CN106831779B - 一类jak激酶抑制剂的新化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类JAK激酶抑制剂的新化合物，该化合物为式（I）化合物及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗在人体患者、哺乳动物患者中与Janus激酶(JAK)相关的疾病和病症；及其可作为Janus激酶(JAK)抑制剂在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类JAK激酶抑制剂的新化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其可用于调节蛋白激酶活性以便调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗Janus激酶(JAK) 相关疾病的JAK抑制剂，并可作为Janus激酶(JAK)抑制剂应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中。所述JAK相关疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、增生性疾病等。
背景技术
蛋白激酶(PK)是调控多种重要生物过程的一组酶，所述生物过程尤其包括细胞激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件，该事件控制对细胞外调节物或刺激物( 如生长因子、细胞因子或趋化因子) 响应的细胞的激活、生长、分化和存活。
Janus激酶（Janus kinase,JAK)是一类非跨膜型非受体型蛋白酪氨酸激酶家族，在细胞因子信号传递过程中起重要作用。JAK激酶既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定Src同源2结构域（Src homology 2 domain，SH2)的信号分子。目前有四种已知的哺乳动物JAK 家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区，功能是编码激酶蛋白；JH2结构域是“假”激酶区，对JH1的活性起调节作用；JH3-JH7组成一个四合一结构域，调节JAK与受体的结合。JAK3分布于骨髓和淋巴系统中，而JAK1、JAK2、TYK2广泛分布于多种组织细胞中。JAK激酶参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator oftranscription，STAT)是JAK的底物。信号转导和转录激活（STATs)蛋白家族中包括STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b及STAT6等7个成员。JAKs与STATs之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中起着重要作用（O'SULLIVAN LA,LIONGUE C,LEWIS RS,etal.Cytokine receptor signaling through the Jak Stat pathway in disease[J].MolImmunol,2007,44{10)：2497-2506.)。当细胞因子与其靶细胞上的特异性受体结合后可使JAK活化，继而催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化,并形成相应的STAT与受体复合物结合的“停泊位点”（docking site)。最后JAK激酶催化STAT蛋白磷酸化,活化的STAT形成同源或异源二聚体后进人细胞核内与特定的靶基因结合，调控目的蛋白表达（LVASHKIV LB,HU XY.Signaling by STATs[J].Arthritis Res Ther,2004,6(4):159-168.）此途径即JAK/STAT信号通路。JAK/STAT信号转导途径的异常活化与肿瘤、白血病等多种疾病的发生、发展和预后密切相关。
JAK/STAT信号通路是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生理学过程，对机体免疫应答、免疫细胞分化发育及炎症反应等有重要影响，在肿瘤、炎症及多种自身免疫等疾病的发生、发展中起重要作用。JAK/STAT信号通路的异常激活与多种肿瘤发生和发展密切相关。
JAK/STAT信号通路是一条由多种细胞因子受体刺激的信号转导通路，这些因子包括白介素类(如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21等）、干扰素类(包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等）、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、促生长素（GH)、催乳素（PRL)、促血小板生成素（TPO)、血小板衍生因子（PDGF)以及表皮细胞生长因子（EGF)等，其在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用（GHORESCHI K，LAURENCEA,O'SHEA JJ.Janus kinases in immune cell signaling [J].Immunol Rev,2009,228(1)：273-287.）。不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能。
在小鼠模型上的JAK1基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中起着关键作用（KISSELEVA T,BHATTACHARYA S，BRAUNSTEIN J，etal.Signaling through the JAK/STAT pathway,recent advances and futurechallenges[J].Gene,2002,285 (1-2):1-24.）。
在小鼠模型中敲除JAK2可导致贫血引起的动物死亡（SCHINDLER C，LEVY DE，DECKER T.JAK-STAT signaling：from interferons to cytokines[J].J Biol Chem,2007,282(28):20059-20063.）。人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F,其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症（PV)、特发性血小板增多症（ET)、特发性骨髓纤维化（IMF)、慢性粒细胞白血病（CML)等的发生密切相关（GHORESCHI K，LAURENCE A,O'SHEAJJ.Janus kinases in immune cell signaling [J].Immunol Rev,2009,228(1)：273-287.）。JAK2 抑制剂已描述适用于骨髓增殖性疾病(Santos 等人,Blood,2010,115:1131；Barosi G.和Rosti V.，Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；Atallah E.和Versotvsek S.，2009Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)。
JAK3缺陷首次在患有常染色体隐性重度联合免疫缺陷(SCID) 的人中被识别(Macchi等，1995.Nature377(6544) ：65-68)。JAK3 敲除小鼠也显示SCID 但未显示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有相关效应并因此成为用于免疫抑制的有前景的药物(Papageorgiou 和Wikman2004，Trends in Pharmacological Sciences25(11) ：558-62)。酪氨酸激酶JAK3的抑制剂已被描述适用作免疫抑制剂(例如美国专利6,313,129；Borie 等人,Curr.Opin.Investigational Drugs，2003，4:1297)。
TYK2是JAK家族中的第1个成员，其可被IF-Ns，IL-10,IL-6，IL-12，IL-23，IL-27等多种受体激活。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等（KISSELEVA T,BHATTACHARYA S,BRAUNSTEIN J,et al.Signaling through the JAK/STAT pathway,recent advances and future challenges[J].Gene,2002,285 (1-2):1-24.）。另外,Lamer AC小组的研究表明TYK2可有助于抑制乳腺癌的生长和转移（ZHANG Q,STURGILL JL,KMIECIAK M et al.The role of Tyk2 in regulation of breast cancer growth[J].JIntetferon Cytokine Res,2011,31(9)：671-677.）
综上所述，JAK 激酶的水平上阻断信号转导有望开发治疗或预防Janus 激酶(JAK) 相关疾病，如免疫、炎症、自身免疫、增殖性疾病如癌症、增生性疾病、过敏病症或疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、干眼症等。
美国辉瑞（Pfizer）公司研发的JAK抑制剂Tofacitinib能选择性抑制JAK3激酶，于2012年11月6日被FDA批准用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿性关节炎（RA）。Tofacitinib 的主要副作用有严重感染率和低密度脂蛋白水平提高，最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。除肝脂肪变性、周围水肿外，Tofacitinib的其他大部分不良反应，单抗类药物也都存在。Tofacitinib作为JAK抑制剂，批准说明书中的警告和注意事项与抗TNF 单抗药物基本相同。由于部分抑制了Jak2活性并干扰红细胞生成素和集落刺激因子等细胞因子发挥效应，因而也有临床研究报道， Tofacitinib可引起贫血和中性粒细胞减少症等副作用。此外，临床试验显示，Tofacitinib并不会致使T淋巴细胞总数减少，但会导致CD8+T细胞减少及自然杀伤细胞（NK细胞）轻微减少，因此服用Tofacitinib时还存在某些不确定的风险。[用于治疗类风湿性关节炎的 JAK 抑制剂，薛锋，刘飞，吴刚，尤启冬，《药学进展》2014，38（4）：264－273]
尽管目前已公开了一系列的JAK激酶抑制剂，但这些已上市或正处于研究阶段的JAK激酶抑制剂在疗效和安全性方面还有改进的空间，仍需要开发更好药效和安全性的新化合物。本发明的化合物作为Janus激酶(JAK)抑制剂，表现出良好的活性和安全性。
发明内容
本发明涉及作为JAK激酶抑制剂的一类新化合物，该化合物为式（I）化合物及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗在人体患者、哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与Janus激酶(JAK)相关的疾病和病症的疾病状态的方法；及其可作为Janus激酶(JAK)抑制剂应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中。
一种式（I）的新化合物：
（I）
包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其中：
Y1、Y2是（CR10R11）n；
n是0或1；
R10、R11是R3；
环A、环B为C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基、C11-15三元环基，其中环A、环B任选被一个或多个相同或不同的R1、R2所取代；
R1、R2是H、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R3是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、CONR6 R6’、SONR7 R7’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R4是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、CONR6 R6’、SONR7 R7’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R5是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R6、R6’分别是H、CN、NO2、CF3、COOR5、CONR6R6’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R7、R7’分别是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、CONR6R6’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R8是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、CONR6R6’、SONR7R7’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R9是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R4取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
本发明中所述的式（I）化合物，进一步优选如下所示的式（II）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）化合物；
（II）
（Ⅲ） （Ⅳ）
（Ⅴ）
其中，各字母和基团的定义均同前所述。
本发明的含义内，如下使用术语：
“卤素”是指F、Cl、Br、I、At。
“C3-7环烷基”是指具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基碳的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C5-7芳香杂环基”是指具有具有5-7个碳原子的芳香杂环基，例如咪唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶等。芳香杂环基的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C7-11芳香双环基”是指具有具有7-11个碳原子的芳香双环基，例如萘、茚等。芳香双环基的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C7-11芳香杂双环基”是指具有具有7-11个碳原子的芳香杂双环基，例如喹啉、异喹啉、苯并噻唑等。芳香杂双环基的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“Cl-8烷基”是指具有1-8个碳原子的烷基链，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。Cl-8烷基碳的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C2-8烯基”是指具有2-8个碳原子的烯基链，例如：-CH=CH，一CH=CH-CH3，-CH2-CH=CH2，-CH=CH-CH2-CH3，-CH=CH-CH=CH2。C2-8烯基碳的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C2-8炔基”是指具有2-8个碳原子的炔基链，例如：-C - CH，-CH.,-C - CH，CH2-CH2-C三CH，CH2-C - C-CH3。C2-6炔基碳的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
式（I）的化合物选自：
2-[2-(4-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(4-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-{2-[甲基-(4-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[甲基-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-[2-(甲基-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(甲基-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基}-氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
N7-[1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
式（II）的化合物选自：
N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-甲基)-N7-(5-氟-吡啶-2-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N4-(6-氟-3H-茚--4-甲基)-N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N4-(1-环戊基甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲基)-N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-苄-N4-（环戊烷-1,3-二烯-1-基-甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-吡嗪-2-甲基-N4-(3H-吡唑-4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5-氟-吡啶-2-甲基)-N4-(3H-吡唑-4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-N4-(3H-茚--4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-N4-异丁基-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5H-环戊烷嘧啶-2-甲基)-N4-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
式（Ⅲ）的化合物选自：
1-{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮
2-(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[(3H-苯并咪唑-4-甲基)-氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[(2,9-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-4a,7a-二氢-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[(9-羟甲基-2,9-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-甲基磺酰胺
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-甲醇
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲基磺酰胺
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸甲基酯
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲醇
{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-甲基磺酰胺
{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸
{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸甲基酯
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-甲基磺酰胺
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸甲基酯
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-甲醇
N-(4-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-环己基)-乙酰胺
N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N7-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N7-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
式（Ⅳ）的化合物选自：
1-{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮
2-(2-{7-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[(1H-苯并咪唑-4-甲基)-氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[(2,7-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[(7-羟甲基-2,7-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-羟甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-甲基磺酰胺
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-甲醇
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲基磺酰胺
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸甲基酯
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲醇
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲基磺酰胺
{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-甲基磺酰胺
{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸
{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸甲基酯
N-(4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-甲基}-环己基)-丙烯酰胺
N4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N4-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
式（Ⅴ）的化合物选自：
2-{2-[7-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-苯基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-{2-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[7-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[4-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[7-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[4-(6,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[7-(2,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[4-(9-羟甲基-6,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[7-(9-羟甲基-2,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
3-环戊烷-3-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-吡啶-4-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-吡唑-1-基}-丙腈
3-环戊烷-3-{4-[7-(2-氧-2,3-二氢-吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡唑-1-基}-丙腈
3-{4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-3-氧-丙腈
N-(3-{4-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-苯基)-丙烯酰胺
N-(3-{7-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯基)-丙烯酰胺
N4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-N7-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-环己基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-[1-(3-二甲氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-N4-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
“前药”是指通过与酶、胃酸等在生理条件下在活体内例如通过各自在酶催化下进行的氧化、还原、水解等反应转化为本发明化合物的衍生物。
“代谢物”是指在细胞或有机体优选人中源自本发明任意化合物的所有分子。
“同位素衍生物”是指与构成化合物之一或多个原子处以非天然比例含有同位素的所述的化合物。例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N) 等。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂物理结合的化合物形式。此物理结合包含氢键结合。常规溶剂包含水、乙醇、甲醇、乙酸等。式（I）化合物可以结晶形式制备且可呈溶剂合物形式（例如水合形式）。适宜溶剂合物包含药学可接受的溶剂合物( 例如水合物)，且进一步包含化学计量溶剂合物及非化学计量溶剂合物。在某些情形下，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够解离。“溶剂合物”涵盖溶液相及可解离溶剂合物。代表性溶剂合物包含水合物、乙醇合物及甲醇合物等。
对于式(I)化合物，本发明还包括所有比例的所有互变异构体和立体异构体形式及一起以任意比例作为其混合物，及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物。
对于式(I)的化合物可通过本领域公知的方法例如通过液相色谱分离异构体。适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。另外，对映异构体可通过将其转化为非对映异构体来分离，即与对映异构体纯的辅助化合物偶联，随后分离所得非对异构体并裂解辅助残基。或者，可使用光学纯的起始材料从立体选择性合成获得式(I)化合物的任意对映异构体。
式(I)化合物可以晶体或无定形形式存在。此外，式(I)化合物的某些晶体形式可以多晶型形式存在，其包括在本发明范围内。可以使用许多常规分析技术包括但不限于单晶X-射线粉末衍射(XRPD)图、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固体核磁共振(ssNMR)表征来区分式(I)化合物的多晶型。
式(I)化合物的药学可接受的盐，包含一个或多个碱性或酸性基团，本发明还包括其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，包含酸性基团的式(I)化合物能根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。可存在并可根据本发明以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式使用包含一个或多个碱性基团，即能被质子化的基团的式(I)化合物。适当酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸。如果式(I)化合物在分子内同时包含酸性和碱性基团，本发明还包括除了提及的盐形式之外的内盐或内铵盐（两性离子）。式(I)的各个盐能由本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触获得，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换获得。本发明还包括式(I)化合物的所有盐，其由于低生理学相容性不直接适用于药物，但是其可例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语是指由管理机构例如CFDA（中国）、EMEA（欧洲）、FDA (美国)等任意国家管理机构认证的用于哺乳动物优选人。
“药物组合物”在用作药物时，本发明式（I）化合物及式（I）化合物的盐、同位素衍生物、代谢物、前药、溶剂合物与具有生物活性和或不具有生物活性物质组成的组合物作为JAK抑制剂在治疗或预防免疫、自身免疫性或变应性病症、增生疾病或增殖性疾病、炎症、过敏病症、移植排斥、免疫介导中的应用。
本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体，可用作制成注射和非注射给药途径的药物制剂和药物剂型。所述载体包括药学领域所有的可用于制成注射和非注射给药途径的药物制剂，例如稀释剂、润湿剂、填充剂、粘合剂、湿滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、阻滞剂、吸附剂、助悬剂、絮凝剂、反絮凝剂、乳化剂、常用基质、增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、等渗调节剂、PH调节剂、金属离子络合剂、硬化剂、增稠剂、吸收促进剂等。
本发明式(I)化合物和药物组合物可制成注射或非注射给药途径的药物制剂和药物剂型。适于皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、肺部（鼻或口腔吸入）、直肠、局部、肠胃外、关节内、眼部、鼻腔给药等，虽然在任意给定情况下最适当的途径将依赖于要治疗的疾病状态的性质和严重程度以及活性成分性质。它们可以方便地存在于单一剂型中，并且由药学领域公知的任意方法制备。
本发明中Janus激酶(JAK)相关的疾病和病症为免疫、炎症、自身免疫、增殖性疾病如癌症、增生性疾病、过敏病症或疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、干眼症等。
自身免疫疾病为至少部分由身体对抗自身组分例如蛋白质、脂质或DNA 的免疫反应引发的疾病。器官特异性自身免疫病症的实例为影响胰腺的胰岛素依赖性糖尿病(I型)、影响甲状腺的桥本甲状腺炎和格雷夫斯病、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库欣病和爱迪生氏病、影响肝的慢性活动性肝炎；多囊卵巢综合征(PCOS)、乳糜泻、牛皮癣、炎性肠病(IBD) 和强直性脊柱炎。非器官特异性自身免疫病症的实例为类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮和重症肌无力。
炎症性肠病(IBD)是一组免疫介导的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC)和克罗恩病（CD),是胃肠道炎症性疾病的重要类型之一。克罗恩病最常涉及末端回肠和结肠，并且是透壁的和不连续的。相反，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的并且限于直肠和结肠粘膜层。在限定至回肠和结肠的大约10%的情况下，克罗恩病或溃疡性结肠炎的确定分类不能被做出，并且被称为“不确定的结肠炎”。两种疾病都包括皮肤、眼睛或关节的肠外炎症。中性粒细胞诱导的伤害可通过使用中性粒细胞迁移抑制剂而预防(Asakura 等，2007，World J Gastroenterol.13(15) ：2145-9)。
系统性红斑狼疮(SLE)是由T-细胞介导的B-细胞激活产生的慢性炎性疾病，其导致血管球性肾炎和肾衰竭。人SLE在早期的特征为持久的自身反应性CD4+记忆细胞的扩张(D'Cruzetal.,2007, Lancet 369 (9561):587-596)。
类风湿关节炎（RA）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫疾病，病变主要累及关节的滑膜关节和关节外的表现广泛而多变，最终导致关节结构破坏、功能丧失致残率较高。据统计，全世界患病率平均1％左右，美国为3.0%，日本为0.3%，我国初步流行病学调查为0.29%。
细胞凋亡不足及增生过度被认为是RA发病的主要机制之一，因此STAT1和STAT3的平衡对发病过程有重要调控作用。（用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂，薛锋等，药学进展，2014，38（4）：264～273）。（中国和日本类风湿性关节炎的比较研究，张凤山，赵育松，ILAR－北京国际风湿性疾病研讨会资料，1993）。
类风湿关节炎目前验证最全面、疗效确切的一类，包括TNF拮抗剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）、IL-1R拮抗剂、IL-6单抗、CTL-4融合蛋白、抗CD20单抗等目前，我国RA患者应用TNF拮抗剂的比例不断增加，2007年，一项全国16家大型综合性三甲医院关于RA用药的多中心调查结果显示，694例患者中使用生物制剂的比例为1.16%；2009年一项全国18家三甲医院关于RA过去1年内用药情况的多中心调查结果显示，435例患者中使用生物制剂的比例为9%。TNF拮抗剂的出现使得RA患者的生活质量得到了显著提高；但西班牙风湿病学会的学者对2000年2月正式推出的西班牙风湿病学会生物制品资料库（BIOBADASER数据库）中不同TNF拮抗剂长期使用的安全性、结核发生情况进行了分析，结果显示：TNF拮抗剂治疗的RA患者，其结核病患病率增加了12-20倍。
那么是什么原因造成这样的结果呢？研究发现，生理情况下TNF-α可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死结核分枝杆菌，能够促进结核分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散。当TNF-α的作用被阻断后，这些保护作用减弱或消失，因此应用TNF拮抗剂治疗可能增加结核病的发生风险。（文献报导：使用TNF拮抗剂会增加结核感染风险，白毅，中国医药报2015-06-03）
多发性硬化（Multiple sclerosis，MS)是中枢神经系统白质炎症性脱髓鞘性自身免疫性疾病，髓鞘脱失与浸润的淋巴细胞（CD4+ T)介导的细胞免疫有关。SOCS1能抑制JAK2诱导的STAT3的磷酸化,使用JAK2 抑制剂(AG490)可以模拟SOCS1对JAK2-STAT3的抑制作用。（SOCS1-JAK2-STAT3信号通路在C57BL/6小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中作用机制探讨，董梅等，中国免疫学杂志，2014，30（4）：459～463）。
I型糖尿病由自身反应性T细胞对分泌胰岛素的胰岛β细胞的选择性进攻而继发。在这种疾病中以JAK3为靶标是基于这样的观察：已知通过JAK途径传导信号的多种细胞因子参与β细胞的T细胞介导的自身免疫性损伤。事实上，JAK3 抑制剂，JANEX-1在I型糖尿病的NOD小鼠模型中显示预防自发的自身免疫性糖尿病的发展。
增生疾病尤其是癌症的方法。癌症包含一组特征在于异常细胞的失控生长和扩散的疾病。通常，癌症分类为实体瘤的癌症 ( 如，前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卡斯特莱曼病、黑色素瘤等)，血液癌症 ( 如，淋巴瘤、白血病，诸如急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(AML) 或多发性骨髓瘤)，皮肤癌（诸如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL) 和皮肤B细胞淋巴瘤以及示例性皮肤T细胞），淋巴瘤（包括塞泽里综合征(Sezary syndrome)和蕈样肉芽肿病）等。
移植排斥（同种异体移植排斥）包括但不限于例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植之后的急性和慢性同种异体排斥。已知T细胞在同种异体排斥的特异性免疫反应中起关键作用。超急性、急性和慢性器官移植排斥可以治疗。超急性排斥发生在移植的几分钟内。急性排斥通常发生在移植的六至十二个月之内。超急性和急性排斥通常是可逆的，其中用免疫抑制剂治疗。特征为器官功能的逐渐损失的慢性排斥是移植接受者持续关心的，因为其可在移植后的任何时间发生。
移植物抗宿主病(GVDH)是异源骨髓移植(BMT)的主要并发症。GVDH由识别组织相容性复杂系统中的接受者差异并且对其作出反应的供体T细胞引起，这导致了显著的发病率和死亡率。JAK3在诱导GVHD中起关键作用，用JAK3押制剂JANEX-1进行治疗显示出削弱GVHD严重性(综述在Cetkovic-Cvrlje and Ucken，2004)。
干眼症(DES，也称为干燥性角膜结膜炎) 是眼科医生治疗的最常见问题之一。有时DES 被称为泪液功能不全综合征(Jackson，2009.Canadian Journal Ophthalmology44(4)，385-394)。DES影响最高达10%的年龄在20至45岁之间的人口，且百分比随年龄增长。尽管可利用许多种类的人工泪液产品，但这些产品仅提供症状的暂时缓解。因此，需要治疗干眼的制剂、组合物和治疗方法。干眼有时也称为干燥性角膜结膜炎，干眼症的治疗包括改善干眼症的特定症状，如眼部不适、视觉障碍、泪膜不稳定、眼泪高渗透压和眼球表面的炎症。
因此，本发明的化合物及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，用于预防或治疗免疫、炎症、自身免疫、增殖性疾病如癌症、增生性疾病、过敏病症或疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、干眼症等的方法。
本发明有益的效果
通过本发明技术方案的实施，结果表明本发明所述的化合物式（I）具有良好的抑制JAK活性和药代动力学性质，与Tofacitinib具有生物相似性，无细胞毒性，大鼠单次口服灌胃给药未见明显毒性。
具体实施方式
实施例1：将本发明式（I）、式（II）、式（I）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）优选的化合物、Tofacitinib和Decernotinib分别与JAK3进行分子对接，观察其与JAK3靶标的结合情况。结合度好的化合物优选作为实施例2-31的化合物。结果见表1。
表1.与JAK3靶标的结合实验结果
注：1.（A）80＜与JAK3靶标的结合度＜100；
2.（B）100＜与JAK3靶标的结合度＜120；
3.（C）120＜与JAK3靶标的结合度＜140；
4.（D）与JAK3靶标的结合度＞140；
5.Tofacitinib的结构式：
实施例2：N7-[1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
化合物结构：
合成路线：
合成方法：
取一定量的吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺一乙酰放置到三口烧瓶中，加2－5倍量的二氯甲烷，搅拌均匀，将2-2ˊ-氯乙基-5-氟嘧啶溶于2－10倍量二氯甲烷的溶液，然后慢慢加入到三口烧瓶中，加完后，－10度至80度反应1小时－10小时，放至室温，蒸馏去除二氯甲烷至固体，三氯甲烷重结晶，得白色产物N7-[乙酰胺]-N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，产率50％－60％。
取一定量的N7-[乙酰胺]-N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，放置到三口烧瓶中，加3－10倍量的碳酸氢钠溶液，搅拌均匀，通过双排管技术排空反应体系的空气，并充以氮气，50度至100度反应2小时－7小时，冷却后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠混合溶液，搅拌30min后，有机相蒸干，柱色谱纯化得白色产物N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，产率50％－80％。
取一定量的N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，放置到三口烧瓶中，加2－3倍量二氯甲烷，搅拌溶解，加入1-(2,2-二氟-乙基)、4-氯咪唑，60度至100度反应5小时－10小时，放置室温，蒸干二氯甲烷，柱色谱纯化得白色产物N7-[1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，产率40％－70％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.44(1H), δ4.0(1-NH), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ7.02(1H), δ7.02(1H), δ7.29(1H), δ7.28(1H), δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.8(3H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH)
实施例3：2-[2-(4-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
化合物结构：
合成路线：
合成方法：
取一定量的吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺一乙酰放置到三口烧瓶中，加2－5倍量的二氯甲烷，搅拌均匀，将1-羟乙基、2氯、咪唑溶于2－10倍量二氯甲烷的溶液，然后慢慢加入到三口烧瓶中，加完后，30度至100度反应4小时－10小时，放至室温，蒸馏去除二氯甲烷至固体，三氯甲烷重结晶，得白色产物N7-[乙酰胺]-N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，产率50％－60％。
取一定量的N7-[乙酰胺]-N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，放置到三口烧瓶中，加3－10倍量的碳酸氢钠溶液，搅拌均匀，通过双排管技术排空反应体系的空气，并充以氮气，50度至100度反应2小时－7小时，冷却后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠混合溶液，搅拌30min后，有机相蒸干，柱色谱纯化得白色产物N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，产率45％－80％。
取一定量的N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，放置到三口烧瓶中，加2－3倍量二氯甲烷，搅拌溶解，加入3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-氯乙基，60度至120度反应4小时－10小时，放置室温，蒸干二氯甲烷，柱色谱纯化得白色产物2-[2-(4-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇，产率40％－60％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.08(1H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1H), δ7.08(1H), δ7.27(1H), δ7.30(1H), δ7.34(1H), δ8.34(1H), δ8.20(1H), δ3.80(3H), δ1.38(3H)
实施例4：2-[2-(7-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3：
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ2.0(1-NH), δ4.08(1H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1H), δ7.34(1H), δ7.3(1H), δ7.27(1H), δ7.08(1H),δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ1.38(3H), δ3.80(3H)
实施例5：2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3：
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ6.65(1H), δ6.80(1H), δ7.10(1H), δ6.39(1H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.80(3H), δ2.78(3H)
实施例6：2-{2-[甲基-(4-{ [3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-甲氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
化合物结构：
合成路线：
合成方法：
取一定量的吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺一乙酰放置到三口烧瓶中，加2－5倍量的二氯甲烷，搅拌均匀，将1-羟乙基、2氯、咪唑溶于2－10倍量二氯甲烷的溶液，然后慢慢加入到三口烧瓶中，加完后，30度至100度反应4小时－10小时，放至室温，蒸馏去除二氯甲烷至固体，三氯甲烷重结晶，得白色产物N7-[乙酰胺]-N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，产率50％－60％。
取一定量的N7-[乙酰胺]-N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，放置到三口烧瓶中，加3－10倍量的碳酸氢钠溶液，搅拌均匀，通过双排管技术排空反应体系的空气，并充以氮气，50度至100度反应2小时－7小时，冷却后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠混合溶液，搅拌30min后，有机相蒸干，柱色谱纯化得白色产物N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，产率45％－80％。
取一定量的N4-[1-羟乙基、2-咪唑]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺，放置到三口烧瓶中，加2－3倍量二氯甲烷，搅拌溶解，加入3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-氯乙基，60度至120度反应4小时－10小时，放置室温，蒸干二氯甲烷，柱色谱纯化得白色产物2-[2-(4-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇，产率40％－60％。
取一定量的2-[2-(4-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇，放置到三口烧瓶中，加2－4倍量氯甲烷，搅拌，60度至120度反应4小时－10小时，放置室温，蒸干二氯甲烷，乙醇重结晶纯化得白色产物2-{2-[甲基-(4-{ [3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]- 甲氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-氨基]-咪唑-1-基}-乙醇，产率40％－60％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ7.28(1H), δ7.29(1H), δ7.20(1H), δ7.02(1H), δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.8(3H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ2.47(3H), δ2.47(3H)
实施例7：2-{2-[甲基-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例6。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ3.81(2H), δ7.28(1H), δ7.29(1H), δ7.20(1H), δ7.02(1H), δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.80(3H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ2.47(3H), δ2.47(3H)
实施例8：2-[2-(甲基-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例6。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ2.0(1-NH), δ3.91(2H), δ7.28(1H), δ7.29(1H), δ7.20(1H), δ7.02(1H), δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.80(3H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ2.47(3H)
实施例9：2-[2-(甲基-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基}-氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例6。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ7.28(1H), δ7.29(1H), δ7.20(1H), δ7.02(1H), δ8.20(1H), δ8.34(1H),δ3.80(3H),δ7.0(1H),δ7.0(1H),δ3.92(2H), δ4.01(2H),δ2.0(1-OH), δ2.47(3H)
实施例10：2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例6。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H),δ4.0(1-NH),δ6.6(1H),δ6.1(1H),δ3.81(2H),δ7.28(1H),δ7.29(1H),δ7.20(1H),δ7.02(1H),δ8.20(1H),δ8.34(1H),δ3.80(3H),δ7.0(1H),δ7.0(1H),δ3.92(2H),δ4.01(2H),δ2.0(1-OH), δ2.47(3H)
实施例11：N-(4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-甲基}-环己基)-丙烯酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
394.22
实施例12：2-(2-{7-[(2,7-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3：
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ2.0(1-NH), δ4.42(2H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ3.1(2H), δ7.50(1H),δ13.4(1-NH), δ7.7(1H)
实施例13：1-{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ2.0(1-NH), δ3.91(2H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H),δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ7.28(1H), δ7.29(1H),δ7.20(1H), δ7.02(1H), δ8.4(1H), δ8.4(1H),δ2.2(3H)
实施例14：N4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-吡咯[2,3-d]嘧啶e-4,7-二胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ2.0(1-NH), δ3.91(2H), δ7.0(1H), δ6.9(1H), δ3.63(3H), δ7.28(1H), δ7.29(1H), δ7.20(1H), δ7.02(1H),δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.80(3H)
实施例15：(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸甲基酯
化合物结构：
合成方法参照实施例3.
MS:458.19
实施例16：N7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N4-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3.
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ2.0(1-NH), δ3.91(2H), δ8.0(1H), δ3.63(3H), δ7.28(1H), δ7.29(1H), δ7.20(1H), δ7.02(1H), δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.80(3H)
实施例17：2-(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.28(1H), δ7.29(1H), δ7.20(1H), δ7.02(1H), δ8.20(1H), δ8.34(1H), δ3.80(3H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH)
实施例18：2-(2-{4-[(3H-苯并咪唑-4-甲基)-氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.06(1H), δ7.14(1H), δ7.51(1H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ8.08(1H), δ5.0(1-NH)
实施例19：2-(2-{4-[(2,9-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-4a,7a-二氢-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
395.19
实施例20：2-(2-{4-[(9-羟甲基-2,9-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.83(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ3.1(2H), δ7.50(1H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH),δ7.4(1H), δ5.97(2H), δ2.0(1-OH)
实施例21：2-{2-[7-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ7.88(1H), δ8.75(1H),δ8.78(1H), δ9.26(1H)
实施例22：N7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.02(1H), δ7.20(1H), δ7.29(1H),δ7.28(1H), δ8.34(1H), δ8.20(1H), δ7.0(1H),δ6.9(1H), δ3.63(3H), δ3.80(3H)
实施例23：(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲基磺酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
Δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.02(1H), δ7.20(1H), δ7.29(1H), δ7.28(1H), δ8.34(1H), δ8.20(1H), δ8.0(1H),δ3.80(3H), δ5.85(2H), δ2.0(2-NH)
实施例24：N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N7-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.02(1H), δ7.20(1H), δ7.29(1H), δ7.28(1H), δ8.34(1H), δ8.20(1H), δ8.1(1H),δ3.80(3H), δ3.63(3H)
实施例25：(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-甲醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ4.32(2H), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.02(1H), δ7.20(1H), δ7.29(1H), δ7.28(1H), δ8.34(1H), δ8.20(1H), δ8.1(1H),δ3.8(3H), δ5.97(2H), δ2.0(1-OH)
实施例26：N-(3-{4-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-苯基)-丙烯酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.5(1H), δ7.4(1H), δ3.73(2H), δ1.87(2H), δ2.36(2H), δ2.24(2H), δ1.50(2H), δ1.50(2H),δ1.50(2H), δ2.24(2H), δ6.84(1H), δ7.00(1H),δ6.99(1H), δ6.20(1H), δ8.0(1-NH), δ6.48(H),δ6.17(H), δ5.71(H)
实施例27：3-{4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-3-氧-丙腈
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH),δ2.63(1H),δ2.6(1H),δ6.6(1H),δ6.1(1H),δ4.0(1-NH),δ1.69(2H), δ3.34(2H), δ3.34(2H), δ1.69(2H), δ3.30(2H), δ7.3(1H),δ7.5(1H),δ3.8(3H)
实施例28：N-(3-{7-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯基)-丙烯酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ7.4(1H), δ7.5(1H), δ3.73(2H), δ1.87(2H), δ2.36(2H), δ6.84(1H), δ7.00(1H), δ6.99(1H), δ6.20(1H), δ8.0(1-NH), δ2.24(2H), δ1.50(2H), δ1.50(2H), δ1.50(2H), δ2.24(2H), δ6.48(H), δ6.17(H), δ5.71(H)
实施例29：2-(2-{7-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH),δ6.45(1H), δ6.55(1H), δ6.13(1H), δ7.0(1H), δ7.0(1H),δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ8.20(1H), δ8.34(1H),δ3.80(3H)
实施例30：2-{2-[7-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ6.46(1H), δ7.45(1H), δ6.90(1H), δ7.0(1H) , δ7.0(1H), δ5.0(1-NH), δ8.08(1H) , δ3.92(2H),δ4.01(2H), δ2.0(1-OH)
实施例31：2-{2-[7-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
化合物结构：
合成方法参照实施例3。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ8.39(1H), δ4.0(1-NH), δ6.6(1H), δ6.1(1H), δ4.0(1-NH), δ8.53(1H), δ7.26(1H), δ7.0(1H), δ7.0(1H), δ3.92(2H), δ4.01(2H), δ2.0(1-OH), δ9.26(1H),δ8.78(1H)
实施例32：对JAK的抑制作用
研究化合物对纯化的重组JAK活性的影响,是从酶学水平研究化合物对JAK的抑制活性。其实验原理为采用一种发光法激酶检测方法，用于检测JAK与底物Poly (4:1 Glu,Tyr)肽反应产生的ADP含量：ADP转化为ATP后，ATP 即可作为Ultra-Glo荧光素酶催化反应的底物，产生光信号。发光信号与ADP的量和激酶活性正相关。因此，通过观察化合物对JAK与底物反应产生的发光信号来确定其对重组的JAK的抑制效果，用IC50表示。
实验方法：10个不同浓度的化合物分别在37℃与JAK1、JAK2和JAK3孵育60分钟，然后加入底物及ATP混合，37℃反应50分钟后加入25μlADP-Glo™混合2分钟，室温反应50分钟。再加入50μl检测试剂混合2分钟，室温孵育50分钟，用化学发光仪检测。结果见表2。
表2 对JAK的抑制作用实验结果
注：1.（A）20nM 或更小；
2.（B）>20nM 至100nM；
3.（C）> 100nM
实施例33：对p-STAT5的抑制作用
JAK-STAT信号传递通路主要发生在白细胞中，因此参与免疫调节。 IL-3 激活细胞膜上的受体后导致JAK2发生自身磷酸化并激活。STAT蛋白结合在磷酸化的受体上并被JAK磷酸化。磷酸化的STAT与另外一个磷酸化的STAT蛋白结合形成二聚体并向细胞核转移。在细胞核，STAT与DNA结合并促进基因转录，引起免疫反应。因此，通过观察化合物对IL-3介导的STAT5（如下表所示）的磷酸化来确定其对JAK2的抑制效果。
实验方法：将化合物按照11个不同浓度用DMSO稀释，取200μl稀释后的化合物加入24孔板；将TF-1细胞（ATCC TIB-202）用0.5%的血清饥饿过夜，然后将其调整到2×106 /ml，取200μl细胞加入到上述已经加入化合物的24孔板中，混匀后，37℃细胞培养箱孵育60分钟；60分钟后，每孔加入12ng的IL-3，37℃细胞培养箱再刺激60分钟；刺激60分钟后， 2%PFA室温固定30分钟；将固定后的细胞加入到BD流式管中，4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；加入500μl甲醇，4℃孵育60分钟穿膜；4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；加入2mlFACS buffer，4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；加入2mlFACS buffer，4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；每管加入5μl STAT5（pY694）抗体（562077），室温避光孵育60分钟；加入2mlFACS buffer，4℃水平离心，1500rpm，5分钟；每管加入300μlFACS buffer重悬，用流式细胞仪检测，观察化合物对p-STAT5的抑制作用，用IC50表示。结果见表3。
表3 对p-STAT5的抑制作用实验结果
注：1.（A）200nM 或更小；
2.（B）>200nM 至2000nM；
实施例34 ：对p-STAT6的抑制作用
IL-4诱导STAT6的磷酸化是检测抑制剂在JAK1-JAK3通路的细胞水平活性的关键实验。
实验方法：将化合物按照11个不同浓度用DMSO稀释，取200μl稀释后的化合物加入24孔板；将THP1细胞（ATCC TIB-202）调整到2×106 /ml，取200μl细胞加入到上述已经加入化合物的24孔板中，混匀后，37℃细胞培养箱孵育60分钟；60分钟后，每孔加入8ng的IL-4，37℃细胞培养箱再刺激60分钟；刺激60分钟后，用2%PFA室温固定30分钟；将固定后的细胞加入到BD流式管中，4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；加入500μl甲醇，4℃孵育60分钟穿膜；4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；加入2mlFACS buffer，4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；加入2mlFACS buffer，4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；每管加入5μlSTAT6（pY641）抗体（562078），室温避光孵育60分钟；加入2mlFACS buffer，4℃水平离心，1500rpm, 5分钟；每管加入300μlFACS buffer重悬，用流式细胞仪检测，观察化合物对p-STAT6的抑制作用，用IC50表示。结果见表4。
表4 对p-STAT6的抑制作用实验结果
注：1.（A）200nM 或更小；
2.（B）>200nM 至2000nM；
实施例35 ：对胶原蛋白诱发的小鼠类风湿关节炎的影响
在胶原蛋白诱发的小鼠类风湿关节炎（CIA）模型中，研究选择的化合物的抑制活性。Ⅱ型胶原蛋白（CII）大多存在于关节软骨中，是一种与免疫系统隔绝的蛋白质，但在病理条件下可作为一种自身抗体呈现出来，50％类风湿关节炎（RA）患者血清中存在抗CII的自身抗体，这表明CII可诱导产生关节炎性质的自身免疫反应。
用10周龄雄性DBA-1小鼠进行二次免疫，初次免疫（在第０日）：酒精棉球消毒小鼠尾根部皮肤，于小鼠尾根部2-3cm处皮下注射乳化好的胶原蛋白100μl（CII与CFA体积比为1:1）（含CII 150μg和热灭活的分枝杆菌50μg）；二次免疫（在第21日）：酒精棉球消毒小鼠尾根部皮肤，于小鼠尾根部2-3cm处皮下注射乳化好的胶原蛋白50μl（CII与IFA体积比为1:1）（含CII 75μg）。二次免疫后小鼠随机分组，分为对照组(助溶剂组)和试验组。试验组将化合物悬浮于1%甲基纤维素的水悬浮液，在第23日开始给药至第41日结束给药，药物剂量为30mg/kg，每次灌胃200μl，每天2次；对照组同法给予助溶剂。每日测评临床炎症症状分数。评分标准如下：0分：无红斑和水肿；1分：两只足小趾关节红斑水肿；2分：全部趾关节或前脚掌红斑水肿；3分：踝关节以下延伸到趾关节红斑水肿；4分：踝关节至全爪红肿或关节畸形。每只小鼠四肢评分相加总评分为小鼠关节炎指数，总分为16分。分别观测对照组和试验组小鼠炎症症状，计算临床炎症症状分值，采用双侧、非配对t-检验法比较试验组与对照组的临床炎症症状分值，评价化合物对胶原蛋白诱发的小鼠类风湿关节炎的影响，用P值表示。结果见表5。
表5 对胶原蛋白诱发的小鼠类风湿关节炎的影响
注：1.P＜0.05，试验组与对照组小鼠临床炎症症状分值统计学分析比较差异有显著性；
2.P＜0.01，试验组与对照组小鼠临床炎症症状分值统计学分析比较差异有极显著性。
实施例36 ：对人肿瘤细胞体外增殖的抑制作用
取人胃癌细胞SNU-5、肝癌细胞Hep-G2、肺癌细胞EBC-1、胃癌细胞BGC-823、脑星形胶质母细胞瘤U87MG、宫颈癌细胞Hela、乳腺癌细胞Bcap-37，将化合物用DMSO配制成20mM的溶液，将系列化合物和紫杉醇（储液0.2mM）用DMSO 3倍梯度稀释（10个浓度）；分别取5μl梯度稀释好的化合物溶液和紫杉醇加入到495μl含有10% FBS的培养基中，配制成2X待测化合物。
取100μl含2X待测化合物、紫杉醇加到96孔板相应孔中，二氧化碳细胞培养箱培养72小时。
去除培养基，每孔加入XTT工作液（0.3mg/ml XTT；0.00265mg/ml PMS）150μl，二氧化碳培养箱中放置2小时，微孔板振荡器震荡5分钟，酶标仪450nm读取吸光值，计算化合物对人肿瘤细胞的抑制率（%），求得IC50值（μM）。结果见表6。
表6 对人肿瘤细胞体外增殖的抑制作用（IC50，μM）
实施例37 ：细胞毒性试验
实验原理：CCK8中的wst-8在电子耦合试剂存在的情况下，可以被线粒体内的脱氢酶还原生成高度水溶性的橙黄色的甲臜产物（formazan）。颜色的深浅与细胞的增殖成正比，与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450nm波长处测定OD值，间接反映活细胞的数量，用于测定化合物的细胞毒性。
实验方法：根据实验过程中流式细胞仪及显微镜的形态观察，各化合物毒性非常小。为了进一步定量确认化合物毒性，用CCK-8的方法检测了HELA细胞的增殖，详细方法如下：将化合物按照10个不同浓度用DMSO稀释，取100ml稀释后的化合物加入96孔板；将HELA细胞调整到2×105/ml，取100ml细胞加入到上述已经加入化合物的96孔板中，混匀后，37℃细胞培养箱孵育24小时；向每孔加入20μl CCK溶液；将培养板在培养箱内孵育4小时；用酶标仪测定在450nm处的吸光度。
实验结果：各化合物均没有浓度依赖性地改变细胞数量，表明这些化合物对HELA细胞无毒性。结果见表7。
表7 细胞毒性实验结果
实施例38：大鼠急性毒性试验
取化合物，观察大鼠单次口服灌胃给药急性毒性，计算LD50。结果见表8。
表8 大鼠单次口服灌胃给药急性毒性实验结果
注：1.（A）LD50＜10mg/kg；
2.（B）10mg/kg＜LD50＜50mg/kg；
3.（C）50mg/kg＜LD50＜100mg/kg；
4.（D）100mg/kg＜LD50＜500mg/kg；
5.（E）500mg/kg＜LD50＜1000mg/kg；
6.（F）LD50＞1000mg/kg。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种式(I)的化合物：
包括其药学上可接受的盐，其中：
Y1、Y2是(CR10R11)n；
n是0或1；
R10、R11是R3；
环A、环B为C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基、C11-15三元环基，其中环A、环B任选被一个或多个相同或不同的R1、R2所取代；
R1、R2是H、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R3是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、CONR6 R6’、SONR7 R7’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R4是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、CONR6 R6’、SONR7 R7’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R5是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R6、R6＇分别是H、CN、NO2、CF3、COOR5、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R7、R7＇分别是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R8是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R9是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R12是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR5、CONR6 R6’、SONR7 R7’、COR8、R9OH、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基；
R13是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基。
2.如权利要求1所述的式(I),即式(II)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)化合物；
其中，各字母和基团的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物选自：
2-[2-(4-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(4-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-{2-[甲基-(4-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[甲基-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-[2-(甲基-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基}-氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(甲基-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基}-氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
2-[2-(7-{甲基-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-氨基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-咪唑-1-基]-乙醇
N7-[1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-N4-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
4.如权利要求2所述的化合物，其中式(II)的化合物选自：
N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-甲基)-N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N4-(6-氟-3H-茚--4-甲基)-N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N4-(1-环戊基甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲基)-N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-苄-N4-(环戊烷-1,3-二烯-1-基-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-吡嗪-2-甲基-N4-(3H-吡唑-4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5-氟-吡啶-2-甲基)-N4-(3H-吡唑-4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-N4-(3H-茚--4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5-氟-嘧啶-2-甲基)-N4-异丁基-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(5H-环戊烷嘧啶-2-甲基)-N4-(1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
式(Ⅲ)的化合物选自：
1-{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮
2-(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[(3H-苯并咪唑-4-甲基)-氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[(2,9-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-4a,7a-二氢-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[(9-羟甲基-2,9-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-甲基磺酰胺
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯
(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-甲醇
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲基磺酰胺
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸甲基酯
(3-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲醇
{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-甲基磺酰胺
{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸
{4-[3-({7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸甲基酯
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-甲基磺酰胺
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸甲基酯
(5-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-[1,2,4]三唑-1-基)-甲醇
N-(4-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-环己基)-乙酰胺
N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N7-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N7-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
式(Ⅳ)的化合物选自：
1-{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮
2-(2-{7-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[(1H-苯并咪唑-4-甲基)-氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[(2,7-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[(7-羟甲基-2,7-二氢-嘌呤-3-甲基)-氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-羟甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-甲基磺酰胺
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯
(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-甲醇
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲基磺酰胺
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸甲基酯
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲醇
(3-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-[1,2,4]三唑-4-基)-甲基磺酰胺
{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-甲基磺酰胺
{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸
{4-[3-({4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-甲基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酸甲基酯
N-(4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-甲基}-环己基)-丙烯酰胺
N4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄]-N4-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
式(Ⅴ)的化合物选自：
2-{2-[7-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-(2-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{4-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-苯基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-(2-{7-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-咪唑-1-基)-乙醇
2-{2-[4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[7-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[4-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇2-{2-[7-(吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[4-(6,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[7-(2,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[4-(9-羟甲基-6,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
2-{2-[7-(9-羟甲基-2,9-二氢-嘌呤-1-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-咪唑-1-基}-乙醇
3-环戊烷-3-{4-[4-(2-氧-2,3-二氢-吡啶-4-基氨基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基]-吡唑-1-基}-丙腈
3-环戊烷-3-{4-[7-(2-氧-2,3-二氢-吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡唑-1-基}-丙腈
3-{4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-3-氧-丙腈
N-(3-{4-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基氨基}-苯基)-丙烯酰胺
N-(3-{7-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯基)-丙烯酰胺
N4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-N7-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-环己基]-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺
N7-[1-(3-二甲氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-N4-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7-二胺。
5.一种药物组合物，包括权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体或赋型剂，任选与一种或多种其他药物组合物结合。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其可制成注射或非注射给药途径的药物制剂和药物剂型。
7.权利要求5所述的药物组合物，其可制成注射或非注射给药途径的药物制剂和药物剂型。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其可作为Janus激酶抑制剂应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学实验中。
9.一种权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于制备治疗与Janus激酶相关疾病药物的用途。
10.权利要求5所述的药物组合物用于制备治疗与Janus激酶相关疾病药物的用途。
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