromethyl(C;-Cg)alkyl ٠ «(Cs-Co)heteroaryl ~~ «(C4-Ciglaryl ~~ «(Ci-Cs)alkyl(difluoromethylene)(C,-Cs)alkyl «(C¢-C10)aryl(Ce-Cigaryl «(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkyl «(Ce-Cio)aryl(Ci-Ce)alkyl «(C3-Cg)cycloalkyl «(Ce-Cip)aryl(Ce-Cig)aryl(Ci-Ce)alkyl «(C1-Ce)acyloxy(C;-Celalkyl <hydroxy(Ci-Ce)alkyl «(Cs-Cg)cycloalkyl(C;-Ce)alkyl «(C1-Ce)acylamino(C-C)alkyl «piperazinyl(C;-Cg)alkyl «(C;-Ce)alkoxy(Ci-Colalkyl ‏م‎ ‎«(C6-Co)aryl(C,-Cgalkoxy(C;-Ce)alkyl «(C,-Cg)alkylpiperidyl «piperidyl «(C;-Ce)alkylthio(C;-Ce)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkoxy(C;-Ce)alkyl v4
الوللزون -رن)) منط ادل رن-م0) المللدرمن- ر0) اببمسطلنابوللدلون-ر0) ‎«(C1-Ce)alkylsulfonyl(C;-Cg)alkyl «(C4-Chp)arylsulfinyl(C;-Ce)alkyl‏ ‎«amino(C;-Cg)alkyl «(C4-Cip)arylsulfonyl(C;-Cg)alkyl |‏ ‎«((Cy-Ce)alkyl)amino(C;-Ce)alkyl «(Cy-Ce)alkylamino(C;-Ce)alkyl‏ ‎RPCO(C)-Colalkyl ٠‏ أر ‎RBCO(C3-Cho)eycloalkyl‏ حيث يكون ‎RP‏ ىو ‎J RPO‏ باتع حيث ينتقى ‎RY‏ و2821 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«(C1-Coalkyl hydrogen‏ ‎si (Co-Cig)aryl(C;-Cy)alkyl‏ اوالوريى- 0) اصوهأعالوو-ي)؛ “لل 1بوللدرو- )1ل أ ‎R(C3-Cig)eycloalkyl‏ حيسث يكون ‎R'‏ عو ‎«(C,-Ce)acylpiperazino‏ ‎«(Ci-Co)alkylpiperazino . «(Cs-Co)heteroarylpiperazino ~~ «(Cs-Cig)arylpiperazino‏ ‎«(Cs-Co)heteroaryl(C,-Cg)alkylpiperazino «(Cs-Cro)aryl(C;-Ce)alkylpiperazino ٠‏ ‎«piperidyl «pyrrolidino «piperidino «thiomorpholino «morpholino‏ ‎«(Cs-Cy)heteroarylpiperidyl «(C¢-Co)arylpiperidyl «(C1-Ce)alkylpiperidyl‏ ‎(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperidyl «(Cs-Cp)aryl(C,-Cg)alkylpiperidyl‏ أو ‏أو مجموعة من الصيغة:‎ ¢(C;-Coacylpiperidyl
0 ا ايه ا حيث يكون م0 هو صفر؛ ١؛‏ ؟ أو ؛و
‎Z‏ هر ‎(C)-Ce)alkoxy hydroxy‏ أو ‎NR'R?‏ حيث ينتقى ‎RD‏ و1182 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«(C;-Cyg)alkylpiperidyl «piperidyl «(C;-Ce)alkyl <hydrogen‏ ‎«(Cs-Co)heteroarylpiperidyl «(Cg-Cyp)arylpiperidyl‏ ‎«(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperidyl «(Cs-Cp)aryl(Cy-Ce)alkylpiperidyl ٠‏ ‎«(C¢-Cyp)aryl(C1-Ce)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(Cs-Ciglaryl «(Ci-Ce)acylpiperidyl‏ ‎«(Ce-Co)aryl(Cs-Cyp)aryl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkyl‏ ‎«(C3-Cg)cycloalkyl (Ce-Cio)aryl(Cs-Cio)aryl(C;-Ce)alkyl‏ ‎(C1-Cs)alkyl(CHR®)(C;-Ce)alkyl «R*(C-Cglalkyl «(C3-Ce)cycloalkyl(C;-Ce)alkyl‏ ‎Yo‏ حيث يكون ‎R®‏ هفو ‎«piperazino «(C;-Cg)alkoxy «(C;-Ce)acyloxy hydroxy‏ ‎«(Cy-Ceolalkylsulfinyl ~~ «(Cg-Ciplarylthio «(C;-Ce)alkylthio «(C;-Ce)acylamino‏
A
“camino «(Ce-Cp)arylsulfoxyl «(C1-Ce)alkylsulfoxyl . «(C¢-Cip)arylsulfinyl «(Cy-Cg)acylpiperazino «((C,-Cg)alkyl),amino «(C;-Cg)alkylamino «(C¢-Cp)aryl(C;-Ce)alkylpiperazino «(C1-Cg)alkylpiperazino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cg)alkylpiperazino ‏حيسث‎ (C1-Cs)alkyl(CHR®)(C;-Cg)alkyl (R%(C;-Cg)alkyl ¢pyrrolidino 4 piperidino ٠ «(Cg-Co)arylpiperidyl «(C;-Ce)alkylpiperidyl «piperidyl ‏هقرو‎ RCS ‏أو‎ (Cs-Co)heteroarylpiperidyl «(Cs-Cg)aryl(Cy-Ce)alkylpiperidyl ¢(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperidyl .
CY) ‏صفر‎ aq ‏أو 5)0(,87 حيث يكون‎ OR? ‏بأنه‎ RT ‏أو يتحدد‎ trifluoromethyl(C;-Ce)alkyl ‏ينتقى 183 من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏حيث تستبدل إختياريا‎ (C3-Chg)eycloalkyl «(Ci-Cs)alkyl(difluoromethylene)(C;-Cs)alkyl hydroxy. camino «cyano «carboxy ‏بواسطة واحد إلى خمسة من‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ ‏أ ؟؛‎ ١ ‏صقر‎ eam ‏حيث يكون‎ (C1-Co)alkyl S(O) «halo «(C;-Cg)alkoxy ‏على‎ J SRGRY ‏أو ؟ وينتقى‎ ١ ‏حيث يكون « هو صسفر؛‎ RERINS(O)n «(C1-Cg)alkylamino «(C;-Ce)acyl ¢(C;-Ce)alkyl hydrogen (aba x 6 ((C1-Cg)alkylamino-CO- ~~ «(C;-Ce)alkoxy-CO-NH - <amino(C,-Ce)alkyl Co ‏و5 كما تحددا أعلاه؛‎ RY ‏حيث يكون‎ RPRIN-CO-(C1-Cyalkyl (RPR'*N-CO-O- ‏للدي - رن ) مصنصة؛‎ «(C;-Cg)alkylamino «(Cy-Cg)alkynyl «(C,y-Cg)alkenyl «(C-Ce)acyloxy(C;-Celalkyl «(C;-Cealkoxy(C;-Colalkyl <hydroxy(C;-Ce)alkyl «trifluoromethyl «nitro(C;-Ce)alkyl «cyano(C;-Ce)alkyl auitro ٠ «(C1-Cg)alkoxy(C;-Ce)acylamino «(Ci-Ce)acylamino «trifluoromethyl(C;-Ce)alkyl ‏أو‎ (C1-Ce)alkylamino(C;-Cg)acyl <amino(C;-Cg)acyl «(Cy-Cg)alkynyl «(Cy-Cg)alkenyl ¢((Cy-Ce)alkyl)oamino(C;-Celacyl «(C1-Cg)acyloxy(C;-Ce)alkyl «(C3-Cyg)eycloalkyl(Ci-Ce)alkyl «piperazinyl(C;-Cg)alkyl | (Cy-Co)alkoxy(C;-Celalkyl ٠ «(Cg-Cyg)aryl(C;-Ce)alkoxy(C;-Ce)alkyl «(C1-Cg)acylamino(C;-Ce)alkyl «(Cy-Cg)alkylthio(C;-Ce)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cg)alkoxy(C;-Ce)alkyl q «(C1-Cg)alkylsulfinyl(C;-Ce)alkyl «(Cg-Cyp)arylthio(Cy-Ce)alkyl «(C;-Cg)alkylsulfonyl(C,-Cg)alkyl «(Cg-Cyo)arylsulfinyl(C;-Cg)alkyl «amino(C;-Ce)alkyl «(Cg-Cjp)arylsulfonyl(C;-Ce)alkyl ‏حيسث تستبدل‎ (C-Co)alkyl «((C-Ce)alkyl),amino «(Ci-Ce)alkylamino(Ci-Ce)alkyl «carboxy <hydroxy «nitro «cyano ‏بواسطة واحد إلى خمسة من‎ alkyl ‏إختياريا مجموعة‎ © «amino(C;-Cg)acyl «(Cy-Ce)alkoxy(C,-Cs)acylamino «(C;-Cg)acylamino ¢((C;-Cg)alkyl),amino(C;-Ce)acyl ‏أو‎ (C1-Ce)alkylamino(C;-Ce)acyl ‏قتع‎ § 20 sa RP ‏حيث يكون‎ RBCO(Cs-Cro)eycloalkyl sf RCO(C;-Cy)alkyl «(C1-Co)alkyl hydrogen ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ JSR? 1829 ‏حيث ينتقى‎
R'(Ci-Coalkyl ‏“لل‎ ¢(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Celalkyl si ‏اوللمم-©)تصدنر0فم)‎ ٠ «(Ca-Co)heteracycloalkyl ‏حيث يكون “لع مر‎ R'™(C3-Cho)eycloalkyl ‏أرى‎ ‎«(Cs-Co)heteroarylpiperazino «(Ce-Cyo)arylpiperazino «(C;-Cg)acylpiperazino «(Cg-Cyp)aryl(C,-Cq)alkylpiperazino «(C1-Cg)alkylpiperazino «piperidino <thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperazino «(Ce-Cyo)arylpiperidyl «(C1-Ce)alkylpiperidinyl «piperidyl ipyrrolidino ‏د‎ ‎(Cg-Cro)aryl(C-Ce)alkylpiperidyl ~~ ~~ «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl ¢(C,-Ce)acylpiperidyl ‏أى‎ (Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperidyl ‏هو مجموعة من الصيغة:‎ RO ‏أو‎ ‎K), 1 ّ (P); ‏حيث يكون ع؛ 1 وزكل منهم على حدة صفر إلى 6؛‎ Ye
NR® 7 ‏أو‎ ١ ‏حيث يكون 8 هو صفرء‎ S(O)g oxygen ‏ع1 و2 كل منهم على حدة يكون‎ 7 ‏هم كما تحدد أعلاه؛‎ RES 87 185 ‏أو 8757© حيث يكون‎ «amino «deuterium <hydrogen ‏ينتقى 12 و13 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ drifluoromethyl ‏الإعللدو-0)ي الإسوللدرو-ن)‎ «carboxy «nitro <hydroxy «halo v4
Ye ‏أو‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (Cp-Cglalkoxy «(Ci-Cgalkyl strifluoromethoxy «carboxy «hydroxy «halo ‏بواسطة مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات مختارة من‎ alkoxy 0 ‏ممتصداوللدرمن -ر0))ء‎ «amino(C;-Cg)alkylthio ‏أر‎ ¢(Ce-Cro)aryl sf (Cs-Co)cyeloalkyl «(Cy-Co)heterocycloalkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(C3-Cio)eycloalkoxy «(Cs-Cro)eycloalkyl ‏2ر3 كل منهما على حدة يكون‎ ٠ «(C1-Cgalkylthio ‏ممتصوو(طلدرون-رن)) ممتصماصدوورن ون‎ <«(C;-Ce)alkylamino «(Cy-Cg)alkylsulfonyl «(C¢-Cjp)arylsulfinyl ‏متطتاصدلون-وناي ابصملداطللدرون-رناء‎ ‏البدملبخاصد(ور0-ين)؛ الجعدرو0-0))؛ 0-111 -<<ر«ممىالدرو0-ر0)‎ ‏اوالدماه رهم تحارو -ين) أو‎ «(Cs-Co)heteroaryl «(C;-Cg)alkylamino-CO- ‏بواسطة‎ aryl 5 heterocycloalkyl «heteroaryl ‏تستبدل إختياريا مجموعات‎ dus (Ce-Cyglaryl ٠ «((C;-Cg)alkoxy-CO-NH- ((C;-Cg)alkyl-CO-NH- «(C;-Ce)alkyl chalo ‏واحد إلى 4335 من‎ «(C1-Ce)alkoxy-CO-NH-(C,;-Ce)alkyl «(C;-Cg)alkyl-CO-NH-(C;-Ce)alkyl «carboxy(C;-Ce)alkyl «carboxy (Cy-Co)alkoxy-CO-NH-(C;-Cg)alkoxy «benzyloxycarbonyl(C;-Ce)alkoxy «carboxy(C;-Ce)alkoxy :
«amino(C;-Cglalkyl «amino <«(Cg¢-Cyplaryl «(Ci-Ce)alkoxycarbonyl(C;-Celalkoxy ve «(Cg-C1o)aryl(C;-Ce)alkoxycarbonylamino © (Cy-Cg)alkoxycarbonylarhino ٠ «(C-Cg)alkylamino(C,-Cg)alkyl «((Cy-Cg)alkyl)ramino ((C1-Ce)alkylamino «carboxy «(Cy-Cg)alkoxy hydroxy ((C1-Cy)alkyl)amino(C;-Ce)alkyl) «(C1-Ce)alkoxycarbonyl(C;-Ce)alkyl «(C;-Ce)alkoxycarbonyl <carboxy(C;-Ce)alkyl «cyano «(C1-Cy)alkyl-CO-NH- «(C1-Cglalkoxy-CO-NH- ٠ «(C-Ce)alkylamino-CO-NH- «amino-CO-NH- «(Cs-Cy)heterocycloalkyl «(C¢-Cio)arylamino-CO-NH- «((C1-Cg)alkyl),amino-CO-NH- «(Cy-Co)alkylamino-CO-NH-(C;-Cg)alkyl «(Cs-Co)heteroarylamino-CO-NH- «(C6-Cip)arylamino-CO-NH-(C;-Cg)alkyl «((C;-Cg)alkyl),amino-CO-NH-(C;-Cg)alkyl «(C;-Cg)alkylsulfonyl «(Cs-Co)heteroarylamino-CO-NH-(C;-Cg)alkyl ٠ «(C;-Ce)alkylsulfonylamino(C;-Cg)alkyl ((C1-Ce)alkylsulfonylamino
«(C¢-Cyparylsulfonylamino «(Cg-Cyp)arylsulfonyl
١ ‏الولتقلون - رن)) مصنسهاببسمللتاصدة(و رم ) مصتدسةاتصه1 ل 1ولالدلو--ر0)‎ ‏أو‎ (Cs-Co)heteroaryl «(C;-Cg)alkylsulfonylamino(C,-Ce)alkyl §(Cy-Co)heterocycloalkyl ‏يمكن أن‎ YRS ‏أو‎ RY ‏فإن الآخر من‎ hydrogen ‏هو‎ RP5 RY ‏بشرط أنه عندما يكون أي من‎ {(Ce-Cro)aryl(C1-Coalkyl 5 (Ce-Cro)aryl ‏يكون‎ ٠ ‏غير مستبدل أو‎ (Cy-Ce)alkyl <hydrogen ‏بشرط أنه عندما يكون “ع هو‎
R2 ¢(Ce-Cro)aryl(Ci-Coalkyl ‏غير مستبدل؛ فإن د18 لا يمكن أن يكرن‎ (C3-Cig)oyeloalkyl ‏لا يمكن أن يكون‎ RM 5 «(C5-Co)heteroaryl(Ci-Colalkyl ‏لاايمكن أن يكونا‎ RY «pyrrolidino «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(C,-Co)heterocycloalkyl ¢(C1-Cg)alkylpiperidinyl 4 piperidinyl ٠ hydroxy ‏لا يمكن أن يستبدلا بواسطة‎ alkynyl ‏أو‎ alkenyl ‏من‎ sp carbons sp” ‏بشرط أن‎ ‘amino ‏أى‎ ‎camino(Ci-Celalkyl ‏لا يمكن أن يكون‎ R® ‏فإن‎ chydrogen ‏بشرط أنه عندما يكون ث5 هو‎ «((C;-Ce)alkyl),amino(C;-Ce)alkyl «(C1-Ceg)alkylamino(C;-Ce)alkyl «(C;-Ce)alkyl scarboxy(C;-Ce)alkyl ‏أو‎ (C;-Ce)alkoxy(Ci-Ce)alkyl furanyl ‏مد‎ ‏م‎ - thydroxy(Ci-Coalkyl ‏يمكن أن يكن كلاهنا‎ YRS RY ‏بشرط أن كل من‎ ‏فإن عا لا يمكن أن يكون‎ «(Cr-Colalkyl ‏هو‎ RY ‏بشرط أنه عندما يكون‎ ‏و‎ scarboxy(C;-Ce)alkyl ‏أو‎ (C1-Cg)alkoxy(C,-Ce)alkyl ‏لي لا يمككن أن يكون منط ل وللةو0-ر0) <ودطاةه أو‎ Ja ‏متطتاتوللدلون -ر0) ايده اق وده كالدلو2-ر0).‎ ٠ ‏مقبولة دوائيا‎ acid addition salts ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بأملاح إضافة حمض‎ ‏من مركبات الصيغة 1. إن الأحماض التي تستخدم لتحضير أملاح إضافة حمض مقبولة دوائيا‎ ‏من مركبات القاعدة المذكورة سابقا من هذا الإختراع هي الأحماض التي تشكل أملاح‎ ‏مقبولة دوائياء‎ anions ‏أملاح تحتوي على أنيونات‎ (oh ‏إضافة حمض غير سامة؛‎ ‏عتم لنقاط‎ «sulfate «nitrate <hydroiodide <hydrobromide hydrochloride ‏مثل أملاح‎ Ye «tartrate «acid citrate «citrate «lactate cacetate «acid phosphate «phosphate ‘benzoate «saccharate «gluconate «fumarate «maleate succinate «bitartrate
١ p-toluenesulfonate ~~ <benzenesulfonate :ethanesulfonate «methanesulfonate [1,1"-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) ‏[أي‎ pamoate ‏يتعلق الإختراع أيضا بأملاح إضافة قاعدة من الصيغة 1. إن القواعد الكيميائية التي قد تستخدم‎ ‏كعوامل كاشفة لتحضير أملاح قاعدة مقبولة دوائيا من هذه المركبات من الصيغة آ التي هي حمضية‎ ‏في طبيعتها هي تلك التي تشكل أملاح قاعدة غير سامة مع هذه المركبات. تتضمن أملاح القاعدة‎ 0 ‏مقبولة فارماكولوجيا‎ cations ‏لكن لا تقتصر على الأملاح المشتقة من كاتيونات‎ oda ‏غير السامة‎ ‏وكاتيونات فلز‎ (sodium 5 potassium ‏(مثلاء‎ alkali metal cations ‏مثل كاتيونات فلز قلوي‎ ammonium «(magnesium s calcium Oa) alkaline earth metal cations ‏أرضي قلوي‎ «N-methylglucamine-(meglumine) ‏قابلة للذوبان في الماء مقثل‎ amine ‏أو أملاح إضافة‎ ‏عضوية مقبولة دوائيا.‎ amines ‏وأملاح قاعدة أخرى من‎ lower alkanolammoniumy ٠ ‏مالم يحدد بخلاف ذلك؛ يتضمن شقوق‎ lia ‏كما هو مستخدم‎ alkyl" ‏إن المصطلح‎ ‏أحادية التكافؤ مشبعة لها أجزاء مستقيمة؛ متفرعة أو دائرية أو إتحادات منهم.‎ hydrocarbon ‏كما هو مستخدم هناء يتضمن مجموعات 0-1091 حيث يكون‎ c"alkoxy" ‏إن المصطلح‎ ‏كما تحدد أعلاه.‎ "alkyl" «chloro «fluoro ‏مالم يحدد بخلاف ذلك؛ يتضمن‎ (lia ‏كما هو مستخدم‎ "halo" ‏إن المصطلح‎
SS dodo J bromo ‏عندما تكون هذه الروابط‎ double bonds ‏قد تحتوي مركبات هذا الإختراع على روابط ثنائية‎ ‏و8005 وكخلطات منهما.‎ cis ‏موجودة؛ فإن مركبات الإختراع تظهر على أنها هيئات‎ ‏المشار إليها هناء بالإضافة إلى أجزاء‎ alkenyl 5 alkyl ‏مالم يحدد بخلاف ذلك؛ فإن مجموعات‎ ‏قد تكون خطية أو متفرعة؛ وقد‎ (alkoxy ‏من مجموعات أخرى المشار إليها هنا (مثلاء‎ alkyl Ye ‏أو‎ cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl ‏تكون أيضادائرية (مكلا‎ ‏أو تكون خطية أو متفرعة وتحتوي على أجزاء دائرية. مالم يحدد بخلاف ذلك؛ فإن‎ (cycloheptyl ‏وعص1001.‎ <bromine «chlorine «fluorine ‏يتضمن‎ 0 ‏تحتوي على‎ cycloalkyl ‏عندما يستخدم هنا إلى مجموعات‎ (C3-Cg)eycloalkyl ‏يشير‎ ‎«cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl ‏مستوى واحد إلى مستويين من عدم التشبع مقل‎ Yo «cycloheptyl «1,3-cyclohexadiene «cyclohexenyl «cyclohexyl «cyclopentenyl ‏إلخ.‎ «norbornanyl <bicyclo[3.2.1]octane «cycloheptenyl
ا يشير ‎(C,-Coheterocycloalkyl‏ عندما يستخدم هنا إلى ‎«tetrahydrofuranyl «pyrrolidinyl‏ ‎coxiranyl «aziridinyl «thiopyranyl «pyranyl «<tetrahydropyranyl <dihydrofuranyl‏ ‎«isothiazolidinyl ¢1,3-oxazolidin-3-yl «isoxazolidinyl «chromenyl «methylenedioxyl‏ ‎piperidinyl ~~ ¢1,3-pyrazolidin-1-yl ~~ ¢1,2-pyrazolidin-2-yl ~~ «1,3-thiazolidin-3-yl‏ ‎«1,3-tetrahydrothiazin-3-yl «1,2-tetrahydrothiazin-2-yl «thiomorpholinyl ٠‏ ‎«1,2-tetrahydrodiazin-2-yl «morpholinyl «tetrahydrothiadiazinyl‏ ‎«chromanyl «piperazinyl «tetrahydroazepinyl «1,3-tetrahydrodiazin-1-yl‏ إلخ. إن واحد من المهرة العاديين في الفن سيدرك أن إرتباط حلقات ‎(Co-Co)heterocycloalkyl‏ المذكورة تكون خلال ‎carbon‏ أو ذرة ‎nitrogen hetero‏ مهجنة ‎.sp°‏ ‎ve‏ يشير ‎(Cy-Co)heteroaryl‏ عندما يستخدم هنا إلى ‎«pyrazolyl «thiazolyl «thienyl furyl‏ ‎damidazolyl «tetrazolyl «triazolyl «pyrrolyl «<isoxazolyl <oxazolyl «isothiazolyl‏ ‎«1,3,5-thiadiazolyl ~~ «1,2,3-oxadiazolyl «1,2,4-oxadiazolyl «1,3,5-oxadiazolyl‏ ‎pyridazinyl «pyrazinyl «pyrimidyl «pyridyl «1,2,4-thiadiazolyl <1,2,3-thiadiazolyl‏ ‎«pyrazolo[3,4-b]pyridinyl «1,3,5-triazinyl «1,2,3-triazinyl «1,2,4-triazinyl |‏ مد ‎<benzo[b]thiophenyl ¢6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl «purinyl <pteridinyl «cinnolinyl‏ ‎«benzisothiazolyl “‘benzothiazolyl “benzoxazolyl 5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-yl oo‏ ~ ‎<benzofuranyl <isothianaphthenyl <thianaphthenyl <benzimidazolyl <benzisoxazolyl‏ ‎«quinolyl <isoquinolyl <indazolyl «indolizinyl «indolyl «isoindolyl «isobenzofuranyl‏ ‎¢tbenzoxazinyl «quinazolinyl «quinoxalinyl «phthalazinyl‏ إلخ. إن واحد من المهرة © العاديين في ‎Gill‏ سيدرك أن إرتباط حلقات ‎Sadl(Co-Co)heterocycloalkyl‏ ,5 تكون خلال ذرة ‎carbon‏ أو ذرة ‎nitrogen hetero‏ مهجنة م. يشير ‎(Cg-Co)aryl‏ عندما يستخدم هنا إلى ‎naphthyl si phenyl‏ قد تعطى مركبات الصيغة () في شكل مقبول دوائيا إما بصورة منفردة أو في إتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل إضافية التي تضبط جهاز المناعة للثدييات أو مع عوامل مضادة للإلتهاب. إن ‎Yo‏ هذه ‎Jal gall‏ قد تتضمن لكن بدون تحديد ‎cyclosporin A‏ (مثل « ‎Sandimmune®‏ أر كلمل ‎mycophenolate «deoxyspergualin «leflunomide «(tacrolimus) 116-506 «rapamycin‏ ‎azathioprine «(Cellcept® Die)‏ (مثلا ‎OKT3 «Zenapax® i) daclizumab «(Imuran®‏
١ «naproxen «ibuprofen «acetaminophen aspirin <AtGam «(Orthoclone® Mo) ‏قد تعطى‎ (dexamethasone ‏أى‎ prednisolone ‏مضادة للإلتهاب (مثلا‎ steroids 5 «piroxicam ‏ض‎ ‏كجزء من نفس أشكال الجرعة أو منفصلة؛ خلال طرق مشابهة أو مختلفة للإعطاء؛‎ Jal gall ‏هذه‎ ‏وبنفس نظم الإعطاء أو مختلفا عنها طبقا للممارسة الدوائية النموذجية.‎
° إن مركبات هذا الإختراع تتضمن ‎isomers JS‏ تطابقية (مثلء ‎(cis and trans isomers‏ وكل ‎gall isomers‏ 45 لمركبات الصيغة 1 (مثل» ‎(diastereomers «enantiomers‏ بالإضافة إلى خلطات ‎diastereomeric racemic‏ وخلطات أخرى من هذه ‎.isomers‏
إن مركبات مفضلة من الصيغة 1 تتضمن المركبات ‎Cum‏ يكون ‎RY‏ هو ‎NRR®‏ ‏إن مركبات مفضلة أخرى من الصيغة 1 تتضمن مركبات حيث يكون ‎RY‏ هو ‎(Cy-Cyalkynyl «(Co-Ce)alkenyl «(Ci-Ce)alkyl <hydrogen ٠‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات ‎alkenyl <alkyl‏ و ‎alkynyl‏ براسطة ‎«trifluoromethyl «amino hydroxy‏ ‎¢(Cy-Co)acylamino 4 ((C;-Cg)alkylamino «(C;-Cg)alkylamino «(C;i-Cg)acyloxy‏ أو ع هو ‎Cua (C3-Cg)cycloalkyl‏ تستبدل إختياريا مجموعة ‎cycloalkyl‏ بواسطة ‎hydroxy‏ ‎.(C1-Cg)acyloxy 4 trifluoromethyl‏ إن مركبات مفضلة أخرى من الصيغة 1 تتضمن مركبات حيث يكون ‎RE‏ هو ‎(C3-Cyg)eycloalkyl |‏ حيث ‎Jains‏ إختياريا مجموعغة ‎cycloalkyl‏ بواسّطة واحد إلى ‎ded‏ من ‎<halo «trifluoromethyl «hydroxy «deuterium‏ أوللدرو0-ر0) ‎hydroxy(Ci-Ce)alkyl‏ ‎«((C1-Ce)alkyl)amino(Ci-Cglacyl . «(Ci-Cg)alkylamino(Ci-Celacyl «(Ci-Cg)acyl‏ ‎«(C;-Ce)alkylamino-CO- «(C;-Cg)alkoxy-CO-NH «(C;-Cg)acylamino‏ ‎«(C,-Cg)acylamino(C;-Ce)alkyl <halo(C;-Cealkyl «(Cy-Cg)alkynyl «(Co-Cglalkenyl ٠‏ ‎RIPS(0)RIN(C)-Clalkyl (RS(0)R'N‏ حيث يكون ‎am‏ صفرء ‎١‏ أو ؟ وينتقى ‎RY‏ ‎JSR,‏ على حدة من ‎hydrogen‏ أر ‎(C1-Coalkyl‏ ‏إن مركبات مفضلة أخرى من الصيغة 1 تتضمن مركبات حيث ينتقى 182 و1283 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎<hydrogen‏ ملقط ‎«(C»-Cg)alkenyl «(C;-Ce)alkyl‏ : ‎«(C3-Cyp)eycloalkoxy «(Cs3-Cg)eycloalkyl (C1-Colalkoxy «(Cy-Cglalkynyl ve‏ ‎(C¢-Ciglaryl (Cs-Co)heteroaryl «(C,-Co)heterocycloalkyl‏ إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من الصيغة 1 تتضمن المركبات التالية:
Vo 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohexyl}- propan-2-ol; 2-{3-[(2-Hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidin-4-yl)-amino}-4-methyl- cyclohexyl}-propan-2-ol; 2-[(5-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]- ٠ ethanol;
(5-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-(2,2,2- trifluoroethyl)-amine; 2-{4-Methyl-3-[(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amino]- cyclohexyl} -propan-2-ol; ‏ف"‎ ‎2-{4-Methyl-5-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohex-3- ‎enyl}-propan-2-ol; ‎2-[1-(7TH-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-3-yl]-propan-2-ol; ‎2-[1-(7TH-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-2-yl]-propan-2-ol; ‎(5-Fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)- Vo methylamine: ~~ ١ I ‏ب"‎ ‎2-{3-[(5-Fluoro-7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-4-methyl- ‎cyclohexyl} -propan-2-ol; (2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- amine; Y. 2-{3-Ethyl-4-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclopentyl } - propan-2-ol; 2-{3-Ethyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]- cyclopentyl }-propan-2-ol; 2-[(2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]- Yo ethanol;
١ (5-(S)-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)-amine; ‏ض‎ ‎3-Methyl-8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol; ‎2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol; ‎2-{Cyclooctyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol; °
Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine; and 4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine. ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بتركيبة دوائية من أجل )1( علاج أو منع إضطراب أو حالة‎ ‏مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصسل‎ ‏ومضاعفات مرض السكرء السرطان؛ الربوء‎ ١ ‏الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع‎ ٠ ‏إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون‎ ‏وأمراض ذاتية المناعة أخرى أو‎ all ‏سرطان‎ cAlzheimer ‏مرض‎ «Crohn ‏التقرحي؛ مرض‎ ‏في كائن ثتديي» متضمن‎ (JAK3) Janus Kinase 3 ‏أو‎ protein tyrosine kinases ‏(ب) تقبيط‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه؛ مؤثرة في هذه الإضطرابات‎ T ‏الإنسان؛ تشمل كمية من مركب الصيغة‎ ‎١‏ أو الحالات ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. > تتعلق الإختراع الحالي ‎Lad‏ بتركيبة ذوائية من أجل (أ) غلاج أو متع إضتطرات أو ‎LIA‏ ‏مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء» تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصسل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكرء؛ السرطان؛ الربوء إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون ‎YL‏ التقرحي؛ مرض ‎«Crohn‏ مرض ج121:006ه؛ سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة أخرى أو (ب) تشيط ‎protein tyrosine kinases‏ أى 3 ‎(JAK3) Janus Kinase‏ في كائن تديي؛ متضمن الإنسان؛ تشمل كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا ‎cle‏ بمفرده أو في إتحاد مع مشبط ض مناعة للخلية ‎T‏ أو عوامل مضادة للإلتهاب؛ مؤثرة في هذه الإضطرابات أو الحالات ومادة حاملة مقبولة دوائيا. ‎Yo‏ يتعلق الإختراع الحالي أيضا بطريقة ‎Janus Kinase 3 4 protein tyrosine kinases Jax‏ ‎(JAK)‏ في كائن ثديي؛ متضمن الإنسان؛ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه.
١ ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بطريقة لعلاج أو منع إضطراب أو حالة مختارة من لفظ زراعة‎ ‏العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛» مرض‎ ‏ومضاعفات مرض السكرء السرطان؛ الربوء؛ إلتهاب الجلد بسبب حساسية‎ ١ ‏السكر من النوع‎ ‏مرض‎ «Crohn ia ye ‏وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحي؛‎ ‏#«#صنعطءله سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة أخرى في كائن ثديي؛ متضمن الإنسان؛ تشمل‎ ٠ ‏إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه؛ مؤثرة في علاج‎ ‏هذه الحالات.‎
Janus Kinase 3 4 protein tyrosine kinases ‏أيضا بطريقة لتثبيط‎ Mall ‏يتعلق الإختراع‎ ‏في كائن ثديي؛ متضمن الإنسان؛ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية مؤثرة من‎ (JAKS) ‏أو عوامل‎ T ‏مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه؛ بمفرده أو في إتحاد مع مثبط مناعة خلية‎ ٠ ‏مضادة للإلتهاب.‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بطريقة لعلاج أو منع إضطراب أو حالة مختارة من لفظ زراعة‎ ‏العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض‎ ‏ومضاعفات مرض السكرء السرطان؛ء الربوء إلتهاب الجلد بسبب حساسية‎ ١ ‏السكر من النوع‎ ‏مرض‎ «Crohn ‏وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحي؛ مرض‎ ve 0 ‏تشمل:‎ a Aaa ‏أخرى في الثديّيات؟‎ Asay ‏ذاتية‎ al dy ‏الام‎ (da pu cAlzheimer 0 ‏أو ملح مقبول دوائيا منه؛ بمفرده أو في‎ T ‏إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية من مركب الصيغة‎ ‏إتحاد مع مثبط مناعة خلية 1 أو عوامل مضادة للإلتهاب؛ مؤثرة في علاج هذه الحالات.‎ ‏الوصف التفصيلي للإختراع‎
RI ‏توضح برامج التفاعل التالية تحضير مركبات الإختراع الحالي. مالم يحدد خلاف ذلك فإن‎ 7 ‏في برامج التفاعل والشرح التالي تتحدد كما جاء أعلاه.‎ R25 183 2
ا نامج ‎١‏ ‎Cl R? =‏ ‎N 7‏ انث ‎ORY‏ ‎TN‏ صم ‎H‏ ‏ا ‎Cl Rr?‏ ‎NZ‏ ‎Ne‏ ‏\ ‎R‏ ‏1 ‏تم ‎NR‘R’‏ ‏سس ‎N‏ ‏موت ‎XV‏ - 0 ‎nT ON‏ ~~ ‎b Et I .‏ 1 بم ‎NR'R®‏ ض ‎N rd‏ . ع“ ‎nN” TN‏ ‎H‏
Y ‏برنا مج‎ 0
N ‏مس‎ ‎N N \
R
\
Cl
Y
N
‏لي‎ N XX
N N
\
R
:
Cl R?
N rd ‏ع‎ ‎XIX ‎| NTN \ ‏ض‎ R
I ‏ب‎ ‎Cl 2
N vd
N N
\
R
7 ‏برنامج‎ ‎Cl ‎N ‏ص‎ ‎N N
R
Cl
N rd
N N
\
R
:
Cl R?
N ‏ص‎ ‎" | ‏ال مرت‎ 0 ‏ض‎ : 1 CL
R
41745 ‏ا‎
لص برنامج ؛ ‎cl vy‏ 1 ...م ‎NY‏ ‎N N .‏ ‎R‏ ‏1 ‏ّ| 45 يا تمثعلا ‎N 2‏ ‎R‏ ‏بم ‎NR'R®‏ ‎rr‏ ‎oan‏ حت( ب ‎TN‏ م 8 عم ‎NR'R®‏ 2 »م ‎Cre‏ ‎NS‏ ‎NTN‏ ‎R‏ vy ‏برناه = هت‎
Cl R2
N od
AN 3 “TY R Xvi
H
١
Ci Rr?
N 7 ‏رك‎ 3 XVI
N N
\
R
: 89
OR = ~
N N va
Yy
Cl ‏2ج‎ ‎Oe ul
NH
SR® 8
N “rd 23 XXVI
Sn ‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏من برنامج )¢ يتحول مركب‎ ١ ‏في تفاعل‎ benzyl benzenesulfonyl s—& R ‏حيث يكون‎ (XVI ‏إلى المركب المقابل من الصيغة‎ 1 benzylbromide ‏أى‎ benzylchloride «benzenesulfonyl chloride ‏مع‎ XVII ‏بمعالجة مركب‎ oo ‏ومذيب قطبي غير‎ potassium carbonate ‏أو‎ sodium hydride ‏في وجود قاعدة؛ مقثل‎ day ame ‏يقلب خليط التفاعل‎ .60:07010 7 3 dimethylformamide Ji ‏بروتونيء‎ : ‏7“مئوية لفترة زمنية بين‎ ٠ ‏حرارة بين حوالي صفرمئوية إلى حوالي ١٠7*مئوية؛ يفضل حوالي‎ ‏حوالي ساعة واحدة إلى ¥ ساعات؛ يفضل حوالي ساعتين.‎ ‎Ve‏ في تفاعل ¥ من برنامج )¢ يتحول مركب ‎4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ من الصيغة 1 إلى المركب ‎4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ المقابل من الصيغة ‎XV‏ بواسطة إقتران مركب ‎XVI‏ مع ‎amine‏ من الصيغة 111164185. يجرى التفاعل في مذيب ‎Jie calcohol‏ ‎methanol «tert-butanol‏ أو ‎cethanol‏ أو مذيبات عضوية مرتفعة درجة الغليان أخرىء ‎Jie‏ ‎1,4-dioxane «dimethylformamide‏ أو ‎<1,2-dichloroethane‏ عند درجة حرارة بين حوالي ‎AST ve‏ إلى حوالي ‎AAR Te‏ يفضل حوالي 80"مئوية. إن أوقات التفاعل النموذجية تكون ‏بين ساعتين إلى حوالي ‎$A‏ ساعة؛ يفضل حوالي ‎١١‏ ساعة. في تفاعل ¥ من برنامج ١؛‏ تجرى إزالة مجموعة الحماية من المركب من الصيغة ‎(XV‏ حيث يكون +1 هو ‎«benzenesulfonyl‏ لإعطاء المركب المقابل من الصيغة ‎oJ‏ بواسطة معالجة مركب ‎XV‏ مع قاعدة قلوية؛ ‎sodium hydroxide Jie‏ أو ‎potassium hydroxide‏ في مذيب ‎calcohol‏
د" ‎«ethanol methanol Jie‏ أو مذيبات مخلوطة؛ ‎tetrahydrofuran [alcohol Jie‏ أر ‎Jalcohol‏ ‏ماء. يجرى التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لفترة زمنية بين حوالي ‎١5‏ دقيقة إلى حوالي ساعة ‎chal‏ يفضل ‎Ye‏ دقيقة. تجرى إزالة مجموعة الحماية من المركب من الصيغة ‎(XV‏ حيث يكون ‎R‏ هو ‎benzyl‏ بواسطة معالجة مركب ‎XV‏ مع ‎sodium‏ في ‎ammonia‏ عند درجة حرارة ‎(dae‏ -</7”مثوية لفترة زمنية بين حوالي ‎١١‏ دقيقة إلى حوالي ساعة واحدة. في تفاعل ‎١‏ من برنامج ؟؛ يتحول مركب ‎4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ من الصيغة ‎XXT‏ حيث يكون ‎R‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎«benzenesulfonate‏ إلسى مركب ‎4-chloro-5-halopyrrolof2,3-d]pyrimidine‏ من الصيغة ‎(XX‏ حيث يكون 5 هو ‎«chloro‏ ‎bromo‏ أو ‎iodo‏ بواسطة تفاعل مركب ‎XXI‏ مع ‎N-bromosucinimide «N-chlorosuccinimide‏ ‎0٠‏ أو ‎N-iodosuccinimide‏ يسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخارء في ‎«chloroform‏ لفترة زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى حوالي ‎V‏ ساعات؛ يفضل حوالي ساعة واحدة. بطريقة بديلة؛ في تفاعل ‎١‏ من برنامج ؟؛ يتحول مركب ‎4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ من الصيغة ‎XXII‏ حيث يكون ‎R‏ هو ‎hydrogen‏ إلى ‎4-chloro-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‏المقابل من الصيغة ‎XX‏ حيث يكون ‎Y‏ هو ‎nitro‏ بواسطة تفاعل مركب ‎XXI‏ مع ‎nitric acid‏ ‎ve‏ في ‎sulfuric acid‏ عند درجة حرارة بين حوالي -١٠٠”مئوية‏ إلى حوالي ١٠"مئوية؛‏ يفضل ‎Js‏ ضفر “متوية؛ لفتزة زَمليلة بين ‎Ja‏ تقائق إلى ‎day EE Ve Ja‏ حوالي ‎٠١‏ دقائق. يتحول المركب من ‎XXT Rigen‏ حيث يكون ‎Y‏ هو ‎nitro‏ ‎4-chloroS-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ المقابل من الصيغة ‎dus (XX‏ يكون ‎Y‏ هو ‎camino‏ بواسطة تفاعل مركب ‎XXT‏ تحت تشكيلة من شروط معروفة للماهر في الفن مثل التحلل © الهيدروجيني ‎palladium‏ أى ‎hydrochloric acid 5 tin(IV)chloride‏ في تفاعل ؟ من برنامج ؟؛ يتحول مركب ‎4-chloro-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ من الصيغة ‎(XX‏ حيث يكون ‎R‏ هو ‎hydrogen‏ إلى المركب المقابل من الصيغة ‎(XIX‏ حيث يكون ‎R?‏ هو ‎(Cy-Colalkyl‏ أو ‎benzyl‏ بواسطة معالجة مركب ‎XX‏ مع ‎N-butyllithium‏ عند درجة حرارة حوالي -/77”مثوية؛ وتفاعل المركب الوسطي ‎dianion‏ المتكون مع ‎alkylhalide‏ أو ‎benzylhalide ve‏ عند درجة حرارة بين حوالي -7/8*مثوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ يفضل درجة حرارة الغرفة. بطريقة ‎(Alay‏ يتفاعل 0120100 المتكون مع ‎oxygen‏ جزيئي ليتكون مركب ‎4-chloro-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ المقابل من الصيغة ‎XIX‏ حيث يكون ‎R2‏
Yo ‏ويكون‎ iodine of bromine ‏هو‎ Y ‏حيث يكون‎ (XX ‏يتحول المركب من الصيغة‎ hydroxy ‏هو‎ ‏أو‎ (Ce-Croaryl ‏هو‎ R2 ‏حيث يكون‎ (XIX ‏إلى المركب من الصيغة‎ cbenzenesulfonate ‏هو‎ R ‏عند درجة حرارة حوالي -7/86*مئوية؛‎ (N-butyllithium ‏مع‎ XX ‏مركب‎ dallas ‏بواسطة‎ cvinyl ‏عند درجة حرارة حوالي -7/8*مثوية. بعدئذ يتفاعل المركب الوسطي‎ «zine chloride ‏ثم بإضافة‎ ‏في وجود كمية تحفيزية من‎ vinyl iodide ‏أو‎ aryliodide ‏العضوي المقابل المتكون مع‎ zine ٠ ‏**مئوية إلى حوالي 80"مئوية؛‎ ٠ Ja ‏يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة بين‎ palladium ‏يفضل حوالي ٠7*مثوية؛ لفترة زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى “؟ ساعات؛ يفضل حوالي ساعة‎ ‏واحدة.‎ ‏إلى المركب المقابل من الصيغة‎ XIX ‏يتحول المركب من الصيغة‎ oY ‏في تفاعل © من برنامج‎ ‏أو‎ lithium diisopropylamine (N-butyllithium ‏مع‎ XIX ‏بواسطة معالجة مركب‎ 16171 ٠ ‏عند درجة حرارة حوالي </لا"مئوية؛ في وجود مذيب قطبي غير بروتوني؛‎ «sodium hydride alkylhalide (1) ‏يتفاعل المركب الوسطي الأنيوني المتكون إضافيا مع‎ tetrahydrofuran Jie ‏عند درجة حر ارة بين حوالي -4ا*مئوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ يفضل‎ cbenzylhalide ‏عند درجة‎ ketone of aldehyde ‏أر الإجخصءط؛ (ب)‎ alkyl ‏هر‎ R3 ‏-</لاامئوية؛ عغندما يكون‎ ‏حرارة بين حوالي -78*مئوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ يفضل -28ا"مئوية؛ عندما يكون‎ ve ‏-*7*متؤية إلتى‎ Js ‏درجة حرزارة بين‎ Si ezine chloride (—a) 5 talkoxy ‏هو‎ RC ‏العضوي‎ zine ‏درجة حرارة الغرفة؛ يفضل -78"مئوية؛ وعندئذ يتفاعل المركب الوسطي‎ palladium ‏في وجود كمية تحفيزية من‎ vinyl iodide ‏أو‎ aryliodide ‏المقابل المتكون مع‎ ‏**مئوية إلى حوالي 80"مئوية؛‎ ٠ ‏يقلب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة بين حوالي‎ ‏يفضل حوالي ٠7"مئوية؛ لفترة زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى حوالي ؟ ساعات؛ يفضل‎ © ‏جزيئي ليتكون مركب‎ OXygen ‏المتكون مع‎ anion Jeli ‏حوالي ساعة واحدة. بطريقة بديلة؛‎
R3 ‏حيث يكون‎ (XVI ‏المقابل من الصيغة‎ 4-chloro-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine hydroxy ‏هو‎ ‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏يتحول مركب‎ oF ‏من برنامج‎ ١ ‏في تفاعل‎ ‏إلى المركب المقابل من الصيغة 7001؛ طبقا للإجراء الموصوف أعلاه في تفاعل ؟ من‎ XXT vo ‏البرنامج ؟.‎
Yq
A! ‏يتحول مركب الصيغة 147011 إلى المركب المقابل من الصيغة‎ oF ‏في تفاعل ¥ من برنامج‎ . ‏و7 من البرنامج‎ ١ Jeli ‏طبقا للإجراءات الموصوفة أعلاه في‎ (XVI ‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏من برنامج 4؛ يتحول مركب‎ ١ ‏في تفاعل‎ ‏طبقا‎ XXIV ‏المقابل من الصيغة‎ 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏إلى المركب‎ XX .١ ‏للإجراء الموصوف أعلاه في تفاعل ¥ من برنامج‎ ٠ ‏من‎ 4-amino-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏في تفاعل ؟ من برنامج 4؛ يتحول مركب‎ ‏إلى‎ «iodine bromin ‏هو‎ Zs benzenesulfonate ‏هو‎ R ‏يكون‎ Cun XXIV ‏الصيغة‎ ‎«arylboronic acid (1) ‏مع‎ XXIV ‏المركب المقابل من الصيغة 167011 بواسطة تفاعل مركب‎ ‏في‎ «dioxane Jl teterahydrofuran ‏في مذيب غير بروتوني؛ مقثقل‎ oaaryl ‏هو‎ RZ ‏حيث يكون‎ ‏#**مئوية إلى حوالي‎ ٠ ‏عند درجة حرارة بين حوالي‎ palladium )0( ‏وجود كمية تحفيزية من‎ ٠ ‏ساعة؛‎ tA ‏مئوية؛ يفضل حوالي ١7*مئوية؛ لفترة زمنية بين حوالي ساعتين إلى حوالي‎ ٠ ‏في وجود كمية تحفيزية‎ calkynyl ‏هو‎ RZ ‏حيث يكون‎ alkynes ‏ساعة؛ (ب)‎ ١١ ‏يفضل حوالي‎ ‏عند درجة‎ «dimethylformamide ‏ومذيب قطبي؛ مثل‎ palladium (0) 5s copper (I) iodide ‏من‎ ‏حرارة الغرفة؛ لفترة زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى حوالي © ساعات؛ يفضل حوالي ؟‎ ‏في وجود كمية‎ cstyrenyl ‏أو‎ vinyl ‏هو‎ R2 ‏عندما يكون‎ «styrenes ‏أو‎ alkenes ‏ساعات؛ و(ج)‎ vo © 4a ‏عند‎ tetrahydrofuran sl dioxane «dimethylformamide ‏في‎ palladium’ ‏تحفيزية من‎ ‏حرارة بين حوالي 0*#"مئوية إلى حوالي ١٠٠*مئوية؛ يفضل حوالي ١٠٠*متوية؛ لفترة زمنية بين‎ ‏ساعة.‎ fA ‏ساعة؛ يفضل حوالي‎ $A ‏حوالي ساعتين إلى حوالي‎ ‏إلى المركب المقابل من‎ XXII ‏يتحول المركب من الصيغة‎ of ‏في تفاعل © من برنامج‎ ‏طبقا للإجراء الموصوف أعلاه في تفاعل “ من برنامج ؟.‎ (XV ‏الصيغة‎ © ‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏من برنامج © يتحول مركب‎ ١ ‏في تفاعل‎ ‏حيث يكون + كما تحدد أعلاه؛ طبقا للإجراء‎ XVI ‏إلى المركب المقابل من الصيغة‎ 1 .١ ‏من برنامج‎ ١ ‏الموصوف أعلاه في تفاعل‎ ‏في تفاعل ؟ من برنامج ©« يتحول مركب 010106 4-0010101117010]2,3-0[971 من الصيغة‎ apa dl ‏مع مركب‎ XVI ‏بواسطة إقتران مركب‎ XXV ‏ه» | 3271 إلى المركب المقابل من الصيغة‎ ‏يجرى التفاعل في مذيب قطبي غير بروتوني؛ مثل‎ sodium hydroxide ‏في وجود‎ ,.)3 ٌ ‏ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لفترة زمنية بين حوالي ساعتين إلى حوالي‎ 1008970050
و ساعات؛ يفضل حوالي ¥ ساعات. تجرى إزالة مجموعة الحماية طبقا للإجراء الموصوف أعلاه في تفاعل “ من برنامج ‎.١‏ ‏في تفاعل ‎١‏ من برنامج 1؛ يتحول مركب ‎4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ من الصيغة ‎XVIT‏ إلى المركب المقابل من الصيغة ‎XX VI‏ بواسطة إقتران مركب ‎XVII‏ مع مركب السصيغة؛ ‎SRY‏ في وجود ‎potassium tert-butoxide‏ ومذيب قطبي غير بروتوني؛ ‎tetrahydrofuran Jie‏ يسخن خليط التفاعل الناتج مع إعادة تكثيف البخار لفقرة زمنية بين حوالي *,؟ ساعة إلى حوالي © ساعات» ‎dod‏ حوالي *,؟ ساعات. قد يتفاعل أيضا : المركب من الصيغة ‎XXVI‏ مع عامل أكسدة معروف للماهر العادي في الفن؛ مل ‎tert-butylperoxide 4 3-chloroperoxybenzoic acid «oxane <hydrogen peroxide‏ ‎él ve‏ مركبات ‎sulfinylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ 482 أى ‎sulfonylpyrrolo‏ “48 المقابلة. إن مركبات الإختراع الحالي القاعدية في طبيعتها تكون قادرة على تكوين تشكيلة واسعة من أملاح مختلفة مع أحماض عضوية وغير عضوية عديدة. على الرغم من أنه يجب أن تكون تلك الأملاح مقبولة دوائيا للإعطاء للحيوانات؛ من المرغوب غالبا في الممارسة العملية العزل مبدئيا لمركب الإختراع الحالي من خليط التفاعل كملح غير مقبول دوائيا ثم يتحول الباقي ببساطة لمركب ‎oe‏ قاعدي حر بالمعالجة مع كاشف قلوي وبالتالي تحول القاعدة الحرة الباقية إلى ملح حمض إضافي ‎Jake |‏ ذوائيا: ‎pian‏ أملاح ‎aed‏ الإضافية المقبوّلة ذوائيا للمزكبّات القاعذية للإختراع بتسهولة : بواسطة معالجة مركبات القاعدة مع كمية مكافئة فعليا للفلز المختار أو حمض عضوي في وسط مذيب مائي أو مذيب عضوي ملائم؛ ‎methanol Jie‏ أو ‎ethanol‏ عند تبخير المذيب بعناية؛ يتم الحصول على الملح الصلب المرغوب بسهولة. يمكن أيضا أن يترسب ملح الحمض المرغوب من ‎YL‏ محلول القاعدة الحرة في مذيب عضوي بإضافة فلز ملائم أو حمض عضوي للمحلول. إن مركبات الإختراع الحالي تلك الحمضية في طبيعتها قادرة على تكوين أملاح قاعدية مع ‎cations‏ عديدة مقبولة دوائيا. إن أمثلة على هذه الأملاح تتضمن فلز قلوي أو أملاح فلز أرضي : قلوي وبالتحديد؛ أملاح ‎potassium sodium‏ تحضر هذه الأملاح بطرق تقليدية. إن المواد القاعدية الكيميائية التي تستخدم كمواد كاشفة لتحضير أملاح قاعدية مقبولة دوائيا لهذا الإختراع »هي تلك التي تشكل أملاح قاعدية غير سامة مع مركبات حمضية للإختراع الحالي؛ تلك الأملاح القاعدية غير السامة تتضمن تلك المشتقة من ‎cations‏ المقبولة دوائياء ‎«potassium «sodium Jie‏ ‎magnesium s calcium‏ إلخ. يمكن أن تحضر هذه الأملاح بسهولة بمعالجة المركبات الحمضية
YA
‏مقبولة دوائياء ثم يتبخر المحلول الناتج‎ cations ‏المصاحبة بواسطة محلول مائي محتويا على‎ alkanolic ‏يمكن تحضيرها بخلط محاليل‎ Aha ‏بالتجفيف؛ يفضل تحت ضغط مخفض. بطريقة‎ ‏فلز قلوي المرغوب معاء ثم يتبخر المحلول الناتج حتى‎ alkoxide s ‏أدنى من مركبات حمضية‎ ‏التجفيف بنفس الأسلوب أعلاه. في أي حالة؛ يفضل إستخدام كميات مقاسة العناصر للمواد الكاشضفة‎ ‏للتأكد من إتمام التفاعل والإنتاج الأقصى للمنتج النهائي المرغوب.‎ © ‏يمكن أن تصاغ تركيبات الإختراع الحالي بأسلوب تقليدي بإستخدام واحد أو أكثر من مواد‎ ‏حاملة مقبولة دوائيا. لذا فإن المركبات النشطة للإختراع يمكن أن تصاغ للتناول بالفم؛ تجويف الفم؛‎ ‏بالأنف؛ بالحقن (مثل؛ حقن الوريدء العضل؛ تحت الجلد) أو بالشرج؛ أو على شكل ملائم للتتاول‎ ‏بالإستنشاق أو بالنفخ. يمكن أيضا صياغة المركبات النشطة للإختراع للتوصيل الباقي الممتد.‎ ‏للإعطاء بالفم؛ يمكن أن تأخذ التركيبات الدوائية شكل؛ على سبيل المثال؛ أقراص أو‎ ١ ‏نشا‎ edie) ‏عوامل ربط‎ Jie ‏كبسولات تحضر بوسائل تقليدية مع مواد مسوغة مقبولة دوائيا‎ ‏أو‎ polyvinylpyrrolidone «pregelatinized maize starch ‏اللذرة مسبق الجيلاتينية‎ microcrystalline cellulose «lactose ‏(مثل»‎ sia ‏مواد‎ ¢(hydroxypropyl methylcellulose ¢(silica sl talc cmagnesium stearate ‏مواد مزلقة (مقتلء‎ ¢(calcium phosphate ‏أى‎ ‏أو عوامل ترطيب (مثلء‎ ¢(sodium starch glycolate ‏نشا بطاطس أو‎ (Jie) ‏مواد تحلل‎ 10 - ‏في الفن. يمكن أن‎ Ay ee (5k ‏بوَاسّظة‎ (ral BY) Calis ‏ت7ل0ة6؟)؟؛ يمكن أن‎ lauryl sulphate ‏شراب أو معلقات أو‎ (las ‏تأخذ المستحضرات السائلة للتناول بالفم شكل؛ على سبيل المثال؛‎ ‏يمكن أن توجد كمنتج جاف لتشكل بالماء أو مادة ناقلة ملائمة أخرى قبل الإستخدام. يمكن أن‎ ‏تحضر هذه المستحضرات السائلة بوسائل تقليدية مع مواد إضافية مقبولة دوائيا مثل عوامل تعليق‎ ‏أو دهون مهدرجة صالحة للأكل)؛ لمواد إستحلاب‎ methyl cellulose «sorbitol ‏(مثل؛ شراب‎ ٠» ‏(مثل» منطانه»!؛ أو عنعوعة)؛ مواد ناقلة غير مائية (مثل؛ زيت اللوزء 8165 زيتية أو‎ ‏أو‎ propyl p-hydroxybenzoates sl methyl ‏ومواد حافظة (مقثلء‎ ¢(ethyl alcohol .(sorbic acid ‏للإعطاء عن طريق تجويف الفم؛ يمكن أن يأخذ التركيب شكل أقراص أو حبوب إستحلاب‎ ‏تصاغ بأسلوب تقليدي.‎ vo ‏يمكن أن تصاغ المركبات النشطة للإختراع للإعطاء بالحقن عن طريق الحقن؛ متضمنة‎ ‏إستخدام طرق القسطرة التقليدية أو التشريب. إن الصياغات للحقن يمكن أن تأخذ شكل وحدة‎
: Y4 ‏جرعة؛ مثل؛ في أمبول أو حاويات عديدة الجرعة؛ مع مادة حافظة إضافية. يمكن أن تأخذ‎ ‏التركيبات تلك الأشكال مثل معلقات؛ محاليل أو مواد إستحلاب في مواد ناقلة مائية أو زيتية؛‎ ‏يمكن‎ «Alay ‏تثبيت و/أو تشتيت. بطريقة‎ (Balad ‏عوامل‎ Jie ‏ويمكن أن تحتوي على مواد تكوينية‎ ‏معقم‎ pyrogen ie ‏أن تكون المقوم الفعال في شكل مسحوق لإعادة التكوين مع مادة ناقلة ملائمة؛‎ ‏خالي الماء؛ قبل الإستخدام.‎ ٠ ‏يمكن أن تصاغ أيضا المركبات النشطة للإختراع في شكل تركيبات شرجية مثل أقماع شرجية‎ ‏أخرى.‎ glycerides ‏زبدة كاكاو أو‎ Jie ‏شرجية مثل؛ محتوية قواعد أقماع تقليدية‎ Alia ‏أو وسائل‎ ‏للإعطاء بالأنف؛ أو بالإستنشاق؛ توصل المركبات النشطة للإختراع بطريقة ملائمة في شكل‎ ‏محلول أو معلق حاوية ضخ الرزاز والتي تضغط أو تضخ بواسطة المريض أو رش هوائي من‎ ‏حاوية مضغوطة أو أداة عمل رزازء مع إستخدام مادة دافعة ملائمة مقثقل؛‎ ٠ «dichlorotetrafluoroethane 5 trichlorofluoromethane «dichlorodifluoromethane ‏الرزاز المضغوط يمكن أن تقدر وحدة الجرعة‎ Alla ‏أو غاز ملائم آخر. في‎ carbon dioxide ‏بتوفير صمام ليوصل كمية حاوية مضغوطة أو أداة عمل رزاز يمكن أن تحتوي على محول أو‎ ‏للإستخدام في أداة‎ (gelatin ‏من‎ (JE ‏معلق للمادة النتشطة. كبسولات ولفيفات (تصنع؛ على سبيل‎ ‏إستنشاق أو نفخ يمكن أن تصاغ محتوية خليط مسحوق لمركب الإختراع وقاعدة مسحوق مثل‎ ١
SL lactose 0" ‏إن الجرعة المطلوبة للمركبات النشطة للإختراع للإعطاء بالفم؛ بالحقن أو التجوريف الفمي‎ ٠,١ ‏لإنسان متوسط بالغ لعلاج حالات مشار إليها أعلاه (مثل؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي) هي‎ ‏إلى ؛ مرات‎ ١ ‏مجم من المقوم الفعال لكل وحدة جرعة يتم تناولهاء على سبيل المثال؛‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ‏يوميا.‎ ٠ ‏إن صياغات رش هوائي لعلاج الحالات المشار إليها أعلاه (مثل؛ الربو) لإنسان متوسط بالغ‎ ‏ميكروجرام إلى‎ Ye ‏يفضل أن تعد بحيث كل جرعة مقاسة أو "نفخة” من رش هوائي تحتوي على‎ ‏ميكروجرام من مركب الإختراع. إن الجرعة اليومية الكلية من رش هوائي تكون خلال‎ ٠ £ oF oY JA ‏مجم. يمكن أن يكون الإعطاء عدة مرات يومياء على سبيل‎ ٠٠٠١ ‏مجم إلى‎ ١ ‏يعطى على سبيل المثال ١ء ؟ أو ؟ جرعات كل مرة.‎ cd eo ‏أو‎ Yo ‏يتم إعطاء مركب الصيغة (1) في شكل مقبول دوائيا إما بمفرده أو في إتحاد مع واحد أو أكثر‎ ‏عوامل إضافية التي تضبط الجهاز المناعي للثدييات أو مع عوامل مضادة للإلتهاب؛ عوامل يمكن‎ v.
Neoral® Sandimmune® ‏(مقثل.‎ cyclosporin A ‏أن تشمل لكن ليست مقصورة على‎ mycophenolate «deoxyspergualin deflunomide «(tacrolimus) FK-506 «rapamycin
OKT; «(Zenapax® « fis) daclizumab «(Imuran® ‏(مثل‎ azathioprine «Celloept® ‏(مثلء‎ ‎«riaproxen «ibuprofen acetaminophen «aspirin «AtGam «(Orthocolone® (Jia) ‏ويمكن‎ ¢(dexamethasone ‏أو‎ Prednisolone ‏مضادة للإلتهاب (مثل؛‎ steroids 5 «piroxicam ٠ ‏خلال نفس طرق الإعطاء أو‎ Sabie ‏إعطاء تلك العوامل كجزء من نفس أشكال الجرعة أو‎ ‏مختلفا عنهاء وبنفس جداول التناول أو مختلفا عنها طبقا للممارسة الدوائية القياسية.‎ ‏مجم/ كجم من وزن الجسم؛ كل‎ ١15 ‏إلى‎ ١.٠١ ‏يعطى بالفم عند‎ (Tacrolimus) FK506
Tacrolimus ‏ساعة. خلال أول 8؛ ساعة بعد إجراء جراحة. تراقب الجرعة بمستويات نطاق‎ VY ‏بمصل الدم.‎ ve ‏محلول بالفم‎ Neoral® ‏صياغة بالفم أو بالوريد. أو‎ Sandimmune) Cyclosporin A ‏يعطى‎ ‏ساعة خلال 8؛ ساعة بعد إجراء‎ VY ‏أو كبسولات) بالفم © مجم/ كجم من وزن الجسم؛ كل‎ ‏في الدم.‎ Cyclosporin A ‏الجراحة. تراقب الجرعة بمستويات نطاق‎ ‏يمكن صياغة العوامل النشطة من أجل التوصيل الباقي الممتد طبقا لطرق معروفة جيدا للمهرة‎ ‏العاديين بالفن. يمكن أن توجد أمثلة لتلك الصياغات في براءات الإختراع الأمريكية أرقام‎ ١ ‏حدق أ كح حوضو 7 - اح حت اح اتات‎ LET eA ‏تأ‎ ¢ ” ‏ىو‎ Janus Kinase 3 ‏إن قدرة مركبات الصيغة 1 أو أملاحها المقبولة دوائيا على تتبيط‎ ‏مبينة‎ Janus Kinase 3 ‏وبالتالي؛ تحديد فعاليتها لعلاج إضطرابات أو حالات تتميز بواسطة‎ ‏بالإختبارات التالية داخل الجسم.‎ ‏إختبار حيوي‎ 9 (THL:GST) JAK ‏إختبار إنزيمي‎ ‏المصابة بفيروس عصوي‎ SFY ‏البروتين المعبر عنه في خلايا‎ JAK3 kinase ‏يستخدم إختبار‎ ‏ونطاق محفز من 18163 آدمي) ينقى بتحليل كروماتوجرافي الجاذبية‎ GST ‏(البروتين المدمج من‎ poly-Glutamic acid-Tyrosine ‏إن المادة الخاضعة للتفاعل هي‎ .glutathione-Sepaharose ‏على‎ ‎٠٠١ ‏عند‎ Nunc Maxi Sorp ‏رقم 00275)؛ تغلف في أطباق‎ Simga ‏بيان‎ «(V:€) PGT) Ye ‏ض ميكروجرام/ ملليلتر طوال الليل عند #7*مئوية. صباحا بعد التغليف؛ تغسل الأطباق ثلاث مرات‎ kinase ‏هيدروجيني‎ of ‏ميكرولتر من مثبت‎ ٠٠١ ‏ويضاف 18163 للأوعية المحتوية على‎
‎٠٠ HEPES)‏ مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني 7,؛ ‎Ale ١7© Nacl‏ جزيئثي جراميء ‎YE MgCl‏ مللي جزيئي جرامي) + ‎ATP‏ ؟ ميكروجزيئي جرامي + ‎١ Na Orthovandate‏ مللي جزيئي جرامي). يستمر التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتغسل الأطباق ؟ مرات إضافية. إن مستوى ‎phosphorylated tyrosine‏ في الوعاء المتناول بواسطة إختبار ‎ELISA‏ ‏0 قياسي بإستخدام مضاد- مضاد جسيم ‎(ICN PY20) phosphotyrosine‏ كتالوج رقم 69-151-1). إختبار خلوي 39 ‎IL-4/DND‏ من أجل مثبطات ‎JAK3 kinase‏ إختبار 39 ‎[L-4/DND‏ بصمم ليجد مثبطات لنشاط ‎JAK3 kinase‏ الذي سيكون المرشح الرئيسي من أجل تثبيط المناعة و/أو الحساسية. يستخدم الإختبار خط خلية-3 المسماة ‎DND39‏ ‏الذي فيه يوجه جين ‎luciferase‏ بواسطة معزز ‎TE‏ الخط الجرثومي المندمج بإستقرار في واحد ‎٠‏ .من الكروموسومات. عند تحفيز هذه ‎LIAN‏ بواسطة ‎dL-4‏ يقوم ‎JAK3 kinase‏ الذي ‎alia‏ ‏مستقبل ‎IL-4‏ بعملية ‎phosphorylates‏ لمحلول طاقة الإشارة ‎«<STAT6‏ ثم يستتر 5176 لمعزز الخط الجرثومي ‎IgE‏ ويبداأ عملية نسخ ‎.luciferase gene‏ يقاس ‎luciferase‏ في ‎lysate‏ تلك الخلايا بإستخد ام نظام كاشف إختبار ‎.Promega luciferase‏ ملحوظة: خلايا ‎DND39‏ تنمو في 1640 ‎RPMI‏ مزودة بواسطة ‎FCS 7٠‏ مثبط بالحرارة؛ ‎L-Glutamine ve‏ ؟ مللي جزيئي جرامي؛ و١٠٠‏ وحدة/ ملليلتر ©©0/م©50. تبقى الخلايا من © ءاه إلى ‎VY OY‏ خلية/ ملليلتر: قي يوم ‎andl‏ تنقسم إلى ‎as ©) eX)‏ الإثنين تكوْن ‎Lol‏ ‏حوالي ‎1٠١7١‏ ثم تنقسم ‎7:١‏ أثناء الأسبوع محتفظة بكمية ‎70١0‏ ملليلتر في قارورة للإحتياج. توضع ‎«XY‏ )2 خلايا ‎DND39‏ في أطباق في ‎٠٠١‏ ميكرولتقر من 1640 ‎RPMI‏ مزود بواسطة 71 ‎FCS‏ مثبط بالحرارة؛ ‎L-glutamine‏ ؟ مللي جزيئي جرامي؛ و١٠٠‏ وحدة/ ‎lle‏ ‎٠‏ ©260/مع51 في لوح قاع به 41 ‎(Nunc) sles‏ تخفف المركبات بالتسلسل ‎3:١‏ في ‎DMSO‏ تبدأ عند مللي جزيئي جرامي إلى ‎as See)‏ جرامي. تغير الرؤوس في لوح به 97 وعاء ‎polypropylene‏ بعد كل تخفيف. ثم يضاف © ميكرولتر عند كل تخفيف إلى ‎5٠6٠0‏ ميكرولتقر ‎[RPMI‏ )7 وصل في أنبوبة تصفية 97. يضاف ‎TO‏ 1 ميكرولتر من المركب المخفف للخلايا وتحضن عند ١؟"مئوية.‏ 75 ‎CO,‏ لمدة ساعة. بعد ساعة ‎candy‏ يضاف ‎YO‏ ميكرولتر من ‎Yo‏ ‎vo‏ نانوجرام/ ملليلتر 11-4 للخلايا وتخلط. إن التركيز النهائي من 11-4 يكون 0,¥ نانوجرام/ ملليلقر والتركيز النهائي للمركب من ‎٠١0‏ ميكروجزيئي جرامي إلى ‎١١7‏ نانوجزيئي جرامي. ثم تحضن الخلايا طوال ‎Jd‏ لمدة 18-17 ساعة. بعدئذ تعالج الأطباق بالطرد المركزي عند 300-7550 vy ‏دورة في الدقيقة في جهاز طرد مركزي قمة لوح لمدة © دقائق. تزال المادة الطافية من المزرعة‎ magnesium s calcium ‏مع‎ PBS ‏ميكرولتر‎ ٠٠١ ‏أوعية؛ يضاف‎ A ‏بالسفط بواسطة عدد رئيسي‎ ٠٠١ ‏يضاف‎ (Packard White OptiPlate ‏وتنقل إلى‎ PBS ‏للخلايا الكروية يعاد تعليق الخلايا في‎ ‏إلى الأوعية.‎ Packard's LucLite ‏ميكرولتر من كاشف‎
° توضح الأمثلة التالية تحضير مركبات الإختراع الحالي لكنها ليست مقصورة على تفاصيل من ذلك. إن نقاط الإنصهار ليست مصححة؛ ‎NMR lily‏ مدونة أجزاء لكل مليون )8( ومشار إليها إشارة غلق ‎deuterium‏ من عينة مذيب ‎deuteriochloroform)‏ إلا إذا أوصى غير ذلك). مواد كاشفة تجاريا إستخدمت دون تنقية إضافية. يشير ‎THF‏ إلى ‎.tetrahydrofuran‏ يشير ‎DMF‏ إلى ‎Cada .N,N-dimethylformamide‏ كتلة منخفض الإتحلال ‎Low Resolution Mass Spectra‏
‎(LRMS) ٠‏ تم تسجيلها على ‎(Hewlett Packard 59899 Ld‏ بإستخدام تأين كيميائي ‎Fisons sf «(ammonium)‏ (أو ‎(Micro Mass‏ لوح ‎dala‏ تأين كيميائي ‎bia‏ جوي ‎(APCI)‏ ‏الذي يستخدم ‎5١/5 ٠‏ خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء مع 70:1 ‎formic acid‏ لعامل تأين. يشار إلى درجة حرارة الغرفة أو المحيط بواسطة ‎5-7١‏ ؟"مئوية. مثال ‎١‏ ‎Cyclohexyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine Vo‏ ‎Cyclohexyl-methyl-amine‏ ‏إلى محلول من ‎4A) cyclohexanone‏ مجم/ ‎١‏ مللي جزئ جرامي) ‎VY.) acetic acids‏ مجم/ ¥ مللي جزئ جرامي) مذاب في ؟ ملليلتر من ‎1,2-dichloroethane‏ يضاف ؟ ملليلتر من ‎Y.‏ محلول ؟ جزيئي جرامي من ‎methylamine‏ في ‎methanol‏ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. يضاف ‎borohydride‏ مدعم مع ‎V) polymer‏ جم/ #,؟ مللي جزئ جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم يرشح ويركز حتى الجفاف بالشفط لتوفير ‎TT‏ مجم (740) من مركب العنوان كملح ‎.acetate‏ ‎1.17-1.37(m,5H), 1.67(br d,1H,J=12.5Hz), 1.83(br‏ :& (010ونك) ‎H NMR (400MHz)‏ ‎d,2H,J=18.7Hz), 1.86(s,3H), 2.04(br d,2H,J=10.2Hz), 2.6(s,3H), 2.86-2.92(m, 1H). ve‏ طريقة (ب) ‎Cyclohexyl-methyl-(7H-pyrrolo(2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amine‏ vv
VY) ‏مجم‎ Yoo ‏ساعة خليط من‎ YE ‏يقلب في أنبوبة محكمة الغلق عند ١٠٠”مئوية لمدة‎ ‏(محضر بواسطة الطريقة‎ 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 5,7١ ‏مجم/‎ 0A8) ‏,لاه«008)؛ المنتج من الطريقة (أ)‎ J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131) ‏يتحمض إلى‎ cela ‏يضاف خليط التفاعل إلى‎ tert-butanol ‏مللي جزئ جرامي) و؟ ملليلتر من‎ ‏ويصبح‎ diethylether (ether) ‏عياري (مائي)؛ يغسل مرتين مع‎ ١ HCL ‏مع‎ ١ ‏أس هيدروجيني‎ ‏عياري. ترشح المادة‎ ١ (NaOH) sodium hydroxide ‏مع‎ VE ‏قاعديا إلى أس هيدروجيني‎ ‏من مركب العنوان؛ نقطة‎ (LAA) ‏المترسبة الناتجة وتجفف بالشفط لنحصل على 777 مجم‎
AACA AVY ‏الإنصهار‎ ‎TH NMR (400MHz, CDCl3): 6 1.11-1.22(m,1H), 1.43-1.63(m,4H), 1.73(br d,1H,
J=13.3Hz), 1.83- 1.9(m,4H), 3.23(s,3H), 4.69(br,1H), 6.53(d,1H,J=3.5Hz), 7.03 Ve (d,1H,J=3.5Hz), 8.3(s,1H), 10.6(br,1H). .(M+1) 7١ :LRMS .١ ‏تحضر مركبات عنوان الأمثلة 84-7 بواسطة طريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال‎ ١ ‏مثال‎ ‎Benzyl-ethyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine vo oo 2 ‏أو‎ CLRMS ؛ةيرثماأل/؟-17١ ‏نقطة الإنصهار:‎ benzylethylamine 0 ‏ا‎ ‎YJ ‎Methyl-(S)-1-phenyl-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎YoY (LRMS 443 63° YY ‏نقطة الإنصهار:‎ .Methyl-(S)-1-phenylethylamine
Je Y.
Cyclopentyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
YAV,Y CG LRMS .cyclopentylmethylamine © Jha
Allvl-cvclohexyl-(7H-pyrrolof2.3-d]pvrimidin-4-yl)-amine .Yov :LRMS .allylcyclohexylamine Yo 1 Joe
Allyl-cvclopentyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
IA ve
YY CLRMS dy al) YoY VY: lea! ‏نقطة‎ .allylcyclopentylamine ١ ‏مثال‎ ‎Allyl-cyclopentyl 7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine-4-yl)-amine .Y¢o,¥ :LRMS .cyclohexylethylamine
A ‏مثال‎ 5 (1-Cyclohexyl-ethyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‏لبق‎ :LRMS .(1-cyclohexylethyl)methylamine 4. ‏مثال‎ ‎| Cycloheptyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
XY ‏ره‎ :LRMS 44 al YA-Y VY ‏نقطة الإنصهار:‎ .cycloheptylmethylamine Ve
Cyclooctyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine .Yo4,¢ :LRMS tail AG=Y AA. ‏نقطة الإنصهار:‎ .cyclooctylmethylamine ٠١ ‏مثل‎ ‎Methyl-(3-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl )-amine Vo ‏و حاحص حت هد‎ gay LRMS methyl-(3-methyleyclohexyl)amine 0 ١ ‏مثل‎ ‎Methyl-(4-methyl-cvclohexyl)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎١ ‏ارم‎ :LRMS .methyl-(4-methylcyclohexyl)-amine 1 ‏مثل‎ ,
Methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-y1)-(3.3.5 -trimethyl-cyclohexvl)-amine
XYY,€ LRMS .methyl-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)-amine 4 ‏مثال‎ ‎Cycloheptyl-ethyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎X04, :LRMS #461 14-1 1A ‏نقطة الإنصهار:‎ .cycloheptylethylamine Yo ٠6 ‏مثل‎ ‎Cyclooctyl-ethyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine vo ١6 LRMS ؛ةيرئمت١‎ ٠06-١٠5 ‏نقطة الإنصهار:‎ .cyclooctylethylamine ٠١ ‏مثال‎ ‎[1-(4-Chloro-phenyl)-propyl}-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‏ابن‎ i LRMS .[1-(4-chlorophenyl)-propylJmethylamine 1 ‏مثال‎ : [2-(2-Methoxy-phenyl)-1-methyl-ethyl]-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)- amine .Yav,¢ :LRMS .[2-(2-Methoxy-phenyl)-1-methyl-ethyl}-methylamine ٠8 ‏مثل‎ ‎(Decahydro-naphthalen-1-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d Jpyrimidin-4-vyl)-amine ٠١ ‏مح‎ :LRMS .decahydronaphthalen-1-yl-methylamine ‏مثل‎ ‎Cyclodecyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d] py rimidin-4-yl)-amine .YAY,Y :LRMS .cyclodecylmethylamine
Ye ‏ض مثال‎ re ~ Cyclononyl-methvi-(7H-pyrrolo[2.3-dlpyrimidin-4-yh)-amine =~ ‏لاا‎ :LRMS .cyclononylmethyl ؟١ ‏مثل‎ ‎2-[Cyclopentyl-(1H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol ‎١ ١, CLRMS ؛ةيوئم#١‎ oA 01 ‏نقطة الإنصهار:‎ L2-cyclopentylaminoethanol Ye
XY Ji ‏ض‎ ‎Cycloheptyl-(2-methoxy-ethyl)-( 7H-pyrrolo [2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
YAR :LRMS .cycloheptyl-(2-methoxy-ethyl)-amine
YY ‏مثال‎ ‎Cycloheptyl-cyclopropyl-(7TH-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine Yo ‏را‎ :LRMS .cycloheptyl-cyclopropylamine
Y¢ ‏مثال‎
Cycloheptyl-cyclopropyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
TY, YLRMS ‏أ*مئوية؛‎ ١1-7٠١ ‏الإنصهار:‎ 4h. cyclohexylaminoethanol
Yeo ‏مثال‎ ‎Cyclooctyl-(2-methoxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎٠١١ :LRMS .cyclooctyl-(2-methoxy-ethyl)amine °
Yt ‏مثل‎ ‎sec-Butyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎Yeo :LRMS 46°) ‏نقطة الإنصهار: 55 اح‎ .sec-butyl-methylamine
XY ‏مثل‎ ‎2-[Methyl-(7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-1-phenyl-propan-1-ol Ve ‏فقا‎ (YAY :LRMS .2-methyl-1-phenyl-propan-1-ol
YA ‏مثال‎ ‎[2-(4-Chloro-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)- ‎amine ‎-١١ 4 : ‏نقطة الإنصاار‎ L[2-(4-chlorophenoxy)- 1-methylethyl}-methylamine Vo
AG ‏رضحو‎ LRMS $e) £) So
Ye ‏مثل‎ ‎N-Cyclohexyl-N'.N'-dimethvl-N-(7H-pyrrolo{2,3-dJpyrimidin-4-vl)-propane-1.3- ‎diamine ‎YoY, ¢ :LRMS .N-Cyclohexyl-N',N'-dimethyl propane-1,3-diamine ‏ص‎ ‎Te ‏مثال‎ ‎N-{ 2. [Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pvrimidin-4-vl)-amino]-ethyl} -acetamide
N.Y. Y,¢ :LRMS .N-cyclohexylaminoethyl acetamide ©١ ‏مثل‎ ‎2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amino]-ethanol Yo .YVe,£ :LRMS ‏نقطة الإنصهار: 7-74 /ا#مئورية؛‎ .2-cyclohexylaminoethanol
TY ‏مثل‎ vv 2-[Cyclooctyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol ‏لك‎ LRMS 44, 4°YY=11 ‏نقطة الإنصهار:‎ .2-cyclooctylaminoethanol
TY ‏مثال‎ ‎(3.5-Dimethyl-cyclohexyl)-methyi-(7H-pyrrolo[2, 3-d |pyrimidin-4-yl)-amine ‏رخ‎ :LRMS .(3,5-dimethylcyclohexyl)methylamine ° re ‏مثل‎ ‎2-[Benzyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl}-amino}-ethanol ‎Yo «¥14 :LRMS .2-benzylaminoethanol 3-[Cyclopentyl-(7TH-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amino]}-propan-1-ol ‏ف"‎ ‏نقطة الإنصهار: 4-137 16ل مئوية؛ 45ل1]2:‎ .3-cyclopentylamino-propan-1-ol
JY
1 ‏مثال‎ ‎3-[Cycloheptyl-(7TH-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amino]-propan-1-o0l ‎YALE LRMS ‏نقطة الإنصهار: 176-57 "مثرية؛‎ L3-cycloheptylaminopropan-1-ol vo 2-[(Decahvydro-naphthalen-2-y1)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol
LRMS A 4°Ve ‏نقطة الإنصهار:‎ .2-decahydronaphthalen-2-yl-aminoethanol
Fie
YA ‏مثل‎ . 2-[(1-Ethvl-propyD)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amino]-ethanol
J ‏ري‎ (LRMS ‏نقطة الإنصهار: 7-44 #تمئوية؛‎ .2-(1-ethylpropyl)amine ethanol
ARISE
1-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amino]-butan-2-ol .YA4 :LRMS .cyclohexylamino-butan-2-ol Yo £0 ‏مال‎ ‎Bicyclof2.2.1]hept-2-vl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amine
YA
Y£Y :LRMS .bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamine 4١ Ju 2(S)-{[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-methyl } - cyclohexanol 71 :LRMS .2-(cyclohexylamine)methylcyclohexanol ° 47 ‏مثال‎ ‎2(R)-{[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-methyl } - cyclohexanol .YY4 :LRMS .2-(cyclohexylamine)methylcyclohexanol £r ‏مثال‎ - (2-Ethyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d|pyrimidin-4-yl)-amine .YAY :LRMS .(2-ethylcyclopentyl)methyl amine ££ Ju
Cyclcononyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
YYY :LRMS .cyclononylmethylamine vo eg ‏ب م ا ا‎
Methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-y})-(2.4.4-trimethyl-cyclopentyl)-amine .Yod :LRMS .methyl-2,4,4-trimethyl-cyclopentyl)-amine £1 Joe (3-Ethyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine 9 ١ ١ :LRMS .(3-ethyl-cyclopentyl) methylamine £V Joe ‏ض‎ ‎(2.5-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎.Yod :LRMS .(2,5-dimethylcyclohexyl)methyl-amine 54 ‏مثال‎ ve (3.4-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-vl)-amine .Yed :LRMS .(3,4-dimethylcyclohexyl)methylamine v4
49 ‏مثال‎ ‎(4-Isopropyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎YVY :LRMS .(4-isopropylcyclohexyl)methylamine ‏ض‎ ٠ Jb (Decahydro-naphthalen-1-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-yl)-amine ° .YAo ‏اح‎ ‎2١ Ja (2.2-dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine .Yo4 :LRMS .(2,2-dimethylcyclohexyl)methylamine 21 Ji - (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-y1)- amine
YAY :LRMS .(2-isopropyl-5-methylcyclohexyl)methylamine or ‏ض مثل‎
Methyl-(3-methyl-cyclopentyl)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine Yo
YY) (LRMS .methyl-(3-methyl-cyclopentyl)amine = ‏ّم‎ ‎of ‏مثل‎ ‎(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎NYY (LRMS .(1-benzylpiperidin-4-v)methylamine ‏مثل‎ . (4-tert-Butyl-cyclohexvl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
YAY :LRMS .(4-tert-butylcyclohexyl)methylamine ‏مثل‎ ‎Indan-1-yl-methvl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎.Y10 :LRMS .indan-1-yl-methylamine Yo oY ‏مثل‎ ‎(4-Ethyl-cyclohexvyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine
.Yo4 :LRMS .(4-ethylcyclohexyl)methylamine 8 ‏مال‎ ‎Methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-y1)-(1.2.3.4-tetrahydro -naphthalen-2-v1)- amine .YV4 :LRMS .methyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-amine ° 4 ‏مثل‎ ‎Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl )-amine .Yov :LRMS .bicyclo[3.2.1]oct-2-yl-methylamine 1٠ ‏مثال‎
Methyl-(octahydro-4,7-mathano-inden-5-y1)-(7H-pyrrolo[2.3 ~d]pvrimidin-4-yl)- Ye amine .YAY :LRMS .methyl-(octahydro-4,7-methano-inden-5-yl)amine 1١ ‏مثال‎ ‎Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-(7H-pytrolo[2.3-dpyrimidin-4-yl)-amine ‎.Y£Y :LRMS .bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamine Vo (5-Chloro-indan-1-vl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl )-amine .Y44 :LRMS .(5-chloro-indan-1-yl)methylamine 17 ‏مثال‎ ‎ Adamantan-2-yl-methvl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine Y.
YAY :LRMS .adamantan-2-yl-methylamine ‏مثال‎ ‎(Decahydro-naphthalen-2-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimi din-4-yl)-amine ‏مل‎ :LRMS .(decahydro-naphthalen-2-yl)methylamine (3.5-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine .Ye4 :LRMS .(3,5-dimethylcyclohexyl)methylamine v4
11 ‏مثال‎ ‎Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎YVY :LRMS .Bicyclo[3.3.1]non-9-yl-methylamine 1 ‏مثل‎ ‎(1-Isopropyl-4-methyl-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d] ° pyrimidin-4-yl)-amine ‏عم‎ :LRMS .(1-isopropyl-4-methylbicyclo[3.1.0}hex-3-yl)-methylamine
TA ‏مثل‎ ‎Cyclobutyl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎. ٠١١ :LRMS .cyclobutylmethylamine Ve 13 ‏مثال‎ ‎(2.2-Dimethyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎Yo :LRMS .(2,2-dimethyl-cyclopentyl)methylamine ال١‎ Ju 4-[Methvl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohexanecarboxylic acid Yo 0 ‏اا ا ايا ا لاا ام مم عم مي‎ :
YoY :LRMS .4-[methylamino]cyclohexanecarboxylic acid ‏مثل إلا‎ (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d Jpyrimidin-4-v1)- amine Y.
YAY :LRMS .(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl) methylamine
YY J
(3.3-Dimethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d Jpyrimidin-4-yl)-amine .Yeq :LRMS .(3,3-dimethyl-cyclohexyl)methylamine
YY ‏مثل‎ ve 1(S)-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolof2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amino}-propan-2-ol .Yve,t :LRMS .1-[cyclohexylamino]-propan-2-ol
£y ve ‏مثل‎ ‎1(R)-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-propan-2-ol ‏رقا‎ :LRMS .1-[cyclohexylamino]-propan-2-ol ve Ji. 3-[Cyclohexyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino}-propan-1.2-diol ° ‏لح‎ :LRMS .3-[cyclohexylamino]-propane-1,2-diol ‏مثال 6لا‎ 2-[(Decahydro-naphthalen-1-y)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethanol .YYe,¢ :LRMS .2-[(decahydro-naphthalen-1-yl)-aminoj-ethanol
YY ‏مثل‎ - {2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-ethyl }-carbamic acid tert-butyl ester ‏م انا‎ :LRMS .2-[(cycloheptylamino)ethyl}carbamic acid
YA ‏مثل‎ ‎Methyl-(3-methyl-cyclohexvl)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ve 7 ‏لبق‎ :LRMS .methyl-(3-methylcyclohexyl)amine = ‏مثل 9لا‎
Methyl-(2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‏بق‎ :LRMS .methyl-(2-methylcyclohexyl)amine 4+ Ji r (2-Ethyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amine
VY, ‏قلقلا‎ .(2-ethyl-cyclohexyl)methylamine
AY Ji
Methyl-(2-propyl-cyclohexyl)-(7TH-pyrrolo[2.3-d]pyvrimidin-4-vl)-amine
YAY, € :LRMS .methyl-(2-propylcyclohexyl)amine Yo
AY ‏مثال‎ ‎(2.4-Dimethyl-cyclohexvl)-methvl-(7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidin-4-yl}-amine
‎LRMS .(2,4-dimethyleyclohexyl)methylamine‏ ل مثال ‎AY‏ ‎Methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-y1)-(2,5,5-trimethyl-cyclohexyl)-amine‏ ‎NAV, ¢ :LRMS .methyl-(2,5,5-trimethylcyclohexyl)-amine‏ : مثال 45 ‎Methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-(2.2.5.5 -tetramethyl-cyclohexyl)-amine‏ ‎:LRMS .methyl-(2,2,5,5-tetramethylcyclohexyl)-amine‏ )£4 ‎Ae Ji‏ ‎Cyclohexyl-methyl-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine‏ ‎.cyclohexylmethylamine Ve‏ ‎Benzenesulfonyl-4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine‏ 7 في قارورة مجففة بلهب تحت جو ‎cnitrogen‏ يضاف ‎VA+‏ مجم من ‎sodium hydride‏ 1700 ‎٠8 5(‏ مللي جزئ جرامي) في ‎Cu)‏ معدني إلى ‎Yo‏ ملليلتر من ‎(DMF) dimethylformamide‏ ‎١‏ ويبرد الخليط الناتج إلى صفر*مئوية. يضاف ببطء خلال مدة © دقائق محلول من ؟ جم (؟١‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ في ‎DMF ill ٠١‏ بقلب التقاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق خلالها يتوقف توليد ‎hydrogen‏ (012). بضاف ‎١7( benzenesulfonylchloride‏ ملليلتر/١‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎By‏ التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎cole‏ ترشح المادة المترسبة الناتجة وتجفف بالشفط ا لنحصل على 7,4 جم (7849) من مركب العنوان كمادة صلبة متبلورة؛ نقطة الإنصهار ؟١١-‏ ‎١77‏ "مئوية. طريقة )2( ‎7-Benzenesulfonyl-4-chloro-6-phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ ‏في قارورة مجففة بلهب تحت جو ‎nitrogen‏ يذاب ‎١*7‏ مليلتر )1,8 مللي جزئ جرامي) ‎Ye‏ من ‎diisopropylamine‏ في © ملليلتر من ‎(THF) tetrahydrofuran‏ ويبرد المحلول إلى ‎$V A=‏ 3 . يضاف ‎n-butyllithium‏ (©7,7 مللي جزئ جرامي كمحلول 7,5 جزيئي جرامي في ‎(hexanes‏ ويصل الخليط الناتج إلى ‎sie shea‏ مع إستمرار التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. يبرد مرة
م أخرى خليط التفاعل إلى -748*مئوية ويضاف لهذا الخليط محلول من ‎١‏ جم (50,© مللي جزئ جرامي) من المنتج من طريقة لج) في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎THE‏ خلال مدة ‎٠١‏ دقائق. يقلب خلبيط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند -/72*مثوية؛ عندئذ؛ يضاف ‎AY‏ ملليلتر ‎4,٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من محلول ‎٠١,9‏ جزيئي جرامي من ‎zinc chloride‏ في ‎THF‏ يصل خليط التفاعل إلى درجة ‎١‏ حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة واحدة. يضاف 10000602606 )£7 ,+ ‎lille‏ /)1,£ مللي جزئ جرامي) ومعلق من ‎YY‏ مجم من ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium‏ في ¥ ملليلتر من ‎THF‏ يقلب الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويقسم بين ‎dichloromethane‏ وماء. تحمض الطبقة ‎alll‏ مع 1101 ‎١‏ عياري وتستخلص مرتين مع ‎dichloromethane‏ تتحد طبقات ‎«dichloromethane‏ تغسل مع ‎١ HCl‏ عياري ومحلول ‎٠‏ ملحي» تجفف فوق ‎(MgSO,) magnesium sulfate‏ ترشح وتركز بالشفط لنحصل على مركب العنوان. 18348 ات ‎(M+2) VY‏ طريقة (ه) ‎4-Chloro-6-phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine |‏ يذاب المنتج من طريقة )9( في ‎٠١‏ ملليلتر ‎THF‏ ويضاف إلى هذا المحلول * ملليلقر مد ‎methanol‏ و١‏ جم من ‎NaOH‏ يقلب خليط التفاعل لمدة ‎١5‏ دقيقة؛ يركز بالشفط ويقسم بين محلول مائي مشبع من ‎ethyl acetate s ammonium chloride (NHC)‏ تستخلص ‎aid)‏ ‏المائية الناتجة مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تتحد طبقات ‎cethylacetate‏ تغسل مع محلول ‎(ale‏ ‏تجفف فوق 2850 ترشح وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي ‎silica-gel‏ ‎(hexane [ethyl-acetate 5:1(‏ لنحصل على ‎٠,55‏ جم (7977) من مركب العنوان كمادة صلبة ٠»_-بلون‏ أصفر باهتء نقطة الإنصهار 45 ‎ie)‏ (تحلل). ‎(MA2) 7 ١ RMS‏ طريقة (و) ‎Cyclohexyl-methyl-(6-phenyl-7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidine‏ ‏يتفاعل المنتج من طريقة (ه) )00 مجم/ ‎١.7٠8‏ مللي جزئ جرامي) مع ‎«NY‏ ملليلتر من ‎+,4Y +) N-methylcyclohexylamine‏ مللي جزئ جرامي) كما هو موصوف في الطريقة (ب). ‎Sve‏ خليط التفاعل بالشفطء يضاف ‎cmethanol‏ وترشح المادة المترسبة الناتجة لتوفير ‎١"‏ مجم ‎(V0) +)‏ من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر.
‎TH NMR (400MHz, CDCl) 8: 1.18-1.25(m,1H), 1.47-1.66(m,4H), 1.75-1.9(m,5H),‏ ‎3.3(s,3H), 4.74(br, 1H), 6.79(s, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.47-7.51(m,2H), 7.77(d,2H,‏ ‎J=7.9Hz), 8.33(s,1H).‏ ‎(M+1) ١ :LRMS‏ > يحضر مركب عنوان المثال ‎AT‏ بواسطة طريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال ‎AS‏ ‏مثال ‎AT‏ ‎(1H-Indol-5-y1)-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2.3-dJpyrimidin-4-yl )-amine‏ ‎:LRMS .1H-indolamine‏ أت ‎AY Je‏ ‎Cyclohexyl-methyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ١‏ ‎.cyclohexylmethylamine‏ ‏طريقة (ز) ‎7-Benzenesulfonyl-4-chloro-6-methyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ ‏إلى قارورة مجففة بلهب تحت ‎Np‏ يعبأ ‎+,0V‏ ملليلقر (4,07؛ مللي جزئ جرامي) من ‎diisopropylamine ٠‏ و ملليلتر ‎THE‏ جاف. يبرد المحلول إلى -78*مثوية ويضاف ‎VAY‏ ‎lle £104) Alle 0‏ جزئ جرأمي) من محلول 5,8 جزيتي جرامي من ‎n-butyllithium‏ في ‎Jhexanes‏ يصل الخليط الناتج إلى ‎Ay ie shia‏ ويقلب لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد تبريد الخليط مرة أخرى إلى -/7*متوية؛ يضاف خلال مدة ‎٠١‏ دقائق محلول من ‎١‏ جم (50,© مللي جزئ جرامي) من المنتج الخام من طريقة (ج) في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎THF‏ جاف. يقلب الخليط الناتج لمدة ساعة ‎Ye‏ واحدة؛ عندئذ؛ يضاف ‎«YA‏ ملليلتر )00,£ مللي جزئ جرامي) من إيودوميشان. يقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين؛ يخمد مع محلول مشبع من 1111401 ويدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة © دقائق؛ يخفف مع ماء ويستخلص ثلاث مرات مع ‎ethyl acetate‏ تغسسل المواد المستخلصة المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎(MgSO,‏ ترشح وتتبخر بالشفط لنحصل على مركب العنوان. 1248 منت ‎(MH2) ٠١‏ ‎Yo‏ طريقة )7( ‎4-Chloro-6-methyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine‏
£1 تزال حماية المنتج من الطريقة (ز) كما هو موصوف في الطريقة (ه). ينقى المنتج الخام بالسحق مع ‎dichloromethane 5 hexanes‏ لنحصل على ‎Yoo‏ مجم (744) من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر. نقطة الإنصهار ‎١5‏ 45507 (تحلل). ‎LRMS‏ فتك ‎(M2) ١٠٠١‏ طريقة (ط)
‎Cyclohexyl-methyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine °‏ يتفاعل المنتج من الخطوة (ح) )04 مجم/ ‎١794‏ مللي جزئ جرامي) مع ‎٠٠١‏ مجم ‎+,AAY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎N-methylcyclohexylamine‏ كما هو موصوف في الطريقة (ب). يتطور تفاعل خليط التفاعل كما في الطريقة (ب) مع إستثناء إستخدام ‎ethyl acetate‏ مكان :©. نحصل على مركب العنوان ‎£Y)‏ مجم؛ إنتاجية 758) كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة
‎Ve‏ الإنصهار ١77*مثوية‏ تحلل. ‎TH NMR (400MHz, CDCl) 8: 1.15-1.25 (m,1H), 1.43-1.62(m,4H), 1.73(br s,1H,‏ ‎J=13.7Hz), 1.82-1.9(m,4H), 2.41(d,3H,J=0.8Hz), 3.21(s,3H), 4.63(br s,1H), 6.2‏ ‎(s,1H), 8.22(s,1H), 10.1(br s,1H).‏ ‎(M+1) Y¢o :LRMS‏ يحضر مركب عنوان المثال ‎AA‏ بواسطة طريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال ‎AY‏ ‎Cyclohexyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pvrimidin-4-yl)-amine‏ ‎LYYV,Y (LRMS .cyclohexylamine‏ مثل 44 ‎4-Cyclohexvl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Y.‏ طريقة ‎(J)‏ ‎7-Benzyl-4-chloro-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ إلى محلول مقلب من ‎Yoo) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ مجم/ 1,17 مللي جزئ جرامي) في ‎١١‏ ملليلتر من ‎DMF‏ يضاف ‎TY‏ مجم (5,895 مللي جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate Yo‏ ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. يضاف ‎¥Y +) benzylchloride‏ مجم/ 7,45 مللي جزئ جرامي) ويقلب الخليط الجديد عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ؟ ساعة ثم يرشح؛ يركز وتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي ‎silica gel‏ ‎Yq‏ ty
YE£,) :LRMS ‏من مركب العنوان.‎ (ZA+) ‏مجم‎ VIA ‏ليتوفر‎ (ethyl acetate/hexanes :7( (M+1) ‏طريقة (م)‎ 7-Benzyl-4-cyclohexvloxy-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7,٠١( ‏مجم‎ Af ‏يعبأ‎ nitrogen ‏إلى قارورة مجففة بلهب تحت جو‎ ° ‏ويبرد الخليط إلى صسفر"مئوية.‎ THF ‏ملليلتر من‎ Vy ‏في زيت معدني‎ 70 sodium hydride 0 ‏مللي جزئ جرامي) ويقلب خليط التفاعل لمدة‎ 1,7١ ‏ملليلتر/‎ +1 A) cyclohexanol ‏يضاف‎ ‏مجم )838+ مللي جزئ جرامي) من المنتج من الطريقة (ل) في‎ ٠١ ‏دقائق. يضاف محلول من‎ ‏ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد إلى درجة‎ THE ‏ملليلتر‎ ١ ‏؟ عياري ويركز بالشفط.‎ HCL ‏مع‎ ١ ‏حرارة الغرفة؛ يحمض خليط التفاعل إلى أس هيدروجيني‎ ٠ ‏ترشح وتركز المادة المرشحة بالشفط ليتوفر‎ cethyl acetate ‏بعدئذ تملط المادة المتخلفة الناتجة في‎ (M+1) ١ 128248 ‏مجم )£07( من مركب العنوان كزيت.‎ ١ ‏طريقة (ن)‎ 4-Cyclohexyloxy-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏مجم (1,17 مللي جزئ‎ TY ‏سائل )1 ملليلتر) عند -/7*مئوية يضاف‎ ammonia ‏إلى‎ vo ٠١ ‏ويقلب المحلول ذو اللون الأزرق الداكن الناتج عند -#774*مئوية لمدة‎ sodium ‏فلز‎ (ele ‏فم‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +, YEE) ‏مجم‎ VO ‏دقائق. يضاف بالتنقيط خلال مدة © دقائق محلول من‎ ‏يقلب المحلول الناتج عند -748"مئوية لمدة ساعة‎ ether ‏المنتج من الطريقة (م) في ¥ ملليلتر‎ ‏صلب. بعد التبخير عند درجة‎ ammonium chloride ‏واحدة ثم يخمد عند إضافة + © مجم من‎ ١ ‏المحتوية على‎ ethylacetate ‏ملليلتر من‎ Yo ‏حرارة الغرفة؛ تسحق المادة الصلبة المتخلفة مع‎ Ye ‏لمدة ساعة واحدة. إن الترشيح والتركيز بالشفط يوفران مادة خام التي تتقى‎ acetic acid ‏ملليلتر‎ ‎* ‏لإنتاج‎ (hexanes/ethyl acetate 7 ssilica-gel) ‏بتحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة تمهيدي‎ ‏مجم من مركب العنوان.‎
TH NMR (400MHz) (CDCl;) 8: 1.27-1.35(m,6H), 1.62-1.67(m,4H), 5.3-5.36 (m,1H), 6.55(d,1H,J=3.2Hz), 7.11(d,1H,J=3.2Hz), 8.37(br 5, 1H). Yo (M+1) YAY :LRMS ٠ ‏مثل‎
طريقة (س) ‎4-Cyclohexylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‏إلى ‎Jae‏ من ‎٠٠١‏ مجم ‎+,10Y)‏ طلسي جزئ جرامسي) ‎a‏ ‎4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ مذاب في ؟ ملليلتر ‎THE‏ يضاف ‎Ve‏ مللبلشقر ‎١ A) oe‏ مللي جزئ جرامي) من ‎cyclohexylmercaptan‏ و١٠٠‏ مجم ‎+,A£Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎potassium tert-butoxide‏ 790 ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ثلادث ساعات ونصف. بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎iad‏ يحمض خلبط التفاعل إلى أس هيدروجيني ‎١‏ مع ‎HCL‏ ؟ عياري ويركز بالشفط. بعدئذ تقسم المادة المتخلفة بين ‎ethylacetate‏ ‎١ HCI‏ عياري. تستخلص الطبقة المائية مع ‎«ethyl acetate‏ تتحد طبقات ‎Jus cethyl acetate‏ ‎٠‏ .مع محلول ملحي ؛ تجفف فوق 018507 ترشح. وتتبخر بالشفط. ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي ‎(hexanes/ethylacetate Yt) ( silica-gel‏ ليتوفر 4 مجم (777) من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الإنصهار ‎AAV TY TY‏ ‎IH NMR (400MHz) d: 1.22-136(m, 1H), 1.45-1.64(m, 5H), 1.75-1.79(m,2H), 2.12-‏ ‎2.14(m,2H), 4.18-4.2(m, 1H), 6.5(d, 1H,J=3.7Hz), 7.19(d, 1H,J=3.5Hz), 8.61(s,1H),‏ ‎10(br s,1H). vo‏ : ال ف ب مثل 41 ‎5-Chloro-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ ‏طريقة (ص)
4.5-Dichloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine Y.
يعلق ‎VE) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزئ جرامي) في + ‎dichloromethane bile‏ جاف في قارورة مجففة بلهب ويضاف إلى هذا الخليط ‎N-chlorosuccinimide‏ (لا ‎VE‏ مجم؛ ‎١١١‏ مللي جزئ جرامي) في دفعة واحدة. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ عندئذ يزال المذيب تحت ضغط مخفض. تسحق
‎ve‏ المادة المتخلفة مع ماء وتعزل بالترشيح ليتوفر ‎١١7‏ مجم ‎(AVY)‏ من مركب العنوان كمادة صلبة بلون رمادي؛ نقطة الإنصهار 717-774 ؟"مئوية (تحلل). 18348: ‎VHT) YAA‏ طريقة (ق)
‎5-Chloro-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine‏ يعلق المنتج من الطريقة (ص) ‎OV)‏ مجم ‎١,9‏ مللي جزئ جرامي) في ؟ ملاليلقر ‎tert-butanol‏ ويضاف إلى هذا المحلول ‎٠ ( piperidine‏ ميكرولترء 4 مللي جزئ جرامي) ويسخن النظام الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة ويضاف ‎ole‏ )£ ملليلتر). يضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ‎١‏ مع ‎١110‏ ‏عياري ثم يغسل مع ‎ether‏ تزال الطبقة المائية وتضبط إلى أس هيدروجيني ‎VY‏ مع ‎NaOH‏ ؟ عياري. ‎Saas‏ يستخلص المحلول ‎١577‏ ملليلتر مع ‎dichloromethane‏ وتغسل المواد العضوية المتحدة مع ماء ثم محلول ملحي وتجفف فوق 248507. إن تبخير المذيب يوفر £0 مجم من مادة صلبة بلون أصفر التي تنقى بتحليل كروماتوجرافي ‎(hexanes/ethyl acetate :7( silica gel‏ ‎YV Ziad ٠‏ مجم (737) من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. نقطة الإنصهار ‎-١١7١‏ ‏7" مثوية. ‎1.67-1.74(m,6H), 3.65-3.67(m,4H), 7.1(s,1H), 8.31‏ :ة ‎IH NMR (400MHz, CDCl)‏ ‎(s,1H).‏ ‎(M+1) Y¥V :LRMS‏ ‎Vo‏ تحضر مركبات عنوان الأمثلة 94-7 بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال 51. ب ؟008 ‎a Ce yg‏ ‎(5-Chloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-y1)-(3-ethvnyl-phenyl)-amine‏ ‎L3-ethynylphenyl)amine‏ نقطة الإنصهار: ‎٠‏ 5 ؟"مئوية. مال ‎AT‏ ‏ص ‎(5-Chloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-cycloheptyl-methyl-amine‏ ‎.cycloheptylmethylamine‏ نقطة الإنصهار: ‎.YYA,A 18145 ؛ةيوئم#١ 7-١87‏ ‎(5-Chloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vD)-cyclooctyl-methyl-amine‏ ‎.cyclooctylmethylamine‏ نقطة الإنصهار: ‎07-١١1‏ 1تمئوية؛ ‎YAY, A GLRMS‏ ‎‘e‏ مثال 45 ‎5-Phenyl-4-piperidin-1-vl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ ‏طريقة (ر)
os 5-Bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏جزئ‎ +» ¥ [= Y+) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏من‎ lie ‏إلى محلول‎ ‏يضاف 7,5 جم )¥ 0+ جزئ جرامي) من‎ chloroform ‏جرامي) مذاب في 75 ملليلتر‎ ‏ويعاد تكثيف بخار الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد إلى درجة‎ 11-00009001056 )7845( ‏حرارة الغرفة؛ تزال المادة المترسبة بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض ليتوفر 5,1 جم‎ ٠ ‏من مركب العنوان.‎
TH NMR (400MHz) (CDCl;) 6: 7.93(d,1H,J=2.8Hz), 8.6(s,1H). ‏طريقة (ش)‎ 7-Benzenesulfonyl-5-bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2.3-d pyrimidine
V0) DMF ‏جزئ جرامي) في‎ +20 VA ‏إلى ملاط من المنتج من الطريقة (ر) )£1 جم/‎ " sodium hydride ‏جم )¥0 50+ جزئ جرامي) من‎ ١ ‏ملليلتر) ومبرد إلى صفر"مئوية يضاف‎ ‏دقيقة. يضاف‎ V0 ‏في زيت معدني ويقلب الخليط الناتج عند صسفر"مئوية لمدة‎ ٠ ‏خليط التفاعل إلى درجة‎ by ‏جزئ جرامي)؛‎ ٠.١١ ‏جم/‎ YY) benzenesulfonyl chloride ‏ملليلتر) وتزال المادة الصلبة الناتجة‎ ١١( ‏حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعتين. بعدئذ يضاف ماء‎ ‏من مركب العنوان.‎ (FAR) ‏بالترشيح وتجفف بالشفط ليتوفر 5,9 جم‎ ve 7-Benzenesulfonyl-5-bromo-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d}pyrimidine ‏يسخن مع التقليب عند ١٠”مثوية لمدة ساعتين خليط من ؟ جم (7,© مللي جزئ جرامي) من‎ ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ piperidine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YE) ‏المنتج من الطريقة (ش) و١١ جم‎ dichloromethane ‏لمصقا(ط-)©. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يقسم خليط التفاعل بين‎ sodium sulfate ‏فرق‎ dichloromethane ‏ملليلتّر). تجفف طبقة‎ Ye) ‏ملليلتر) وماء‎ Yo) ‏جم (74997) من مركب العنوان.‎ LY ‏(ب250ة04) وتركز حتى الجفاف بالشفط ليتوفر‎
TH NMR (400MHz) (CDCl) 8: 1.63-1.72(m,6H), 3.54-3.57(m,4H), 7.53(t,2H,J= 2Hz), 7.6(s,1H), 7.61(t,1H,J=2Hz), 8.17-8.2(m,2H), 8.43(s,1H). (MA) ‏لا‎ C£YY,Y :LRMS Yo (Un) ‏طريقة‎ ‎5-Phenyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine
١1ت‏ إلى محلول مقلب من المنتج من الطريقة (ت) ‎٠٠١(‏ مجم ‎lle YTV‏ جزئ جرامي) في ‎١‏ ‏ملليلتر ‎dioxane‏ يضاف ‎YY‏ مجم ‎YTV)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎Ve 5 phenylboronic acid‏ مجم ‎YO)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎potassium phosphate‏ ثلاثي قاعدي ثم ‎١‏ مجم ‎von)‏ ‎le‏ جزئ جرامي) من ‎-tetrakis(triphenylphosphine) palladium‏ يزال غاز الخليط الناتج © مع ‎nitrogen‏ ويقلب عند ١٠٠*مثوية ‎A Bad‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجسة حرارة ‎Adal‏ ‏يضاف ‎١‏ ملليلتر 0602001 ثم ‎8٠‏ مجم من ‎NaOH‏ ويقلب الخليط الجديد عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعدئذ يقسم الخليط الناتج بين ‎olay dichloromethane‏ تجفف طبقة ‎dichloromethane‏ فوق ‎MgSO,‏ وتركز حتى الجفاف بالشفط. ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي ‎(hexanes/ethyl acetate V:Y) silica-gel‏ ليتوفر ‎VY‏ مجم )+ ‎(£Y‏ من مركب ‎٠‏ - العنوان. ‎1.33-1.34(m,4H), 1.43-1.44(m,2H), 3.26-3.28(m,‏ :8 (و000) ‎TH NMR (400MHz)‏ ‎4H), 7.12(s,1H), 7.27(t,1H,J=7.2Hz), 7.38(t,2H,J=8Hz), 7.45(d,2H,]=0.8Hz), 8.42‏ ‎(s,1H).‏ ‎(M+1) YV4,Y :LRMS‏ ‎Vo‏ تحضر مركبات عنوان الأمثلة 44-971 بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال 40( ‎Cage 7 . Lo‏ ‎Cyclohexyl-methyl-(5-phenvl-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine |‏ ‎.cyclohexylmethylamine‏ نقطة الإنصهار: ١٠١#مئوية؛ ‎cLRMS‏ كا ‎J‏ 3 ‎Cyclohexyl-[5-(4-fluoro-phenyl)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl]-methvl-amine Y.‏ ‎.cyclohexylmethylamine‏ نقطة الإنصهار: ‎5١‏ #7مئوية؛ ‎(LRMS‏ 74 مثال +14 ‎Bicyelo[2.2.1Thept-2-vl-(5-phenyl-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine‏ ‎٠١ :LRMS .bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine‏ م مثل 44 ‎[5-(3-Chloro-phenyl)-7H-pvrrolo[2.3-d]pvrimidin-4-yl]-cvclohexyl-methyl-amine‏ : ‎:LRMS .cyclohexyl-methylamine‏ £00,3.
oy ٠٠١ ‏مثل‎ ‏طريقة (ظ)‎ 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine-5-carbonitrile 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏بواسطة طريقة‎ pa ad) ‏ملسي جزئ جرامسي)‎ YT ‏مجم/‎ 54( 0 ‏معلق في ؟ ملليلتر‎ (Townsend, et. al, J. Am. Chem. 508 1969, 91, 2102) ‏مللي جزئ جرامي). بعدئذ يسخن‎ ١60 ‏ميكرولتر/‎ 04) piperidine ‏يضاف‎ tert-butanol ‏لمدة ساعتين ونصف وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ JA ‏الخليط الناتج مع إعادة تكثيف‎ ‏ملليلقر مع‎ ٠١7 ‏ملليلتر). يستخلص المحلول‎ 7١( ether ‏إلى قمع إنفصال ويخفف مع‎ Jy ‏مع محلول‎ ١ ‏هيدروجيني‎ od ‏عياري؛ تضبط الطبقات المائية المتحدة إلى‎ ١ HCL ٠ ‏لتكوين مادة مترسبة التي تجمع بالترشيح؛ تغسل مع‎ (KOH) ‏؟ عياري‎ potassium hydroxide ‏ماء وتجفف تحت ضغط مخفض لإعطاء 795 مجم (747) من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة‎ ‏اللون. نقطة الإنصهار 09 711-7"مئوية؛‎
IH NMR (400MHz) (acetone-d6) &: 1.72-1.74(m,6H), 3.72-3.79(m,4H), 8.12(s,1H), 8.29(s,1H). vo 1 YYA LRMS 1:١ ‏مثل‎ ‎5-Ethynyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏طريقة (غ)‎ 4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine Ye ‏تي‎ [a—s Y') 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏يضاف 0,£ جم )¥ 50+ جزئ جرامي) من‎ chloroform ‏جزئ جرامي) مذاب في 80 ملليلتر‎ ‏ويسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد‎ N-iodosuccinimide 4,6 ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ تزال المادة المترسبة بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض ليتوفر‎ ‏جم (787) من مركب العنوان.‎ Yo ‏طريقة (ث)‎ 7-Benzenesulfonvl-4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine
‎oy |‏ يحضر مركب العنوان كما هو موصوف سابقا في الطريقة (ش) بإستخدام المنتج من الطريقة (ظ) ليتوفر 5,4 جم (780) من مادة. ‎:LRMS‏ 7ر15 (اجك) ‎YVA,Y‏ ‎UES‏ ‎7-Benzenesulfonyl-5-iodo-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d pyrimidine‏ . يحضر مركب العنوان بواسطة الإجراء الموصوف في الطريقة (ت) بإستخدام المنتج من الطريقة (ث) لإنتاج مركب العنوان. ‎YA) ((M+]) £19 :LRMS‏ طريقة (ب ب) ‎7-Benzenesulfonyl-4-piperidin-1-yl-5-triethylsilanylethynyl-7H-pyrrolo[2.3-d]‏ ‎pyrimidine‏ ‎Ve‏ إلى قارورة مجففة بلهب ‎Cand‏ جو ‎nitrogen‏ يعبأ ‎YI‏ مجم )10+ مللي جزئ جرامي) من المنتج من الطريقة ‎٠9 (i)‏ مجم ( ‎١‏ مللي جزئ جرامي) من ‎0A 5 copper (I) iodide‏ مجم ‎٠ 5(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎.tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ بعدئذ يضاف إلى هذا الخليط ‎١,٠64‏ ملليلتر ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من 01609710106 و77,؛ ملليلتر )1,0 مللي جزئ جرامي) من ‎triethylsilylacetylene‏ كمحلول في ‎V,0‏ ملليلتر ‎DMF‏ جاف. يقلب الخليط ‎٠‏ الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ عندئذ يضاف © ملليلتر ماء ويستخلص الخليط مع 71866816: تجفف المادة المستخاصة ‎ethyl acetate‏ فوق 11850 وتركز بالشفط. بعدئذ ينقى ٍ المنتج الخام الناتج بتحليل كروماتوجرافي ‎(ethyl acetate/hexanes 1:1( silica-gel‏ ليتوفر 4 مجم ‎(ZAR)‏ من مركب العنوان. 18245: ل ‎XE) (MHD)‏ ‎5-Ethynyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine Ys‏ إلى محلول مقلب من المنتج من الطريقة (ب ب) (194 مجم/ 0.460 مللي جزئ جرامي) مذاب في ؟ ملليلتر من ‎THF‏ جاف يضاف بالتنقيط ‎١.4‏ ملليلتر )08+ مللي جزئ جرامي) من محلول ‎١‏ جزيئي جرامي من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎THF‏ يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم ينقل إلى محلول ‎methanol‏ (© ملليلتر) يحتوي على ‎١ Ye‏ جم ‎KOH‏ يقلب الخليط الجديد عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠5‏ دقيقة ويركز بالشفط. تقسم المادة المتخلفة بين ماء ‎ethyl acetate s‏ تغسل طبقة ‎ethyl acetate‏ مع ماء ومحلول ملحي تجفف فوق ‎MSO,‏ وتركز حتى الجفاف بالشفط. ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي of ‏مجم )£78( من مركب العنوان كمادة‎ VY ‏ليتوفر‎ (hexanes/ethyl acetate V:Y) silica-gel
A ALYAM IVA ‏صلبة متبلورة بلون أبيض. نقطة الإنصهار‎
TH NMR(400MHz)(CDCLy) d: 1.72(br s,6H), 3.2(s,1H), 3.82-3.83(m,4H), 7 (s,1H), 8.35(s,1H). (M+1) YYY :-LRMS ٠

Claims (1)

  1. oo ‏عناصر الحماية‎ ‏من الصيغة:‎ compound بكرم-١‎ ١ ‏2م ل‎ C0
    NTH .
    ‎ »‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ حيث:
    ‎R‏ هو مجموعة من الصيغة:
    ‎RS ‎RA (Hy
    ‎Low
    ‎Cua‏ يكون 7 هو صفر؛ ‎١‏ أو ؟؛
    ‎) ‏ال-0‎ «(Ci-Cglalkyl chydrogen ‏من المجموعة المتكونة من‎ RY ‏ينتقى‎ v ‏بواسطة‎ alkynyl 5 alkenyl «alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (Co-Coalkynyl A «(C1-Colacyloxy «(Ci-Cylalkoxy «trifluoromethyl «amino «hydroxy «deuterium 4 ((Cy-Co)alkenyl «nitro «cyano «((C;-Colalkyl)ramino «(C;-Cg)alkylamino ٠ ‏حيث تستبدل‎ (C3-Cho)eycloalkyl ‏هر‎ R* ‏أو يكون‎ ¢(C;-Cg)acylamino ‏أر‎ (Cp-Cglalkynyl ‏د‎ ‎drifluoromethyl «amino hydroxy «deuterium ‏بواسطة‎ cycloalkyl ‏إختياريا مجموعة‎ ١
    ‎(Cr-Coalkylpamino «(Cy-Coalkylamino «(Ci-Coacylamino «(Ci-Coacyloxy +
    ‏كذ ‎nitro(Cy-Cg)alkyl «nitro «trifluoromethyl(C;-Cg)alkyl «cyano(C;-Celalkyl «cyano‏ أو ‎¢(Ci-Co)acylamino ٠٠‏
    ‎trifluoromethyl(C;-Ce)alkyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ R® ‏ينتقى‎ 1 ‏تستبدل إختياريا‎ Gus (C3-Cho)eycloalkyl ‏أ1والد(ن - © ) (عدن 1جطاعصه41200) أوللة(يت-ن)ء‎ د٠»‎ «deuterium «amino «cyano «carboxy ‏بواسطة واحد إلى خمسة من‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ 1A ‏ملقط الرعدرنت-ن) ممتسماوللدونا-ن)ء‎ «(Ci-Cg)alkoxy «(Ci-Celalkyl hydroxy 14 «(C;-Cg)alkylamino-CO- «(C;-Cg)alkoxy-CO-NH «amino(C;-Cg)alkyl ٠ «amino(C;-Ce)alkyl «(Cy-Ce)alkylamino «(Cy-Cg)alkynyl «(Ca-Colalkenyl v» «(C1-Celacyloxy(Ci-Celalkyl «(C;-Cg)alkoxy(Ci-Colalkyl <hydroxy(C;-Ce)alkyl vv trifluoromethyl «nitro(C;-Cg)alkyl <halo(C;-Ce)alkyl «cyano(C;-Cg)alkyl «nitro vr «(Cy-Ce)acylamino(C-Cglalkyl «(Ci-Co)acylamino trifluoromethyl(C;-Cg)alkyl >
    «amino(C;-Cs)acyl(C;-Ce)alkyl camino(C;-Ce)acyl «(Cy-Cglalkoxy(Ci-Cg)acylamino Yo RPRM™N-CO-0- «((C;-Cg)alkyl),amino(Ci-Celacyl «(C;-Co)alkylamino(Ci-Celacyl > RPR'NS(O)m «(C1-Cg)alkyl-S(O)m (RPRIN-CO-(C-Cglalkyl vv ‏حيث يكون‎ RPS(0)RIN(C-Cg)alkyl (RP*S(0)n RMN (RPRINS(0)m(C1-Colalkyl va ¢(C1-Ce)alkyl hydrogen ‏أو ؟ وينتقى لج وكلع كل على حدة من‎ ١ ‏صفرء‎ am va «(C1-Ce)acyloxy(C,-Cg)alkyl «(C3-Cig)eycloalkyl(C1-Celalkyl s—— a R> ‏أو‎ © «(C1-Cg)acylamino(C,-Cg)alkyl «piperazinyl(C;-Ce)alkyl «(C,-Ce)alkoxy(Ci-Ce)alkyl © «(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkoxy(Ci-Cg)alkyl «(Ce-Cp)aryl(Ci-Ce)alkoxy(Ci-Ce)alkyl + «(Ce-Cyp)arylthio(C;-Ce)alkyl «(Cy-Co)alkylthio(C;-Ce)alkyl vv «(Cg¢-Cyp)arylsulfinyl(C,-Ce)alkyl «(Cy-Co)alkylsulfinyl(C;-Celalkyl re «(Ce-Cjp)arylsulfonyl(C;-Cg)alkyl «(Cy-Ce)alkylsulfonyl(Ci-Ce)alkyl ‏م‎ ‎«((C,-Cg)alkyl)ramino «(C;-Cg)alkylamino(C;-Ce)alkyl «amino(C;-Celalkyl v1 calkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (Cy-Cgalkynyl «(Cy-Cealkenyl «(Cj-Cglalkyl © hydroxy «deuterium <halo «nitro «cyano ‏بواسطة واحد إلى خمسة من‎ alkynyl 5 alkenyl © «amino(Ci-Cglacyl «(C,-Cg)alkoxy(C;-Colacylamino «(C;-Cg)acylamino «carboxy | va نوسسسكي ‏أو‎ ¢((C1-Cg)alkyl)amino(Cy-Ce)acyl (C-Co)alkylamino(C;-Celacyl ‏د‎ ‏حبث يكون لهو‎ RPBCO(Cs-Cho)eycloalkyl sf ‏تع هحى وللموو- )مت‎ ‏أو 8208277 حيث ينتقى 829 و1821 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RPO © ‏المللدزوين -رن) الجد(ورن -ون) أو‎ (C;-Ce)alkyl «deuterium chydrogen - SRMC-Coalkyl RM ‏أ ث1 بي‎ «(Cs-Coheteroaryl(Cy-Colalkyl ‏؛»‎ ‎«((Co-Co)heterocycloalkyl ‏وى‎ RM ‏حيسسث يكسسون‎ R™C5-Chp)eyeloalkyl ‏م‎ ‎(Cs-Co)heteroarylpiperazino (Cg-Cyp)arylpiperazino «(C;-Ceolacylpiperazino ~~ ¢* «(Ce-Cyp)aryl(C,-Ce)alkylpiperazino «(C,-Cg)alkylpiperazino ~~ ¢v «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperazino ta «(Ce-Cyg)arylpiperidyl «(Cy-Cy)alkylpiperidinyl «piperidyl (pyrrolidino 4 «(Ce-Cy)aryl(C;-Ce)alkylpiperidyl «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl ٠٠ ¢(C1-Cy)acylpiperidyl sl (Cs-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkylpiperidyl ©»
    oy ‏أو يكون 187 هو مجموعة من الصيغة:‎ o¥ CHM cn,
    ‎Cas of‏ يكون » هو ‎١ la‏ أو ؟؛
    ‎FV JY) ‏صفرء‎ sax eo
    ‏2 أو 157 هو مجموعة من الصيغة:
    ‎4 ‎(P),
    ‎ov
    ‎Cun on‏ يكون ‎eg‏ 0 وزكل منهم على حدة هو صفر إلى ؟؛
    ‏4 يكون "أ كا و7 كل منهم على ‎saa‏ هو ‎Cus S(O) coxygen‏ يكون 0 هو صفرء ‎١‏ أو ؟؛ ‎«CR'R® 4 NR® =.‏
    ‏1 ينتقى ‎RO‏ من المجموعة المتكونة من ‎trifluoromethyl «(C;-Ce)alkyl hydrogen‏
    ‎«(C1-Coalkyl(difluoromethylene) . _ _ trifluoromethyl(C,-Celalkyl =x 0 «(C1-Cg)alkoxy(C,-Ce)acyl «(C1-Cy)alkyl(difluoromethylene)(Cy-Cs)alkyl ح٠»‎ «(Ce-Cro)aryl ~~ «((Cy-Cg)alkyl),amino(Cy-Ce)acyl «(C,-Cg)alkylamino(C;-Cg)acyl 4 «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkyl «(Cs-C1o)aryl(C;-Cg)alkyl «(Cs-Cy)heteroaryl ‏م‎ ‎«(C5-Cg)cycloalkyl «((Ce-Cio)aryl(Ce-Cig)aryl(C;-Cg)alkyl «(C¢-Crp)aryl(Ce-Croaryl ‏حت‎ ‎«(C1-Ce)acyloxy(Cr-Cealkyl chydroxy(Cr-Ce)alkyl «(C3-Cg)cycloalkyl(Ci-Ce)alkyl wv «piperazinyl(C;-Ce)alkyl «(C;-Co)alkoxy(Cy-Colalkyl ‏مد‎ ‎«(C¢-C0)aryl(Ci-Ce)alkoxy(Ci-Ce)alkyl «(C1-Cg)acylamino(Ci-Cg)alkyl 4 «(C1-Ce)alkylthio(C;-Ce)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkoxy(Cy-Celalkyl v- «(C1-Cg)alkylsulfinyl(C;-Ce)alkyl «(C¢-Cyo)arylthio(C;-Celalkyl v» «(C;-Ce)alkylsulfonyl(C;-Ce)alkyl «(Ce-Cyo)arylsulfinyl(Ci-Ce)alkyl vv «amino(C;-Ce)alkyl «(Cg-Co)arylsulfonyl(Cy-Ce)alkyl vr «((C1-Ce)alkyl)amino(C;-Cq)alkyl «(C;-Cg)alkylamino(C;-Ce)alkyl ve oA ‏حيث ينتقى 1829 و21 كل على‎ RZRYN ‏هو 8200 أو‎ RP ‏حيث يكون‎ RPCO(Ci-Celalkyl ve (Cs-Cro)aryl(Ci-Celalkyl «(C1-Ce)alkyl hydrogen ‏حدة من المجموعة المتكونة من‎ ‏حيث يكون “'ج1هو‎ RC,-Colalkyl ‏أرى‎ «(Cs-Coheteroaryl(Ci-Celalkyl of vv «(Cs-Cg)heteroarylpiperazino «(Cg¢-Cp)arylpiperazino «(C-Cg)acylpiperazino vA «(Cg-Co)aryl(C,-Ce)alkylpiperazino «(C;-Ce)alkylpiperazino ~~ va «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperazino ‏ب‎ ‎«(C¢-Cip)arylpiperidyl «(C1-Ce)alkylpiperidyl «piperidyl (pyrrolidino ‏حم‎ ‎«(Ce-Co)aryl(C;-Ce)alkylpiperidyl «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl ‏كد‎ ‎«(Cy-Ce)alkylaminoaryl «(C;-Cg)alkoxyacyl «(Cs-Co)heteroaryl(Cy-Ce)alkylpiperidyl ‏د‎ ‎¢(C-Cg)acylpiperidyl s ((Ci-Ce)alkyl)aminoacyl ‏فد‎ ‎«(C1-Co)alkyl hydrogen ‏و85 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RT ‏ينتقى‎ Ao «((C;-Cealkylamino «(C;-Ce)alkylamino «(Ci-Cg)alkoxy <¢hydroxy «amino A% «(C1-Cg)alkoxyacyl «carboxy «(C;-Ce)acyl(Ci-Ce)alkylamino «(Cy-Ce)acylamino ‏م‎ ‎trifluoromethyl caminoacyl «((C;-Ce)alkyl),aminoacyl «(C;-Ce)alkylaminoacyl ‏حم‎ ‎«(Cy-Ce)alkyl(difluoromethylene) «rifluoromethyl(C,-Celalkyl ‏كد‎ ‎ (Cs-Coheteroaryl ~~ «(Ce-Cro)aryl ~~ «(Ci-Csalkyl(difluoromethylene)(Ci-Cylalkyl «+ «(C-Cio)aryl(Ce-Cro)aryl «(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Cglalkyl «(Ce-Cio)aryl(Ci-Celalkyl a «(C3-Cg)cycloalkyl «(Cg-Cio)aryl(Ce-Cro)aryl(Cy-Colalkyl ax «(C1-Cg)acyloxy(C;-Ce)alkyl <hydroxy(Ci-Ce)alkyl «(Cs-Ce)cycloalkyl(Ci-Celalkyl ar «(C,-Ce)acylamino(C;-Ce)alkyl «piperazinyl(C;-Co)alkyl «(Ci-Ce)alkoxy(C;-Ce)alkyl at «(Ce-Cyo)aryl(Cy _Ce)alkoxy(C 1-Ce)alkyl «(C;-Cg)alkylpiperidyl cpiperidyl so «(C-Cg)alkylthio(C,-Ce)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cg)alkoxy(Ci-Cg)alkyl an «(C1-Ce)alkylsulfinyl(C;-Ce)alkyl «(Cg-Cyg)arylthio(C;-Ce)alkyl av «(C-Cg)alkylsulfonyl(C;-Ce)alkyl (Ce-Crp)arylsulfinyl(C,-Cg)alkyl ‏هف‎ ‎«amino(C;-Ce)alkyl «(Ce-Cyp)arylsulfonyl(C;-Ce)alkyl ‏مف‎ ‎«((C,-Cg)alkyl),amino(C;-Cs)alkyl «((C;-Cealkylamino(Ci-Celalkyl ٠ RYRYN of RPO ‏مر‎ R” 5S ‏حيث‎ R1PCO(Cs-Cro)eycloalkyl sf RPCO(Ci-Colalkyl ‏د‎
    099 «(C1-Ce)alkyl chydrogen ‏حيث ينتقي '182 و1221 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 7 ‏كلتل لوللدوو0- )ال‎ ¢(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkyl (Cg-Cio)aryl(Ci-Colalkyl ‏»د‎ ‎«(C1-Cg)acylpiperazino ‏همعو‎ RM ‏حيث يكون‎ RM(C3-Cyg)eycloalkyl dae «(C1-Cgalkylpiperazino «(Cs-Co)heteroarylpiperazino . «(Ce-Cio)arylpiperazino ‏م‎ ‎«(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkylpiperazino «(Cg-Cyo)aryl(Ci-Ce)alkylpiperazino ٠ «piperidyl «pyrrolidino «piperidino «thiomorpholino «morpholino ٠١ «(Cs-Cg)heteroarylpiperidyl «(Cg-Cyp)arylpiperidyl «(C1-Co)alkylpiperidyl ‏مد‎ ‎of (Cs-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkylpiperidyl «(Cg-Cro)aryl(C;-Ce)alkylpiperidyl ‏ىح‎ ‏أو مجموعة من الصيغة:‎ ¢(Cy-Ce)acylpiperidyl ٠ 0 Nem, J 111 ١١١ SV ‏حيث يكون © هو صفرء ١ء ؟ أو‎ NY ‏من‎ baa ‏كل على‎ RES RY ‏حيث ينتقى‎ NR'R? ‏أو‎ (Ci-Co)alkoxy hydroxy sa Z Wr «(C,-Cg)alkylpiperidyl «piperidyl «(C;-Ce)alkyl ¢hydrogen ‏المجموعة المتكونة من‎ 4 )ي ‏ا ا الإفتةمصماصة فعاو‎ (CeCuanlpiperidyl ‏د‎ ‎«(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperidyl «(Cg-Cyp)aryl(Ci-Cg)alkylpiperidyl ‏جد‎ ‎«(C¢-Cro)aryl(Ci-Cglalkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(Cs-Cig)aryl «(Cy-Cg)acylpiperidyl ‏ادح‎ ‎«(C6-C1g)aryl(Cs-Cig)aryl «(Cs-Co)heteroaryl(C-Cgalkyl 114 «(C3-Ce)cycloalkyl «(Cs-Cro)aryl(Ce-Cjo)aryl(Ci-Colalkyl ‏فح‎ ‎(C1-Cs)alkyl(CHR)(C;-Cg)alkyl (R*(C;-Cgalkyl «(C3-Cg)cycloalkyl(Ci-Ce)alkyl ٠ «piperazino «(Ci-Cg)alkoxy «(C;-Ce)acyloxy <hydroxy ‏هو‎ RP Sdn aN «(C1-Co)alkylsulfinyl ~~ «(Ce-Cio)arylthio ¢«(Ci-Cealkylthio «(Ci-Cglacylamino YY «amino «(Ce-Cig)arylsulfoxyl «(C1-Ce)alkylsulfoxyl «(C¢-Cyo)arylsulfinyl ‏جد‎ ‎«(C1-Cg)acylpiperazino «((C;-Cg)alkyl),amino «(C-Cg)alkylamino ٠4 «(C¢-Cio)aryl(C;-Ce)alkylpiperazino «(Cy-Cy)alkylpiperazino ٠٠ «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkylpiperazino ~~ y¥1 ‏حيث‎ (C;-Cs)alkyl(CHR®)Y(C,-Cg)alkyl :R%(C;-Ce)alkyl ¢pyrrolidino ‏أر‎ piperidino ٠"
    Te «(Cs-Cip)arylpiperidyl «(C;-Cg)alkylpiperidy! «piperidyl ‏مو‎ RS sm ٠+ ‏أو‎ (Cs-Co)heteroarylpiperidyl «(Ce-Cyp)aryl(Ci-Co)alkylpiperidyl ~~ 1va ¢(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Cq)alkylpiperidyl ٠٠ ‏أو ؛ و‎ ١ ‏هو صفرء‎ q ‏حيث يكون‎ S(O)R ‏أو‎ OR? ‏بأئه‎ RY ‏أو يتحدد‎ 1 trifluoromethyl(C-Cg)alkyl ‏ينتقى 17 من لمجموعة المتكونة مسن‎ 7 ‏حيث تستبدل إختياريا‎ (C3-Cyg)eycloalkyl «(Ci-Cs)alkyl(difluoromethylene)(Cy-Cs)alkyl rr hydroxy «amino «cyano «carboxy ‏بواسطة واحد إلى خمسة من‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ AYE ‏أو ؟؟؛‎ ١ ‏ملقط و(8)0 1وللد(م0-0) حيث يكون 30 هو صسفرء‎ «(Ci-Celalkoxy ive ‏أو ؟ وينتقى 10و25 كل على‎ ١ ‏صصفر؛‎ sam ‏حيث يكون‎ RPRINS(0), m1 «(C1-Cg)alkylamino «(C;-Cg)acyl ‏أر لطللدلو0-.)؛‎ hydrogen ‏جخدة مسن‎ ١" «(C1-Cg)alkylamino-CO- «(Cy-Cg)alkoxy-CO-NH camino(C;-Cg)alkyl ‏معد‎ ‏كما تحددا أعلاه؛‎ RS RY ‏حيث يكون‎ RPRIN-CO-(C;-Cgalkyl (RPRIN-CO-0- 174 «amino(C;-Cg)alkyl «(C-Cg)alkylamino (Cy-Co)alkynyl «(Cy-Cg)alkenyl ٠٠ «(Cy-Cgacyloxy(C;-Ce)alkyl «(C;i-Celalkoxy(Ci-Celalkyl <hydroxy(C;-Celalkyl «trifluoromethyl «nitro(C;-Ce)alkyl «cyano(C;-Cg)alkyl qitro ٠7 ((Cy-Ce)alkoxy(Ci-Cg)acylamino «(C;-Cglacylamino = «trifluoromethyl(Ci-Cgalkyl ver Co ‏اجعدلو -ر0)) ممتحصة الوللدرم0-رن)) أو‎ «amino(C;-Cglacyl ٠4 ((C,-Cg)alkynyl «(Cy-Cg)alkenyl ¢((Cy-Celalkyl)pamino(C-Cgacyl ‏من‎ ‎((C1-Cg)acyloxy(Cy-Ce)alkyl «(C35-Cyp)eycloalkyl(Ci-Cg)alkyl ‏حن د‎ «piperazinyl(C;-Cg)alkyl «(Cy-Coalkoxy(C;-Colalkyl ‏د‎ ‎«(Cg-Cp)aryl(C;-Cg)alkoxy(Ci-Ce)alkyl «(C1-Ce)acylamino(Cy-Cglalkyl ‏كد‎ ‎((C-Ce)alkylthio(C,-Cg)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Cg)alkoxy(C-Ce)alkyl ‏فنا‎ ‎«(C;-Ce)alkylsulfinyl(C,-Ce)alkyl (Cg¢-Cyp)arylthio(C,-Ce)alkyl ٠٠ «(C;-Ce)alkylsulfonyl(C;-Cg)alkyl (Ce-Cyg)arylsulfinyl(C;-Ce)alkyl ~~ ver «amino(C;-Ce)alkyl (Cs-Cipjarylsulfonyl(C;-Ce)alkyl ‏»مد‎ ‏حيث تستبدل‎ (C-Cy)alkyl «((Cy-Ce)alkyl),amino «(C;-Cg)alkylamino(C-Cglalkyl ver «carboxy <hydroxy «nitro «cyano ‏بواسطة واحد إلى خمسة من‎ alkyl ‏(إختياريا مجموعة‎ ves
    W «amino(C;-Cg)acyl «(C;-Cg)alkoxy(Cy-Cg)acylamino «(Ci-Cglacylamino ٠١م‎ ¢((Cy-Cg)alkyl)pamino(C;-Ce)acyl ‏أو‎ (Ci-Ce)alkylamino(C;-Cglacyl ‏دع‎ ‏|بطورائع‎ J RPO ‏يكون قلع مر‎ cus RBCO(C3-Cg)eycloalkyl ‏عد للملالدريى-رج) ملع أرى‎ © ‏لوللد0و0-)‎ hydrogen ‏حيث ينتقى 1829 و82 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ver RM(Ci-Ce)alkyl ‏كلل‎ ¢(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Cglalkyl ‏أى‎ (Ce-Cio)aryl(Ci-Cealkyl ‏عد‎ ‎«(Ca-Co)heterocycloalkyl ‏عى‎ RM ‏حيثث يكون‎ R¥(C5-Cho)eycloalkyl § ‏جد‎ ‎«(Cs-Co)heteroarylpiperazino «(C¢-Cyo)arylpiperazino ~~ «(C;-Cg)acylpiperazino 1 (Cg-Cyp)aryl(C,-Cg)alkylpiperazino «(C;-Celalkylpiperazino ~~ y=¥ «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cg)alkylpiperazino var «(Cs-C; o)arylpiperidyl «(Cy-Cy)alkylpiperidinyl «piperidyl :pyrrolidino 64 «(Cg-Cyp)aryl(C;-Cg)alkylpiperidyl | «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl vie ¢(C;-Ce)acylpiperidyl ‏أى‎ (Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperidyl 111 ‏أو 7 هو مجموعة من الصيغة:‎ yy Kh i (P);
    VTA UH ‏وزكل منهم على حدة صفر‎ 1 eg ‏حيث يكون‎ aa NR oY ‏أو‎ ١ ‏هو صفرء‎ d ‏و2 كل منهم على حدة يكون 0:78©60؛ (5)0 حيث يكون‎ K GF 7 ‏هم كما تحدد أعلاه؛‎ RG 187 (R® ‏أو 08785 حيث يكون‎ ny camino «deuterium hydrogen ‏ل ينتقى 12 و83 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ّ trifluoromethyl ‏البدطللدزمنا-ين)‎ «(C,-Cg)alkenyl «carboxy «nitro <hydroxy ‏فلقطاء‎ yvr ‏أو‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (C1-Colalkoxy «(Ci-Celalkyl trifluoromethoxy | 4 «carboxy <hydroxy <halo ‏مختارة من‎ Cle sane ‏بواسطة مجموعة واحدة إلى ثلاث‎ alkoxy |. ١» ‏مستصودد( الوللدون -رن))‎ «(C;-Cg)alkylamino «amino(C;-Cg)alkylthio ‏»د‎ ‏أو‎ 4Ce-Cigaryl ‏أو‎ (C3-Co)eycloalkyl «(C,-Codheterocycloalkyl «(Cs-Co)heteroaryl ‏د‎ ‎«(C3-Co)eycloalkoxy «(Cs-Cpo)eycloalkyl ‏2ر113 كل منهما على حدة يكون‎ va
    1y «(C1-Cg)alkylthio «(Cs-Cp)arylamino «((Cy-Cg)alkyl)ramino «(Ci-Ce)alkylamino 4 «(C)-Cg)alkylsulfonyl «(Cg-Cip)arylsulfinyl «(C,-Ce)alkylsulfinyl «(Cg-Cio)arylthio ‏نهد‎ ‎«(C;1-Cg)alkoxy-CO-NH- (C1-Ceacyl ‘ (Ce-C joyarylsulfonyl Ay ‏الوللد ماع نجه وترون -ون)) أو‎ «(Cs-Co)heteroaryl «(Ci-Colalkylamino-CO- ‏عد‎ ‏بواسطة‎ aryl g heterocycloalkyl heteroaryl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (Ce-Crglaryl var «(C;-Cgalkoxy-CO-NH- «(C;-Ce)alkyl-CO-NH- «(C;-Cg)alkyl <halo ‏واحد إلى ثلاثة من‎ 14s «(C1-Cg)alkoxy-CO-NH-(C;-Cg)alkyl «(C1-Cg)alkyl-CO-NH-(C;-Colalkyl ‏معد‎ ‎«carboxy(C;-Cg)alkyl «carboxy «(C1-Cg)alkoxy-CO-NH-(C;-Ce)alkoxy Ax benzyloxycarbonyl(C;-Ce)alkoxy «carboxy(C;-Cg)alkoxy VAY «amino(C;-Cglalkyl amino «(Ce-Cig)aryl «(C;-Ce)alkoxycarbonyl(Ci-Celalkoxy ‏محمد‎ ‎«(Cg-Cyo)aryl(C,-Ce)alkoxycarbonylamino ((C1-Ce)alkoxycarbonylamino ~~ ‘Ad «(C1-Ce)alkylamino(C;-Cg)alkyl «((C1-Cg)alkyl),amino «(C-Cg)alkylamino ٠ «carboxy «(C1-Ce)alkoxy hydroxy «((Cy-Cg)alkyl)ramino(C,-Celalkyl) va» «(Cy-Cyg)alkoxycarbonyl(C,-Celalkyl «(C;-Ce)alkoxycarbonyl «carboxy(C;-Celalkyl ‏كح‎ ‎«cyano «(C;-Cg)alkyl-CO-NH- «(C1-Cg)alkoxy-CO-NH- rar «(C1-Ce)alkylamino-CO-NH-" ~~ “aamino-CO-NH-"" = (Cs-Cg)heterocycloalkyl vat «(C¢-Cyp)arylamino-CO-NH- «((C1-Cg)alkyl,amino-CO-NH- ~~ 14e «(C;-Cg)alkylamino-CO-NH-(C;-Ce)alkyl «(Cs-Co)heteroarylamino-CO-NH- ‏حم‎ ‎«(Cs-C1g)arylamino-CO-NH-(C;-Cg)alkyl «((Ci-Cg)alkyl)ramino-CO-NH-(Cy-Colalkyl vav «(C1-Cg)alkylsulfonyl «(Cs-Co)heteroarylamino-CO-NH-(C;-Cg)alkyl ~~ 144 «(C1-Cg)alkylsulfonylamino(C;-Cg)alkyl «(Cy-Cy)alkylsulfonylamino ‏حم‎ ‎«(C¢-Cjo)arylsulfonylamino | «(Ce-Cyp)arylsulfonyl ٠ «(C1-Cg)alkylsulfonylamino «(Ce-Cyo)arylsulfonylamino(C;-Ce)atkyl ¥.» ‏الا أو‎ «(C;-Ce)alkylsulfonylamino(C;-Cg)alkyl 7 ¢(Cy-Co)heterocycloalkyl — v.r ‏لا يمكن أن‎ R® ‏أو‎ RY ‏فإن الآخر من‎ hydrogen ‏و18 هو‎ RY ‏بشرط أنه عندما يكون أي من‎ Yet {(Ce-Cr0)aryl(Cy-Celalkyl si (Ce-Cro)aryl ‏يكن‎ veo
    27> ‎Yel‏ بشرط أنه عندما يكون ‎R*‏ هو ‎(C1-Cg)alkyl chydrogen‏ غير مستبدل أو ‎(C3-Cro)eycloalkyl 0‏ غير مستبدل» فإن ‎RE‏ لا يمكن أن 15% ‎R20 (Cs-Cro)aryl(Cr-Colalkyl‏ ‎ve‏ واأئع لا يمكن أن يكونا ‎RM ((Cs-Co)heteroaryl(C -Ce)alkyl‏ لا يمكن أن يكون ‎«pyrrolidino «piperidino <thiomorpholino «morpholino «(C3-Cg)heterocycloalkyl | 4‏ ‎piperidinyl ~~ ٠‏ أو ‎¢(C,-Cg)alkylpiperidinyl‏ ‎A‏ بشرط أن ‎sp carbons s sp”‏ من ‎alkynyl alkenyl‏ لا يمكن أن يستبدلا بواسطة ‎hydroxy‏ ‎١"‏ أو ‎camino‏ ‎TY‏ بشرط أنه عندما يكون ‎RY‏ هو ‎hydrogen‏ فإن ‎R®‏ لا يمكن أن يكون ‎«amino(Ci-Ce)alkyl‏ ‏نت ‎«((C1-Ce)alkyl),amino(C;-Ce)alkyl «(C-Ce)alkylamino(C;-Celalkyl «(Ci-Cglalkyl‏ مد ‎scarboxy(C;-Ce)alkyl sl (C;-Ce)alkoxy(Ci-Cealkyl «furanyl‏ 11 بشرط أن كل من ‎RP 5 RY‏ لا يمكن أن يكون كلاهما ‎thydroxy(C1-Cealkyl‏ ‏ا بشرط أنه عندما يكون ‎R*‏ هو ‎RY ((Cy-Colalkyl‏ لايمكن أن يكون مد ‎scarboxy(C-Ce)alkyl si (Ci-Ce)alkoxy(Ci-Cealkyl‏ و 4 بشرط أن تع ¥ ‎Sar‏ أن يكسون ‎carboxy(Cy-Ce)alkylthio‏ أو
    ‎.(C;-Cg)alkoxycarbonyl(Ci-Ce)alkylthio ٠٠‏ ل“ ‎١‏ 7؟-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر ‎RGSS Ea lal‏ مر توركواح ‏ 7 | ا ‎١‏ ”7-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون 1 مر ‎hydrogen‏ 1والد00-)؛ ‎«(C5-Cg)alkenyl Y‏ البصوادزو0-0)) حيث 5 ‎Jade‏ إختياريا مجموعات أ1والة؛ ‎alkenyl ¥‏ و ‎alkynyl‏ بواسطة ‎«(C;-Cg)acyloxy trifluoromethyl «amino <hydroxy‏ ‎{(Ci-Cgacylamino si ((C;-Ce)alkyl),amino «(C;-Ce)alkylamino §‏ أو ‎+a R*‏ ‎(C5-Cyg)eycloalkyl °‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعة ‎cycloalkyl‏ بواسسطة ‎chydroxy‏ ‎(C1-Cg)acyloxy Jf trifluoromethyl 1‏ ‎١‏ ؛-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية )0 حيث يكون ‎R®‏ هر ‎(Cs-CroJeycloalkyl‏ ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعة ‎cycloalkyl‏ بواسطة واحد إلى خمسة من ‎<halo «trifluoromethyl hydroxy «deuterium v‏ أوللةزمهو-ن ‎chydroxy(C1-Ce)alkyl‏ ‎«((C1-Cg)alkyl)amino(Ci-Celacyl «(Cy-Ce)alkylamino(Cy-Celacyl «(Ci-Celacyl ¢‏ ‎«(C1-Cg)alkylamino-CO- «(C1-Cg)alkoxy-CO-NH «(C;-Cg)acylamino e‏
    1¢ <halo(Cy-Ce)alkyl «(Cp-Cg)alkynyl «(Cy-Cg)alkenyl 1 ‏حيث‎ RIS(0)mRIN(Ci-Colalkyl RPS(0)mR'*N ¢(Cy-Co)acylamino(Ci-Ce)alkyl v ‏أو‎ hydrogen ‏أو ؟ وينتقى 187 و1805 كل على حدة من‎ ١ ‏صسفر؛‎ sam ‏يكون‎ A .(C;-Cg)alkyl q ‏ينتقى 12و13 كل على حدةمن‎ dua) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏*-مركب‎ ١ «(C,-Ce)alkenyl «(Ci-Cg)alkyl chalo <hydrogen ‏المجموعة المتكونة من‎ Y «(C3-Cig)eycloalkoxy «(Cs-Cyo)cycloalkyl «(C1-Cglalkoxy «(Cy-Cg)alkynyl ‏1و‎ ‏تصدون-).‎ si (Cs-Co)heteroaryl «(C-Co)heterocycloalkyl 3 ‏حيث ينتقى المركب المذكور من المجموعة‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound بكرم-١‎ ١ ‏المتكونة من:‎ Y 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)-amino}-cyclohexyl}- 1 propan-2-0l; ¢ 2-{3-[(2-Hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo{2,3 -d]pyrimidin-4-yl)-amino]-4-methyl- ° cyclohexyl}-propan-2-ol; 1 2-[(5 -Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]- Vv ‏وز‎ TT ‏سس تسيا مم ع ع م مت‎ BU. ‏ا اا‎ : 6 -Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-y1)-(2,2,2- 9 trifluoroethyl)-amine; ٠" 2-{4-Methyl-3-[(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-y1)-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amino] - 1 cyclohexyl}-propan-2-ol; VY 2-{4-Methyl-5-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyclohex-3- 7 enyl}-propan-2-ol; VE 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-3-yl]-propan-2-ol; yo 2-[1-(7H-Pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-azetidin-2-yl]-propan-2-ol; 5 (5-Fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-(5-i sopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)- VY methylamine; : YA
    2-{3-[(5-Fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino] -4-methyl- V4 cyclohexyl}-propan-2-ol; Y. (2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-methyl-(7H-pyrrolo{2,3 -d]Jpyrimidin-4-yl)- 7١ amine; YY 2-{3-Ethyl-4-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] cyclopentyl }- YY propan-2-ol; Y¢ 2-{3-Ethyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)-amino]- \ cyclopentyl}-propan-2-ol; 7 2-[(2-Ethyl-4-isopropenyl-cyclopentyl)-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)-amino]- vv ethanol; YA (5-(S)-Isopropenyl-2-methyl-cyclohexyl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- Ya yl)-amine; v. 3-Methyl-8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3 -ol; 9١ 2-[Cycloheptyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] -ethanol; YY
    2-[Cyclooctyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] -ethanol; vy Bicyelo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine; and ve 4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine.
    Yo ‏أو ملح مقبول دوائيا منه للإستخدام‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ compound ‏“-المركب‎ ٠١ .medicine ‏كدراء‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منه في تحضير‎ +١ ‏إلى‎ ١ ‏إستخدام مركب طبقا لأي من عناصر الحماية‎ =A ‏دواء لأجل العلاج الشافي؛ المسكن أو الوقائي لأجل (أ) إضطراب أو حالة مختارة من لفظ‎ Y ‏زراعة العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛‎ v ‏ومضاعفات مرض السكرء السرطان؛ الربوء إلتهاب الجلد‎ ١ ‏الصدفية؛ مرض السكر من النوع‎ ‏بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحيء‎ ‏سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة أخرىء أو (ب)‎ cAlzheimer ‏مرض‎ «Crohn ‏مرض‎ 1 .(JAK3) Janus Kinase 3 i protein tyrosine kinases Jay 7
    ‎١‏ 4-تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تحتوي على مركب طبقا لأي من عنامصسر ‎Y‏ الحماية ‎١‏ إلى ‎١‏ أو ملح مقبول دوائيا منه ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎-٠١ ١‏ إستخدام إتحاد من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 1 مع واحد أو أكثر من ‎Y‏ عوامل إضافية التي تضبط جهاز المناعة للثدييات أو مع واحد أو أكثر من عوامل مضادة 3 للإلتهاب في تحضير دواء للعلاج الشافي؛ المسكن أو الوقائي لأجل (أ) إبضطراب أو حالة مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصسل ° الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكرء السرطانء 1 الربوء إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهماب 7 القولون ‎«oa JE‏ مرض ‎«Crohn‏ مرض ‎cAlzheimer‏ سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة ‎A‏ أخرى» أو (ب) ‎protein tyrosine kinases Jax‏ أى 3 ‎.(JAK3) Janus Kinase‏ ‎-١١ ١‏ إستخدام مجموعة في تحضير دواء للعلاج الشافي؛ المسكن أو الوقائي لأجل )1( إضطراب أو ‎Ala Y‏ مختارة من ‎Jail‏ زراعة العضوء الذئبة ‎col goal)‏ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصل 1 الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكر؛ السرطان؛ ¢ الربوء إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتماب > القولون التقرحي؛ مرض ‎«Crohn‏ مرض ‎Alzheimer‏ سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة 1 أخزى؛ أو (ب) ‎protein tyrosine kinases Ja‏ أر 3 ‎((JAK3) Janus Kinase‏ وتشتمل ‎v‏ المجموعة على:
    ‎)١( A‏ تركيبة دوائية أولى تحتوي على مركب طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 6؛ أو ملح 8 مقبول دوائيا منه؛
    ‎(Y) ١‏ تركيبة دوائية ثانية تحتوي على سواء واحد أو أكثر من عوامل إضافية التي تضبط جهاز
    ‎١١‏ المناعة للثدييات؛ أوء واحد أو أكثر من عوامل مضادة للإلتهاب؛ و
    ‎| ‏حاوية لإحتواء التركيبتين الأولى والثائية.‎ )*( ay
SA99200283A 1998-06-19 1999-06-28 مركبات بيرولو pyrrolo [2.3-d] pyrimidine compounds [203-d] بيريميدين SA99200283B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8986698P 1998-06-19 1998-06-19
US10478798P 1998-10-19 1998-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200283B1 true SA99200283B1 (ar) 2006-03-25

Family

ID=26781018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200283A SA99200283B1 (ar) 1998-06-19 1999-06-28 مركبات بيرولو pyrrolo [2.3-d] pyrimidine compounds [203-d] بيريميدين

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6610847B2 (ar)
EP (1) EP1087970B1 (ar)
JP (3) JP4666762B2 (ar)
KR (1) KR100415791B1 (ar)
CN (1) CN1128800C (ar)
AP (1) AP1021A (ar)
AR (1) AR016499A1 (ar)
AT (1) ATE265458T1 (ar)
AU (1) AU3951899A (ar)
BG (1) BG65119B1 (ar)
BR (1) BR9911365A (ar)
CA (1) CA2335492C (ar)
CZ (1) CZ20004727A3 (ar)
DE (1) DE69916833T2 (ar)
DK (1) DK1087970T3 (ar)
EA (1) EA005852B1 (ar)
ES (1) ES2219018T3 (ar)
FR (1) FR14C0019I2 (ar)
GE (1) GEP20074227B (ar)
GT (1) GT199900090A (ar)
HK (1) HK1036801A1 (ar)
HR (1) HRP20000885B1 (ar)
HU (1) HUP0102574A3 (ar)
ID (1) ID26698A (ar)
IL (1) IL139586A0 (ar)
MA (1) MA26654A1 (ar)
MY (1) MY125916A (ar)
NO (1) NO318784B1 (ar)
NZ (1) NZ518444A (ar)
OA (1) OA11572A (ar)
PA (1) PA8476001A1 (ar)
PE (1) PE20000698A1 (ar)
PL (1) PL198640B1 (ar)
PT (1) PT1087970E (ar)
RS (1) RS50087B (ar)
SA (1) SA99200283B1 (ar)
SK (1) SK286640B6 (ar)
TN (1) TNSN99126A1 (ar)
TR (1) TR200003719T2 (ar)
TW (1) TW505646B (ar)
WO (1) WO1999065908A1 (ar)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
CZ20004727A3 (cs) * 1998-06-19 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu
PL218519B1 (pl) 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
MXPA03002410A (es) 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
US7067550B2 (en) * 2000-11-03 2006-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease
DE10063294A1 (de) * 2000-12-19 2002-07-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
AU2002256615B2 (en) 2001-02-12 2007-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003002106A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
CA2452368A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
ATE330608T1 (de) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
WO2003004007A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd)
CA2452361A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
ES2305435T3 (es) 2002-01-10 2008-11-01 Bayer Healthcare Ag Inhibidores de la rho-quinasa.
US6924290B2 (en) 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
DE60318177T2 (de) 2002-01-23 2008-10-09 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Rho-kinase inhibitoren
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
MXPA05005576A (es) * 2002-11-26 2005-07-27 Pfizer Prod Inc Procedimiento de tratamiento del rechazo a un trasplante.
US7169918B2 (en) * 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MXPA06005882A (es) * 2003-11-25 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
KR20070013279A (ko) * 2004-03-30 2007-01-30 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 피리미딘 유도체 및 이의 용도와 관련된 치료 방법
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1768982A2 (en) 2004-06-29 2007-04-04 Amgen Inc. Pyrolo [2,3-d] pyrimidines that modulate ack1 and lck activity
CA2575808A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7423043B2 (en) * 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
KR20080025039A (ko) 2005-05-13 2008-03-19 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
US8163767B2 (en) 2005-07-14 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
EP2532667A1 (en) * 2005-09-30 2012-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007070514A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA200870385A1 (ru) * 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
MX2009007426A (es) 2007-01-12 2009-07-17 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado.
CN101679440A (zh) * 2007-04-02 2010-03-24 帕劳制药股份有限公司 作为jak3抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
RS58449B1 (sr) 2007-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Upotreba soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h- pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitrila
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
EP2605191A3 (en) * 2007-11-10 2013-08-21 Landmark Graphics Corporation, A Halliburton Company Systems and methods for workflow automation, adaptation and integration
ES2734288T3 (es) * 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
AU2009211338B2 (en) 2008-02-06 2011-12-15 Novartis Ag Pyrrolo[2, 3-D] pyrimidines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
AU2009218607B2 (en) * 2008-02-25 2014-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
WO2009115084A2 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
CA2728559A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
MX2011001259A (es) * 2008-08-01 2011-03-15 Biocryst Pharm Inc Derivados de piperidina como inhibidores jak3.
SI2384326T1 (sl) 2008-08-20 2014-06-30 Zoetis Llc Pirolo(2,3-d)pirimidinske spojine
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
BRPI1007737A2 (pt) 2009-04-20 2015-09-01 Auspex Pharmaceuticals Llc "composto da fórmula estrutural i, composição farmacêutica, método de tratamento de um distúbio mediano por janus quinase 3, método de preparação de um composto da fórmula estrutural ii, e método de preparação de um composto da fórmula estrutural xii"
AU2010249380B2 (en) 2009-05-22 2015-08-20 Incyte Holdings Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
EP3643312A1 (en) 2009-05-22 2020-04-29 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
JP5690823B2 (ja) 2009-07-08 2015-03-25 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
KR20180126619A (ko) 2009-10-09 2018-11-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
AP2012006192A0 (en) * 2009-10-15 2012-04-30 Pfizer PyrroloÄ2,3-DÜ pyrimidine compounds.
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US20120309776A1 (en) 2010-02-05 2012-12-06 Pfitzer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
EP2360158A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
CN102985417B (zh) 2010-03-10 2015-01-28 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
RU2013105450A (ru) * 2010-07-09 2014-08-20 Лео Фарма А/С Новые производные гомопиперзина в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ и их фармацевтическое применение
EP2640725B1 (en) 2010-11-19 2015-01-07 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2012093169A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Leo Pharma A/S Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
BR112013024267A2 (pt) 2011-03-22 2018-06-26 Advinus Therapeutics Ltd compostos tricíclicos fundidos substituídos, composições e aplicações medicinais dos mesmos.
CA2836417A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP3750544A3 (en) 2011-11-30 2021-03-24 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of viral infection
US9527851B2 (en) * 2011-12-21 2016-12-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method thereof, and medicinal uses thereof
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
EP2852595B1 (en) 2012-05-21 2016-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
ES2637245T3 (es) * 2012-06-29 2017-10-11 Pfizer Inc. Nuevas 4-(amino sustituido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de LRRK2
RS56810B1 (sr) * 2012-07-17 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Indolkarbonitrili kao selektivni modulatori androgen receptora
PT2874630T (pt) * 2012-07-20 2019-01-31 Zoetis Services Llc Regime de dosagem para inibidores de janus quinase (jak)
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014045305A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
CN113384545A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
KR101683061B1 (ko) * 2013-02-07 2016-12-07 한국과학기술연구원 ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체
DK3290421T3 (en) 2013-02-22 2019-03-18 Pfizer COMBINATION OF PYRROLO [2, 3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND ONE OR MORE ADDITIONAL SUBSTANCES AS JANUS-RELATED KINASES (JAK) INHIBITORS
SI3489239T1 (sl) 2013-03-06 2022-04-29 Incyte Holdings Corporation Postopki in intermediati za pripravo zaviralca JAK
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EA201690357A1 (ru) 2013-08-07 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1
SI3077395T1 (en) 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo (2,3-d) pyrimidinyl, pyrrolo (2,3-b) pyrazinyl and pyrrolo (2,3-d) pyridinyl acrylamides
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
MX2017013797A (es) * 2015-05-29 2018-03-21 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de janus quinasa.
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
WO2017142740A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Zoetis Services Llc Process for preparing 7h-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine compounds
CN107098908B (zh) * 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
PL3555074T3 (pl) 2016-12-14 2022-11-07 Intervet International B.V. Aminopirazole jako selektywne inhibitory kinaz janusowych
AU2019375412A1 (en) * 2018-11-05 2021-06-03 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
AU2019417833A1 (en) 2018-12-31 2021-06-24 Biomea Fusion, Inc. Irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
TW202043205A (zh) 2018-12-31 2020-12-01 美商拜歐米富士恩有限公司 Menin-mll相互作用之抑制劑
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11827657B2 (en) 2020-12-18 2023-11-28 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023055731A1 (en) * 2021-09-28 2023-04-06 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof
WO2023118555A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Intervet International B.V. Use of aminopyrazole compounds

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915304A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DK0831829T3 (da) * 1995-06-07 2003-12-15 Pfizer Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater
AU6478396A (en) 1995-07-05 1997-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrimidinones
CA2224435C (en) * 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
WO1997018212A1 (en) 1995-11-14 1997-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
PT888349E (pt) 1996-01-23 2002-10-31 Novartis Ag Pirrolopirimidinas e processos para a sua preparacao
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997032879A1 (de) 1996-03-06 1997-09-12 Novartis Ag 7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU3693697A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
DK0938486T3 (da) * 1996-08-23 2008-07-07 Novartis Ag Substituerede pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
WO1998023613A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
WO1998043087A1 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
US6080847A (en) * 1997-12-04 2000-06-27 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Proteins associated with cell proliferation
CA2326383A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
CA2333392A1 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
CZ20004727A3 (cs) * 1998-06-19 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu
CA2337999A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
KR20010089171A (ko) 1998-08-21 2001-09-29 추후제출 퀴나졸린 유도체
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
PL218519B1 (pl) * 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
AU2009100870A4 (en) 2008-10-01 2009-10-22 Rock Tone Enterprise Co., Ltd. Drive mechanism for dehydrator
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
FR14C0019I1 (ar) 2014-04-11
US6890929B2 (en) 2005-05-10
OA11572A (en) 2004-07-01
US20020019526A1 (en) 2002-02-14
NO20006453D0 (no) 2000-12-18
JP2002518393A (ja) 2002-06-25
SK18982000A3 (sk) 2002-08-06
BR9911365A (pt) 2001-03-13
HK1036801A1 (en) 2002-01-18
FR14C0019I2 (fr) 2015-01-02
TW505646B (en) 2002-10-11
CN1128800C (zh) 2003-11-26
AP9901584A0 (en) 1999-06-30
JP2012041365A (ja) 2012-03-01
DE69916833T2 (de) 2005-04-14
HRP20000885A2 (en) 2001-10-31
GT199900090A (es) 2000-12-09
PA8476001A1 (es) 2003-09-05
TR200003719T2 (tr) 2001-03-21
CA2335492C (en) 2005-05-17
MY125916A (en) 2006-08-30
YU78500A (sh) 2003-04-30
AP1021A (en) 2001-11-09
GEP20074227B (en) 2007-10-25
HUP0102574A3 (en) 2002-01-28
HUP0102574A2 (hu) 2001-11-28
EA200001203A1 (ru) 2001-06-25
MA26654A1 (fr) 2004-12-20
BG65119B1 (bg) 2007-03-30
EA005852B1 (ru) 2005-06-30
PL198640B1 (pl) 2008-07-31
NO20006453L (no) 2001-02-05
HRP20000885B1 (en) 2007-03-31
EP1087970B1 (en) 2004-04-28
US20050171128A1 (en) 2005-08-04
KR20010053004A (ko) 2001-06-25
NO318784B1 (no) 2005-05-09
AU3951899A (en) 2000-01-05
ES2219018T3 (es) 2004-11-16
EP1087970A1 (en) 2001-04-04
JP2007284455A (ja) 2007-11-01
AR016499A1 (es) 2001-07-04
KR100415791B1 (ko) 2004-01-24
CA2335492A1 (en) 1999-12-23
RS50087B (sr) 2009-01-22
US6610847B2 (en) 2003-08-26
JP4666762B2 (ja) 2011-04-06
TNSN99126A1 (fr) 2005-11-10
CZ20004727A3 (cs) 2002-03-13
US20030212273A1 (en) 2003-11-13
NZ518444A (en) 2004-04-30
SK286640B6 (sk) 2009-03-05
IL139586A0 (en) 2002-02-10
WO1999065908A1 (en) 1999-12-23
ATE265458T1 (de) 2004-05-15
PT1087970E (pt) 2004-06-30
JP4971068B2 (ja) 2012-07-11
BG105129A (en) 2001-11-30
DE69916833D1 (de) 2004-06-03
PE20000698A1 (es) 2000-08-19
PL345123A1 (en) 2001-12-03
US7687507B2 (en) 2010-03-30
DK1087970T3 (da) 2004-08-02
ID26698A (id) 2001-02-01
CN1305480A (zh) 2001-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200283B1 (ar) مركبات بيرولو pyrrolo [2.3-d] pyrimidine compounds [203-d] بيريميدين
US11851442B2 (en) Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
CA2393640C (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1666481B9 (en) 3-((3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidinyl)-3-oxo-propionitrile as protein kinase inhibitor
US7192963B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
SA99200285B1 (ar) مركبات بيرولو[3.2-d] بيريميدينpyrrolo[2.3-d]pyrimidine
CA2507392A1 (en) Method of treatment of transplant rejection
CA2545192A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
AU2003234874B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Compounds
MXPA00012622A (en) PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS