KR20010053004A - 피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 야누스 키나아제 3과 같은 단백질 티로신 키나아제 효소 억제제 및 장기 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환에서 선택된 질환에 대한 면역억제제로 유용한 치료법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 청구의 범위의 제 1 항에 정의된 바와 같다.

Description

피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물{PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS}
JAK3은 단백질 티로신 키나아제의 야누스 계(係)중 하나이다. 이 계의 다른 구성원은 필수적으로 모든 조직에서 발현되나, JAK3 발현은 조혈성 세포에 제한된다. 이는 이들 다중쇄 수용체에 통상적인 감마쇄에 의해 JAK3가 비공유적으로 결합하여 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15 수용체를 통한 신호전달에 있어서 주요한 역할을 한다는 것과 일치한다. XSCID 환자군은 JAK3 단백질의 수치가 매우 감소되고, 일반적인 감마쇄에 유전적인 결함을 보이는 것으로 확인되었는데, 이는 면역억제가 JAK3 경로를 통해서 신호전달을 차단하기 때문에 일어남을 제시하였다. 동물 연구는 JAK3가 B 및 T 림프구 성숙에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, JAK3가 T 세포의 기능을 유지시키는데도 계속적으로 필요함을 제시하였다. 이 신규한 기작을 통한 면역 활성을 조절하는 것이 이식 거부 및 자가면역 질환과 같은 T 세포 증식 질병의 치료에 유용함이 입증될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 일반식의 기이거나, OR9또는 S(O)qR9(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이고, 이때
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 니트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R5는 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 기는 카복시, 시아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 및 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다]로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R5는 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 시아노, 니트로, 할로, 중수소, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실로 구성된 군에 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나; 또는 R5는 R13CO(C1-C6)알킬 또는 R13CO(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, 중수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다]이거나; 또는 R5는 R14, R14(C1-C6)알킬 또는 R14(C3-C10)사이클로알킬(여기서, R14는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리디닐, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다)이거나; 또는 R5는 일반식의 기(식중, w는 0,1 또는 2이고, x는 0, 1, 2 또는 3이다)이거나; 또는 R5는 하기 화학식 II의 기이고,
[상기 식에서,
g, h 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 3이고;
F, K 및 P는 각각 독립적으로 산소, S(O)d(여기서, d는 0, 1 또는 2이다), NR6또는 CR7R8이고, 이때
R6은 수소, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬 및 R13CO(C1-C6)알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다]로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R6은 R14(C2-C6)(여기서, R14는 (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딘, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C1-C6)알콕시아실, (C1-C6)알킬아미노아릴, ((C1-C6)알킬)2아미노아실 및 (C1-C6)아실피페리딜로 구성된 군에서 선택된다)이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실(C1-C6)알킬아미노, 카복시, (C1-C6)알콕시아실, (C1-C6)알킬아미노아실, ((C1-C6)알킬)2아미노아실, 아미노아실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아릴설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, R13CO(C1-C6)알킬 및 R13CO(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다]로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R14, R14(C1-C6)알킬 또는 R14(C3-C10)사이클로알킬(여기서, R14는 (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다)이거나; 또는 하기 화학식 III의 기이다:
[상기 식에서,
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
Z는 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 NR1R2[여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C1-C6)아실피페리딜, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R5(C1-C6)알킬 및 (C1-C5)알킬(CHR5)(C1-C6)알킬(여기서, R5는 하이드록시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알콕시, 피페라지노, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설폭실, (C6-C10)아릴설폭실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)아실피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노이다)로 구성된 군에서 선택된다]이거나; 또는 Z는 R6(C1-C6)알킬 또는 (C1-C5)알킬(CHR6)(C1-C6)알킬(여기서, R6은 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜이다)이다]];
R9는 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 기는 카복시, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로 및 (C1-C6)알킬S(O)m(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다], R15R16NS(O)m[여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다], (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, R15R16N-CO-O, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬(여기서, R15및 R16은 상기 정의된 바와 같다), (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실; (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬(여기서, 알킬 기는 시아노, 니트로, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다), R13CO(C1-C6)알킬, R13CO(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다], R14, R14(C1-C6)알킬 또는 R14(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R14는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다]이거나; 또는 R9는 하기 화학식 II의 기이고,
화학식 II
[상기 식에서,
g, h 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
F, K 및 P는 각각 독립적으로 산소, S(O)d(여기서, d는 0, 1 또는 2이다), NR6또는 CR7R8(여기서, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다)이다];
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(여기서, 알킬 또는 알콕시 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C6-C10)아릴설포닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 기는 1 내지 3개의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C0-NH, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 시아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐, (C6-C10)아릴설포닐아미노, (C6-C10)아릴설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않는다)이나;
단 R4및 R5중 하나가 수소인 경우, R4또는 R5중 다른 하나는 (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬일 수 없고;
R4가 수소, 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-C10)사이클로알킬인 경우, R5는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬일 수 없고; R20및 R21은 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬일 수 없고; R14는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리디닐 또는 (C1-C6)알킬피페리디닐일 수 없고;
알케닐 또는 알키닐의 sp2및 sp 탄소는 하이드록시 또는 아미노로 치환될 수 없고;
R4가 수소인 경우, R5는 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 푸라닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 카복시(C1-C6)알킬일 수 없고;
R4및 R5는 둘 모두 하이드록시(C1-C6)알킬일 수 없고;
R4가 (C1-C6)알킬인 경우, R5는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 카복시(C1-C6)알킬일 수 없고;
R1은 카복시(C1-C6)알킬티오 또는 (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬티오일 수 없다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용된 산은 비독성 산 부가 염을 형성하는 것들인데, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 염기 부가 염에 관한 것이다. 특성이 산성인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 함께 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 비독성 염기 염은 알킬리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 N-메틸글루카민-(메글루민)과 같은 수용성 아민 부가 염, 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염과 같은 상기 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않으면 직쇄, 분지쇄 또는 환형 잔기 또는 이의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬 기를 포함하고, 이때 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 달리 언급되지 않으면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트란스 구조로 존재할 수 있고 또한 이의 혼합으로 존재할 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 지칭된 알킬 및 알케닐 기 뿐만 아니라 본원에 지칭된 다른 기의 알킬 잔기(예를 들면, 알콕시)는 선형이거나 또는 분지형일 수 있고, 이들은 또한 환형(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)일 수 있거나 또는 선형이거나 분지형일 수 있고 환형 잔기를 함유할 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용된 (C3-C10)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 노보르나닐 등과 같은 불포화 기를 함유하지 않거나 1 내지 2개의 불포화 기를 함유하는 사이클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이소옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2,-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등을 지칭한다. 당분야의 숙련가는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소 또는 sp3혼성화 질소 헤테로원자를 통해 연결되는 것을 알것이다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 퀸아졸리닐, 벤즈옥사지닐 등을 지칭한다. 당분야의 숙련가는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소 원자 또는 sp3혼성화 질소 헤테로원자를 통해 연결되는 것을 알것이다.
본원에서 사용된 (C6-C10)아릴은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 포유동물 면역 시스템을 조절하는 1종 이상의 첨가제 또는 소염제와 조합하여 약학적으로 허용가능한 형태로 투여할 수 있다. 이들 약제는 사이클로스포린 A(예를 들면, 산디이뮨(Sandimmune, 등록상표) 또는 네오랄(Neoral, 등록상표)), 라파마이신, FK-506(타크로리무스), 레플루노마이드, 데옥시스페구아린, 마이코페놀레이트(예를 들면, 셀셉트(Cellcept, 등록상표)), 아자티오프린(예를 들면, 이뮤란(Imuran, 등록상표)), 다클리주마브(예를 들면, 제나팍스(Zenapax, 등록상표)), OKT3(예를 들면, 오르토클론(Orthoclone, 등록상표)), 아트감(AtGam), 아스피린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 소염성 스테로이드(예를 들면, 프레드니솔론 또는 덱사메타손)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 약제는 동일하거나 또는 상이한 투여 경로를 통해서 동일하거나 분리된 투여 형태의 일부로, 표준 약학적 실행에 따라서 동일하거나 상이한 투여 계획상에서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 모든 구성상 이성질체(예를 들면, 시스 및 트란스 이성질체) 및 화학식 I의 화합물의 모든 광학적 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 뿐만 아니라 상기 이성질체의 라세미체, 부분입체이성질체 및 다른 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는 R1이 NR4R5인 것들이 포함된다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R4가 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐(식중, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다); 또는 R4가 (C3-C10)사이클로알킬(식중, 사이클로알킬 기는 하이드록시, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C6)아실옥시로 치환되거나 치환되지 않는다)인 것들이 포함된다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R5가 (C3-C10)사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 기는 1 내지 5개의 중수소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(식중, m은 0, 1 또는 2이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 치환되거나 치환되지 않는다]인 것이 포함된다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R2및 R3가 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및(C6-C10)아릴로 구성된 군에서 선택된 것들이 포함된다.
화학식 I의 특정하게 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
2-[4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로헥실]-프로판-2-올;
2-[3-[(2-하이드록시-에틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-4-메틸-사이클로헥실]-프로판-2-올;
2-[(5-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
(5-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민;
2-[4-메틸-3-[(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-사이클로헥실]-프로판-2-올;
2-[4-메틸-5-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로헥스-3-에닐]-프로판-2-올;
2-[1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일]-프로판-2-올;
2-[1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아제티딘-2-일]-프로판-2-올;
(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(5-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-메틸-아민;
2-[3-[(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-사이클로헥실]-프로판-2-올;
(2-에틸-4-이소프로페닐-사이클로펜틸)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
2-[3-에틸-4-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로펜틸]-프로판-2-올;
2-[3-에틸-4-[(2-하이드록시-에틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로펜틸]-프로판-2-올;
2-[(2-에틸-4-이소프로페닐-사이클로펜틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
(5-(S)-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
3-메틸-8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올;
2-[사이클로헵틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
2-[사이클로옥틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민; 및
4-피페리딘-1-일-5-m-톨릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
또한, 본 발명은 (a) 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하거나, (b) 인간을 포함한 포유동물에서 야누스 키나아제 3(JAK3) 또는 단백질 티로신 키나아제를 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 질병 및 질환의 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
또한, 본 발명은 (a) 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하거나, (b) 인간을 포함한 포유동물에서 야누스 키나아제 3(JAK3) 또는 단백질 티로신 키나아제를 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 질병 및 질환의 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 단독으로 또는 T-세포 면역억제제 또는 소염제와 조합하여 포함한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 야누스 키나아제 3(JAK3) 또는 단백질 티로신 키나아제의 저해 방법에 관한 것으로, 상기 포유동물에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하고, 상기 포유동물에 상기 질환에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 야누스 키나아제 3(JAK3) 또는 단백질 티로신 키나아제를 저해하기 위한 방법에 관한 것으로, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 T-세포 면역억제제 또는 소염제와 조합하여 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하고, 상기 포유동물에 상기 질환에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 T-세포 면역억제제 또는 소염제와 조합하여 투여함을 포함한다.
본 발명은, 야누스 키나아제(Janus Kinase) 3(또한, 이후로 JAK3으로 지칭된다) 효소와 같은 단백질 티로신 키나아제의 저해제이며, 장기 이식, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 백혈병 및 면역억제가 요구되는 다른 전조(前兆)의 치료에 면역억제제로서 유용한 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 상기 지시된 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 이에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 달리 언급되지 않으면, 반응식 및 설명내용의 R1, R2, R3및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1의 반응 1에서, 일반식 17의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 나트륨 수화물 또는 탄산칼륨과 같은 염기 및 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에서 벤젠설포닐 클로라이드, 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드로 처리하여 일반식 16의 상응하는 화합물(여기서, R은 벤젠설포닐 또는 벤질이다)로 전환시킨다. 반응 혼합물을 약 0 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 30℃인 온도에서 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반시킨다.
반응식 1의 반응 2에서, 일반식 16의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 일반식 HNR4R5의 아민과 커플링시킴으로써 일반식 15의 상응하는 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 전환시킨다. 3급-부탄올, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매, 또는 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 고비등 유기 용매중에서 약 60 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도로 반응시킨다. 전형적인 반응 시간은 약 2 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간이다.
반응식 1의 반응 3에서, 일반식 15의 화합물(여기서, R은 벤젠설포닐이다)을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매 또는 알콜/테트라하이드로푸란 또는 알콜/물과 같은 혼합된 용매중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 염기로 처리하여 일반식 15의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다. 실온에서 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 30분 동안 반응시킨다. 일반식 15의 화합물(여기서, R은 벤질이다)을 약 -78℃의 온도에서 약 15분 내지 약 1시간 동안 암모니아중의 나트륨으로 처리하여 일반식 15의 화합물로부터 보호기를 제거한다.
반응식 2의 반응 1에서, 일반식 21의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 수소 또는 벤젠설포네이트이다)을 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오드숙신이미드와 반응시켜 일반식 20의 4-클로로-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름중에서 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 환류 가열시킨다. 다르게는, 반응식 2의 반응 1에서, 일반식 21의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 수소이다)을 약 -10 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 약 5분 내지 약 15분, 바람직하게는 약 10분동안 황산중의 질산과 반응시켜 일반식 20의 상응하는 4-클로로-5-니트로피롤로[2,3-d]피리미딘(여기서, Y는 니트로이다)으로 전환시킨다. 일반식 21의 화합물(여기서, Y는 니트로이다)을 팔라듐 수소첨가분해 또는 염화주석(IV) 및 염산과 같은 당분야의 숙련가에게 공지된 다양한 조건하에서 반응시켜 일반식 20의 상응하는 4-클로로-5-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘(여기서, Y는 아미노이다)으로 전환시킨다.
반응식 2의 반응 2에서, 일반식 20의 4-클로로-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 수소이다)을 약 -78℃의 온도에서 N-부틸리튬으로 처리하고, 이렇게 형성된 2가 음이온 중간물을 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 알킬할리드 또는 벤질할리드와 반응시켜 일반식 19의 상응하는 화합물(여기서, R2는 (C1-C6)알킬 또는 벤질이다)로 전환시킨다. 다르게는, 이렇게 형성된 2가 음이온을 산소 분자와 반응시켜 일반식 19의 상응하는 4-클로로-5-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R2은 하이드록시이다)을 형성한다. 일반식 20의 화합물(여기서, Y는 브롬 또는 요오드이고, R은 벤젠설포네이트이다)를 약 -78℃의 온도에서 N-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 염화아연을 약 -78℃의 온도에서 첨가하여 일반식 19의 화합물(여기서, R2는 (C6-C12)아릴 또는 비닐이다)로 전환시켰다. 이어서, 이렇게 형성된 상응하는 유기아연 중간물을 촉매량의 팔라듐 존재하에서 아릴요오드 또는 비닐 요오드와 반응시킨다. 반응 혼합물을 약 50 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 교반시킨다.
반응식 2의 반응 3에서, 일반식 19의 화합물을 약 -78℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성잦성 용매중에서 N-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아민 또는 나트륨 수화물로 처리하여 일반식 16의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 이렇게 형성된 음이온성 중간물을 추가로 (a) 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 알킬할리드 또는 벤질할리드(여기서, R3이 알킬 또는 벤질이다); (b) 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 알데히드 또는 케톤(여기서, R3이 알콕시이다); 및 (c) 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 염화아연과 반응시키고, 이어서 이렇게 형성된 상응하는 유리아연 중간물을 촉매량의 팔라듐의 존재하에서 아릴요오드 또는 비닐 요오드와 반응시킨다. 생성된 반응 혼합물을 약 50 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 교반시킨다. 다르게는, 이렇게 형성된 음이온을 산소 분자와 반응시켜 일반식 16의 상응하는 4-클로로-6-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R3은 하이드록시이다)을 형성한다.
반응식 3의 반응 1에서, 일반식 21의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 반응식 2의 반응 3에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 일반식 22의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 3의 반응 2에서, 일반식 22의 화합물을 반응식 3의 반응 1 및 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 일반식 16의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 4의 반응 1에서, 일반식 20의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 반응식 1의 반응 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 일반식 24의 상응하는 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 전환시킨다.
반응식 4의 반응 2에서, 일반식 24의 4-아미노-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(여기서, R은 벤젠설포네이트이고, Z는 브롬 또는 요오드이다)을 (a) 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 촉매량의 팔라듐(0)의 존재하에서의 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매중의 아릴보론산(여기서, R2가 아릴이다), (b) 실온에서 약 1 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 촉매량의 요오드구리(I) 및 팔라듐(0)의 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중의 알킨(여기서, R2가 알키닐이다), (c) 약 80 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 48시간 동안 촉매량의 팔라듐 존재하에서의 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란중의 알켄 또는 스티렌(여기서, R2가 비닐 또는 스티레닐이다)과 반응시켜 일반식 23의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응식 4의 반응 3에서, 일반식 23의 화합물을 반응식 2의 반응 3에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 일반식 15의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 5의 반응 1에서, 일반식 17의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 반응식 1의 반응 1에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 일반식 16의 상응하는 화합물(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)로 전환시킨다.
반응식 5의 반응 2에서, 일반식 16의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 수산화나트륨의 존재하에서 일반식 R9OH의 화합물과 커플링시켜 일반식 25의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매에서 반응시키고 약 2 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 환류 가열시킨다. 반응식 1의 반응 3에 상기 기술된 바와 같은 방법에 따라서 보호기를 제거한다.
반응식 6의 반응 1에서, 일반식 17의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매 및 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에서 일반식 SR9의 화합물과 커플링시켜 일반식 26의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 생성된 반응 혼합물을 약 2.5 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3.5시간 동안 환류 가열시킨다. 일반식 26의 화합물을 과산화수소, 옥손, 3-클로로벤조산 또는 3급-부틸퍼옥사이드와 같은 당분야의 숙련가에게 공지된 산화제와 추가 반응시켜 상응하는 4-R9설피닐피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 4-R9설포닐피롤로 화합물을 발생시킬 수 있다.
특성이 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 갖는 광범위하게 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염을 동물에 투여하기 위해 약학적으로 허용가능하여야 하지만, 실행시 종종 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로 우선 단리시키고 이어서 알칼리화제로 처리하여 이를 유리 염기 화합물로 전환시키고, 순차적으로 유리 염기 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킨다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매중의 실질적으로 선택된 미네랄산 또는 유기산을 동량으로 처리하여 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 바람직한 고체 염이 용이하게 수득된다. 적당한 미네랄산 또는 유기산을 용액에 첨가시켜 유기 용매중의 유리 염기의 용액으로부터 바람직한 산 염을 침전시킬 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 이들 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알킬리 금속 또는 알칼리 토금속 및 구체적으로, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 상기 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도되는 것들이다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 바람직한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시켜 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칼리성 용액 및 바람직한 알칼리 알콕사이드를 함께 혼합시키고, 이어서 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조될 수 있다. 이 두 경우중 하나에서, 반응의 종결을 확인하고 요구되는 최종 생성물의 최대 수율을 얻기 위해서 입체화학적양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강, 비경구(예를 들면, 복강, 근육내 또는 피하)용이거나 또는 직장 투여되거나 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 또한 지속적인 운반을 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 예를 들면, 결합제(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예를 들면, 락토스, 미세결정 셀룰로즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 로우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 수단으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 정제는 당분야에 공지된 방법에 의해서 피복될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 또는 이들은 사용전 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성된 무수 생성물로 나타날 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용성 지방); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 통상적으로 수단으로 제조될 수 있다.
구강 투여를 위해서, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테르 기술 또는 주입의 사용을 포함한, 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주입용 제제는 단위 투여량 형태, 예를 들면, 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중-투여 용기일 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태일 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면 발열물질이 없는 멸균수를 이용하여, 사용전에 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 염기를 함유하는 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 취입에 의한 투여용으로, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 환자에 의해서 압축되거나 또는 펌핑되는 펌프 분말기 용기로부터 현탁액 또는 용액의 형태로 운반되거나 또는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제를 사용하는, 압축 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무기 형태로 운반된다. 압축 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공하여 측정할 수 있다. 압축 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기로의 사용을 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로부터 제조)가 본 발명의 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 염기의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
상기 언급된 질환(예를 들면, 류마티스 관절염)의 치료를 위해 평균 성인 인간에 경구, 비경구 또는 구강 투여되는 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 단위 투여량 당 0.1 내지 1000㎎의 활성 성분이며, 예를 들면 일일 1 내지 4회로 투여될 수 있다.
평균 성인 인간에서 상기 지칭된 질환(예를 들면, 천식)의 치료를 위한 에어로졸 제제는 바람직하게 각각의 계량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물을 20 내지 1000㎍ 함유하도록 배열된다. 에어로졸을 사용한 일일 투여량 총량은 0.1 내지 1000㎎ 범위일 것이다. 예를 들면, 각회 1, 2 또는 3개의 투여량으로 하루에 2, 3, 4 또는 8회와 같이 수회 투여될 수 있다.
단독으로 또는 포유동물 면역 시스템을 조절하는 1종 이상의 첨가제 또는 소염제와 조합된, 약학적으로 허용가능한 형태로 투여된 화학식 I의 화합물에서, 약제는 사이클로스포린 A(예를 들면, 산디이뮨(등록상표) 또는 네오랄(등록상표)), 라파마이신, FK-506(타크로리무스), 레플루노마이드, 데옥시스페구아린, 마이코페놀레이트(예를 들면, 셀셉트(등록상표)), 아자티오프린(예를 들면, 이뮤란(등록상표)), 다클리주마브(예를 들면, 제나팍스(등록상표)), OKT3(예를 들면, 오르토클론(등록상표)), 아트감, 아스피린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 소염성 스테로이드(예를 들면, 프레드니솔론 또는 덱사메타손)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 약제는 표준 약학적 실행에 따라서 동일하게 또는 상이한 투여 계획상에서 동일하거나 또는 상이한 투여 경로를 통해서, 동일하거나 또는 분리된 투여 형태의 일부로 투여될 수 있다.
FK-506(타크로리무스)을 작용 후 48시간 동안, 매 12시간 마다 0.10 내지 0.15㎎/㎏체중으로 경구 투여한다. 투여량은 타크로리무스 혈청 수치에 의해 모니터링된다.
사이클로스포린 A(산디이뮨 경구 또는 복강 제제 또는 네오랄(등록상표), 경구 용액 또는 캡슐)을 작용 후 48시간 동안, 매 12시간 마다 5㎎/㎏체중으로 경구 투여한다. 투여량은 사이클로스포린 A 혈청 수치에 의해 모니터링된다.
당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 지속적인 운반을 위한 활성 약제가 제형화될 수 있다. 상기 제제의 예를 미국 특허 제 3,538,214 호, 제 4,060,598 호, 제 4,173,626 호, 제 3,119,742 호 및 제 3,492,397 호에서 찾아볼 수 있다.
야누스 키나아제 3을 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 능력 및 결과적으로 야누스 키나아제 3에 의해 특성화된 질병 또는 질환 치료에 있어서의 이들의 효능을 시험관내 분석 시험에 의해서 제시한다.
생물학적 분석
JAK3(JH1:GST) 효소 분석
배큘로바이러스-감염된 SF9 세포에서 발현되고, 글루타치온-세파로스상의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 단백질(GST 및 인간 JAK3 촉매 도메인의 융합 단백질)을 JAK3 키나아제 분석을 위해서 사용한다. 37℃에서 반응용 기질인 폴리-글루탐산-티로신(PGT(4:1), 시그마(Sigma) 카탈로그 P0275번) 100㎍/㎖을 누크 맥시 소프(Nunc Maxi Sorp) 플레이트에 피복한다. 피복 후 다음날 아침, 플레이트를 3회 세척하고 JAK3을 100㎕의 키나아제 완충액(50mM HEPES, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2+ 0.2μM ATP + 1mM Na 오르토바나데이트)을 함유하는 웰에 첨가한다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행하고 플레이트를 3회 이상 세척한다. 수득된 웰중의 인산화된 티로신을 항-인산티로신 항체(ICN PY20. 카탈로그 69-151-1번)을 사용하여 표준 ELISA 분석법에 의해서 정량한다.
JAK3 키나아제 저해제에 대한 DND 39/IL-4 세포질 분석
면역억제 및/또는 알러지에 대한 JAK3 키나아제 활성 저해제의 제 1 후보 물질을 찾기 위해 DND 39/IL-4 분석법을 고안한다. 분석법은 염색체중 하나에 IgE 프로모터 배아주가 안정하게 삽입되어 있는 루시퍼라제 유전자를 갖는, DND39라 불리는 B-세포주를 사용한다. 이들 세포를 IL-4로 자극하는 경우, IL-4 수용체와 연관된 키나아제 JAK3는 신호 전달자 STAT6을 인산화한다. 이어서 STAT6은 IgE 프로모터 배아주에 결합하고 루시퍼라제 유전자의 전사를 개시한다. 루시퍼라제를 프로메가(Promega) 루시퍼라제 분석 시약 시스템을 사용하여 이들 세포의 용출액으로부터 측정한다.
주의 : DND39 세포를 10% 가열 불활성화된 FCS, 2mM L-글루타민, 및 100유니트/㎖ 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640에서 배양한다. 이들 세포를 1×105내지 1×106세포/㎖로 유지시킨다. 금요일에 1×105로 나누면, 세포는 월요일에 약 1×106이 될 것이다. 이어서 필요한대로 플라스크중 200㎖를 유지하면서 일 주 동안 1:2로 나눈다.
3×105DND39 세포를 1% 가열 불활성화된 FCS, 2mM L-글루타민, 및 100유니트/㎖ 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640이 100㎕씩 들어가 있는 96웰 비(Vee) 바닥 플레이트(누크)에 플레이팅한다. 화합물을 4mM 내지 1.9μM으로 개시하여 DMSO중에 1:2로 연속 희석한다. 96웰 프로필렌 플레이트에서, 각각 희석한 후 팁을 바꾼다. 이어서, 96개의 튜브 랙에서 각 희석액 5㎕을 RPMI/1% 혈청 500㎕에 첨가한다. 화합물 희석액 125㎕을 세포에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 항온처리한다. 1시간 후, 25㎕의 2.5ng/㎖의 IL-4를 세포에 첨가하고 혼합한다. IL-4의 최종 농도는 2.5ng/㎖이고 화합물의 최종 농도는 20μM 내지 156nM이다. 이어서 세포를 하룻밤새 16 내지 18시간 동안 항온처리한다. 이어서 플레이트를 250 내지 3000RPM에서 테이블 탑 원심분리기에서 5분 동안 원심분리한다. 배양 현탁액을 8웰 메이폴드(maifold)를 사용하여 조심스럽게 흡수 제거한다. 칼슘 및 마그네슘이 있는 100㎕의 PBS를 펠렛화된 세포에 첨가한다. 세포를 PBS에 재현탁하고 팩카드 화이트 옵티플레이트(Packard white OptiPlate)에 이전시킨다. 팩카드 루크라이트(LucLite) 시약 100㎕을 옵티플레이트의 웰에 첨가한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용융점은 정확하지 않다. NMR 자료를 백만부(δ)로 기록하고 시료 용매(달리 특정되지 않으면 중수소클로로포름이다)로부터의 중수소 고정 신호를 참고한다. 시판되는 시약은 추가로 정제하지 않고 이용하였다. THF(tetrahydrofuran)는 테트라하이드로푸란을 지칭한다. DMF(N,N-dimethylformamide)는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 저 해상 질량 스펙트럼(Low Resolution Mass Spectra; LRMS)을 화학적 이온화(암모늄)를 사용하는 휴렛 팩카드 5989(Hewlett Packard 5989; 등록상표) 또는 이온화제로 0.1% 포름산을 사용하는 아세토니트릴/물 50/50 혼합물을 사용하는 피손스(Fisons)(또는 마이크로 매스(Micro Mass)) 아토스페릭 프레셔 케미칼 이오니제이션(Atmosperic Pressure Chemical Ionization; APCI) 플랫폼 중 하나로 기록하였다. 실온 또는 상온은 20 내지 25℃를 지칭한다.
실시예 1
사이클로헥실-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
방법 A
사이클로헥실-메틸-아민
2.0㎖의 1,2-디클로로에탄중에 용해된 사이클로헥사논(98㎎/1mmol) 및 아세트산(120㎎/2mmol) 용액에 메탄올중의 2M 메틸아민 용액 2.0㎖를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 중합체 지지된 보로하이드리드(1g/2.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 여과시키고 진공하에서 건조 농축시켜 66㎎(40%)의 표제 화합물을 아세테이트 염으로 수득하였다.
방법 B
사이클로헥실-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
200㎎(1.30mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(문헌[J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131]의 다볼(Davoll)의 방법에 의해 제조), 방법 A의 생성물(589㎎/5.21mmol) 및 3㎖의 3급-부탄올 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 1N HCl(수성)로 pH 1까지 산성화하고 디에틸에테르(에테르)로 2회 세척하고 1N 수산화나트륨(NaOH)로 pH 14로 염기화시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고 진공 건조시켜 263㎎(88%)의 표제 화합물(융점 177 내지 180℃)을 수득하였다.
실시예 2 내지 84의 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
실시예 2
벤질-에틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
벤질에틸아민(용융점 170 내지 172℃). LRMS:252.3.
실시예 3
메틸-((S)-1-페닐-에틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(S)-1-페닐에틸아민(용융점 131℃). LRMS:253.
실시예 4
사이클로펜틸-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로펜틸메틸아민. LRMS:217.3.
실시예 5
알릴-사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
알릴사이클로헥실아민. LRMS:257.
실시예 6
알릴-사이클로펜틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
알릴사이클로펜틸아민(용융점 173 내지 175℃). LRMS:243.
실시예 7
알릴-사이클로펜틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로헥실에틸아민. LRMS:245.3.
실시예 8
(1-사이클로헥실-에틸)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-사이클로헥실에틸)메틸아민. LRMS:259.4.
실시예 9
사이클로헵틸-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로메틸아민(용융점 177 내지 178℃). LRMS:245.3.
실시예 10
사이클로옥틸-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로옥틸메틸아민(용융점 188 내지 189℃). LRMS:259.4.
실시예 11
메틸-(3-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(3-메틸사이클로헥실)아민. LRMS:245.3.
실시예 12
메틸-(4-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(4-메틸사이클로헥실)-아민. LRMS:245.3.
실시예 13
메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(3,3,5-트리메틸-사이클로헥실)-아민
메틸-(3,3,5-트리메틸사이클로헥실)-아민. LRMS:273.4.
실시예 14
사이클로헵틸-에틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로헵틸에틸아민(용융점 168 내지 169℃). LRMS:259.4.
실시예 15
사이클로옥틸-에틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로옥틸에틸아민(용융점 155 내지 156℃). LRMS:273.4.
실시예 16
[1-(4-클로로-페닐)-프로필]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
[1-(4-사이클로페닐)-프로필]메틸아민. LRMS:301.7.
실시예 17
[2-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
[2-(2-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-메틸아민. LRMS:297.4.
실시예 18
(데카하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
데카하이드로나프탈렌-1-일-메틸아민. LRMS:285.4.
실시예 19
사이클로데실-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로데실메틸아민. LRMS:287.1.
실시예 20
사이클로노닐-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로노닐메틸. LRMS:273.1.
실시예 21
2-[사이클로펜틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
2-사이클로펜틸아미노에탄올(용융점 156 내지 158℃). LRMS:247.3.
실시예 22
사이클로헵틸-(2-메톡시-에틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로헵틸-(2-메톡시-에틸)아민. LRMS:289.
실시예 23
사이클로헵틸-사이클로프로필-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로헵틸-사이클로프로필아민. LRMS:271.4.
실시예 24
사이클로헵틸-사이클로프로필-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
사이클로헥실아미노에탄올(용융점 200 내지 201℃). LRMS:261.3.
실시예 25
사이클로옥틸-(2-메톡시-에틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로옥틸-(2-메톡시-에틸)아민. LRMS:303.
실시예 26
2급-부틸-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
2급-부틸-메틸아민(용융점 146 내지 148℃). LRMS:205.
실시예 27
2-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-1-페닐-프로판-1-올
2-메틸-1-페닐-프로판-1-올. LRMS:283, 265.
실시예 28
[2-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-에틸]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
[2-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-메틸아민(용융점 139 내지 141℃). LRMS:319, 317, 189.
실시예 29
N-사이클로헥실-N',N'-디메틸-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-프로판-1,3-디아민
N-사이클로헥실-N',N'-디메틸 프로판-1,3-디아민. LRMS:302.4.
실시예 30
N-[2-[사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에틸]-아세트아미드
N-사이클로헥실아미노에틸 아세트아미드. LRMS:302.4.
실시예 31
2-[사이클로헵틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
2-사이클로헥실아미노에탄올(용융점 69 내지 72℃). LRMS:275.4.
실시예 32
2-[사이클로옥틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
2-사이클로옥틸아민에탄올(용융점 66 내지 77℃). LRMS:289.4.
실시예 33
(3,5-디메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(3,5-디메틸사이클로헥실)메틸아민. LRMS:259.4.
실시예 34
2-[벤질-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
2-벤질아미노에탄올. LRMS:269,251.
실시예 35
3-[사이클로펜틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-프로판-1-올
3-사이클로펜틸아미노-프로판-1-올(용융점 162 내지 164℃). LRMS:261.3.
실시예 36
3-[사이클로헵틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-프로판-1-올
3-사이클로헵틸아미노프로판-1-올(용융점 62 내지 66℃). LRMS:289.4.
실시예 37
2-[(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
2-데카하이드로나프탈렌-2-일-아미노에탄올(용융점 75℃). LRMS:315.
실시예 38
2-[(1-에틸-프로필)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
2-(1-에틸프로필)아민 에탄올(용융점 49 내지 53℃). LRMS:249.3.
실시예 39
1-[사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-부탄-2-올
사이클로헥실아미노-부탄-2-올. LRMS:289.
실시예 40
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸아민. LRMS:243.
실시예 41
2(S)-[[사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-메틸]-사이클로헥산올
2-(사이클로헥실아민)메틸사이클로헥산올. LRMS:329.
실시예 42
2(R)-[[사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-메틸]-사이클로헥산올
2-(사이클로헥실아민)메틸사이클로헥산올. LRMS:329.
실시예 43
(2-에틸-사이클로펜틸)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
2-(에틸사이클로펜틸)메틸 아민. LRMS:287.
실시예 44
사이클로노닐-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로노닐메틸아민. LRMS:273.
실시예 45
메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2,4,4-트리메틸-사이클로펜틸)-아민
메틸-(2,4,4-트리메틸-사이클로펜틸)-아민
LRMS:259.
실시예 46
(3-에틸-사이클로펜틸)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(3-에틸-사이클로펜틸)메틸아민. LRMS:245.
실시예 47
(2,5-디메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(2,5-디메틸사이클로헥실)메틸-아민. LRMS:259.
실시예 48
(3,4-디메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(3,4-디메틸사이클로헥실)메틸아민. LRMS:259.
실시예 49
(4-이소프로필-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(4-이소프로필사이클로헥실)메틸아민. LRMS:273.
실시예 50
(데카하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(데카하이드로나프탈렌-1-일)메틸아민. LRMS:285.
실시예 51
(2,2-디메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(2,2-디메틸사이클로헥실)메틸아민. LRMS:259.
실시예 52
(2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)메틸아민. LRMS:287.
실시예 53
메틸-(3-메틸-사이클로펜틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(3-메틸-사이클로펜틸)아민. LRMS:231.
실시예 54
(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-벤질피페리딘-4-일)메틸아민. LRMS:322.
실시예 55
4-(3급-부틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(4-3급-부틸사이클로헥실)메틸아민. LRMS:287.
실시예 56
인단-1-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
인단-1-일-메틸아민. LRMS:265.
실시예 57
(4-에틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(4-에틸사이클로헥실)메틸아민. LRMS:259.
실시예 58
메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민
메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민. LRMS:279.
실시예 59
비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-메틸아민. LRMS:257.
실시예 60
메틸-(옥타하이드로-4,7-메타노-인덴-5-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(옥타하이드로-4,7-메타노-인덴-5-일)아민. LRMS:283.
실시예 61
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸아민. LRMS:243.
실시예 62
(5-클로로-인단-1-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(5-클로로-인단-1-일)메틸아민. LRMS:299.
실시예 63
아다만탄-2-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
아다만탄-2-일-메틸아민. LRMS:283.
실시예 64
(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(데카하이드로-나프탈렌-2-일)메틸아민. LRMS:285.
실시예 65
(3,5-디메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(3,5-디메틸사이클로헥실)메틸아민. LRMS:259.
실시예 66
비사이클로[3.3.1]논-9-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
비사이클로[3.3.1]논-9-일-메틸아민. LRMS:271.
실시예 67
(1-이소프로필-4-메틸-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-이소프로필-4-메틸비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-메틸아민. LRMS:285.
실시예 68
사이클로부틸-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로부틸메틸아민. LRMS:203.
실시예 69
(2,2-디메틸-사이클로펜틸)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(2,2-디메틸-사이클로펜틸)메틸아민. LRMS:245.
실시예 70
4-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
4-[메틸아미노]사이클로헥산카복실산. LRMS:303.
실시예 71
(2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실)메틸아민. LRMS:287.
실시예 72
(3,3-디메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(3,3-디메틸-사이클로헥실)메틸아민. LRMS:259.
실시예 73
1(S)-[사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-프로판-2-올
1-[사이클로헥실아미노]-프로판-2-올. LRMS:275.4.
실시예 74
1(R)-[사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-프로판-2-올
1-[사이클로헥실아미노]-프로판-2-올. LRMS:275.4.
실시예 75
3-[사이클로헥실-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-프로판-1,2-디올
3-[사이클로헥실아미노]-프로판-1,2-디올. LRMS:291.4.
실시예 76
2-[(데카하이드로-나프탈렌-1-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올
2-[(데카하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-에탄올. LRMS:315.4.
실시예 77
[2-[사이클로헵틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에틸]-카바민산 3급-부틸 에스테르
2-[(사이클로헵틸아미노)에틸]카바민산. LRMS:374.5.
실시예 78
메틸-(3-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(3-메틸사이클로헥실)아민. LRMS:359.4.
실시예 79
메틸-(2-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(2-메틸사이클로헥실)아민. LRMS:359.4.
실시예 80
(2-에틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(2-에틸-사이클로헥실)메틸아민. LRMS:373.4.
실시예 81
메틸-(2-프로필-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-(2-프로필사이클로헥실)아민. LRMS:387.4.
실시예 82
(2,4-디메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(2,4-디메틸사이클로헥실)아민. LRMS:373.4.
실시예 83
메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2,5,5-트리메틸-사이클로헥실)-아민
메틸-(2,5,5-트리메틸사이클로헥실)-아민. LRMS:387.4.
실시예 84
메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2,2,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-아민
메틸-(2,2,5,5-테트라메틸사이클로헥실)-아민. LRMS:401.
실시예 85
사이클로헥실-메틸-(6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로헥실메틸아민.
방법 C
7-벤젠설포닐-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
질소하에서 화염 건조된 플라스크내에서, 광유(mineral oil)중의 780㎎의 60% 나트륨 수화물(19.5mmol)을 30㎖의 디메틸포름아미드(Dimethylformamide; DMF)에 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 10㎖의 DMF중의 2.0g(13.0mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 수소 (H2) 발생이 정지되는 시간에 10분 동안 교반시켰다. 벤젠설포닐클로라이드(1.7㎖/13.0mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키고 진공 건조시켜 3.4g(89%)의 표제 화합물을 결정질 고체(용융점 163 내지 167℃)로 수득하였다.
방법 D
7-벤젠설포닐-4-클로로-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
질소하에서 화염 건조된 플라스크내에서, 0.53㎖(3.79mmol)의 디이소프로필아민을 5㎖의 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시키고 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산중 2.5M 용액으로 3.75mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반을 계속하면서 0℃가 되게 하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃까지 냉각시키고 상기 혼합물에 방법 C의 생성물 1.0g(3.40mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 동시에, 8.2㎖(4.10mmol)의 THF중의 0.5M 염화아연 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반시켰다. 요오드벤젠(0.46㎖/4.11mmol) 및 2㎖의 THF중의 197㎎의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시키고, 실온까지 냉각시키고 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 수층을 1N HCl로 산성화하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 층을 합치고 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS: 370, 372(M+2).
방법 E
4-클로로-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 D로부터의 생성물을 10㎖의 THF에 첨가하고 상기 용액에 5.0㎖의 메탄올 및 1.0g의 NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고 진공 농축시키고 염화암모늄(NH4Cl) 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 생성된 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 합치고, 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피(1:5 에틸-아세테이트/헥산)로 정제하여 0.59g(76%)의 표제 화합물을 담황색 고체(융점 145℃(분해))로 수득하였다. LRMS:230, 232(M+2).
방법 F
사이클로헥실-메틸-(6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
방법 E로부터의 생성물(50㎎/0.218mmol)을 방법 B에 기술된 바대로 0.12㎖의 N-메틸사이클로헥실아민(0.920mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 메탄올을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시켜 7㎎(10%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
실시예 85에 기술된 바와 유사한 방법에 의해서 실시예 86의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86
(1H-인돌-5-일)-(6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
1H-인돌아민. LRMS:326.4.
실시예 87
사이클로헥실-메틸-(6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로헥실메틸아민.
방법 G
7-벤젠설포닐-4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
N2하에서 화염 건조된 플라스크를 0.57㎖(4.07mmol)의 디이소프로필아민 및 5.0㎖의 무수 THF로 충진시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고 1.63㎖(4.08mmol)의 헥산중 n-부틸리튬 2.5M 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃가 되게 하고 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 다시 -78℃까지 냉각시키고, 10㎖의 무수 THF중의 방법 C로부터의 조질 생성물 1.0g(3.40mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 동시에, 0.28㎖(4.50mmol)의 요오드메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS:308, 310(M+2).
방법 H
4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 G로부터의 생성물을 방법 E에 기술된 바와 같이 탈보호시켰다. 조질 생성물을 헥산 및 디클로로메탄으로 연마하여 250㎎(44%)의 표제 화합물을 황색 고체(용융점 205℃(분해))를 수득하였다. LRMS 168, 170(M+2).
방법 I
사이클로헥실-메틸-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
방법 H로부터의 생성물(50㎎/0.298mmol)을 방법 B에 기술된 바와 같이 100㎎(0.883mmol)의 N-메틸사이클로헥실아민과 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 에테르 대신 사용하는 것을 제외하고는 반응 혼합물을 방법 B에서와 같이 후처리하였다. 표제 화합물(42㎎, 58% 수율)을 백색 고체(용융점 221℃(분해))로 수득하였다.
실시예 87에 기술된 바와 유사한 방법에 의해서 실시예 88의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 88
사이클로헥실-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로헥실아민. LRMS:231.3.
실시예 89
4-사이클로헥실옥시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 L
7-벤질-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
12㎖의 DMF중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(250㎎/1.63mmol)의 교반시킨 용액에 676㎎(4.89mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 벤질클로라이드(310㎎/2.45mmol)을 첨가하고 신규한 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 이어서 여과시키고, 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 318㎎(80%)의 표제 화합물을 수득하였다. LRMS:244.1(M+1)
방법 M
7-벤질-4-사이클로헥실옥시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
질소하에서 화염 건조된 플라스크를 84㎎(2.10mmol)의 광유중의 60% 나트륨 수화물 및 3.0㎖의 THF로 충진시키고 혼합물을 O℃까지 냉각시켰다. 사이클로헥산올(0.18㎖/1.70mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 방법 L로부터의 생성물 102㎎(0.419mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 진공 농축시켰다. 이어서 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트로 슬러리화하고, 여과시키고 여액을 진공 농축시켜 76㎎(59%)의 표제 화합물을 오일로 수득하였다. LRMS: 308(M+1).
방법 N
4-사이클로헥실옥시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃에서 액체 암모니아(6.0㎖)에 33㎎(1.43mmol)의 나트륨 금속을 첨가하고 생성된 흑청색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 3.0㎖의 에테르중의 방법 M으로부터의 생성물 75㎎(0.244mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 점적하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 500㎎의 고체 염화암모늄을 첨가하여 급냉시켰다. 실온에서 증발시킨 후, 잔여된 고체를 1㎖의 아세트산을 함유하는 25㎖의 에틸아세테이트로 1시간 동안 연마하였다. 여과시키고 진공 건조시켜 준비용 박층 크로마토그래피(실리카-겔; 2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제된 조질 물질을 제공하여 5㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 90
방법 O
4-사이클로헥실설파닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
3.O㎖의 THF중에 용해된 100㎎(0.651mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 용액에 0.10㎖(0.818mmol)의 사이클로헥실머캅탄 및 100㎎(0.847mmol)의 95% 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가하고 생성된 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 1까지 산성화하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피(1:3 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 34㎎(22%)의 표제 화합물을 백색 고체(용융점 162 내지 163℃)로 수득하였다.
실시예 91
5-클로로-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 R
4,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(154㎎, 1.0mmol)을 화염 건조된 플라스크에서 6.0㎖의 무수 디클로로메탄중에 현탁하고 상기 혼합물에 N-클로로숙신이미드(147㎎, 1.1mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 동시에 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 물로 연마하고 여과로 단리시켜 137㎎(72%)의 표제 화합물을 회색 고체(용융점 224 내지 227℃(분해))로 수득하였다. LRMS: 188(M+1).
방법 S
5-클로로-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 R로부터의 생성물(57㎎, 0.3mmol)을 3.0㎖의 3급-부탄올에 현탁하고 상기 용액에 피페리딘(90㎕, 0.9mmol)을 첨가하고 생성된 시스템을 1시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(4.0㎖)을 첨가하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 조정하고 이어서 에테르로 세척하였다. 수층을 제거하고 2M NaOH로 pH 12까지 조정하였다. 용액을 디클로로메탄 2×15㎖로 추출하고 합쳐진 유기물을 물로 이어서 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 45㎎의 황색 고체를 수득하고 이를 실리카-겔 크로마토그래피(3:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 23㎎(32%)의 표제 화합물을 담황색 고체(용융점 170 내지 172℃)로 수득하였다.
실시예 91에 기술된 바와 유사한 방법으로 실시예 92 내지 94의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 92
(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(3-에티닐-페닐)-아민
(3-에티닐페닐)아민(용융점 250℃).
실시예 93
(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-사이클로헵틸-메틸-아민
사이클로헵틸메틸아민(용융점 152 내지 153℃). LRMS:279.8
실시예 94
(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-사이클로옥틸-메틸-아민
사이클로옥틸메틸아민(용융점 151 내지 153℃). LRMS:293.8
실시예 95
5-페닐-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 T
5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
75㎖의 클로로포름에 용해된 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(30g/0.02mol)의 교반시킨 용액에 3.5g(0.02mol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 제거하고 감압하에서 건조시켜 4.1g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
방법 U
7-벤젠설포닐-5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(15㎖)중의 방법 T로부터의 생성물(4.1g/0.018mol) 슬러리에 1.0g(0.025mol)의 광유중의 60% 나트륨 수화물을 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드(3.2g/0.018mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 물(15㎖)을 첨가하고 생성된 고체를 여과로 제거하고 진공 건조시켜 5.9g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
방법 V
7-벤젠설포닐-5-브로모-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
10㎖의 3급-부탄올중의 방법 U로부터의 생성물 2.0g(5.37mmol) 및 1.1g(13.4mmol) 혼합물을 60℃로 2시간 동안 교반시키면서 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(25㎖) 및 물(25㎖) 사이에 분배시켰다. 디클로로메탄 층을 황화나트륨(Na2SO4)상에서 건조시키고 진공하에서 건조 농축시켜 2.2g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
방법 W
5-페닐-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
1.0㎖의 디옥산중의 방법 V로부터의 생성물(100㎎/0.237mmol)의 교반시킨 용액에 32㎎(0.261mmol)의 페닐보론산 및 75㎎(0.356mmol)의 삼염기성 인산칼륨, 이어서 7㎎(0.006mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 탈기하고 100℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 1.0㎖의 메탄올을 첨가하고 이어서 50㎎의 NaOH를 첨가하고 신규한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 이어서 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시키고, 디클로로메탄 층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 건조 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 13㎎(20%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95에 기술된 바와 유사한 방법에 의해서 실시예 96 내지 99의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 96
사이클로헥실-메틸-(5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
사이클로메틸아민(용융점 200℃). LRMS: 307.4.
실시예 97
사이클로헥실-[5-(4-플루오로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-메틸-아민
사이클로헥실메틸아민(용융점 220℃). LRMS: 325.4.
실시예 98
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-아민
LRMS: 305.4.
실시예 99
[5-(3-클로로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-사이클로헥실-메틸-아민
사이클로헥실-메틸아민
LRMS: 455.9.
실시예 100
방법 X
4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴
3.0㎖의 3급-부탄올중에 현탁된 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴(54㎎/0.3mmol)(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 2102)의 타운젠드(Townsend) 등의 방법에 의해서 제조)의 교반시킨 용액에 피페리딘(59㎕/0.60mmol)에 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열시키고 실온에서 냉각시킨 후, 분별 깔대기로 옮기고 에테르(20㎖)로 희석시켰다. 용액을 1N HCl 2×10㎖를 사용하여 추출하고, 합쳐진 수층을 2N 수산화칼륨(KOH) 용액을 사용하여 pH 7까지 조정하여 침전물을 형성하고, 이를 여과로 수집하고 물로 세척하고 감압하에서 건조시켜 29㎎(42%)의 표제 화합물을 무채색 고체(용융점 209 내지 211℃)로 수득하였다.
실시예 101
5-에티닐-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 Y
4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
80㎖의 클로로포름에 용해된 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(30g/0.02mol)의 교반시킨 용액에 4.5g(0.02㎖)의 N-요오드숙신이미드를 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 제거하고 감압하에서 건조시켜 4.6g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
방법 Z
7-벤젠설포닐-4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 방법 X로부터의 생성물을 사용하여 상기 방법 U에 기술된 바와 같이 제조하여 5.4g(80%)의 금속을 수득하였다. LRMS: 419.6(M+1), 279.7.
방법 AA
7-벤젠설포닐-5-요오드-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
방법 Z로부터의 생성물을 사용하여 방법 V에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS: 469(M+1),329.1.
방법 BB
7-벤젠설포닐-4-피페리딘-1-일-5-트리에틸실라닐에티닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
질소하에서 화염 건조시킨 플라스크를 방법 AA로부터의 생성물 211㎎(0.5mmol), 19㎎(0.1mmol)의 요오드화구리(I) 및 58㎎(0.05mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 충진시켰다. 상기 혼합물에 1.5㎖의 무수 DMF중의 0.14㎖(1.0mmol)의 트리에틸아민 및 0.27㎖(1.5mmol)의 트리에틸실릴아세틸렌을 용액으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 동시에, 5.0㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 이어서 생성된 조질 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피(7:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 194㎎(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. LRMS: 481(M+1), 341.
방법 CC
5-에티닐-4-피페리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
2.0㎖의 무수 THF에 용해된 방법 BB로부터의 생성물(194㎎/0.40mmol)의 교반시킨 용액에 0.4㎖(0.4mmol)의 THF중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액을 점적하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 1g의 KOH를 함유하는 메탄올 용액(3.0㎖)으로 이전시키고, 신규한 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 진공 건조시켰다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 건조 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 72㎎(64%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체(용융점 179 내지 181℃)로 수득하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 일반식의 기이거나, OR9또는 S(O)qR9(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이고, 이때
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 니트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 니트로, 니트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R5는 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 기는 카복시, 시아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 및 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다]로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R5는 (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 시아노, 니트로, 할로, 중수소, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실로 구성된 군에 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나; 또는 R5는 R13CO(C1-C6)알킬 또는 R13CO(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, 중수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다]이거나; 또는 R5는 R14, R14(C1-C6)알킬 또는 R14(C3-C10)사이클로알킬(여기서, R14는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리디닐, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다)이거나; 또는 R5는 일반식의 기(식중, w는 0,1 또는 2이고, x는 0, 1, 2 또는 3이다)이거나; 또는 R5는 하기 화학식 II의 기이고,
    화학식 II
    [상기 식에서,
    g, h 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 3이고;
    F, K 및 P는 각각 독립적으로 산소, S(O)d(여기서, d는 0, 1 또는 2이다), NR6또는 CR7R8이고, 이때
    R6은 수소, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬 및 R13CO(C1-C6)알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다]로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R6은 R14(C2-C6)(여기서, R14는 (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딘, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C1-C6)알콕시아실, (C1-C6)알킬아미노아릴, ((C1-C6)알킬)2아미노아실 및 (C1-C6)아실피페리딜로 구성된 군에서 선택된다)이고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실(C1-C6)알킬아미노, 카복시, (C1-C6)알콕시아실, (C1-C6)알킬아미노아실, ((C1-C6)알킬)2아미노아실, 아미노아실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아릴설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, R13CO(C1-C6)알킬 및 R13CO(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다]로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R14, R14(C1-C6)알킬 또는 R14(C3-C10)사이클로알킬(여기서, R14는 (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다)이거나; 또는 하기 화학식 III의 기이다:
    화학식 III
    [상기 식에서,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 NR1R2[여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C1-C6)아실피페리딜, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R5(C1-C6)알킬 및 (C1-C5)알킬(CHR5)(C1-C6)알킬(여기서, R5는 하이드록시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알콕시, 피페라지노, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설폭실, (C6-C10)아릴설폭실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)아실피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노이다)로 구성된 군에서 선택된다]이거나; 또는 Z는 R6(C1-C6)알킬 또는 (C1-C5)알킬(CHR6)(C1-C6)알킬(여기서, R6은 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜이다)이다]];
    R9는 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 기는 카복시, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로 및 (C1-C6)알킬S(O)m(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다], R15R16NS(O)m[여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다], (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, R15R16N-CO-O, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬(여기서, R15및 R16은 상기 정의된 바와 같다), (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 니트로, 시아노(C1-C6)알킬, 니트로(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실; (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬(여기서, 알킬 기는 시아노, 니트로, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다), R13CO(C1-C6)알킬, R13CO(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R13은 R20O 또는 R20R21N이고, 이때 R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 및 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다], R14, R14(C1-C6)알킬 또는 R14(C3-C10)사이클로알킬[여기서, R14는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)아실피페라지노, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜, (C1-C6)알킬피페리딜, (C6-C10)아릴피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴피페리딜, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페리딜, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리딜 또는 (C1-C6)아실피페리딜이다]이거나; 또는 R9는 하기 화학식 II의 기이고,
    화학식 II
    [상기 식에서,
    g, h 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
    F, K 및 P는 각각 독립적으로 산소, S(O)d(여기서, d는 0, 1 또는 2이다), NR6또는 CR7R8(여기서, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다)이다];
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 니트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시(여기서, 알킬 또는 알콕시 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C6-C10)아릴설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C6-C10)아릴설포닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 기는 1 내지 3개의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-C0-NH, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 시아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설포닐, (C6-C10)아릴설포닐아미노, (C6-C10)아릴설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않는다)이나;
    단 R4및 R5중 하나가 수소인 경우, R4또는 R5중 다른 하나는 (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬일 수 없고;
    R4가 수소, 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-C10)사이클로알킬인 경우, R5는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬일 수 없고; R20및 R21은 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬일 수 없고; R14는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리디닐 또는 (C1-C6)알킬피페리디닐일 수 없고;
    알케닐 또는 알키닐의 sp2및 sp 탄소는 하이드록시 또는 아미노로 치환될 수 없고;
    R4가 수소인 경우, R5는 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 푸라닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 카복시(C1-C6)알킬일 수 없고;
    R4및 R5는 둘 모두 하이드록시(C1-C6)알킬일 수 없고;
    R4가 (C1-C6)알킬인 경우, R5는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 카복시(C1-C6)알킬일 수 없고;
    R1은 카복시(C1-C6)알킬티오 또는 (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬티오일 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 NR4R5인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C3-C10)사이클로알킬이며, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기가 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노 또는 (C1-C6)아실아미노로 치환되거나 치환되고, 사이클로알킬 기가 하이드록시, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C6)아실옥시로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R5가 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기가 중수소, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 및 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3가 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로헥실]-프로판-2-올;
    2-[3-[(2-하이드록시-에틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-4-메틸-사이클로헥실]-프로판-2-올;
    2-[(5-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
    (5-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민;
    2-[4-메틸-3-[(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-사이클로헥실]-프로판-2-올;
    2-[4-메틸-5-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로헥스-3-에닐]-프로판-2-올;
    2-[1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일]-프로판-2-올;
    2-[1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아제티딘-2-일]-프로판-2-올;
    (5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(5-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-메틸-아민;
    2-[3-[(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-사이클로헥실]-프로판-2-올;
    (2-에틸-4-이소프로페닐-사이클로펜틸)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
    2-[3-에틸-4-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로펜틸]-프로판-2-올;
    2-[3-에틸-4-[(2-하이드록시-에틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-사이클로펜틸]-프로판-2-올;
    2-[(2-에틸-4-이소프로페닐-사이클로펜틸)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
    (5-(S)-이소프로페닐-2-메틸-사이클로헥실)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
    3-메틸-8-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올;
    2-[사이클로헵틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
    2-[사이클로옥틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-에탄올;
    비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민; 및
    4-피페리딘-1-일-5-m-톨릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  7. (a) 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하거나, (b) 인간을 포함한 포유동물에서 단백질 티로신 키나아제 또는 야누스 키나아제 3(Janus Kinase; JAK3)을 저해하기 위한, 상기 질병 및 질환의 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. (a) 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하거나, (b) 인간을 포함한 포유동물에서 단백질 티로신 키나아제 또는 야누스 키나아제 3(JAK3)을 저해하기 위한, 상기 질병 및 질환의 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 포유동물 면역 시스템을 조절하는 1종 이상의 첨가제 또는 소염제와 조합하여 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  9. 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 단백질 티로신 키나아제 또는 야누스 키나아제 3(JAK3)을 저해하는 방법.
  10. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  11. 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 포유동물 면역 시스템을 조절하는 1종 이상의 첨가제 또는 소염제와 조합하여 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 단백질 티로신 키나아제 또는 야누스 키나아제 3(JAK3)을 저해하는 방법.
  12. 인간을 포함한 포유동물에게 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 포유동물 면역 시스템을 조절하는 1종 이상의 첨가제 또는 소염제와 조합하여 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 장기 이식 거부, 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨 에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 다른 자가면역 질환으로 구성된 군에서 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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