CN101678014A - 杂环激酶调节剂 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了杂环蛋白激酶调节剂以及使用这些化合物治疗由激酶活性介导的疾病的方法。

Description

杂环激酶调节剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2007年5月21日提交的题为“杂环激酶调节剂”的第60/939,313号U.S.临时申请的优先权，其公开内容全文引入本文以供参考。
发明背景
哺乳动物蛋白激酶是细胞功能的重要调节剂。由于蛋白激酶活性的机能失调与几种疾病和病症有关，蛋白激酶是药物开发的靶标。
酪氨酸激酶受体，FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)涉及癌症，包括白血病例如急性骨髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和脊髓发育不良。大约十分之一到三分之一的时间的AML患者具有FLT3突变，所述突变导致激酶和下游信号传导途径的组成型激活。虽然在正常人类中，FLT3主要是由正常骨髓和淋巴样祖细胞表达的，但是在70-80％的患有AML和ALL患者中，FLT3是在白血病细胞中表达的。已经有报道，靶向FLT3的抑制剂对于表达突变的和/或组成型活性的FLT3的白血病细胞是有毒性的。
Abelson非受体酪氨酸激酶(c-Ab1)经由其底物蛋白的磷酸化而涉及信号传导。在细胞中，c-Ab1在细胞质与细胞核之间穿梭，并且其活性通常是经由多种不同基质而紧密调节的。已经表明，Ab1涉及生长因子和整联蛋白信号传导、细胞周期、细胞分化和神经发生、细胞程序死亡、细胞粘着、细胞支架结构以及对于DNA损害和氧化应力的反应的控制。
c-Ab1蛋白含有大约1150个氨基酸残基，这些氨基酸组织化成N-末端帽区域、SH3和SH2结构域、酪氨酸激酶结构域、核定位序列、DNA结合结构域和肌动蛋白结合结构域。
慢性骨髓性白血病(CML)与在染色体9与22之间的Philadelphia染色体易位有关。该易位产生bcr基因与编码c-Ab1的基因之间的异常融合。所得Bcr-Ab1融合蛋白具有组成型活性酪氨酸激酶活性。据报道，增加的激酶活性是CML的主要原因，并且是细胞转化、生长因子依赖性缺失以及细胞增殖的原因。
2-苯基氨基嘧啶化合物imatinib(还称为STI-571、CGP 57148或Gleevec)已经被鉴定为Bcr-Ab1以及两种其他酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生生长因子受体的特异性和强效抑制剂。Imatinib阻断这些蛋白的酪氨酸激酶活性。据报道Imatinib是治疗CML所有阶段的有效治疗剂。然而，尽管进行持续的imatinib治疗，但是由于发展出对于药物的抗药性，具有严重期或严重危象CML的大部分患者会发生复发。该抗药性的分子基础通常是出现Bcr-Ab1的激酶结构域的imatinib抗性变体。最常见的基础性氨基酸取代包括Glu255Lys、Thr315Ile、Tyr293Phe和Met351Thr。
MET首先是作为已经用N-甲基-N′-硝基-亚硝基胍治疗的人骨肉瘤细胞系中的转化DNA重排(TPR-MET)而鉴定的。MET受体酪氨酸激酶(还称为肝细胞生长因子受体、HGFR、MET或c-Met)及其配体肝细胞生长因子(“HGF”)具有多种生物活性，包括刺激增殖、存活、分化和形态发生、分支血管发生(branching tubulogenesis)、细胞迁移和侵袭性生长。在病理学上，MET涉及许多不同形式癌的生长、侵袭和转移，包括肾癌、肺癌、卵巢癌、肝癌和乳腺癌。在人癌症转移和散发癌症例如乳头状肾细胞癌中已发现MET中的体细胞的激活突变。除了癌症外，还有证据表明，MET抑制可具有治疗各种适应症的价值，所述适应症包括：李斯特氏菌侵入、与多发性骨髓瘤有关的骨质溶解、疟疾感染、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和关节炎。
酪氨酸激酶RON为巨噬细胞刺激蛋白的受体，并且属于受体酪氨酸激酶的MET家族。如同MET，RON涉及几种不同形式癌的生长、侵袭和转移，包括结肠直肠癌和膀胱癌。
本发明涉及有效的的蛋白激酶抑制剂，所述蛋白激酶抑制剂能用于治疗涉及激酶的多种疾病和病症例如癌症。本发明满足本领域的这些和其他的需要。虽然本文明确提到某些蛋白激酶，但是本发明不限于这些激酶的抑制剂，并且在其范围内包括相关的蛋白激酶抑制剂，以及同源蛋白的抑制剂。
发明概述
本申请公开内容提供了用于调节激酶活性并且治疗通过激酶活性介导的疾病的杂环化合物。下面详细描述这些杂环激酶调节剂。此外，本文公开了所选化合物的抑制活性。
一个方面是具有式(I1)、(I2)、(I3)或(I4)的结构的化合物：
Figure G2008800169794D00031
其中：
L是
Figure G2008800169794D00032
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21；
R5是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R6是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B1是
Figure G2008800169794D00051
其中：
X1独立地为N或CR11；
X2是NR11、O或S；并且
X3是CR10或N；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中y独立地为0-4的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24；其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
条件是：当R11独立地为键时，则R10或R27不能都是H；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R 21、R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
一个实施方案是具有式(I1a)、(I1b)、(I2a)、(I2b)、(I3a)、(I3b)、(I4a)和(I4b)的结构化合物：
Figure G2008800169794D00061
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，B1是在另一个实施方案中，X1是CR11；并且其中R11和每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，并且y是0-5的整数。
本文还提供了具有式(I1a)、(I2a)、(I3a)和(I4a)的结构的化合物：
Figure G2008800169794D00063
其中y是1或2；q是0-2；并且E是键或S。在一个实施方案中，R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，并且y是0-3的整数。
在另一个实施方案中，R10独立地为氢、卤素或取代或未取代的杂芳基，其中任选的杂芳基取代基选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。在另一个实施方案中，R4选自取代或未取代的烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基和(CH2)jNR18R19。
在另一个实施方案中，R10独立地为取代或未取代的2H-吡咯基、取代或未取代的2-吡咯啉基、取代或未取代的3-吡咯啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的二氧杂环戊烷基、取代或未取代的2-咪唑啉基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的2-吡唑啉基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的噻吩基(thiophenyl)、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的O-吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基(thiaciazolyl)、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基或取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基。
在一个实施方案中，R10被1-3个R29基团取代，其中：
R29独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jNR33S(O)2R34、-(CH2)jS(O)2NR31R32，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R30独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R31、R32、R33和R34分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R31和R32与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R30和R33与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R33和R31或者R33和R32与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R33和R34与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
其中任何R30、R31、R32、R33和R34基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基。
在另一个实施方案中，R10独立地为取代或未取代的吡唑基。
另一个实施方案是式(I1a)、(I2a)、(I3a)和(I4a)的化合物，其中R4选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基和-(CH2)jNR18R19。
本文提供了具有式(I5)、(I6)、(I7)或(I8)的结构的化合物：
Figure G2008800169794D00091
其中：
L是
Figure G2008800169794D00092
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4、R5和R6分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B2是：
Figure G2008800169794D00111
其中：
X1独立地为N或CR11；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-4的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
一个实施方案是具有式(I5a)、(I5b)、(I6a)、(I6b)、(I7a)、(I7b)、(I8a)或(I8b)的结构的化合物：
Figure G2008800169794D00121
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
另一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)、(I12)、(I13)、(I14)或(I15)的结构的化合物：
Figure G2008800169794D00122
其中：
K是N或CR5；
K2是N或CR6；
L是
Figure G2008800169794D00123
其中：
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)j S(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R4和R7任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R7和R8任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B是选自下列的取代或未取代的杂芳基：
Figure G2008800169794D00141
其中：
X1独立地为N或C；并且
X2是N(R11)、O或S；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-5的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R17和R22分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R13和R14、R18和R19以及R23和R24与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R12和R15、R17和R20以及R22和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R13和R15或者R14和R15、R18和R20或者R19和R20以及R23和R25或者R24和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R15和R16、R20和R21以及R25和R26与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
其中任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、吗啉、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基；
条件是：当具有式(I14)结构的化合物的母核结构是[1，2，4]三唑并-[4，3-b][1，2，4]三嗪时，则R10不是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jS(O)mR26(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)2NR23R24；或者当具有式(I13)结构的化合物的母核结构是[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶时，则R10不是H；
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
另一个实施方案是具有式(I9a)、(I9b)、(I10a)、(I10b)、(I11a)、(I11b)、(I12a)、(I12b)、(I13a)、(I13b)、(I14a)、(I14b)、(I15a)或(I15b)的结构的化合物：
Figure G2008800169794D00161
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，B是
Figure G2008800169794D00162
并且R10独立地为取代或未取代的吡唑基。
一个方面是药物组合物，所述组合物包含本文所描述化合物与可药用载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
一个方面是调节蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将蛋白酪氨酸激酶与本文所描述化合物接触。
一个实施方案是调节蛋白激酶的方法，所述方法包括将蛋白激酶与本文所描述化合物接触，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3或p21-激活的激酶-4。
在另一个实施方案中，蛋白酪氨酸激酶是Met酪氨酸激酶。
另一个方面是在需要这种治疗的人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本文所描述化合物。
在一个实施方案中，所述癌症是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、Kaposi′s肉瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、肾脏癌、鳞状细胞癌和胸癌。
另一个方面是在需要治疗的个体中治疗癌症的方法，所述方法包括给需要治疗的个体联合施用治疗有效量的本文所描述化合物与电离放射和/或一种或多种化疗剂。
一个实施方案是治疗癌症的方法，其中本文所描述化合物与电离放射和/或一种或多种化疗剂是同时施用。
另一个实施方案是治疗癌症的方法，其中本文所描述化合物与电离放射和/或一种或多种化疗剂是依次施用。
一个方面是本文所描述化合物在制备用于治疗激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
另一个方面是产品，所述产品包括包装材料，在包装材料内能有效调节激酶活性或者治疗、预防或改善激酶介导的疾病或病症的一种或多种症状的本文所描述化合物，以及指明化合物或组合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药物活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物可用于调节激酶活性或者治疗、预防或改善激酶介导的疾病或病症的一种或多种症状的标签。
在其他方面，本发明提供了用于使用本文所描述化合物调节蛋白激酶活性的方法；用于治疗癌症的方法，以及药物组合物。
发明详述
定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常用意义。
当通过其常规的化学式，从左向右书写规定的取代基时，它们同样地包含因从右向左书写结构的化学上相同的取代基，如，-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，除非另外指明，意指直链(即非支链)或支链，或环状烃基，或其组合，其可为完全饱和的、单-或多不饱和的，并且可包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即C1-C10指1-10个碳)。饱和的烃基的实例包括，但不限于基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和的烷基的实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。限于烃基的烷基称为“高烷基(homoalkyl)”。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，意指衍生自烷基的二价基团，其实例为，但不限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。典型地，烷基(或亚烷基)基团具有1-24个碳原子，本发明优选具有10个或更少的碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基，一般具有8个或更少的碳原子。
根据分子内“烷基”或“亚烷基”的位置，本文所用术语“烷基”和“亚烷基”可以互换。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与其他术语联用时是指稳定的直链或支链或环状烃基或它们的组合，由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，其中氮原子、磷原子和硫原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烷基的任何内部位置，或者位于烷基与分子其余部分连接的位置上。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多2或3个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。同样，术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的组成部分时是指由杂烷基衍生的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子还可占据链的任一末端或两个末端(例如亚烷基氧代基、亚烷基二氧代基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，其中连接基化学式的书写方向不代表连接基团的方向。例如，式-C(O)OR′-既表示-C(O)OR′-，又表示-R′OC(O)-。本文所用的如上定义的杂烷基包括这些基团通过杂原子与分子其余部分连接，例如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR和/或-SO2R′。如果列举“杂烷基”后列举具体的杂烷基，例如-NR′R″等，则应当了解的是术语杂烷基和-NR′R″不是多余的或者是相互排斥的，而是列举具体的杂烷基使之更清楚。因此，术语“杂烷基”在本文中不得解释为排除具体的杂烷基，例如-NR′R″等。根据“杂烷基”或“亚杂烷基”在分子内的位置，本文所用术语“杂烷基”和“亚杂烷基”可以互换。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语联用时分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。此外，对于杂环烷基，当杂原子是氮时，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢-吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别是指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。根据“环烷基”或“亚环烷基”在分子内的位置，本文所用术语“环烷基”和“亚环烷基”可以互换。根据“杂环烷基”或“亚杂环烷基”在分子内的位置，本文所用术语“杂环烷基”和“亚杂环烷基”可以互换。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的组成部分时是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语例如“卤代烷基”是指包括一卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。根据“卤代烷基”或“卤代亚烷基”在分子内的位置，本文所用术语“卤代烷基”和“卤代亚烷基”可以互换。
除非另有说明，否则术语“芳基”是指多不饱和的芳族烃基取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(优选1-3个环)。术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S杂原子(对于多环是在每个单独的环中)的芳基(或芳环)，其中氮原子和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。例如，吡啶N-氧化物包括在“杂芳基”的描述内。杂芳基可通过碳原子或杂原子与分子其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳环系和杂芳环系的取代基选自下述可接受的取代基。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别是指芳基和杂芳基的二价基团。根据“芳基”和“亚芳基”在分子内的位置，本文所用术语“芳基”和“亚芳基”可以互换。根据“杂芳基”和“亚杂芳基”在分子内的位置，本文所用术语“杂芳基”和“亚杂芳基”可以互换。
为简明起见，术语“芳基”当与其他术语联用时(例如芳基氧代基、芳基硫代基、芳基烷基)，包括如上定义的芳环和杂芳环。因此，术语“芳基烷基”是指包括其中芳基与烷基连接的基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子置换的烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，本文所用术语“卤代芳基”是指仅包括被一个或多个卤素取代的芳基。
当杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括具体数目的单元(例如“3-7元”)时，术语“单元”是指碳或杂原子。
本文所用术语“氧代基”是指与碳原子双键键合的氧。
上述术语中的每一个(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”和“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”以及它们的二价基团衍生物)是指包括指定基团的取代或未取代形式。每个基团类型优选的取代基见下文。
烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基一价或二价衍生基团(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以是一个或多个选自但不限于下列的多种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′，-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，数目范围为0至(2m′+1)，其中m′为这类基团中碳原子的总数。R′、R″、R′″和R″″各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。例如，当本发明化合物包括一个以上的R基团时，独立选择的每个R基团是当这些基团存在一个以上时，R′、R″、R′″和R″″基团中的每一个。当R′和R″与同一氮原子连接时，它们可与氮原子结合形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR′R″是指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从取代基的以上论述来看，本领域技术人员应当了解的是，术语“烷基”是指包括这样的基团，这类基团包括与不是氢基团的基团连接的碳原子，例如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基的上述取代基相似，芳基和杂芳基(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基可以变化，且选自例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，数目由零至芳族环系上可用化合价(open valence)的总数；其中R′、R″、R′″和R″″优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括一个以上的R基团时，独立选择的每个R基团是当这些基团存在一个以上时，R′、R″、R′″和R″″基团中的每一个。
芳基环或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，q为0-3的整数。或者，芳基环或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r为1-4的整数。所形成的新环上的一个单键可任选被双键置换。或者，芳基环或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CRR′)s-X′-(C″R′″)d-的取代基置换，其中s和d独立地为0-3的整数，并且X′为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R′″优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
本文所用术语“杂原子”或“环杂原子”是指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
本文使用的“氨基烷基”是指共价键合于亚烷基连接基团上的氨基。氨基是-NR′R″，其中R′和R″通常选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
本文使用的“取代基”是指选自至少一个下列部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代基、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团被至少一个选自下列的取代基取代：
(i)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、
未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团被至少一个选自下列的取代基取代：(a)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基和(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述基团被至少一个选自下列的取代基取代：氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
本文使用的“大小限制的取代基”或“大小限制的取代基基团”是指选自上面关于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C4-C8环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的4-8元杂环烷基。
本文使用的“低级取代基”或“低级取代基基团”是指选自上面关于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5-7元杂环烷基。
本文中出现的L可以是具有下列结构的连接基团：
Figure G2008800169794D00231
其中E可以与其所连接的环烷基一起形成螺合部分。例如，E可以形成环戊基环，该环戊基环与例如环丁基环连接，这样螺合连接基团是螺[3.4]辛烷。本文还包括本领域已知的其他螺合部分。
本发明化合物可作为盐存在。本发明包括这样的盐。适用的盐形式的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(例如谷氨酸)形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知方法制备。还包括碱加成盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或者类似盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可不采用溶剂或在合适的惰性溶剂中，通过使这些化合物的中性形式与足量的合乎要求的酸接触来制备酸加成盐。可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸和有机酸衍生的盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogen-phosphoric acid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuricacid)、氢碘酸或亚磷酸等，所述有机酸是例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐等)和有机酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐等。某些具体的本发明化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，使得化合物既可转化成碱加成盐又可转化成酸加成盐。
优选通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离出母体化合物，来再生出化合物的中性形式。母体形式的化合物在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如极性溶剂中的溶解度。
某些本发明化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等效，均包括在本发明的范围内。某些本发明化合物可以多晶形式或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所包括的用途方面是等同的，并落入本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；对映体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、可根据绝对立体化学结构定义的立体异构形式(如(R)-或(S)-或者如氨基酸的(D)-或(L)-)及各个异构体都包括在本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域已知的非常不稳定以致不能合成和/或分离的化合物。本发明是指包括呈外消旋形式和旋光纯形式的化合物。旋光(R)-和(S)-异构体或者(D)-和(L)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备，或者用常规技术拆分。除非另有说明，否则当本文所述化合物含有烯烃键或其他几何不对称中心时，是指化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
本文所用术语“互变异构体”是指均衡存在的两种或更多种结构异构体中的一种，且异构体之间易彼此转化。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构体形式存在，化合物的所有这类互变异构体形式都落入本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文所描述的结构还指包括该结构的所有立体化学形式；即对于每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物都落入本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文所描述的结构还指包括仅在一个或多个富含同位素的原子存在时有所不同的化合物。例如，具有本发明结构、只是氢被氘或氚置换，或者碳被富含13C-碳或14C-碳置换的化合物都落入本发明的范围内。
本发明化合物还可在构成这类化合物的一个或多个原子中含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物还可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，不论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
术语“可药用的盐”是指包括活性化合物的盐，该盐用相对无毒的酸或碱制备，这取决于本文所述化合物中存在的特定取代基部分。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可不采用溶剂或在合适的惰性溶剂中，使这些化合物的中性形式与足量的合乎需要的碱接触，来获得碱加成盐。可药用的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或者类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过不采用溶剂或在合适的惰性溶剂中，使这些化合物的中性形式与足量的合乎需要的酸接触，来获得酸加成盐。可药用的酸加成盐的实例包括由无机酸和相对无毒的有机酸衍生的盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，所述相对无毒的有机酸是例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐等)和有机酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1977))。本发明的某些具体化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，使得化合物既可转化成碱加成盐又可转化成酸加成盐。
除了盐形式以外，本发明提供了是前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是这样的化合物，即在生理条件下易进行化学变化以提供本发明化合物。此外，可在离体环境下通过化学方法或生化方法，将前药转化成本发明化合物。例如，如果将前药与合适的酶或化学试剂一起加到透皮贴剂贮库内，则前药会慢慢转化成本发明化合物。
当提及本文取代基的基团前未加数词时，是指至少一个取代基。例如，当化合物被未加数词的烷基或芳基取代时，化合物任选被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，如果一个部分被R取代基取代，则该基团可称为“R取代的”。如果一个部分是R取代的，则该部分被至少一个R取代基取代，且每个R取代基任选各不相同。
本发明的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学成键原则的限制。因此，如果基团可被多个取代基中的一个或多个取代，则这类取代的选择要符合化学成键原则，并得到内在稳定的化合物和/或在本领域普通技术人员已知环境条件例如水溶液、中性以及几种已知生理条件下应稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基经由符合本领域技术人员已知的化学成键原则的环杂原子与分子的其余部分连接，从而避免了固有不稳定的化合物。
术语“治疗”当提及具体疾病时包括预防该疾病。
符号
Figure G2008800169794D00261
是指某一部分与分子其余部分连接的点。
杂环化合物
一个方面是具有式(I)结构的化合物：
A-L-B；
式(I)
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中：
L是
Figure G2008800169794D00271
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
A独立地为选自下列的取代或未取代的杂芳基：
Figure G2008800169794D00272
B独立地为选自下列的取代或未取代的杂芳基：
Figure G2008800169794D00273
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；其中：
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R4和R7任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R7和R8任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-6的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R17和R22分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R13和R14、R18和R19以及R23和R24与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R12和R15、R17和R20以及R22和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R13和R15或者R14和R15、R18和R20或者R19和R20以及R23和R25或者R24和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R15和R16、R20和R21以及R25和R26与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，
其中任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基；并且
条件是：当A是时，则R10不是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)2NR23R24。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基和取代或未取代的杂芳基烷基.
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地被1-3个R27基团取代，其中：
R27独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R10独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R11独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基.
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R10和R11分别独立地被1-3个R28基团取代，其中：
R28独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R10是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R10是取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R10是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少一个N、O或S原子。在另一个实施方案中，R10是取代或未取代的吡唑。在一个实施方案中，R10是取代的吡唑，所述吡唑被C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基或SH。在另一个实施方案中，所述吡唑被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑被甲基取代。在另一个实施方案中，R10是卤素。在另一个实施方案中，R10选自氟、溴和氯，并且y是1-6的整数。在另一个实施方案中，y是2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(I)结构的化合物，其中：
L是
Figure G2008800169794D00321
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；
q是0或1；
A是：
Figure G2008800169794D00322
B是：
Figure G2008800169794D00331
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
L是
Figure G2008800169794D00332
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；
q是0或1；
A是：
Figure G2008800169794D00333
B是：
Figure G2008800169794D00341
本发明提供了具有式(I)结构的化合物，其中：
L是
Figure G2008800169794D00342
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；
q是0或1；
A是：
Figure G2008800169794D00343
B是：
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00352
其中：
L是
Figure G2008800169794D00361
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00362
其中：
L是
Figure G2008800169794D00363
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00371
其中：
L是
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在某些实施方案中，本发明通过了具有式(I)结构的化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00381
其中：
L是
Figure G2008800169794D00382
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
其中：
L是
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在某些其他实施方案中，本发明通过了具有式(I)结构的化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00393
Figure G2008800169794D00401
其中：
L是
Figure G2008800169794D00402
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00403
Figure G2008800169794D00411
其中：
L是
Figure G2008800169794D00412
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00413
Figure G2008800169794D00421
其中：
L是
Figure G2008800169794D00422
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00423
Figure G2008800169794D00431
其中：
L是
Figure G2008800169794D00432
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在某些其他实施方案中，本发明通过了具有式(I)结构的化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00433
Figure G2008800169794D00441
其中：
L是
Figure G2008800169794D00442
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00443
Figure G2008800169794D00451
其中：
L是
Figure G2008800169794D00452
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在其他实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00453
Figure G2008800169794D00461
其中：
L是
Figure G2008800169794D00462
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在其他实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00463
Figure G2008800169794D00471
其中：
L是
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物具有下式：
Figure G2008800169794D00473
其中：
L是
Figure G2008800169794D00482
E独立地为键、O、C＝O、S或NH；并且
q是0或1。
一个方面是具有下式的化合物：
其中：
L是
Figure G2008800169794D00484
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21；
R5是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R6是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B1是
Figure G2008800169794D00501
其中：
X1独立地为N或CR11；
X2是NR11、O或S；并且
X3是CR10或N；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中y独立地为0-5的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24；其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
条件是：当R11独立地为键时，则R10或R27不能都是H；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
一个实施方案是具有下式的化合物：
Figure G2008800169794D00511
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物
在一个实施方案中，B是
Figure G2008800169794D00512
在另一个实施方案中，X1是CH。在另一个实施方案中，R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，并且y是0-3的整数。在另一个实施方案中，R10独立地为氢或卤素。
在另一个实施方案中，R4选自取代或未取代的烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基和(CH2)jNR18R19。
在一个实施方案中，R10独立地为取代或未取代的2H-吡咯基、取代或未取代的2-吡咯啉基、取代或未取代的3-吡咯啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的二氧杂环戊烷基、取代或未取代的2-咪唑啉基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的2-吡唑啉基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的O-吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基或取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基。
在另一个实施方案中，R10被1-3个R29基团取代，其中：
R29独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jNR33S(O)2R34、-(CH2)jS(O)2NR31R32，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R30独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R31、R32、R33和R34分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R31和R32与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R30和R33与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R33和R31或者R33和R32与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R33和R34与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
其中任何R30、R31、R32、R33和R34基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基。
在另一个实施方案中，R10独立地为取代或未取代的吡唑基。
在另一个实施方案中，R10独立地为取代或未取代的吡唑基，并且其中R4选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基和-(CH2)jNR18R19。
另一个实施方案是选自下列的化合物：
Figure G2008800169794D00541
Figure G2008800169794D00551
另一个实施方案是选自下列的化合物：
Figure G2008800169794D00552
另一个实施方案是选自下列的化合物：
Figure G2008800169794D00561
一个实施方案中是具有式(I1)-(I4)结构的化合物：
Figure G2008800169794D00571
其中：
L是
E独立地为键或S；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21；
R5是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R6是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B1是
其中：
X1独立地为N或CR11；
X2是NR11、O或S；并且
X3是CR10或N；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中y独立地为0-5的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24；其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
另一个实施方案中是具有式(I1)-(I4)结构的化合物：
Figure G2008800169794D00601
其中：L是
Figure G2008800169794D00602
E独立地为键或S；并且
q是0或1。
另一个实施方案中是具有式(I1)-(I4)结构的化合物：
Figure G2008800169794D00603
其中：L是
Figure G2008800169794D00604
E是键；
q是1；并且
R1和R2是C1-C6烷基、卤素或氢。在一个实施方案中，R1和R2都是氢。
在另一个实施方案中，L是
Figure G2008800169794D00605
E是S；并且q是0。
一个实施方案中是具有式(I1)-(I4)结构的化合物，其中R5和R6分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基或胺。在另一个实施方案中，每个R5和R6是卤素。在另一个实施方案中，每个R5和R6独立地为氢、氟、溴或氯。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为甲基。在另一个实施方案中，R5和R6分别独立地为氢。
一个实施方案是具有式(I1)-(I4)结构的化合物，其中R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，取代或未取代的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩氧硫杂环已二烯基(phenoxathiinyl)、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基(quinzolinyl)、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩砒嗪基、吩噻嗪基、呋咱基或吩噁嗪基。在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡啶基。在另一个实施方案中，所述吡啶基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡啶基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，所述苯基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
一个实施方案是具有式(I1)-(I4)结构的化合物，其中R4是取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R4是甲基。在另一个实施方案中，R4是乙基。
一个实施方案是具有式(I1)-(I4)结构的化合物，其中R4是氢。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的烷基氨基烷基或烷基氨基环烷基。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的烷基氨基烷基是-(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb。其中Ra是H或C1-C6烷基，并且Rb是H、C1-C6烷基、卤素、羟基、NH2或SH，且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R4是-(CH)NRaRb，其中Ra和Rb是H或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4是-(CH2)nNH(CH2)mC1-C8环烷基，其中n+m＝0-4。在一个实施方案中，R4是(CH2)nNH(CH2)mC1-C6杂环烷基，其中n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R4是(CH2)nNRc(CH2)mRd，其中Rc是氢或C1-C3烷基，Rd是氢、卤素、C1-C3烷基和CF3，并且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R4是C1-C6环烷基。在另一个实施方案中，R4是C1-C6杂环烷基。在一个实施方案中，R4是-(CH)NH2(CH2)mRe，其中Re是氢、C1-C6环烷基、芳基、C1-C3烷基，所述基团任选被卤素或羟基取代，并且m是0-3。在另一个实施方案中，R4是(CH2)nC1-C6杂烷基其，中n是0-6。
一个实施方案是具有式(I1)-(I4)结构的化合物，其中B1是
Figure G2008800169794D00631
其中R10和R27分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，并且R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和y独立地为0-5的整数。
在一个实施方案中，B1是
Figure G2008800169794D00632
其中R10是氢、氟、溴、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基；并且每个R11独立地为氢、氟、溴、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基和取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，一个R11是取代或未取代的吡唑。在其他实施方案中，所述吡唑被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基取代。在其他实施方案中，所述吡唑被甲基或乙基取代。
在另一个实施方案中，B1是
Figure G2008800169794D00633
在另一个实施方案中，R10和R11分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基和SH条件是：R10和R11不能都是H。在另一个实施方案中，R10和R11中至少一个是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R10和R11中至少一个是独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在一个实施方案中，R10和R11中至少一个是卤素。在另一个实施方案中，R10和R11中至少一个是氟、氯和溴。在另一个实施方案中，B1是
Figure G2008800169794D00641
其中至少一个R10是氟和溴，并且y是1-6的整数。在一个实施方案中，y是2。在另一个实施方案中，y是3。
在一个实施方案中，B1是
Figure G2008800169794D00642
在另一个实施方案中，X1是CR11，并且X3是CH，其中R11是卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基和SH。在另一个实施方案中，R11是卤素。在另一个实施方案中，X1是CH，并且X3是CF。在另一个实施方案中，X1是CF，并且X3是CH。在另一个实施方案中，X1和X3是CF。
在另一个实施方案中，B1是被取代的喹啉基。在另一个实施方案中，所述喹啉基被R10取代，其中每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中y独立地为0-5的整数。
在一个实施方案中，R10是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R10是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少一个N、S或O原子。在另一个实施方案中，R10是取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少两个氮原子。在另一个实施方案中，R10是取代的吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被以下基团取代：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基或胺。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C3烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。
另一个实施方案是具有式(I1)-(I4)结构的化合物，其中B1是
Figure G2008800169794D00651
其中R10和R27分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基和取代或未取代的杂烷基，R11独立地为键、氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基和取代或未取代的杂烷基，并且y独立地为0-5的整数。在一个实施方案中，R10、R11和R27分别独立地为氢和卤素。在另一个实施方案中，R10、R11和R27中至少一个独立地为氟、氯和溴。在另一个实施方案中，R10、R11和R27中至少一个独立地为C1-C6烷基。在某些实施方案中，R10、R11和R27中至少一个独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
另一个实施方案是具有式(I1c)-(I4c)结构的化合物：
Figure G2008800169794D00661
其中R4是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21或-(CH2)jNR20S(O)2R21；并且R5和R6独立地为氢或C1-C6烷基。在一个实施方案中，R4是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。
一个实施方案是具有式(I1c)-(I4c)结构的化合物，其中R5和R6分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基或胺。在另一个实施方案中，每个R5和R6都是卤素。在另一个实施方案中，每个R5和R6独立地为氢、氟、溴或氯。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为甲基。在另一个实施方案中，R5和R6分别独立地为氢。
一个实施方案是具有式(I1c)-(I4c)结构的化合物，其中R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩氧硫杂环已二烯基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩砒嗪基、吩噻嗪基、呋咱基或吩噁嗪基。在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡啶基。在另一个实施方案中，所述吡啶基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡啶基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，所述苯基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
在一个实施方案中，R4是取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R4是甲基。在另一个实施方案中，R4是乙基。
一个实施方案是具有式(I1c)-(I4c)结构的化合物，其中R4是氢。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的烷基氨基烷基或烷基氨基环烷基。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的烷基氨基烷基是-(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb，其中Ra是H或C1-C6烷基，并且Rb是H、C1-C6烷基、卤素、羟基、NH2或SH，并且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R4是-(CH)NRaRb，其中Ra和Rb是H或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4是-(CH2)nNH(CH2)mC1-C8环烷基，其中n+m＝0-4。在一个实施方案中，R4是(CH2)nNH(CH2)mC1-C6杂环烷基，其中n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R4是(CH2)nNRc(CH2)mRd，其中Rc是氢或C1-C3烷基，Rd是氢、卤素、C1-C3烷基和CF3，并且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R4是C1-C6环烷基。在另一个实施方案中，R4是C1-C6杂环烷基。在一个实施方案中，R4是-(CH)NH2(CH2)mRe，其中Re是氢、C1-C6环烷基、芳基、C1-C3烷基，所述基团任选被卤素或羟基取代，并且m是0-3。在另一个实施方案中，R4是(CH2)nC1-C6杂烷基，其中n是0-6。
一个实施方案是具有式(I1c)-(I4c)结构的化合物，其中B1是
Figure G2008800169794D00691
其中R10和R27分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，并且y独立地为0-5的整数。
另一个实施方案是具有式(I1c)-(I4c)结构的化合物：
Figure G2008800169794D00692
其中R4是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少一个N、S或O原子。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少一个N原子。
另一个实施方案是具有式(I1d)-(I4d)结构的化合物：
Figure G2008800169794D00701
其中R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中y独立地为0-5的整数。在另一个实施方案中，R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或全氟烷基。在另一个实施方案中，至少一个R10独立地为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，至少一个R10独立地为氢。另一个实施方案是具有式(I1d)-(I4d)结构的化合物，其中B1是
Figure G2008800169794D00702
其中：
X1独立地为N或CR11；
X2是NR11、O或S；并且
X3是CR10或N；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中y独立地为0-5的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24；其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
条件是：当R11独立地为键时，则R10或R27不能都是H；
R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基.
一个方面是具有式(I5)、(I6)、(I7)或(I8)结构的化合物：
Figure G2008800169794D00711
其中：
L是
Figure G2008800169794D00712
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4、R5和R6分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B2选自：
其中：
X1独立地为N或CR11；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-4的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
一个实施方案是具有式(I5)、(I6)、(I7)或(I8)结构的化合物，其中L是
Figure G2008800169794D00741
E独立地为键或S；并且q是0-4的整数。在另一个实施方案中，E独立地为S，并且q是0。在另一个实施方案中，E是键，并且q是1或2。在另一个实施方案中，q是1。
一个实施方案是具有式(I5a)-(I8b)结构的化合物：
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
一个实施方案是具有式(I5a)、(I5b)、(I6a)、(I6b)、(I7a)、(I7b)、(I8a)和(I8b)结构的化合物，其中R5和R6分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基或胺。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为卤素。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为氟、溴和氯。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个独立地为甲基。在另一个实施方案中，R5和R6分别独立地为氢。
一个实施方案是具有式(I5a)、(I5b)、(I6a)、(I6b)、(I7a)、(I7b)、(I8a)和(I8b)结构的化合物，其中R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩氧硫杂环已二烯基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩砒嗪基、吩噻嗪基、呋咱基或吩噁嗪基。
在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡啶基。在另一个实施方案中，所述吡啶基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡啶基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，所述苯基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
一个实施方案是具有式(I5a)、(I5b)、(I6a)、(I6b)、(I7a)、(I7b)、(I8a)和(I8b)结构的化合物，其中R4是取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R4是甲基。在另一个实施方案中，R4是乙基。
在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R4是取代或未取代的烷基氨基烷基或烷基氨基环烷基。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的烷基氨基烷基是-(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb，其中Ra是H或C1-C6烷基，并且Rb是H、C1-C6烷基、卤素、羟基、NH2或SH，且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R4是-(CH)NRaRb。
一个实施方案是具有式(I5a)、(I5b)、(I6a)、(I6b)、(I7a)、(I7b)、(I8a)和(I8b)结构的化合物，其中B2是
Figure G2008800169794D00761
每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，并且每个R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，并且y独立地为0-4的整数。
在另一个实施方案中，R10和R11分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基和SH。在另一个实施方案中，R10和R11中至少一个是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R10和R11中至少一个是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在一个实施方案中，R10和R11中至少一个是是卤素。在另一个实施方案中，R10和R11中至少一个是氟、氯和溴。在一个实施方案中，R10和R11中至少一个是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少一个N、S或O原子。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少两个氮原子。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代的吡唑。在另一个实施方案中，所述吡唑基被以下基团取代：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基或胺。另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C3烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。
另一方面是具有下式的化合物：
Figure G2008800169794D00771
其中：
K是N或CR5；
K2是N或CR6；
L是
Figure G2008800169794D00781
其中：
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R4和R7任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R7和R8任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B是选自下列的取代或未取代的杂芳基：
其中：
X1独立地为N或C；并且
X2是N(R11)、O或S；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-5的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R17和R22分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R13和R14、R18和R19以及R23和R24与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R12和R15、R17和R20以及R22和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R13和R15或者R14和R15、R18和R20或者R19和R20以及R23和R25或者R24和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R15和R16、R20和R21以及R25和R26与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
其中任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、吗啉、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基；
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)和(I12)结构的化合物，其中L是
Figure G2008800169794D00811
并且其中E独立地为键或S，并且q是0或1。在另一个实施方案中，E是键，并且q是1。在另一个实施方案中，E是S，并且q是0。在另一个实施方案中，R1和R2分别是H。在另一个实施方案中，R1和R2独立地为H或C1-C3烷基。
一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)和(I12)结构的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩氧硫杂环已二烯基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩砒嗪基、吩噻嗪基、呋咱基或吩噁嗪基。在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡啶基。在另一个实施方案中，所述吡啶基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡啶基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，所述苯基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)和(I12)结构的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢或取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢或甲基。在另一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢或乙基。
一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)和(I12)结构的化合物，其中R4是氢。
在另一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为取代或未取代的烷基氨基烷基或烷基氨基环烷基。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的烷基氨基烷基是-(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb，其中Ra是H或C1-C6烷基，并且Rb是H、C1-C6烷基、卤素、羟基、NH2或SH，且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为-(CH)NRaRb，其中Ra和Rb是H或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为-(CH2)nNH(CH2)mC1-C8环烷基，其中n+m＝0-4。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为(CH2)nNH(CH2)mC1-C6杂环烷基，其中n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为(CH2)nNRc(CH2)mRd，其中Rc是氢或C1-C3烷基，Rd是氢、卤素、C1-C3烷基和CF3，并且n+m＝0-4.在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为C1-C6环烷基。在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为C1-C6杂环烷基。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为-(CH)NH2(CH2)mRe，其中Re是氢、C1-C6环烷基、芳基、C1-C3烷基，所述基团任选被卤素或羟基取代，并且m是0-3。在另一个实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢，并且每个R4独立地为(CH2)nC1-C6杂烷基，其中n是0-6。
一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)和(I12)结构的化合物，其中B选自：
Figure G2008800169794D00831
其中X1是N或C；并且X2是N(R11)、S或O。
另一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)和(I12)结构的化合物，其中每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，并且每个R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，并且y独立地为0-6的整数。
另一个实施方案是具有式(I9)、(I10)、(I11)和(I12)结构的化合物，其中B是
Figure G2008800169794D00841
在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少一个N、S或O原子。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少两个氮原子。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代的吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被下列基团取代：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基或胺。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C3烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。在一个实施方案中，每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基和SH。在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在一个实施方案中，每个R10独立地为氢和卤素。在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢、氟、氯和溴。
另一个实施方案是具有下式的化合物：
Figure G2008800169794D00851
其中：
L是
Figure G2008800169794D00852
其中：
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4、R5、R7和R8分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19，
其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R4和R7任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R7和R8任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B选自：
Figure G2008800169794D00861
其中：
X1独立地为N或C；并且
X2是N(R11)、S或O；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-5的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNRC25(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R17和R22分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R13和R14、R18和R19以及R23和R24与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R12和R15、R17和R20以及R22和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R13和R15或者R14和R15、R18和R20或者R19和R20以及R23和R25或者R24和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R15和R16、R20和R21以及R25和R26与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
其中任何R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、吗啉、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基；
条件是：当具有式(I14)结构的化合物的母核结构是[1，2，4]三唑并-[4，3-b][1，2，4]三嗪时，则R10不是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jS(O)mR26(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)2NR23R24；或者当具有式(I13)结构的化合物的母核结构是[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶时，则所有R10都不是H；
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
一个实施方案是具有式(I13)、(I14)和(I15)结构的化合物，其中L是
Figure G2008800169794D00881
其中E独立地为键或S，并且q是0或1。在另一个实施方案中，E是键，并且q是1。在另一个实施方案中，E是S，并且q是0。在另一个实施方案中，R1和R2分别是H。在另一个实施方案中，R1和R2独立地为H或C1-C3烷基。
一个实施方案具有式(I13)、(I14)和(I15)结构的化合物，其中R4、R5、R7和R8分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，R4、R5、R7和R8分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩氧硫杂环已二烯基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩砒嗪基、吩噻嗪基、呋咱基或吩噁嗪基。
在一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡啶基。在另一个实施方案中，所述吡啶基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡啶基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。
在另一个实施方案中，所述取代或未取代的杂芳基是吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。
在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，所述苯基被C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、全氟烷基或SH取代。在另一个实施方案中，所述C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
一个实施方案是具有式(I13)、(I14)和(I15)结构的化合物，其中R4、R5、R7和R8分别独立地为氢或取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4、R5、R7和R8分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，R4、R5、R7和R8分别独立地为氢或甲基。在另一个实施方案中，R4、R5、R7和R8分别独立地为氢或乙基。
一个实施方案是具有式(I13)、(I14)和(I15)结构的化合物，其中R4是氢。
在另一个实施方案中，R4、R5、R7和R8分别独立地为氢、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为取代或未取代的烷基氨基烷基或烷基氨基环烷基。在另一个实施方案中，所述取代或未取代的烷基氨基烷基是-(CH2)n(CH)NRa(CH2)mRb，其中Ra是H或C1-C6烷基，并且Rb是H、C1-C6烷基、卤素、羟基、NH2或SH，且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为-(CH)NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为-(CH2)nNH(CH2)mC1-C8环烷基，其中n+m＝0-4。在一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为(CH2)nNH(CH2)mC1-C6杂环烷基，其中n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为(CH2)nNRc(CH2)mRd，其中Rc是氢或C1-C3烷基，Rd是氢、卤素、C1-C3烷基和CF3，且n+m＝0-4。在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为C1-C6环烷基。在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为C1-C6杂环烷基。在一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为-(CH)NH2(CH2)mRe，其中Re是氢、C1-C6环烷基、芳基、C1-C3烷基，所述基团任选被卤素或羟基取代，并且m是0-3。在另一个实施方案中，R5、R7和R8分别独立地为氢，并且每个R4独立地为(CH2)nC1-C6杂烷基，其中n是0-6。
一个实施方案是具有式(I13)、(I14)和(I15)结构的化合物，其中B选自：
Figure G2008800169794D00911
其中X1是N或C；并且X2是N(R11)、S或O。
另一个实施方案是具有式(I13)、(I14)和(I15)结构的化合物，其中每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，并且每个R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基，且y独立地为0-6的整数。
另一个实施方案是具有式(I13)、(I14)和(I15)结构的化合物，其中B是
Figure G2008800169794D00912
在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少一个N、S或O原子。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代的杂芳基，所述杂芳基具有至少两个氮原子。在另一个实施方案中，至少一个R10是取代的吡唑基。在另一个实施方案中，所述吡唑基被下列基团取代：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基或胺。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被C1-C3烷基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基取代。在另一个实施方案中，所述吡唑基被甲基取代。
在一个实施方案中，每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基和SH。在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在一个实施方案中，每个R10独立地为氢和卤素。在另一个实施方案中，每个R10独立地为氢、氟、氯和溴。
另一个实施方案是具有以下结构的化合物：
Figure G2008800169794D00921
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中取代基如本文所定义。
另一个实施方案是具有以下结构的化合物：
Figure G2008800169794D00931
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中取代基如本文所定义。
另一个实施方案是具有以下结构的化合物：
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中取代基如本文所定义。
另一个实施方案是具有以下结构的化合物：
Figure G2008800169794D00933
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中取代基如本文所定义。
另一个实施方案是具有以下结构的化合物：
Figure G2008800169794D00941
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中取代基如本文所定义。
在一个实施方案中，B是
Figure G2008800169794D00942
并且R10独立地为取代或未取代的吡唑基。
另一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数。
另一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R10独立地为氢或卤素。
一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R4选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数。
另一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R4选自取代或未取代的烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基和-(CH2)jNR18R19。
另一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R4是取代或未取代的杂芳基。
另一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R4是取代或未取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、苯基、异噁唑基和噁唑基。
另一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R4是取代或未取代的吡啶基。
一个实施方案是本文描述的化合物，例如(仅举例说明)式(I)化合物，其中R4是取代或未取代的烷基。另一个实施方案是式(I)化合物，其中所述烷基氨基烷基被任选取代的氨基取代。另一个实施方案是式(I)化合物，其中R4是取代或未取代的杂环烷基。一个实施方案是式(I)化合物。其中R4是取代或未取代的烷基氨基烷基。另一个实施方案是式(I)化合物，其中烷基氨基烷基被卤素或羟基取代。
另一个实施方案是式(I)化合物，其中至少一个R10独立地为取代或未取代的2H-吡咯基、取代或未取代的2-吡咯啉基、取代或未取代的3-吡咯啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的二氧杂环戊烷基、取代或未取代的2-咪唑啉基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的2-吡唑啉基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的O-吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基或取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基。
某些实施方案是式(I)化合物，其中至少一个R10独立地为取代或未取代的吡唑基。
一个实施方案是式(I)化合物，其中至少一个R10独立地为取代或未取代的吡啶基。
本发明化合物含有各个部分的取代基。应该认识到，本领域技术人员能够将属于一个式的化合物的取代基与属于另一个式的化合物的取代基互换。
抑制激酶的方法
在另一个方面，本发明提供了使用本文描述的杂环激酶调节剂来调节蛋白激酶的方法。本文所用术语“调节激酶活性”是指，当与本文描述的杂环激酶调节剂接触时，相对于在没有所述杂环激酶调节剂存在情况下的活性，蛋白激酶的活性增加或降低。因此，本发明公开内容提供了通过将蛋白激酶与本文描述的杂环激酶调节剂接触来调节蛋白激酶活性的方法。
在一个实施方案中，杂环激酶调节剂抑制激酶活性。本文在提及激酶活性时所用术语“抑制”是指，当与杂环激酶调节剂接触时，相对于在没有所述杂环激酶调节剂存在情况下的活性，激酶活性降低。因此，本发明公开内容提供了通过将蛋白激酶与本文描述的杂环激酶调节剂接触来抑制蛋白激酶活性的方法。
在一些实施方案中，蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。本文所用的蛋白酪氨酸激酶是指催化蛋白中的酪氨酸残基被磷酸供体(例如核苷酸磷酸供体例如ATP)磷酸化的酶。蛋白酪氨酸激酶包括例如Abelson酪氨酸激酶(“Ab1”)(例如c-Ab1和v-Ab1)，Ron受体酪氨酸激酶(“RON”)，Met受体酪氨酸激酶(“MET”)，Fms-样酪氨酸激酶(“FLT”)(例如FLT3)，src-家族酪氨酸激酶(例如lyn、CSK)，和p21-激活的激酶-4(“PAK”)，FLT3，aurora-A激酶，B-淋巴酪氨酸激酶(“Blk”)，细胞周期蛋白依赖性激酶(“CDK”)(例如CDK1和CDK5)，src-家族相关蛋白酪氨酸激酶(例如Fyn激酶)，糖原合酶激酶(“GSK”)(例如GSK3α和GSK3β)，淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(“Lck”)，核糖体S6激酶(例如Rsk1、Rsk2和Rsk3)，精子酪氨酸激酶(例如Yes)，及其表现出酪氨酸激酶活性的亚型和同源物。在一些实施方案中，蛋白酪氨酸激酶是Ab1、RON、MET、PAK或FLT3。在其他实施方案中，蛋白酪氨酸激酶是FLT3或Ab1家族成员。
在另一个实施方案中，激酶是突变型激酶，例如突变型Ab1激酶或FLT3激酶。有用的突变型Ab1激酶包括具有一个或多个下列突变的例如Bcr-Ab1和Ab1激酶：Glu255Lys、Thr315Ile、Tyr293Phe或Met351Thr。在某些实施方案中，突变型Ab1激酶具有Y393F突变或T315I突变。在另一个实施方案中，突变型Ab1激酶具有Thr315Ile突变。
一个方面是调节蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将蛋白酪氨酸激酶与式(I)化合物接触。
一个实施方案是调节Met受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将Met受体酪氨酸激酶与式(I)化合物接触。
一个方面是治疗通过抑制酪氨酸激酶而改善的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
在一个实施方案中，所述疾病、障碍或病症是李斯特菌(Listeria)侵袭、与多发性骨髓瘤相关的骨质溶解、疟疾感染、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和关节炎。
在一个实施方案中，本发明提供了调节蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将蛋白激酶与式(I)化合物接触，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3或p21-激活的激酶-4。
在某些实施方案中，所述激酶与已知激酶同源(本文亦称“同源激酶”)。在某些实施方案中，最先可用例如结合测定法筛选出用于抑制同源激酶生物活性的化合物和组合物。同源酶包含与已知激酶的全长氨基酸序列相同长度的氨基酸序列，其与已知激酶的全长氨基酸序列的同一性为至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％，或者与已知激酶活性结构域的同源性为约70％、约80％或约90％。在其他实施方案中，同源性可用例如PSI BLAST检索确定，例如但不限于文献所述方法：Altschul，等人，Nuc.Acids Rec.25：3389-3402(1997)。在其他实施方案中，用该分析法对至少约50％或至少约70％的序列进行比对。用于进行比对的其他工具包括例如DbClustal和ESPript，其在某些实施方案中可用于产生比对的PostScript形式。在其他实施方案中，例如，就FLT3、Ab1或其他已知激酶或者FLT3、Ab1或其他已知激酶的任何功能结构域而言，同源物至少100个以上氨基酸的BLAST E-值为1×10-6。
在其他实施方案中，还可通过对所述酶的活性部位结合口袋(binding pocket)与已知激酶的活性部位结合口袋进行比较来确定同源性。例如，在同源酶中，分子或同源物的至少约50％、约60％、约70％、约80％或约90％的氨基酸具有在大小上与激酶结构域相当的结构域的氨基酸结构坐标(structural coordinate)，并且具有α碳原子的均方根偏差最多约1.5
Figure G2008800169794D00981
约1.25
Figure G2008800169794D00982
约1
Figure G2008800169794D00983
约0.75
Figure G2008800169794D00984
约0.5
Figure G2008800169794D00985
和/或约0.25
Figure G2008800169794D00986
本发明的化合物和组合物可用于抑制激酶活性，还可用于抑制结合ATP的其他酶。因此，它们可用于治疗可因抑制这类ATP结合酶活性而缓解的疾病和病症。这类ATP结合酶的测定方法包括本领域技术人员已知方法，本文所论述的与筛选同源酶有关的方法，以及通过利用PROSITE数据库，其中可鉴定出含有特征序列(signature)的酶、序列模式、基序或者蛋白质家族谱或结构域谱。
在某些实施方案中，本发明化合物及其衍生物还可用作激酶结合剂。在其他实施方案中是结合剂，例如本文描述的化合物和衍生物可与稳定树脂结合作为亲和色谱法应用的束缚底物。在其他实施方案中，还可对本发明化合物及其衍生物进行修饰(例如放射性标记或亲和标记等)，以便利用它们研究酶或多肽特征、结构和/或功能。
在一个实施方案中，本发明的杂环激酶调节剂是激酶抑制剂。在某些实施方案中，激酶抑制剂具有小于约1微摩尔的IC50或抑制常数(Ki)。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有小于约500微摩尔的IC50或抑制常数(Ki)。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有小于约10微摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有小于约1微摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有小于约500纳摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有小于约10纳摩尔的IC50或Ki。
在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有小于约1纳摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约1微摩尔至约500微摩尔的IC50或抑制常数(Ki)。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约500微摩尔至约10微摩尔的IC50或Ki。
在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约400微摩尔至约100微摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约300微摩尔至约200微摩尔的IC50或Ki。
在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约10微摩尔至约1微摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约1微摩尔至约500纳摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约900纳摩尔至约500纳摩尔的IC50或Ki。
在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约750纳摩尔至约500纳摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约500纳摩尔至约10纳摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约500纳摩尔至约100纳摩尔的IC50或Ki。
在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约300纳摩尔至约200纳摩尔的IC50或Ki。在另一个实施方案中，激酶抑制剂具有约10纳摩尔至约1纳摩尔的IC50或Ki。
治疗方法
在另一个方面，本发明提供了治疗生物(例如哺乳动物如人)的由激酶活性介导的疾病(激酶介导的疾病或病症)的方法。在某些实施方案中，“激酶介导的”或“激酶相关的”疾病包括其中疾病或症状可通过抑制激酶活性(例如其中激酶参与信号转导、介导、调变或调节疾病过程)而缓解的疾病。所谓“疾病”是指疾病或疾病症状。
本申请提供了在需要治疗的人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
激酶相关疾病的实例包括癌症(例如白血病、肿瘤和转移瘤)、变态反应、哮喘、炎症(例如炎性气道疾病(inflammatory airways disease))、阻塞性气道疾病、自身免疫性疾病、代谢疾病、感染(例如细菌、病毒、酵母、真菌感染)、CNS疾病、脑肿瘤、变性性神经疾病、心血管疾病和与血管生成、新血管形成和血小管生成(vasculogenesis)相关的疾病。在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗癌症(包括白血病)和涉及细胞增殖异常的其他疾病或病症、骨髓增殖性疾病、血液系统疾病、哮喘、炎性疾病或肥胖症。
在其他实施方案中，用本发明化合物治疗的癌症的实例包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、Kaposi′s肉瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、白血病(例如髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性成淋巴细胞白血病、霍奇金白血病和其他白血病以及血癌)、肝癌、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌和胸癌。
通过用于治疗或预防的本发明化合物或组合物来治疗的疾病或病症的其他具体实例包括但不限于移植物排斥反应(例如肾、肝、心脏、肺、胰岛细胞、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种移植物或异种移植物和其他移植物)、移植物抗宿主病、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、糖尿病性视网膜病、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎和其他肠病)、肾病、恶病质、败血症性休克、狼疮、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、阿尔茨海默病、帕金森病、化疗期间的干细胞保护、自体或同种异体骨髓移植的离体选择或离体清洗、眼病、视网膜病(例如黄斑变性、糖尿病性视网膜病和其他视网膜病)、角膜疾病、青光眼、感染(例如细菌、病毒或真菌感染)、心脏病(包括但不限于再狭窄)。
测定
在其他实施方案中，可容易地对本发明化合物进行测定以确定其调节蛋白激酶、结合蛋白激酶和/或防止细胞生长或增殖的能力。下面提供了实用测定的一些实例。
激酶抑制与结合测定
在某些实施方案中，通过本领域普通技术人员已知的方法对各种激酶的抑制进行测定，例如本文所提供的各种方法和Upstate KinaseProfiler Assay Protocols(2003年6月出版)中所论述的方法。
例如，如果进行体外测定，则通常将激酶稀释到合适的浓度以制成激酶溶液。将激酶底物和磷酸供体例如ATP加到激酶溶液中。使得激酶将磷酸转移到激酶底物上以形成磷酸化底物。在某些实施方案中，通过任何合适的方法直接检测磷酸化底物的形成，例如放射性(例如[γ-32P-ATP])，或者使用可检测的第二抗体(例如ELISA)。或者，可用任何适当的技术检测磷酸化底物的形成，例如检测ATP浓度(例如Kinase-Glo
Figure G2008800169794D01011
测定系统(Promega))。在试验化合物存在和不存在时，通过检测磷酸化底物的形成来鉴定激酶抑制剂(参见下面的实施例部分)。
在某些实施方案中，还可用本文描述的方法测定化合物抑制细胞中激酶的能力。例如，在某些其他实施方案中，可使含有激酶的细胞与激活激酶的活化剂(例如生长因子)接触。在其他实施方案中，可通过任何合适的方法(例如ELISA)，在试验化合物存在和不存在时，通过使细胞裂解，并检测磷酸化底物的存在，来测定所形成的细胞内磷酸化底物的量。如果在试验化合物存在时所产生的磷酸化底物的量相对于试验化合物不存在时所产生的量有所降低，则表明激酶受抑制。更详细的细胞激酶测定见下面的实施例部分。
某些实施方案是测定化合物与激酶结合的方法。例如，在某些其他实施方案中，可采用由Discoverx(Fremont，CA)生产的试验试剂盒，ED-Staurosporine NSIPTM酶结合测定试剂盒。在其他实施方案中，也可按照U.S.专利6,589,950中公开的方法来测定激酶活性，该专利中描述的测定方法引入本文以供参考。
在其他实施方案中，可以通过公开于例如Antonysamy等人，PCT申请公布号WO03087816A1的蛋白质晶体筛选法，从本发明化合物中选出激酶抑制剂，所述专利文献通过引用其全部结合到本文中用于所有目的。
在其他实施方案中，可通过计算机筛选出本发明化合物以测定和观测其结合和/或抑制各种激酶的能力。在其他实施方案中，可通过计算机用本发明多种化合物筛选出结构以测定其在不同位点与激酶结合的能力。在其他实施方案中，这样的化合物可以用作靶标，或者可以指导医学化学尝试以鉴定例如具有潜在治疗重要性的抑制剂。可将这类化合物的三维结构与激酶或其活性部位或结合口袋的三维图像叠合，以评价化合物是否在空间上与图像相契合，进而对蛋白质作出评价。在这种筛选中，可通过形状互补性，或者通过对相互作用能的估计，来判断这类实体或化合物与结合口袋相契合的质量。
筛选结合和/或调节激酶(例如抑制或激活激酶)的本发明化合物一般要考虑两个因素。第一，化合物必需能够在物理上以及在结构上与激酶共价或非共价结合。例如，在某些实施方案中，共价相互作用对设计蛋白质的不可逆或自杀抑制剂十分重要。在激酶与化合物缔合中十分重要的非共价分子相互作用包括氢键结合、离子相互作用、范德华力和疏水相互作用。第二，化合物必需能够呈与结合口袋相关的构象和取向，这就使化合物能够与激酶缔合。虽然化合物的某些部分不会直接参与同激酶的这种缔合，但是在某些实施方案中，这些部分仍可影响分子的整个构象，并对功效产生重要影响。构象要求包括与结合口袋的全部或部分相关的化学基团或化合物的整体三维结构和取向，或者含有若干与激酶直接作用的化学基团的化合物官能团之间的间距。
本文所述停靠程序(Docking programs)，例如DOCK或GOLD，被用来鉴定与活性部位和/或结合口袋结合的化合物。在其他实施方案中，可针对蛋白质结构的一个以上的结合口袋，或者针对相同蛋白质的一组以上的坐标，并考虑蛋白质不同的分子动态构象，来筛选化合物。在其他实施方案中，可以利用共识评分(Consensus scoring)来鉴定与蛋白质最佳契合的化合物。在其他实施方案中，由一种以上蛋白质分子结构中得到的数据还可以按照Klingler等人披露的方法进行评分(Klingler等人，2002年5月3日申请的美国发明专利申请，发明名称为“Computer Systems and Methods for Virtual Screening of Compounds(计算机系统与化合物的虚拟筛选方法”)。由化学文库生产商处获得最佳契合的化合物，或者进行合成，用于结合测定法和生物测定法。
在其他实施方案中，使用计算机建模技术来评价化合物对激酶的潜在的调节或结合作用。在其他实施方案中，如果计算机建模显示相互作用强，则因此合成分子，并检测其结合激酶和影响(通过抑制或激活)其活性的能力。
在其他实施方案中，通过计算机经过一系列步骤对调节或结合激酶的其他化合物进行评价，其中筛选并选出具有与各个激酶结合口袋或与激酶其他区域缔合能力的化学基团或片段。在其他实施方案中，这一过程可通过目测开始，目测例如计算机屏幕上基于激酶坐标的活性部位。然后将选出的片段或化学基团定位于不同方向，或者停靠在激酶的各个结合口袋内。在其他实施方案中，使用软件，例如InsightII(Accelrys，San Diego，CA)MOE(Chemical Computing Group，Inc.，Montreal，Quebec，Canada)；和SYBYL(Tripos，Inc.，St.Louis，MO，1992)，接着通过能量最低化和/或具有标准分子机械力场的分子动力学，例如CHARMM、AMBER和C2MMFF(Merck Molecular Force Field；Accelrys，San Diego，CA)，来实现手工停靠。在其他实施方案中，可通过运用例如下列程序实现更自动化的停靠：DOCK；DOCK得自University of California，San Francisco，CA)；AUTODOCK；AUTODOCK得自Scripps Research Institute，La Jolla，CA)；GOLD；和FLEXX。其他合适的程序描述于例如Halperin，等人中。
在某些实施方案中，在通过上述方法选择化合物期间，可以测定化合物将与激酶结合的效率，并可以通过计算机评价使之最优化。例如，在其他实施方案中，设计或选出起激酶抑制剂作用的化合物可占据的体积不会与当结合天然底物时活性部位残基占据的体积重叠。在某些其他实施方案中，发生主链和侧链的重排。另外，本发明提供了在结合时的蛋白质重排以产生例如诱导契合。在其他实施方案中，一种有效的激酶抑制剂在其结合状态与游离状态之间的能量差异相对较小(即在结合时，它必须具有较小的结合形变能和/或较低的构象应变)。因此，在某些其他实施方案中，最有效的激酶抑制剂被设计成例如结合形变能不大于10kcal/mol、不大于7kcal/mol、不大于5kcal/mol或不大于2kcal/mol。在其他实施方案中，激酶抑制剂可与一种以上构象但总结合能相似的蛋白质发生相互作用。在这些情况下，结合形变能等于游离化合物的能量与当抑制剂与酶结合时所观测的构象平均能量之差。
可获取本领域特定的计算机软件，对化合物形变能和静电相互作用进行评价。设计用于这类用途的程序的实例包括：Gaussian 94，revision C(Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，PA.
Figure G2008800169794D01041
1995)；AMBER，version 7.(Kollman，University of California at San Francisco，
Figure G2008800169794D01042
2002)；QUANTA/CHARMM(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
Figure G2008800169794D01043
1995)；InsightII/Discover(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
Figure G2008800169794D01044
1995)；DelPhi(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
Figure G2008800169794D01045
1995)；和AMSOL(University of Minnesota)(Quantum Chemistry Program Exchange，Indiana University)。可利用例如计算机工作站(例如LINUX、SGI或Sun工作站)执行这些程序。本发明不限于这些硬件系统和软件包，并且包括用于这样的用途的其他硬件系统和软件包。
某些实施方案是使用本文公开方法的激酶蛋白表达。在其他实施方案中，可全部或部分采用本文描述的技术，对本文所述天然和突变激酶多肽进行化学合成(参见例如Creighton，Proteins：Structures andMolecular Principles，W.H.Freeman&Co.，NY，1983)。
在其他实施方案中，使用基因表达系统来合成天然和突变多肽。构建含有天然或突变多肽编码序列和合适转录/翻译控制信号的表达载体。这些方法包括体外重组DNA技术、合成技术和体内重组/遗传重组。参见例如以下文献所记载的技术：Sambrook等人，MolecularCloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，NY，2001，和Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，GreenePublishing Associates and Wiley Interscience，NY，1989。
在其他实施方案中，宿主表达载体系统可用于表达激酶。这些包括但不限于微生物，例如用含有编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌；用含有编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母；用含有编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用含有编码序列的重组病毒表达载体(例如花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)感染或用含有编码序列的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)转化的植物细胞系统；或动物细胞系统。在其他实施方案中，在人类基因疗法系统中表达蛋白质，包括例如表达蛋白质以增加个体中蛋白质的量，或者表达经工程改造的治疗性蛋白质。这些系统的表达元件因其规格和特异性而有所不同。
专门设计的载体使得DNA能够在宿主(例如细菌-酵母或细菌-动物细胞)之间穿梭。在某些其他实施方案中，适当构建的表达载体可含有：用于在宿主细胞内自主复制的复制起点、一个或多个选择标记、有限数目的有效限制性内切酶位点、多拷贝数的潜力和活性启动子。启动子的定义是指导RNA聚合酶与DNA结合并启动RNA合成的DNA序列。强启动子是促使mRNA以高频率启动的启动子。
在其他实施方案中，表达载体还可包含影响转录和翻译的各种元件，包括例如组成型启动子和诱导型启动子。这些元件常常是宿主和/或载体依赖性的。例如，在其他实施方案中，当在细菌系统中克隆时，可使用诱导型启动子，例如T7启动子、噬菌体λ的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac杂合启动子)等；当在昆虫细胞系统进行克隆时，可使用启动子例如杆状病毒多角体蛋白启动子；当在植物细胞系统进行克隆时，可使用以下启动子：得自植物细胞基因组的启动子(例如热激启动子、RUBISCO小亚基的启动子、叶绿素a/b结合蛋白的启动子)或得自植物病毒的启动子(例如CaMV的35S RNA启动子；TMV的外壳蛋白启动子)；当在哺乳动物细胞系统进行克隆时，可采用哺乳动物启动子(例如金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒启动子(例如腺病毒晚期启动子、痘苗病毒7.5K启动子、SV40启动子、牛乳头瘤病毒启动子和EB病毒启动子)。
在某些其他实施方案中，可以采用各种方法将载体导入宿主细胞中，例如转化、转染、感染、原生质体融合和电穿孔。含有表达载体的细胞经克隆增殖，并进行个别分析以确定它们是否产生合适的多肽。可采用各种选择方法(包括例如抗生素抗性)来鉴定被转化的宿主细胞。可通过若干种方法对表达多肽的宿主细胞克隆进行鉴定，包括但不限于与抗激酶抗体的免疫反应性和宿主细胞相关活性的存在。
在其他实施方案中，cDNA的表达还可用体外产生的合成mRNA进行。在其他实施方案中，合成mRNA可以在各种无细胞系统中有效地进行翻译，包括但不限于麦胚提取物和网织红细胞提取物，也可在基于细胞的系统中有效地进行翻译，包括但不限于显微注射入蛙卵母细胞。
为了测定产生最佳活性水平和/或最佳蛋白水平的cDNA序列，构建了经修饰的cDNA分子。修饰cDNA的非限制性实例是其中cDNA的密码子选择对于在其中表达cDNA的宿主细胞而言已进行了最优化。宿主细胞用cDNA分子转化后，测定激酶RNA和/或蛋白质的水平。
通过各种方法对宿主细胞内激酶蛋白质的水平进行定量测定，例如免疫亲和技术和/或配体亲和技术、激酶特异性亲和珠或特异性抗体用来分离35S-甲硫氨酸标记的或未标记的蛋白质。标记的或未标记的蛋白质用SDS-PAGE进行分析。未标记的蛋白质采用特异性抗体通过蛋白质印迹法、ELISA或RIA进行检测。
激酶在重组宿主细胞内表达之后，在其他实施方案中，可回收多肽以得到活性形式的蛋白质。若干纯化方法是可利用并且是适用的。在其他实施方案中，可通过本文描述的分级分离法或色谱步骤的多种联用或单用，从细胞裂解物或者从经处理的培养基中纯化出重组激酶。
此外，在其他实施方案中，用由对全长新生蛋白或其多肽片段有特异性的单克隆或多克隆抗体制备的免疫亲和柱，可用来将重组激酶和其他细胞蛋白分离开来。在其他实施方案中，还使用本领域已知的其他基于亲和力的纯化技术。
在某些实施方案中，从宿主细胞(例如细菌包含体)中分离出未折叠、无活性形式的多肽。在其他实施方案中，以这种形式回收的蛋白质可用变性剂(例如盐酸胍)增溶，然后用本领域技术人员已知方法(例如但不限于透析)使之重折叠成活性形式。
细胞生长测定
各种细胞生长测定法为本领域所知，并用于鉴定能够抑制(例如降低)细胞生长和/或增殖的杂环化合物(即“试验化合物”)。
例如，已知各种细胞需要特定的激酶用于生长和/或增殖。在某些实施方案中，评价在试验化合物存在下这类细胞生长的能力，并与试验化合物不存在时的生长进行比较，从而鉴定试验化合物的抗增殖性质。该类型的一种常用方法是测定标记(例如含氚胸苷)掺入到分裂细胞DNA中的程度。在其他实施方案中，通过用与细胞数目相关的替代标记测定细胞的总代谢活性，来评价对细胞增殖的抑制。在其他实施方案中，在试验化合物存在和不存在时，用代谢指示剂(metabolicindicator)处理细胞。活细胞将代谢指示剂进行代谢，从而形成可检测的代谢产物。相对于试验化合物不存在时，如果试验化合物存在时可检测的代谢产物水平降低，则表明细胞生长和/或增殖受到抑制。代谢指示剂包括例如四唑鎓盐和AlamorBlue
Figure G2008800169794D01071
(参见下面的实施例部分)。
一种用于刺激细胞迁移的激酶测定是划痕测定。该测定用来通过模拟事件(例如伤口愈合)以对激酶抑制剂进行评价。在该实验用于测定MET抑制剂的一种变通方法中，允许在细胞平板上形成汇合的细胞单层培养物。形成单层培养物后，通过机械刮擦单层培养物，在单层培养物上刻出线形口，从而形成不含细胞的沟道。在试验化合物存在或不存在时，加入激酶所需生长因子用于细胞生长。在试验化合物存在下沟道闭合，表明该试验化合物无法抑制激酶，从而细胞迁移并生长，封闭住了沟道。反之，加入试验化合物后，沟道仍存在则表明试验化合物抑制激酶，从而阻止细胞生长。合适的细胞、生长条件和生长因子的选择都在本领域技术人员的能力范围内(参见下面实施例部分)。
药物组合物和给药
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含杂环激酶调节剂与可药用载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一个实施方案中，药物组合物包括上述杂环激酶调节剂的可药用盐。
在一个方面，使用一种或多种生理可接受的载体来以常规方法配制药物组合物，所述载体包括赋形剂和辅助剂，所述辅助剂帮助将活性化合物加工成药用制剂。适当制剂取决与所选择的给药途径。
本发明提供了药物组合物，所述组合物包含本文描述的式(I)化合物和可药用稀释剂、赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文描述的化合物作为药物组合物给药，其中本文描述的化合物与其他活性组分混合，如在联合治疗中。
本文所用的药物组合物是指本文描述的化合物与其他化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将化合物对生物体给药。在实施本文提供的治疗方法或用途中，将治疗有效量的本文所述化合物在药物组合物中对患有欲治疗疾病或病症的哺乳动物给药。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。在另一个实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度，个体的年龄和相对健康，所用化合物的效力以及其他因素而广泛地变化。在另一个实施方案中，化合物单独使用或者与一种或多种治疗剂作为混合物的组分而联合使用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物和组合物的给药通过能够将化合物递送到作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外途径(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部、肺内、直肠给药、通过植入物给药、通过用化合物浸渗的血管支架给药以及本领域通常已知的其他适当方法。例如，在其他实施方案中，将本文描述的化合物局部施用给需要治疗的区域。在某些其他实施方案中，这是通过例如但不限于以下途径来实现的：在手术期间局部输注，局部施用例如霜剂、膏剂、注射剂、导管或植入物，所述植入物是用例如多孔、非孔或凝胶材料制备的，所述材料包括膜例如sialastic膜或纤维。在某些实施方案中，给药是通过在肿瘤或新生瘤或前新生瘤组织位点(或形成前位点)直接注射。本领域技术人员了解可用本发明化合物和方法进行的制剂和给药技术，例如如discussed in Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，current ed.；Pergamon；和Remington’s，PharmaceuticalSciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中所述。
在某些实施方案中，制剂包括适于以下给药的制剂：口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、血管内、关节内、髓内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括经皮、颊、舌下、鼻内、眼内和阴道内)给药，虽然在其他实施方案中，最合适的给药途径取决与接收者的病症和疾病。在其他实施方案中，制剂在单位剂型中方便地给予，并且可以通过药物领域众所周知的任何方法制备。所有方法都包括以下步骤：将本发明化合物或其可药用盐、酯、前药或溶剂化物(“活性组分”)与构成一种或多种辅助组分的成分混合。制剂一般是这样制得的：将活性组分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀并且充分地混合，然后如果需要的话，将产物加工成所需制剂的形状。
盐
可药用的盐一般为本领域普通技术人员所众所周知，并且可包括例如但不限于乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐(calcium edetate)、carnsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、依西酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐。其他可药用的盐可参阅例如Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)。优选的可药用的盐包括例如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
在某些实施方案中，本文描述的化合物还作为其可药用盐存在，在其他实施方案中，所述可药用盐可用于治疗病症。例如，本发明提供了提供施用本发明化合物的可药用盐来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，可药用盐是作为药物组合物来施用。
因此，在某些实施方案中，本发明化合物是作为可药用盐制备的，当母化合物中存在酸性质子时，所述可药用盐是通过用金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换；或者用有机碱配位而形成的。在其他实施方案中，碱加成盐还可以通过将本发明化合物的游离酸形式与可药用无机碱或有机碱反应来制得，所述碱包括但不限于有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等，和无机碱例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，在其他实施方案中，本发明化合物的盐是使用原料或中间体的盐制备的。
此外，在某些实施方案中，本发明化合物是作为可药用盐制备的，所述可药用盐是通过将化合物的游离碱形式与可药用无机酸或有机酸反应而形成的，所述酸包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和偏磷酸等；和有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基核酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘酸。
溶剂化物
在其他实施方案中，本发明化合物还可以以各种溶剂化物形式存在，在另外的实施方案中，所述溶剂化物可用于治疗病症。例如，本申请提供了通过施用本发明化合物的溶剂化物来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，溶剂化物是作为药物组合物给药。在其他实施方案中，溶剂化物是可药用溶剂化物。
溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在另外的实施方案中，是在用可药用溶剂例如水、乙醇等结晶的方法期间形成的。当溶剂是水时，形成水合物，当溶剂是醇时，形成醇化物。在某些实施方案中，本文所述化合物的溶剂化物是在本文所述方法期间方便地制备或形成的。仅举例说明，在某些实施方案中，本发明化合物的溶剂化物是这样方便制备的：使用有机溶剂，包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂混合物中重结晶。此外，在其他实施方案中，本发明化合物以非溶剂化物以及溶剂化形式存在。对于本文提供的化合物和方法的目的来说，溶剂化形式与非溶剂化形式视为相等。
多晶型物
在某些实施方案中，本发明化合物还以多种多晶型状态存在，本发明包括所以这些多晶型状态，并且在其他实施方案中，所述多晶型状态可用于治疗病症。例如，本申请提供了通过施用本发明化合物的多晶型物来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，各种多晶型物是作为药物组合物给药。
因此，本发明化合物包括称为多晶型物的所有其晶形。多晶型物包括化合物相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些实施方案中，多晶型物具有不同的X-射线衍射花样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电子性质、稳定性、溶剂化物和溶解度。在其他实施方案中，各种因素例如重结晶溶剂、结晶速度和贮存温度引起单晶形式占绝对。
前药
在某些实施方案中，本发明化合物还以前药形式存在，在其他实施方案中，所述前药可用于治疗病症。例如，本申请提供了通过施用本发明化合物的前药来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，前药是作为药物组合物来给药。
前药通常是药物前体，在对个体给药以及随和的吸收后，经由某些过程，例如通过代谢途径转化，前药转化成活性或者活性更强的物质。某些前药具有存在于前药上的化学基团，其使得药物活性较弱和/或赋予药物溶解度或某些其他性质。一旦化学基团已经从前药上裂解下来和/或修饰，就产生了活性药物。前药经常是有用的，因为在某些实施方案中，它们比母药物更易于给药。在其他实施方案中，它们通过口服给药是可生物利用的，而母药物则不能。在某些实施方案中，相对于母药物，前药在药物组合物中具有改善的溶解度。前药的实例但不限于是这样的本发明化合物，其是作为酯(“前药”)给药以帮助越过细胞膜，在细胞膜水溶解性对于移动性是不利的，然后一旦进入其中水溶解性是有利的细胞内，就代谢水解成羧酸—活性实体。在某些实施方案中，前药是与酸基团键合的短的肽(聚氨基酸)，肽被代谢以释放出活性部分。
在其他实施方案中，前药是设计成可逆的药物衍生物，用作调节剂来提高药物运送至位点特异性组织。迄今为止，前药的涉及是提高治疗化合物的有效水溶解性来靶向其中水是主要溶剂的区域。参见例如Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269：g210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries；和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，所有这些文献都全文引入本文以供参考。
本发明化合物的可药用前药包括但不限于酯、碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种形式的前药是已知的。参见例如前药的涉及，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985和Method in Enzymology，Widder，K.等人，ed.；Academic，1985，Vol.42，p.309-396；Bundgaard，H.“Design and Application of Prodrugs”，ATextbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，ed.，1991，第5章，p.113-191；和Bundgaard，H.，AdvancedDrug Delivery Review，1992，8，1-38，每一文献都引入本文以供参考。本文描述的前药包括但不限于下列基团以及这些基团的组合；胺衍生前药：
羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯和含有二硫化物的酯。
在某些实施方案中，前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸参见的多肽链经由酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括但不限于20个天然氨基酸，通常用三字母符号表示，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括另外类型的前药。
本发明化合物的前药衍生物可通过本文描述的方法制得(例如有关进一步详述请参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。仅作为举例说明，在某些实施方案中，合适的前药是通过将未衍生化的本发明化合物与合适的氨基甲酰化剂例如但不限于1，1-酰氧基烷基氯碳酸酯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等反应而制得的。其中前药在体内代谢以生成本文所述衍生物的本发明化合物的前药形式包括在权利要求书范围内。实际上，在某些实施方案中，某些本发明化合物是另一衍生物或活性化合物的前药。
在某些实施方案中，将具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物转化成前药。例如，在某些实施方案中，将游离羧基衍生化成酰胺或烷基酯。在其他实施方案中，使用基团将游离羟基衍生化，所述基团包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996，19，115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。
还包括将羟基衍生化成(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选被基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团取代，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这类前药描述于J.Med.Chem.1996，39，10中。在某些实施方案中，游离胺衍生化成酰胺、磺酰胺或磷酰胺。在某些实施方案中，所有这些前药部分都引入基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。在其他实施方案中，使用磷酸酯官能团作为前药部分。
在某些其他实施方案中，本发明化合物的芳环部分上的位点容易发生各种代谢反应，因此在芳环结构上引入合适的取代基以降低、最小化或消除该代谢途径。
在某些实施方案中，本文描述的化合物和组合物的给药通过能够将化合物递送到作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外途径(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部、肺内、直肠给药、通过植入物给药、通过用化合物浸渗的血管支架给药以及本领域通常已知的其他适当方法。例如，在其他实施方案中，将本文描述的化合物局部施用给需要治疗的区域。在某些其他实施方案中，这是通过例如但不限于以下途径来实现的：在手术期间局部输注，局部施用例如霜剂、膏剂、注射剂、导管或植入物，所述植入物是用例如多孔、非孔或凝胶材料制备的，所述材料包括膜例如sialastic膜或纤维。在某些实施方案中，给药是通过在肿瘤或新生瘤或前新生瘤组织位点(或形成前位点)直接注射。本领域技术人员了解可用本发明化合物和方法进行的制剂和给药技术，例如如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington’s，PharmaceuticalSciences(current edition)，Mack publishing co.，Easton，PA中所述。
在某些实施方案中，制剂包括适于以下给药的制剂：口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、血管内、关节内、髓内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括经皮、颊、舌下、鼻内、眼内和阴道内)给药，虽然在其他实施方案中，最合适的给药途径取决与接收者的病症和疾病。在其他实施方案中，制剂在单位剂型中方便地给予，并且可以通过药物领域众所周知的任何方法制备。所有方法都包括以下步骤：将本发明化合物或其可药用盐、酯、前药或溶剂化物(“活性组分”)与构成一种或多种辅助组分的成分混合。制剂一般是这样制得的：将活性组分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀并且充分地混合，然后如果需要的话，将产物加工成所需制剂的形状。
在某些实施方案中，在治疗和/或诊断应用中，将本发明化合物为了多种给药方式，包括全身和局部或局部化给药来配制。在其他实施方案中，技术和制剂通常可参见Remington：The Science and Practice ofPharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)。
根据另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包括本文描述的式的化合物和可药用载体、辅助剂或载体。本发明的组合物中化合物的量是能够有效可检测地抑制生物样本或患者中蛋白激酶的量。
可药用的盐一般为本领域普通技术人员所众所周知，并且可包括例如但不限于乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐(calcium edetate)、carnsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、依西酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐。其他可药用的盐可参阅例如Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)。在某些实施方案中，可药用的盐包括例如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
根据待治疗的具体疾病，这类药物可配制成液体或固体剂型，并可全身给药或局部给药。可以例如以本领域技术人员熟知的定时释放形式或缓释形式递药。有关制剂和给药的技术可参阅Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)。合适的途径可包括口服、颊、经吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、经鼻或经肠给药；胃肠外递药，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接脑室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、损害内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递药方式。
对于注射，可配制本发明的药物，将其稀释于水溶液，例如生理上相容的缓冲液例如Hank溶液、林格氏液或者生理盐水缓冲液中。对于这类经粘膜给药，制剂中使用了适于穿过屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。
使用可药用的惰性载体将本文所公开的用于实施本发明的化合物配制成适于全身给药的剂型落入本发明的范围内。用适当选择的载体和合适的制备法，可以经胃肠外(例如通过静脉内注射)给予本发明的组合物，特别是配制成溶液剂的组合物。用本领域众所周知的可药用的载体，易将化合物配制成适于口服给药的剂型。这类载体能够使本发明的化合物配制成如片剂、丸剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等，用于待治疗个体(例如患者)口服使用。
对于经鼻或吸入法递药，还可通过本领域技术人员已知方法配制本发明的药物，该方法可包括例如但不限于使盐水、防腐剂(例如苯甲醇)、吸收促进剂和碳氟化合物等物质增溶、稀释或分散的实例。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分以达到其预定目的的组合物。尤其根据本文所提供的详细公开内容，有效量的确定尽在本领域技术人员掌握之中。
除了活性成分以外，这些药物组合物可含有合适的可药用的载体，该载体包含有助于将活性化合物加工成药用制剂的赋形剂和助剂。配制用于口服给药的制剂可呈片剂、锭剂、胶囊剂或溶液剂的形式。
口服用药物制剂可通过以下方法制备：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选碾磨所得混合物，对颗粒混合物进行加工，需要时加入合适的助剂后，得到片剂或锭剂芯。合适的赋形剂特别为填充剂例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如有需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如藻酸钠)。
可为锭剂芯提供合适的包衣材料。为此，可使用浓的糖溶液，它可任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、清漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加到片剂或锭剂包衣材料中用于区分，或者表示不同组合的活性化合物剂量。
在某些实施方案中，根据待治疗的具体疾病，这类药物可配制成液体或固体剂型，并可全身给药或局部给药。在其他实施方案中，可以例如以本领域技术人员熟知的定时释放形式或缓释形式递药。在其他实施方案中，有关制剂和给药的技术可参阅Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)。在其他实施方案中，合适的途径可包括口服、颊、经吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、经鼻或经肠给药；胃肠外递药，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接脑室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、损害内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递药方式。
在其他实施方案中，对于注射，可配制本发明的药物，将其稀释于水溶液，例如生理上相容的缓冲液例如Hank溶液、林格氏液或者生理盐水缓冲液中。对于这类经粘膜给药，制剂中使用了适于穿过屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。
使用可药用的惰性载体将本文所公开的用于实施本发明的化合物配制成适于全身给药的剂型落入本发明的范围内。用适当选择的载体和合适的制备法，在其他实施方案中，可以经胃肠外(例如通过静脉内注射)给予本发明的组合物，特别是配制成溶液剂的组合物。在其他实施方案中，用本领域众所周知的可药用的载体，易将化合物配制成适于口服给药的剂型。这类载体能够使本发明的化合物配制成如片剂、丸剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等，用于待治疗患者口服使用。
在其他实施方案中，对于经鼻或吸入法递药，还可通过本领域技术人员已知方法配制本发明的药物，该方法可包括例如但不限于使盐水、防腐剂(例如苯甲醇)、吸收促进剂和碳氟化合物等物质增溶、稀释或分散的实例。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分以达到其预定目的的组合物。尤其根据本文所提供的详细公开内容，有效量的确定尽在本领域技术人员掌握之中。
除了活性成分以外，在其他实施方案中，这些药物组合物可含有合适的可药用的载体，该载体包含有助于将活性化合物加工成药用制剂的赋形剂和助剂。在某些实施方案中，配制用于口服给药的制剂可呈片剂、锭剂、胶囊剂或溶液剂的形式。
在其他实施方案中，口服用药物制剂可通过以下方法制备：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选碾磨所得混合物，对颗粒混合物进行加工，需要时加入合适的助剂后，得到片剂或锭剂芯。合适的赋形剂特别为填充剂例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如有需要，在某些其他实施方案中，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如藻酸钠)。
可为锭剂芯提供合适的包衣材料。为此，可使用浓的糖溶液，它可任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、清漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在其他实施方案中，可将染料或颜料加到片剂或锭剂包衣材料中用于区分，或者表示不同组合的活性化合物剂量。
可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的两节式胶囊剂(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊剂。两节式胶囊剂可含有与以下成分混合的活性成分：填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)，任选稳定剂。在软胶囊剂中，可将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇(PEG)。另外，还可加入稳定剂。
在其他实施方案中，可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的两节式胶囊剂(push-fit capsule)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊剂。在某些其他实施方案中，两节式胶囊剂可含有与以下成分混合的活性成分：填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)，任选稳定剂。在其他实施方案中，在软胶囊剂中，可将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇(PEG)。另外，还可加入稳定剂。
在某些实施方案中，药物制剂被配制成贮库制剂。在其他实施方案中，这样的长效制剂通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射来给药。因此，例如，在其他实施方案中，用合适的聚合或疏水性材料(例如在可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制化合物，或者配制成难溶性衍生物例如难溶性盐。
在某些其他实施方案中，对于颊或舌下给药，药物呈以常规方式配制的片剂、糖锭剂、锭剂或凝胶剂的形式。在其他实施方案中，这样的组合物包含在矫味基质例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性组分。
在其他实施方案中，药物制剂配制成直肠给药用组合物例如栓剂或保留灌肠剂，其例如包含常规栓剂基质例如椰子油、聚乙二醇或其他甘油酯。
在某些其他实施方案中，将药物制剂局部给药，也就是非系统给药。这包括将本发明化合物从外面施加到表皮上或者颊腔内，并且将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子上，这样化合物不显著进入血流内。相反。系统给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适于局部给药的药物制剂包括适于经由皮肤透入炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、霜剂、膏剂或糊剂、悬浮液、粉剂、溶液、喷雾剂、气雾剂、油剂以及适于对眼睛、耳朵或鼻子给药的滴剂。或者，制剂可包含用活性组分和任选一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的贴剂或敷料例如绷带或粘着硬膏剂。局部给药制剂中活性组分的量可以在宽范围内改变。对于局部给药，活性组分的含量可以占制剂重量的约0.001％至约10％w/w，例如约1％至约2％。然而，其含量可以多达制剂的约10％w/w，但是在其他实施方案中，小于约5％w/w，在其他实施方案中，为制剂的约0.1％至约1％w/w。
适于在口中局部给药的制剂包括糖锭剂，其包含在矫味基质，通常蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性组分；锭剂，其包含在惰性基质例如明胶和甘油酯或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分；和漱口剂，其包含在合适的液体载体中的活性组分。
适于对眼睛局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在合适的载体，尤其是用于活性组分的含水溶剂中。
用于通过吸入给药的药物制剂方便地从吹入器、喷雾器加压包装或递送喷雾剂的其他适宜装置中递送。加压包装可以包含合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。对于加压气雾剂，可以通过提供递送计量的量的阀门来确定剂量单位。或者，对于通过吸入或吹入给药，药物制剂可以呈干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以呈单位剂型，例如在胶囊、药筒、明胶或泡包装中，粉末可以借助于吸入器或吹入器从这些包装中给药。
根据待治疗或预防的具体疾病或疾病状况，在其他实施方案中，可与本发明的抑制剂一起给予通常是给予以治疗或预防该病的另外的治疗剂。
本发明不限于实施方案所列举的范围，实施方案往往仅举例说明本发明的个别方面。事实上，根据上文中的描述，除了本文所述内容外，本发明的各种修改对本领域的技术人员而言应当是显而易见的。这类修改也落入本发明的范围内。此外，本发明任何实施方案的任一个或多个特征可与本发明任何其他实施方案的任一个或多个特征相结合，而又不偏离本发明的范围。本申请全文所引用的参考文献是现有技术水平的实例，不论之前是否特别说明予以结合，都通过引用全部结合到本文中用于所有目的。
给药方法和治疗方案
在一个方面，本发明化合物可用于制备用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症是通过激酶活性介导的或者其中蛋白激酶调节改善了所述疾病或病症。此外，在有此需要的个体中治疗本文所述任何疾病或病症的方法包括给所述个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药物活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物。
在某些实施方案中，施用含有本发明化合物的组合物来预防和/或治疗。在治疗应用中，组合物对已经患有疾病或病症的患者给药，其量足以至少部分地抑制所述疾病或病症的症状。对于应用，有效量将取决与疾病或病症的严重程度和时间、之前的治疗、患者健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。对于医护人员，通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)来确定这样的治疗有效量是合适的。
在预防应用中，将包含本发明化合物的组合物对易于患有或者有患具体疾病、障碍或病症危险的患者给药。这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在该应用中，精确的量还取决与患者健康状态、体重等。对于医护人员，通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)来确定这样的预防有效量是合适的。当在患者中使用时，对于应用，有效量将取决与疾病、障碍或病症的严重程度和时间、之前的治疗、患者健康状态和对药物的反应以及治疗医生的判断。
在某些实施方案中，其中患者病症没有改善，经过医生判断化合物的给药是长期施用，也就是在延长的时间内施用，包括在患者生命周期内以改善或者控制或限制患者疾病或病症的症状。
在其他实施方案中，其中患者病症得到改善，经过医生判断化合物的给药继续施用，或者，药物的给药剂量可以在一定时间长度内临时降低或增加(即“药物假期”)。药物假期的长度可以在约2天至约1年之间改变，包括，仅举例说明，约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约12天、约15天、约20天、约28天、约35天、约50天、约70天、约100天、约120天、约150天、约180天、约200天、约250天、约280天、约300天、约320天、约350天或约365天。在其他实施方案中，在药物假期期间，剂量降低可以是约10％至约100％，包括，仅举例说明，约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者病症的改善已经发生，则如果需要的话，给予维持剂量。然后，在其他实施方案中，剂量或给药频率或者二者随着症状的改变而降低至其中疾病、障碍或病症的改善得以维持的水平。在其他实施方案中，在发生症状的任何复发时，患者将需要长期间歇性地治疗。
对应于这样的量的给予的活性剂的量将根据因素例如具体化合物、疾病或病症及其严重程度、需要治疗个体或宿主的特征(例如体重)而改变，并且虽然如此，在某些实施方案中，根据特定因素，包括例如所施用的具体活性剂、给药途径、所治疗病症以及所治疗个体或宿主来确定。然而，对于成年人治疗，采用的剂量一般为约0.02至约5000mg/天，在一个实施方案中，约1至约1500mg/天。在其他实施方案中，所需剂量适宜地在单剂量中给予或者作为分开的剂量给予，所述分开的剂量同时(或者经由短的时间)或者以适当间隔给予，例如作为2、3、4或更多个亚剂量/每天给予。
在一个实施方案中，本文描述的药物组合物在适于以精确剂量单次给药的单位剂型中。在单位剂型中，将制剂分成含有适当量一种或多种化合物的单位剂量。在另一个实施方案中，单位剂量呈含有不连续量的制剂的包装形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊以及在小瓶或安瓿的粉剂。在另一个实施方案中，将含水悬浮液组合物包装在单剂量的非可再封闭容器中。在另一个实施方案中，使用多剂量可再封闭的容器中，在这种情况下，组合物中包括防腐剂。仅作为实例，在某些实施方案中，用于胃肠外注射的制剂在单位剂型中呈送，所述单位剂型包括但不限于安瓿，或者在加入了防腐剂的多剂量容器中。
适于本发明化合物的日剂量为约0.01至约2.5mg/kg体重。在较大个体，包括但不限于人中，指示的日剂量为约0.5mg至约100mg，适宜地分成几个剂量给药，包括但不限于每天给药最高达4次，或者在延长释放剂型中给药。对于口服给药，合适的单位剂型包含约1至约50mg活性组分。上述范围仅仅是建议性的，因为有关个体治疗方案的变量数目很大，并且从这些推荐值的显著偏离也并非不常见。在另一个实施方案中，剂量根据多个变量而改变，所述变量包括但不限于所用化合物的活性，所治疗的疾病或病症，给药方式，个体的需求，所治疗疾病或病症的严重程度，以及医生的判断。
在另一个实施方案中，通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物方法来确定这样的治疗方案的毒性和疗效，包括但不限于确定LD50(导致50％群体死亡的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性与疗效之间的剂量比例是治疗指数，并且其可以表示为LD50与ED50之间的比例。本发明涉及表现出高治疗指数的化合物。在另一个实施方案中，使用得自细胞培养测定和动物实验的数据来确定用于人的剂量范围。在另一个实施方案中，这样的化合物的剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在另一个实施方案中，在该范围内的剂量根据所用的剂型以及所用的给药途径而改变。
本申请的一个方面提供了联合施用至少一种本发明化合物与另一种治疗剂。仅举例说明，如果接受一种本发明化合物的患者经历的一种副作用是炎症，则在某些实施方案中，适于将抗炎剂与初始治疗剂联合给药。或者，仅举例说明，在某些实施方案中，通过给予辅助剂(即辅助剂自身具有最小疗效，但是与另一治疗剂联合使用时，会提高对于患者的整个疗效)来提高一种本发明化合物的疗效。或者，仅举例说明，在某些实施方案中，通过施用一种本发明化合物与也具有疗效的另一种治疗剂(也包括治疗方案)来提高患者所经历的有益效果。在某些实施方案中，不论所治疗的疾病、障碍或病症，患者所经历的整个有益效果是两种治疗剂的叠加，或者，在其他实施方案中，患者经历协同有益效果。
在其他实施方案中，当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量会改变。文献中描述了用于通过实验确定联合治疗方案中所使用的药物与其他活性剂的治疗有效剂量的方法，例如使用节律性给药，即提供更频繁、较低的剂量以将毒性副作用降至最小。在另一个实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中本发明式(I)化合物在用另一种上述活性剂治疗之前、期间或之后开始给药，并且继续直至用另一种活性剂治疗期间的任何时间或者在用另一种活性剂治疗结束之后。还包括这样的治疗，其中激酶活性调节剂例如本发明式(I)化合物与联合使用的第二种活性剂是同时给药或者在不同时间给药和/或在治疗期间以缩短或延长的间隔给药。联合治疗还包括周期性治疗，所述周期性治疗在不同时间开始和停止以帮助患者的临床控制。例如，联合治疗中的本发明式(I)化合物在治疗开始时是每周给药一次，之后降至每两周一次，并且如果适当的话，以后进一步降低。
联合治疗
本申请提供了用于联合治疗的组合物和方法。根据一个方面，本发明药物组合物用于激酶活性介导的疾病或病症或者通过激酶调节改善的疾病或病症。
根据所治疗或预防的特定病症或疾病状态，可与本发明的抑制剂一起给予通常是给予以治疗或预防该病的另外的治疗药。例如，化疗药物或其他抗增殖药可与本发明的治疗增殖性疾病和癌症的抑制剂联用。已知化疗药物的实例包括但不限于阿霉素(adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、泰素(taxol)、干扰素和铂衍生物。
本发明抑制剂药物的其它实例还可与包括但不限于以下的药物联用：抗炎药，例如皮质类固醇类、TNF阻滞药类、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节药和免疫抑制药，例如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药类、离子通道阻滞药、利鲁唑(riluzole)；以及抗帕金森病药；治疗心血管疾病的药物，例如β阻滞药、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻滞药和他汀类；治疗肝病的药物，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒药；治疗血液疾病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；治疗糖尿病的药物，例如胰岛素、胰岛素类似物、α葡糖苷酶抑制剂、双胍类和胰岛素增敏剂；以及治疗免疫缺陷病的药物，例如γ球蛋白。
这些其他的药物可与含有抑制剂的组合物分开来给药，作为多剂量方案的组成部分。或者，这些药物可作为单一剂型的组成部分，与抑制剂在单一组合物中混合在一起。
本发明不限于实施方案所列举的范围，实施方案往往仅举例说明本发明的个别方面。事实上，根据上文中的描述，除了本文所述内容外，本发明的各种修改对本领域的技术人员而言应当是显而易见的。这类修改也落入本发明的范围内。此外，本发明任何实施方案的任一个或多个特征可与本发明任何其它实施方案的任一个或多个特征相结合，而又不偏离本发明的范围。例如，在稠合环杂环激酶调节剂部分中描述的激酶调节剂同样适用于本文所述的治疗方法和激酶的抑制方法。本申请全文所引用的参考文献是现有技术水平的实例，不论之前是否特别说明予以结合，都通过引用全部结合到本文中用于所有目的。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗或抑制受个体中细胞增殖性病症或者与激酶信号传导有关的病症的发生的联合疗法。联合疗法包括给予个体治疗或预防有效量的本发明式化合物以及一种或多种其他的抗细胞增殖疗法，包括化学疗法、放射疗法、基因疗法和免疫疗法。
另一方面，本发明化合物可与化学疗法连续或不连续地施用。本文所用化学疗法是指包括化疗药物的疗法。在某些实施方案中，各种化疗药物可与本文所公开的治疗方法联用。所包括的示例性化疗药物包括但不限于：铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin))；紫杉烷类化合物(例如紫杉醇、多西他赛(docetaxol))；喜树碱类化合物(伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan))；长春花属生物碱类(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨(vinorelbine))；抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶、亚叶酸(leucovorin)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine))；烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、塞替派(thiotepa))；表鬼臼毒素类/鬼臼毒素类(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))；抗雌激素化合物(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant))、抗叶酸药(例如培美曲塞二钠(premetrexed disodium))；低甲基化剂(例如阿扎胞苷(azacitidine))；生物药物(例如吉妥珠单抗(gemtuzamab)、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥希玛(rituximab)、培妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab))；抗生素/蒽环类(例如伊达比星(idarubicin)、放线菌素D(actinomycin D)、博莱霉素(bleomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、放线菌素D(dactinomycin)、去甲柔红霉素(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin))；抗代谢药(例如氯法拉滨(clofarabine)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、甲氨蝶呤)；微管蛋白结合药(例如康普瑞汀(combretastatin)、秋水仙素(colchicine)、诺考达唑(nocodazole))；拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱(camptothecin))；分化药(differentiating agent)(例如类视色素(retinoid)、维生素D和视黄酸(retinoic acid))；视黄酸代谢阻滞药(RAMBA)(例如accutane)；激酶抑制剂(例如黄酮吡多(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)、坦罗莫司(temsirolimus)、达沙替尼(dasatinib))；法尼基转移酶抑制剂(例如替匹法尼(tipifarnib))；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；泛素蛋白酶体途径抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib)、Yondelis)。
其他有益的药物包括维拉帕米(verapamil)，这是一种钙拮抗剂，可以用于与抗肿瘤药联用，以便在抗所接受化疗药物的肿瘤细胞中建立起化学敏感性，并提高这类化合物在药物敏感的恶性肿瘤中的功效。参见Simpson W.G.，The Calcium Channel Blocker Verapami andCancer Chemotherapy.Cell Calcium.December 1985；6(6)：449-67。此外，还包括仍在开发中的化疗药物可用来与本发明的化合物联用。
在其他实施方案中，联合治疗的特异性、非限制性实例包括使用本发明化合物与记载于下面指出的下列药物治疗分类中药物。列出的这些药物不应当理解为封闭性的，而应当是目前相关治疗领域的常见示例性实例。此外，在其他实施方案中，联合方案包括多种给药途径，并且应当包括口服、静脉内、眼内、皮下、经皮和吸入局部途径。
在某些实施方案中，治疗剂包括化疗药物，但是不限于抗癌剂、烷化剂、细胞毒性剂、抗代谢药、激素药物、衍生自植物的药物和生物药物。
抗肿瘤物质的实例，例如现在有丝分裂抑制剂的那些，例如长春碱；烷化剂例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢药物例如5-氟尿嘧啶阿糖胞苷和羟基脲，或者例如欧洲专利申请239362中公开的一种优选抗代谢药物，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基乙基)-n-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；插入型抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；和抗激素药物，例如抗雌激素如nolvadextm(他莫昔芬)，或例如抗雄激素例如casodextm(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这样的联合治疗可以通过同时、顺序或单独施用各治疗组分来实现。
烷化剂是能够用烷基取代氢离子的多功能化合物。烷化剂的实例包括但不限于二氯乙胺类(氮芥类，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、尿嘧啶氮芥)，环乙亚胺类(例如塞替派)，烷烃磺酸烷基酯(例如白消胺)，亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)，非经典烷化剂(六甲密胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)，铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸酯、氨基、羟基、巯基、羧基和咪唑基反应。在生理条件下，这些药物离子化，并且产生带正电荷的离子，这些离子与易感性核酸与蛋白连接，导致细胞周期抑制和/或细胞死亡。在某些实施方案中，包括本文所述的激酶调节剂与烷化剂的联合治疗对于癌症具有协同治疗作用并且降低了与这些化疗剂有关的副作用。
细胞毒性剂是一类以类似于抗生素的方式作为天然产物的修饰物产生的药物。细胞毒性剂的实例包括但不限于蒽环类(例如多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、博莱霉素、放线菌素D和plicatomycin。这些细胞毒性剂通过靶向不同细胞组分而干扰细胞生长。例如，通常据信，蒽环类药物干扰转录活性DNA区域中的DNA拓扑异构酶的作用，导致DNA链断裂。通常据信，博莱霉素与铁螯合并且形成激活的复合物，该复合物与DNA的碱基结合，引起链断裂和细胞死亡。在某些实施方案中，包括本文所述的激酶调节剂与细胞毒性剂的联合治疗对于癌症具有协同治疗作用并且降低了与这些化疗剂有关的副作用。
抗代谢药物是一类干扰癌细胞的生理和增殖所必需的代谢过程的药物。活跃增殖的癌细胞需要持续合成大量核酸、蛋白、脂质以及其他必需细胞成分。很多抗代谢药物抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或者抑制DNA复制的酶。某些抗代谢药物还干扰核糖核苷和RNA的合成和/或氨基酸代谢以及蛋白合成。通过干扰必需细胞成分的合成，抗代谢药物可以延迟或抑制癌细胞的生长。抗代谢药物的实例包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUDR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)，阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。在其他实施方案中，包括本文所述的激酶调节剂与抗代谢药物的联合治疗对于癌症具有协同治疗作用并且降低了与这些化疗剂有关的副作用。
激素药物是一类调节其靶器官生长和发育的药物。大部分激素药物是性类固醇及其衍生物和类似物，例如雌激素、雄激素和孕激素。这些激素药物可以用作性类固醇受体的拮抗剂以下调受体表达和必需基因的转录。激素药物的实例是合成雌激素(例如二乙基己烯雌酚)、抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、fluoxymesterol和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳化酶抑制剂(例如氨鲁米特、阿那曲唑和来曲唑)、酮康唑、乙酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、乙酸甲地孕酮和米非司酮。在其他实施方案中，包括本文所述的激酶调节剂与激素药物的联合治疗对于癌症具有协同治疗作用并且降低了与这些化疗剂有关的副作用。
衍生自植物的药物是一类衍生自植物或者基于植物药物的分子结构进行修饰的药物。衍生自植物的药物的实例包括但不限于长春花属生物碱类(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春氮芥和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(例如依托泊苷(vp-16)和替尼泊苷(vm-26))、紫杉烷类化合物(例如紫杉醇和多西他赛)。这些衍生自植物的药物通常是作为与微管蛋白结合的抗有丝分裂药物起作用，并且抑制有丝分裂。据信，鬼臼毒素类例如依托泊苷通过与拓扑异构酶II相互作用而干扰DNA合成，导致DNA链断裂。在其他实施方案中，包括本文所述的激酶调节剂与衍生自植物的药物的联合治疗对于癌症具有协同治疗作用并且降低了与这些化疗剂有关的副作用。
生物药物是一组当单独使用或者与化疗和/或放疗联合使用时引发癌症/肿瘤抑制的生物分子。生物药物的实例包括但不限于免疫调节蛋白例如细胞因子、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。在另一个实施方案中，包括本文所述的激酶调节剂与生物药物的联合治疗对于癌症具有协同治疗作用，提高患者对于致瘤信号的免疫反应，并且降低了与这些化疗剂有关的副作用。
对于肿瘤疾病、增殖性病症以及癌症的治疗，可以将本发明化合物与选自下列的药物联合施用：芳化酶抑制剂，抗雌激素，抗雄激素，皮质类固醇，高那瑞林激动剂，拓扑异构酶I和II抑制剂，微管活性剂，烷化剂，亚硝基脲类，抗肿瘤抗代谢药物，含有铂的化合物，脂质或蛋白激酶靶向剂，酰亚胺类(imids)，蛋白或脂质磷酸酶靶向剂，抗血管生成剂，AKT抑制剂，IGF-I抑制剂，FGF3调节剂，mTOR抑制剂，smac模拟物，hdac抑制剂，诱导细胞分化的药物，缓激肽1受体拮抗剂，血管紧张素II拮抗剂，环加氧酶抑制剂，肝素酶抑制剂，淋巴因子抑制剂，细胞因子抑制剂，IKK抑制剂，p38MAP激酶抑制剂，hsp90抑制剂，多激酶抑制剂，双磷酸酯类，雷帕霉素衍生物，抗细胞凋亡途径抑制剂，细胞凋亡途径激动剂，PPAR激动剂，ras同种型抑制剂，端粒酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，氨基肽酶抑制剂，达卡巴嗪(dtic)，放线菌素C2、C3、D和F1，环磷酰胺，美法仑，雌莫司汀，美坦西醇，利福霉素，曲张链菌属，多柔比星，柔红霉素，表阿霉素，伊达比星，二乙氧醋酰阿霉素，去甲柔红霉素，伊达比星，表阿霉素，去羟阿霉素，米托蒽醌，博莱霉素A、A2和B，喜树碱，伊立替康
Figure G2008800169794D01291
托泊替康
Figure G2008800169794D01292
9-氨基喜树碱，10，11-亚甲二氧基喜树碱，9-硝基喜树碱，bortezomib，替莫唑胺，TAS103，NPI0052，combretastatin，combretastatin A-2，combretastatin A-4，calicheamicins，新制癌菌素，epothilones A，B，or C，和半合成变体，herceptin
Figure G2008800169794D01293
rituxancd40抗体，天冬酰胺酶，白介素，干扰素，亮丙瑞林，和培加帕酶，5-氟尿嘧啶，氟去氧尿苷，ptorafur，5′-去氧氟尿苷，uft，mitc，s-1卡培他滨，二乙基己烯雌酚，他莫昔芬，托瑞米芬，tolmudex，thymitaq，氟他胺，氟羟甲睾酮，比卡鲁胺，非那雄胺，雌二醇，曲奥昔芬，地塞米松，乙酸亮丙瑞林，雌莫司汀，屈洛昔芬，甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，氨鲁米特，睾内酯，睾酮，二乙基己烯雌酚，羟基孕酮，丝裂霉素A、B和C，普福霉素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，四氯己铂胺，铂-dach，ormaplatin，沙利度胺，lenalidomide，CI-973，telomestatin，CHIR258，rad 001，saha，tubacin，17-aag，索拉非尼，JM-216，鬼臼毒素类，表鬼臼毒素类，依托泊苷，替尼泊苷，tarceva
Figure G2008800169794D01295
iressa
Figure G2008800169794D01296
imatinib
Figure G2008800169794D01297
miltefosine
Figure G2008800169794D01298
perifosine
Figure G2008800169794D01299
氨基蝶呤，甲氨蝶呤，甲基叶酸，二氯甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，azattuoprine，别嘌醇，克拉屈滨，氟达拉滨，喷司他丁，2-氯腺苷，去氧胞苷，阿糖胞苷，阿糖胞苷，阿扎胞苷，5-氮杂胞嘧啶，吉西他滨，5-氮杂阿糖胞苷，长春新碱，长春碱，长春瑞滨，长春素，异长春碱和长春地辛，紫杉醇，泰索帝和多西他赛。
细胞因子具有广泛的免疫调节活性。某些细胞因子例如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和干扰素已被证实具有抗肿瘤活性，并且已被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2是T-细胞生长因子，其对于T-细胞介导的免疫反应是关键的。据信，IL-2对于某些患者的选择性作用是在自身与非自身之间有区别的细胞介导的免疫反应的结果。在某些实施方案中，用于与RON受体酪氨酸激酶或ab1酪氨酸激酶调节剂联合使用的白介素的实例包括但不限于白介素2(IL-2)和白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
干扰素包括具有重叠活性的23种以上的相关亚型，所有IFN亚型都在本申请范围内。已经证实IFN具有抗很多实体瘤和血液恶性肿瘤的的活性，后者似乎特别敏感。
在其他实施方案中，用于与本发明激酶调节剂联合使用的其他细胞因子包括对于造血和免疫功能具有广泛作用的细胞因子。这样的细胞因子的实例包括但不限于促红细胞生成素、粒细胞-csf(非格司亭)和粒细胞、巨噬细胞-csf(沙格司亭)。在其他实施方案中，这些细胞因子用于与本发明激酶调节剂联合使用以降低化疗诱导的髓细胞毒性。
在其他实施方案中，除了细胞因子之外的其他免疫调节剂与本发明激酶调节剂联合使用以抑制异常细胞生长。这样的免疫调节剂的实例包括但不限于卡介菌、左旋咪唑和善得定，善得定是一种长效钯肽，其模拟天然激素生长激素释放抑制因子(somatostatin)的作用。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体是抗由肿瘤表达的抗原，优选肿瘤特异性抗原的而产生抗体。例如，单克隆抗体herceptin
Figure G2008800169794D01301
(司徒曼布)抗人表皮生长因子受体-2(her2)，该受体在包括转移性乳腺癌的某些乳腺肿瘤中过量表达。her2蛋白的过量表达与临床中更具侵袭性的疾病和更不良的预后有关。Herceptin
Figure G2008800169794D01302
作为单独治疗剂用于治疗患有其中肿瘤过度表达her2蛋白的转移性乳腺癌的患者。某些实施方案是联合治疗，所述联合治疗包括本发明激酶抑制剂与herceptin所述联合治疗对于肿瘤，尤其是转移性癌具有协同疗效。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一个实例是rituxan
Figure G2008800169794D01304
(利妥希玛)，该抗体是抗淋巴瘤细胞上的cd20，并且选择性地耗尽正常和恶性cd20+pre-b以及成熟b细胞。Rituxan作为单独治疗剂用于治疗患有复发性或难治性低级或滤泡性、cd20+、b细胞非霍奇金淋巴瘤的患者。另一个实施方案是联合治疗，所述联合治疗包括本发明激酶抑制剂与rituxan
Figure G2008800169794D01306
所述联合治疗不仅对于淋巴瘤，而且对于其他形式或类型的恶性肿瘤也具有协同疗效。
肿瘤抑制基因是具有抑制细胞生长和分裂周期，由此预防瘤形成发展的功能的基因。肿瘤抑制基因突变引起细胞忽略抑制信号网络的一个或多个成分，克服细胞周期关卡并且导致受控细胞的高速生长—癌。肿瘤抑制基因的实例包括但不限于dpc-4、nf-1、nf-2、rb、p53、wt1、brca1和brca2。
Dpc-4涉及胰腺癌，并且参与抑制细胞分裂的细胞质途径。Nf-1编码抑制ras—一种细胞质抑制蛋白的蛋白。Nf-1涉及神经系统的纤维神经瘤和嗜铬细胞瘤以及骨髓白血病。Nf-2编码涉及神经系统的脑膜瘤、施万细胞瘤和室鼓膜瘤的核蛋白。Rb编码prb蛋白，这是作为细胞周期主要抑制剂的核蛋白。Rb涉及成视网膜细胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳腺癌。P53编码调节细胞分裂并且可诱导细胞凋亡的p53蛋白。在多种癌症中发现了p53的突变和/或失活。Wt1涉及肾的Wilms肿瘤。Brca 1涉及乳腺癌和卵巢癌，并且brca2涉及乳腺癌。可以将肿瘤抑制基因转移到肿瘤细胞内，肿瘤抑制基因在肿瘤细胞内发挥其肿瘤抑制功能。另一个实施方案是包括本发明激酶调节剂和肿瘤抑制积阴德联合治疗，所述联合治疗对于患有各种形式癌症的患者具有协同疗效。
癌症疫苗是一类诱导身体对于肿瘤的特异性免疫反应的药物。处于研究和开发以及临床试验的大部分癌症疫苗是肿瘤相关抗原(TAAs)。TAA是结构物(即蛋白、酶或碳水化合物)，其存在于肿瘤细胞上，并且在正常细胞上相对不存在或被消除。通过利用其对于肿瘤细胞的相当独特性，TAA给免疫系统提供了靶来识别并引起靶破坏。TAA的实例包括但不限于神经节苷脂(gm2)、前列腺特异性抗原(psa)、α-fetoprotein(afp)、癌胚抗原(cea)(由结肠癌和其他腺癌例如乳腺癌、肺癌、胃癌和胰腺癌产生的)、黑素瘤相关抗原(mart-1、gp 100、mage1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒e6和e7片段，类似肿瘤细胞和同种异型肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。
在某些实施方案中，在联合治疗中使用另外的成分来增强对于TAA的免疫反应。助剂的实例包括但不限于卡介菌(bcg)，内毒素脂多糖、钥孔傶血兰蛋白(gklh)、白介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)以及环磷氮芥，据信环磷氮芥是一种在以低剂量给予时降低肿瘤诱导抑制的化疗剂。
在另一个方面，本发明提供了连续或不连续地与放疗联合施用的化合物。本文所用的“放疗”是指包括将有此需要的个体暴露于放射的治疗。这样的治疗是本领域技术人员已知的。在其他实施方案中，合适的放疗方案类似于已经在临床治疗中采用的那些，其中放疗是单独使用或者与其他化疗联合使用。
在另一个方面，本发明提供了连续或不连续地与基因治疗联合施用的化合物。本文所用的“基因治疗”是指靶向涉及肿瘤发展的特定基因的治疗。合适的基因治疗策略包括恢复缺陷型癌抑制基因，用对应于编码生长因子及其受体的基因的反义DNA进行细胞传导或转染，基于RNA的策略例如核酶、RNA诱杀剂、反义信使RNA以及小的干扰性RNA(sirna)分子与所谓的`自杀基因`。
在其他方面，本发明提供了与免疫治疗联合连续或不连续地施用的化合物。本文所用的“免疫治疗”是指通过对蛋白有特异性的抗体而靶向涉及肿瘤发展的特定蛋白的治疗。例如，已经在癌症治疗中使用了抗血管内皮生长因子的单克隆抗体。
在其他实施方案中，如果除本发明的化合物以外还使用第二种药物，则两种药物同时(例如在分开的组合物或单一组合物中)连续或不连续地给药，或者可在大约同一时间的顺序上或按单独的给药方案序贯连续或不连续地给药。在其他实施方案中，可在一段时期内按足以确保达到有利或增效作用的量与方式连续或不连续地给予两种化合物。应当了解的是，在某些实施方案中，给药方法和顺序以及联用时各成分相应的剂量和剂量方案将取决于与本发明化合物联用的具体化疗药物、其给药途径、待治疗的具体肿瘤和待治疗的具体宿主。
在一些实施方案中，本发明激酶单独施用或者与其他化合物联合施用。在一个实施方案中，给有此需要的个体施用两种或更多种激酶调节化合物的混合物。
在另一个实施方案中，将一种或多种本发明激酶调节剂与一种或多种用于治疗或预防各种疾病的治疗剂联合给药，所述疾病包括例如癌症、糖尿病、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固、炎症、潮红、肥胖、衰老紧张等。在各个实施方案中，包括激酶调节化合物的联合治疗是指(1)包括一种或多种激酶调节化合物与一种或多种治疗剂(例如一种或多种本文描述的治疗剂)的药物组合物；和(2)一种或多种激酶调节化合物与一种或多种治疗剂的共同给药，其中激酶调节化合物与治疗剂没有配制在同一组合物中(但是在某些实施方案中，是存在于同一药盒或包装中，例如泡包装或其他多室包装；连接的单独密封的容器(例如箔袋)，在另外的实施方案中，它们是由使用者分开；或药盒，其中激酶调节化合物与其他治疗剂是在分隔的容器中)。在其他实施方案中，当使用分隔的制剂时，激酶调节化合物是与其他治疗剂同时给药，间歇性地给药，交错给药，在给药其他治疗剂之前给药，之后给药，或其组合。
在一些实施方案中，本发明化合物、其可药用盐、前药、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或异构体是与另一癌症治疗联合施用。在其他实施方案中，这些另外的癌症治疗是例如手术和本文描述的方法以及任何或所有这些方法的组合。在其他实施方案中，联合治疗是先后后同时进行，并且联合治疗是新辅助治疗或辅助治疗。
在某些实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂联合给药。在这些实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂是在固定组合中或者与另外的治疗剂在非固定组合中。
仅举例说明，如果患者在接受一种本发明化合物后表现出的一种副作用是高血压，则在某些实施方案中，适于将抗高血压剂与本发明化合物联合给药。或者仅举例说明，一种本发明化合物的疗效通过施用另一组治疗剂而得到提高，对于患者的整个治疗有益效果得到了提高。或者仅举例说明，在其他实施方案中，通过联合施用一种本发明化合物与也具有治疗有益效果的另一种治疗剂(还包括治疗方案)来提高对患者的有益效果。在任何情况下，在某些实施方案中，无论所治疗的疾病、障碍或病症是什么，对于患者的整个有益效果是两种治疗剂的简单叠加，或者在其他实施方案中，对于患者有协同有益效果。
在某些实施方案中，化疗药物的合适剂量通常类似于或小于已应用在临床治疗中的剂量，该临床治疗中化学疗法单用或与其他化学疗法联用。
仅举例来说，在每个疗程中，铂化合物最好按约1-约500mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给药，例如约50-约400mg/m2，特别是顺铂剂量约为约75mg/m2，卡铂为约300mg/m2。顺铂不能口服吸收，因此必需通过静脉内、皮下、肿瘤内或腹膜内注射递药。
仅举例来说，每个疗程中，紫杉烷类化合物最好按约50-约400mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量连续或不连续地给药，例如约75-约250mg/m2，特别是紫杉醇剂量约为约175-约250mg/m2，多西他赛约为约75-约150mg/m2。
仅举例来说，每个疗程中，喜树碱类化合物最好按约0.1-约400mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量连续或不连续地给约，例如约1-约300mg/m2，特别是伊立替康的剂量约为约100-约350mg/m2，托泊替康约为约1-约2mg/m2。
仅举例来说，在某些实施方案中，每个疗程中，长春花属生物碱类最好按约2-约30mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量连续或不连续地给药，特别是长春碱的剂量约为约3-约12mg/m2，长春新碱的剂量约为约1-约2mg/m2/疗程，长春瑞滨的剂量约为约10-约30mg/m2。
仅举例来说，在其他实施方案中，每个疗程中，抗肿瘤核苷衍生物最好按约200-约2500mg/平方米(mg/m)体表面积的剂量连续或不连续地给药，例如约700-约1500mg/m2。5-氟尿嘧啶(5-FU)通常通过静脉内给药，剂量范围为约200-约500mg/m2(在某些实施方案中约3-约15mg/kg/天)。吉西他滨最好按约800-约1200mg/m2的剂量连续或不连续地给药，卡培他滨最好按约1000-约2500mg/m2连续或不连续地给药。
仅举例来说，在其他实施方案中，每个疗程中，烷化剂最好按约100-约500mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量连续或不连续地给药，例如约120-约200mg/m2，在其他实施方案中，环磷酰胺剂量约为约100-约500mg/m2，苯丁酸氮芥(chlorambucil)的剂量约为约0.1-约0.2mg/kg体重，卡莫司汀的剂量约为约150-约200mg/m2，洛莫司汀的剂量约为约100-约150mg/m2。
仅举例来说，在其他实施方案中，每个疗程中，鬼臼毒素衍生物最好按约30-约300mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量连续或不连续地给药，例如约50-约250mg/m2，特别是依托泊苷剂量为约35-约100mg/m2，对于替尼泊苷为约50-约250mg/m2。
仅举例来说，在其他实施方案中，蒽环类衍生物最好按约10-约75mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量连续或不连续地给药，例如约15-约60mg/m2，特别是多柔比星剂量为约40-约75mg/m2，柔红霉素的剂量为约约25-约45mg/m2，伊达比星的剂量为约10-15mg/m2。
仅举例来说，在其他实施方案中，抗雌激素化合物最好按约每天约1-约100mg的剂量连续或不连续地给药，这取决于具体药物和待治疗的疾病。他莫昔芬最好按约5-约50mg的剂量口服给药，优选一天两次，每次约10-约20mg，连续治疗足够长的时间以达到并维持治疗效果。托瑞米芬最好按一天一次、每次约60mg的剂量口服给药，连续治疗足够长的时间以达到并维持治疗效果。阿那曲唑最好按一天一次、每次约1mg的剂量口服给药。屈洛昔芬最好按一天一次、每次约20-约100mg的剂量口服给药。雷洛昔芬最好按一天一次、每次约60mg的剂量口服给药。依西美坦最好按一天一次、每次约25mg的剂量口服给药。
仅举例来说，在其他实施方案中，生物制剂最好按约1-约5mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量连续或不连续地给药，或者若有不同，则按本领域已知剂量给药。例如，曲妥珠单抗最好按约1-约5mg/m2的剂量给药，特别为约2-约4mg/m2。
在其他实施方案中，当化合物与另外的治疗例如放疗联合施用时，放疗在施用至少一个周期的化合物之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在某些实施方案中，放疗在施用至少一个周期的化合物之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在其他实施方案中，随着上述关于化合物的周期的任何变化，放疗以任何时间选择的变化施用。在其他实施方案中，联合施用放疗与化合物周期的其他方案通过合适的测试、临床试验来进一步确定，或者在某些实施方案中，通过有资格的医疗专业人员来进一步确定。
当化合物与另外的治疗例如手术联合施用时，化合物在手术之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在另外的实施方案中，至少一个周期的化合物在手术之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在另外的实施方案中。在手术预期中或者在手术之后，通过合适的测试和/或临床试验进一步确定施用化合物周期的另外变型，或者在某些实施方案中，通过有资格的医疗专业人员的评估来确定。
其他治疗包括但不限于施用其他治疗剂、放疗或二者。当本发明化合物与其他治疗剂联合给药时，本发明化合物与其他治疗剂无需在同意药物组合物中给药，并且由于不同的物理和化学特征，可以通过不同途径来给药。例如，在某些实施方案中，将本发明化合物口服给药以产生和保持其良好的血液水平，而静脉内给予其他治疗剂。在本申请教导下，给药方式以及给药建议(如果可能的话，在同一药物组合物中)的确定在临床医生的知识范围内。在某些实施方案中，根据所建立的方案来进行初始给药，然后基于所观察到的作用来进行给药，在其他实施方案中，由临床医生调节给药剂量、给药方式和给药时间。化合物的具体选择(以及如果适当的话其他治疗剂和/或放疗)将取决于临床医生的诊断以及临床医生对于患者身体状况的判断和适当治疗方案。
在其他实施方案中，本发明化合物和组合物(以及如果适当的话化疗和/或放疗)是并行给药(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案中)或者先后给药，这取决于疾病性质、患者身体状况以及与化合物/组合物联合给药(即在一个治疗方案中)的化疗和/或放疗的实际选择。
在联合施用和应用中，化合物/组合物与化疗剂和/或放疗无需同时或基本上同时给药，并且化合物/组合物，以及在其他实施方案中，化疗剂和/或放疗的初始给药顺序不重要。因此，在某些实施方案中，首先施用本发明化合物/组合物，然后施用化疗剂和/或放疗；或者，首先施用化疗剂和/或放疗，然后施用本发明化合物/组合物。在其他实施方案中，在一个治疗方案中重复交替的给药。在本文所述教导下，在评估所治疗疾病以及患者身体状况之后，治疗方案中给药顺序以及每一治疗剂施用重复的次数的确定也将在医生的知识内。例如，在某些实施方案中，首先施用化疗剂和/或放疗，尤其是如果其是细胞毒性剂时，然后继续施用本发明化合物/组合物进行治疗，之后如果确定是有利的时，再施用化疗剂和/或放疗，等等直至治疗方案完成。因此，在其他实施方案中，根据经验和知识，随着治疗的进行，根据个体患者的需要，临床医生调整治疗所用化合物/组合物的每一给药方案。在判断以所施用的剂量治疗是否有效时，临床医生将考虑患者的一般健康状况以及更明确的征状例如疾病相关症状的解除、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际皱缩或者转移的抑制。肿瘤大小可以通过标准方法例如放射学实验例如例如CAT或MRI扫描来确定，并且可以使用连续测定来判断肿瘤生长是否已经被延迟或甚至逆转。在其他实施方案中，疾病相关症状例如疼痛的解除以及整个健康状况的改善可用于帮助判断治疗有效性。
在某些实施方案中，本发明组合物在一种或多种化疗剂之前给药。作为该实施方案的非限制性实例，化疗剂在施用本发明组合物之后数小时(例如1、5、10小时等)或数天(例如1、2、3天等)给药。在某些实施方案中，在施用本发明化合物之后很短时间内(例如1小时内)进行后面的给药。
抗呕吐剂是一类能有效治疗恶心和呕吐(吐)的药物。癌症治疗经常引起强烈呕吐和/或恶心。很多抗呕吐药物是靶向5-HT3血清素受体，该受体涉及传递呕吐感信号。这些5-HT3拮抗剂包括但不限于多拉司琼(anzemet
Figure G2008800169794D01371
)、格拉司琼(kytril)、恩丹西酮(zofran
Figure G2008800169794D01373
)、帕洛诺司琼和托烷司琼。其他抗呕吐剂包括但不限于多巴胺受体拮抗剂例如氯丙嗪、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、异丙嗪和普鲁氯嗪；抗组胺药物例如赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、普鲁米近和羟嗪；劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、emetrol
Figure G2008800169794D01374
丙泊酚(propofol)和曲美苄胺。除了上述联合治疗以外还施用这些抗呕吐剂将控制由联合治疗引起的可能的恶心和呕吐副作用。
免疫恢复药物是一类抗多种癌症治疗的免疫抑制作用的药物。癌症治疗经常引起骨髓抑制，使得白细胞(白血细胞)的产生显著减少。这种白细胞减少使得患者处于较高的感染风险中。嗜中性白细胞减少症是这样的病症，其中嗜中性白细胞—主要白细胞的浓度严重降低。免疫恢复药物是激素，粒细胞集落刺激因子(g-csf)的合成类似物，并且通过刺激骨髓中的嗜中性白细胞生成来起作用。这些药物包括但不限于非格司亭(filgrastim)(neupogen
Figure G2008800169794D01375
)、peg-filgrastim(neulasta
Figure G2008800169794D01376
)和来格司亭(lenograstim)。除了上述联合治疗以外还施用这些免疫抑制药物将控制由联合治疗引起的可能骨髓抑制作用。
抗生素是一类具有抗细菌、抗真菌和抗寄生虫性质的药物。抗生素通过不同机制，例如抑制细胞壁产生、阻止DNA复制或制止细胞增殖来抑制感染性微生物的生长或引起其死亡。在由于癌症治疗的骨髓抑制副作用之后，可能发生致命的感染。这些感染可导致脓毒症，其中发生发烧、广泛炎症和器官机能障碍。抗生素控制和消除感染以及脓毒症，并且包括但不限于丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、氯碳头孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、西司拉丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、替考拉宁、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、氨曲南、阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯噁西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、氟哌酸、氧氟沙星、曲伐沙星(trovafloxacin)、苯唑拉胺、布美他尼、氯噻酮、氯哌酰胺、双氯非那胺、依索唑胺、吲哒帕胺、磺胺米隆、美夫西特、美扎拉宗、丙磺舒、磺胺类、新诺明、柳氮磺胺吡啶、sumatriptan、氯磺水杨胺、去甲金霉素(democlocycline)、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素、氯霉素、克林霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑、莫匹罗星、硝基呋喃妥英、平板霉素(platesimycin)、吡嗪酰胺、达福普汀(dalfopristin)、利福平、壮观霉素和泰利霉素(telithromycin)。除了上述联合治疗以外还施用这些抗生素将控制由联合治疗引起的可能感染和脓毒症副作用。
贫血治疗剂是用于治疗低血红细胞和血细胞生成的化合物。除了骨髓抑制以外，很多癌症治疗还引起贫血、血红细胞和相关因子浓度和生成缺陷。贫血治疗剂是糖蛋白、红细胞生成素的重组类似物，并且功能是刺激红细胞生成，即血红细胞的形成。贫血治疗剂包括但不限于重组红细胞生成素(epogen
Figure G2008800169794D01381
dynopro
Figure G2008800169794D01382
)和darbepoetin alfa(aranesp
Figure G2008800169794D01383
)。除了上述联合治疗以外还施用这些贫血治疗剂将控制由联合治疗引起的可能贫血副作用。
在某些实施方案中，将由于本发明联合治疗所产生的疼痛和炎症用选自下列的化合物治疗：皮质类固醇类，非甾类抗炎药物，肌肉松弛剂及其与其他药物的组合，麻醉剂及其与其他药物的组合，祛痰剂及其与其他药物的组合，抗抑郁剂，抗惊厥剂及其组合；抗高血压剂，阿片制剂，局部大麻素类，和其他药物例如辣椒碱。
在某些实施方案中，为了治疗疼痛和炎症副作用，将本发明化合物与选自下列的药物联合给药：二丙酸倍他米松(增强和非增强的)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、泼尼松、甲基泼尼松龙、二乙酸二氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、地塞米松、地塞米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氯氟舒松、新戊酸氯可托龙、去羟米松、氟氢缩松、水杨酸盐、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、双氯芬酸、甲氯芬那酸钠、萘普生、吡罗昔康、塞来昔布、环苯扎林、巴氯酚、环苯扎林/利多卡因、巴氯酚/环苯扎林、环苯扎林/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/去氧-d-葡萄糖、丙胺卡因、emla霜剂(局麻剂的低共熔混合物(利多卡因2.5％和丙胺卡因2.5％)、愈创甘油醚、愈创甘油醚/酮洛芬/环苯扎林、阿米替林、多塞平、去郁敏、丙咪嗪、阿莫沙平、氯丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、度洛西汀、米氮平、尼索西汀、马普替林、瑞波西汀、氟西汀、氟扶沙明、卡马西平、非氨酯(felbamate)、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾(tiagabine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、酰胺咪嗪、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/卡马西平、卡马西平/环苯扎林，抗高血压药物包括可乐定、可待因、洛派丁胺、曲马多、吗啡、芬太尼、羟考酮、氢可酮、左吗啡、布托啡诺、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉树油、松节油；CB1/CB2配体、扑热息痛、英夫利西单抗(infliximab)，一氧化氮合酶抑制剂，特别是诱导型一氧化氮合酶抑制剂；和其他药物，例如辣椒碱。除了上述联合治疗以外还施用这些疼痛和炎症镇痛剂将控制由联合治疗引起的可能疼痛和炎症副作用。
制备蛋白激酶调节剂化合物
合成实施例
通过合成方法的适当组合，来合成本发明的化合物。用于合成本发明的化合物的技术是易于获取的。下面将展开论述，说明可利用于合成本发明化合物的各种方法中的某些方法。然而，有关论述并不限制用于制备本发明的化合物的反应或反应顺序的范围。可以通过下面的实施例部分中所公开的方法和技术，以及通过已知有机合成技术，来制备本发明的化合物。
保护基
术语“保护基”是指封闭化合物的一些或所有反应部分并防止这些部分参与化学反应直到脱去保护基为止的化学部分，例如，这些部分参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.John Wiley&Sons(1999)。有利的是，当使用不同的保护基时，通过不同方法可脱去各个(不同的)保护基。在完全不同的反应条件下裂解保护基，便于差异性地脱去这类保护基。例如，可通过酸、碱和氢解脱去保护基。三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，可在被Cbz基团(通过氢解脱去)和Fmoc基团(是碱不稳定的)保护的氨基存在时，用于保护羧基和羟基反应性部分。在被酸不稳定的基团(例如氨基甲酸叔丁酯)或被氨基甲酸酯(对酸和碱两者都很稳定但可水解脱去)封闭的胺基存在下，羧酸和羟基反应性部分可用碱不稳定的基团封闭，例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
羧酸和羟基反应性部分也可用可水解脱去的保护基例如苄基封闭，而能够与酸进行氢键结合的胺基则可用碱不稳定的基团例如Fmoc封闭。羧酸反应性部分可以用可氧化脱去的保护基例如2，4-二甲氧基苄基封闭，而共存的氨基可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯封闭。
烯丙基封闭基团可用于酸保护基和碱保护基存在时，因为前者是稳定的，随后可通过金属或π-酸催化剂脱去。例如，烯丙基封闭的羧酸可在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺(acetate amine)保护基存在下，用钯(0)催化反应来脱保护。保护基的又一种形式是化合物或中间体可与之连接的树脂。只要残基与树脂连接，该官能团就被封闭，并且不能发生反应。一旦从树脂中释放出来，官能团便可进行反应。
典型的封闭/保护基团是本领域已知的，并且包括但不限于下列部分：
实施例
下列实施例供举例说明但不限于本发明。下列实施例中描述了本发明实施方案的制备。在某些实施方案中，可对所提供的化学反应和合成方法进行修改以制备多种本发明的其他化合物。在其他实施方案中，如果未举例说明本发明的化合物，则本领域普通技术人员应了解是，则可通过对本文提供的合成方法进行修改来制备这些化合物。
中间体1：(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸
Figure G2008800169794D01412
步骤1：6-溴-7-氟-喹啉
将4-溴-3-氟-苯基胺(2.85g，15mmol)、硫酸亚铁(0.95g)、甘油(5.658g，4.5ml)、硝基苯(1.125g，0.93ml)和浓硫酸(2.61mL)的混合物轻微加热。第一次剧烈反应之后，将该混合物加热回流7小时。将硝基苯真空蒸发。将水溶液用冰醋酸酸化，并且分离出深棕色沉淀，将其通过快速色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，获得了本标题化合物，为白色晶体(1.44g，42.5％)。
步骤2：(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁酯
向6-溴-7-氟-喹啉(1.04g，4.6mmol)在THF(1mL)内的溶液中加入乙酸溴化叔丁基锌的溶液(20mL，10.4M在THF中的溶液)，然后加入Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmol)。将该混合物在微波反应器中于120℃加热35分钟。将该反应混合物用饱和氯化铵(60mL)处理，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，获得了本标题化合物(0.75g，62.5％)。
步骤3：(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸
将(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁酯(3.67g)和4N氢氧化钠水溶液(14.8mL)的混合物在90℃加热3小时。将该溶液用乙酸乙酯萃取。用乙酸将水层调节至酸性pH并过滤，获得了本标题化合物(2.3g，79.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.52(1H，s)，8.88～8.90(d，1H)，8.34～8.38(d，1H)，7.97～7.99(d，1H)，7.73～7.76(d，1H)，7.50～7.54(m，1H)，3.85(s，2H).ES-MS m/z：206.2(M+1).
中间体2：(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸
Figure G2008800169794D01421
步骤1：6-溴-5，7-二氟-喹啉
将4-溴-3，5-二氟-苯基胺(6.0g，28.8mmol)、硫酸亚铁(1.82g)、甘油(8.6mL)、硝基苯(1.79mL)和5.0ml浓硫酸(5mL)的混合物轻微加热。第一次剧烈反应之后，将该混合物加热回流5小时。通过真空肿瘤除去硝基苯。将水溶液用冰醋酸酸化，并且分离出深棕色沉淀，将其通过快速色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)，获得了本标题化合物，为白色固体(3.5g，49.8％)。
步骤2：2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙二酸二乙酯
在60℃将丙二酸乙酯(9.28g，8.8mL，58.0mmol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中的分散液，2.32g，58.0mmol)在1，4-二氧杂环己烷(29mL)内的混合物中。然后加入CuBr(4.176g，29.0mmol)和6-溴-5，7-二氟-喹啉(7.07g，29.0mmol)，并且将该混合物加热回流16小时。然后在冰冷却下加入浓盐酸，之后加入叔丁基甲基醚和水。将分离的有机层依次用盐酸(10％)和水洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，获得了本标题化合物(3.13g，35.4％)。
步骤3：(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸
向含有2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙二酸二乙酯(2.48g，7.68mmol)的圆底烧瓶中加入乙醇(77mL)和10％NaOH水溶液(103.2mL)。将该溶液回流3小时。然后减压除去乙醇，形成了黄色悬浮液，并且加入THF(49.6mL)，获得了澄清黄色溶液，将其置于冰浴中并且搅拌。向该溶液中缓慢地加入6N HCl(49.6ml)以达到pH 1。将该浅橙色溶液回流1小时，这时形成了两层。收集顶部THF层，并且用二氯甲烷萃取水层。将有机层用盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。然后将该溶液过滤，并且将滤液浓缩，获得了本标题化合物(1.20g，70.1％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.82(s，1H)，8.98～9.00(m，1H)，8.47～8.50(d，1H)，7.61～7.74(m，2H)，3.86(s，2H).ES-MS m/z：224.2(M++1)。
中间体3：2-氯-3-喹啉-6-基-丙醛
Figure G2008800169794D01431
步骤1：3-喹啉-6-基-丙烯酸乙酯
在氮气下向6-溴喹啉(10g，48.06mmol)在DMF(100mL)内的搅拌着的溶液中依次加入丙烯酸乙酯(15.7mL，144.2mmol)、三乙胺(48.6mL，480.6mmol)和乙酸钯(II)(324mg，0.480mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌24小时，然后将其冷却至室温并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，并且将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且吸附到硅胶上。通过快速硅胶色谱纯化，使用0-80％EtOAc∶己烷进行梯度洗脱，获得了6.0g 3-喹啉-6-基-丙烯酸乙酯，为橙色油状物(55％产率)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H)，4.22(q，2H)，6.82(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.01(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.93(dd，1H)；MS(m/z)228[M+H+]+.
步骤2：3-喹啉-6-基-丙-2-烯-1-醇
在氮气下于-78℃向3-喹啉-6-基-丙烯酸乙酯(3.0g，13.2mmol)在THF(48mL)内的搅拌着的溶液中滴加1M DIBAL-H在THF中的溶液(58mL)。将该反应混合物在-78℃搅拌，4小时后再加入30mLDIBAL-H，6小时后再加入20mL，以促使反应完全。7小时后，在-78℃将该反应用饱和氯化铵溶液(10mL)处理，并且让该混合物温热至室温过夜。再加入氯化铵溶液直至出现白色糊状物。将有机层分离并且吸附到硅胶上。通过快速硅胶色谱纯化，使用20-90％EtOAc∶己烷进行梯度洗脱，获得了1.84g 3-喹啉-6-基-丙-2-烯-1-醇，为灰白色晶体(75％产率)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.19(dt，2H)，4.97(t，1H)，6.59(dt，1H)，6.78(dt，1H)，7.52(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.95(s，1H)，8.31(dd，1H)，8.83(dd，1H)；MS(m/z)186[M+H+]+.
步骤3：3-喹啉-6-基-丙-1-醇
将3-喹啉-6-基-丙-2-烯-1-醇(575mg，3.108mmol)和10％wt Pd/C(165mg，0.155mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液于氢气氛下搅拌1.5小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液吸附到硅胶上。通过快速硅胶色谱纯化，使用30-100％EtOAc∶己烷进行梯度洗脱，获得了311mg 3-喹啉-6-基-丙-1-醇，为澄清油状物，该油状物随着时间的过去会固化(53％产率)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.82(m，2H)，2.81(dd，2H)，3.45(q，2H)，4.54(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.93(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.83(dd，1H)；MS(m/z)188[M+H+]+.
步骤4：3-喹啉-6-基-丙醛
向3-喹啉-6-基-丙-1-醇(310mg，1.66mmol)在DCM(15mL)内的搅拌着的溶液中一次性加入Dess-Martin periodinane(630mg，1.48mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后加入20mL 10％NaOH水溶液。将该反应混合物再搅拌15分钟。分离各层。将水层用DCM萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且吸附到硅胶上。通过快速硅胶色谱纯化，使用40-100％EtOAc∶己烷进行梯度洗脱，获得了116mg 3-喹啉-6-基-丙醛，为油状物(42％产率)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.91(t，2H)，3.06(t，2H)，7.50(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.94(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.84(dd，1H)，9.76(s，1H).
步骤5：2-氯-3-喹啉-6-基-丙醛
在0℃向3-喹啉-6-基-丙醛(50mg，0.27mmol)在DCM(1mL)内的搅拌着的溶液中加入DL-脯氨酸(3mg，0.027mmol)，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(47mg，0.351mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌15小时。将该反应混合物用DCM稀释，并且将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩并且真空干燥，获得了78mg 2-氯-3-喹啉-6-基-丙醛粗产物，为黄色油状物，其直接用于下一步骤：MS(m/z)252[M+H+]+.
中间体4：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺
Figure G2008800169794D01451
将1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(300mg，2.38mmol)和氨基硫脲(217mg，2.38mmol)的混合物用POCl3(0.85mL)处理。将该反应混合物在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。小心地加入水。将该反应混合物在100℃搅拌2小时，并且冷却至室温。过滤出不溶物，并且用4N NaOH水溶液将滤液中和至pH 7-8。将水层用EtOAc(3×)萃取，并且将有机层合并，并且吸附到硅胶上。通过快速硅胶色谱纯化，使用0-10％MeOH∶DCM进行梯度洗脱，获得了136mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺，为灰白色晶体(31％产率)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.19(s，2H)，7.77(s，1H)，8.16(s，1H)；MS(m/z)182[M+H+]+.
中间体5：4-氨基-5-喹啉-6-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01461
步骤1：喹啉-6-基-乙酸甲酯
向喹啉-6-基-乙酸(10g，53.0mmol)在100ml甲醇内的搅拌着的溶液中加入2.5ml浓H2SO4。然后将该混合物加热回流3小时。将该反应混合物浓缩，获得了棕色残余物，将其用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，获得了本标题化合物，为棕色油状物(7.9g，73.6％)。
步骤2：喹啉-6-基-乙酸酰肼
将喹啉-6-基-乙酸甲酯(15g，74.5mmol)溶解在90ml乙醇中，并且在搅拌下将肼水合物(16.6mL，342.9mmol)滴加到该溶液中。将所得溶液加热回流1.5小时。将过量乙醇和肼水合物蒸馏除去，并且让内容物冷却。通过过滤收集沉淀，用冷乙醇洗涤并且真空干燥，获得了本标题化合物(15.4g，93.9％)，为白色固体。
步骤3：N′-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-肼二硫代羧酸，钾盐
将氢氧化钾(3.9g，70mmol)溶解在无水乙醇(100ml)中。向该溶液中加入喹啉-6-基-乙酸酰肼(15.4g，70mmol)，同时将该溶液在冰上冷却。然后在恒定搅拌下以少量多次方式加入二硫化碳(5.32g，70mmol)。将该反应混合物继续搅拌15小时。然后将该反应混合物用无水乙烯(100mL)稀释。通过过滤收集所得固体，用无水乙醚(100mL)洗涤，并且真空干燥，获得了本标题化合物(22g，100％)，为钾盐。
步骤4：4-氨基-5-喹啉-6-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将N′-(2-喹啉-6-基-乙酰基)-肼二硫代羧酸钾盐(22g，70mmol)、水(3.5mL)和肼水合物(10.5mL，210mmol)的混合物回流6小时。该反应混合物的颜色变为绿色，释放出硫化氢气体。在该反应期间获得了均匀的反应混合物。将该反应混合物冷却至室温，并且用水(100mL)稀释。在用浓盐酸酸化后，本标题化合物从溶液(8g，44.4％)中沉淀出来，通过过滤收集固体，用冷水充分洗涤，并且从乙醇中重结晶。获得了本标题化合物，为浅黄色固体(8g，44％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：13.614(s，1H，SH)，8.87-8.89(dd，J1＝1.8Hz，J2＝6Hz，1H)，8.33-8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97-8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.69-7.72(dd，J1＝1.8Hz，J2＝10.8Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)，5.61(s，2H，NH2)，4.26(s，2H，CH2).ES-MS m/z：258(M+H+).
中间体6：(5-苯基-噻唑-2-基)-肼
步骤1：溴-苯基-乙醛
在-10℃经由2小时向苯基-乙醛(29g，0.24mol)在CH2Cl2(60mL)内的溶液中滴加Br2(38.7g，0.24mol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。将所得溶液温热至室温，然后加热回流过夜。将碳酸氢钠水溶液加到冷却的混合物中，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了溴-苯基-乙醛粗产物(47.5g，98.7％)，为绿色液体，其直接用于下一反应。
步骤2：5-苯基-噻唑-2-基胺
将溴-苯基-乙醛(47.5g，0.239mol)、硫脲(36.7g，0.48mol)和乙醇(170mL)的混合物加热回流过夜。然后将该混合物冷却，并且将所得沉淀过滤。然后将过滤的沉淀用碳酸氢钠水溶液洗涤。从甲醇-水中重结晶，获得了本标题化合物(15g，35.3％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：8.52(s，1H)，7.68(s，1H)，7.50(m，2H)，7.39(m，2H)，7.29(m，1H)
步骤3：2-氯-5-苯基-噻唑
在室温向5-苯基-噻唑-2-基胺(13g，74mmol)、CuCl2(20g，148mmol)在CH3CN(500mL)内的混合物中以滴加的方式加入亚硝酸异戊酯(17.3g，148mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。之后将该混合物真空浓缩以除去CH3CN并且用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了本标题化合物的粗产物(8.5g，58.9％)，为棕色固体。通过快速柱色谱法纯化粗产物，用石油醚∶乙酸乙酯100∶1洗脱，获得了本标题化合物(7.8g，54.0％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.13(s，1H)，7.65(m，2H)，7.43(m，3H)；ES-MS：196(M+H+)
步骤4：(5-苯基-噻唑-2-基)-肼
将2-氯-5-苯基-噻唑(6.3g，32.2mmol)、肼水合物(8.05g，161mmol)在吡啶(20mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，并且将所得固体在乙醚中搅拌，过滤并干燥，获得了本标题化合物(3.5g，55％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.13(s，1H)，7.65(m，2H)，7.43(m，3H)；ES-MS：192(M+H+)
中间体7：6-苯基-噻唑并[2，3-c][1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01481
将(5-苯基-噻唑-2-基)-肼(2.0g，10.5mmol)、硫代羰基二咪唑(2.79g，15.7mmol)在DMF(15mL)中的混合物于90℃搅拌2小时。将该混合物真空浓缩。将残余物悬浮在0.6N NaOH水溶液(10mL)中，并且搅拌1小时。将该碱性溶液用HCl水溶液处理以调节至pH＝4～5。通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并干燥，获得了本标题化合物(1.01g，41.4％)，为绿色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：14.200(m，1H)，8.318(s，1H)，7.575(m，2H)，7.484(m，3H)；ES-MS：234(M+H+)；HPLC：98.47％纯度。
中间体8：[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼
Figure G2008800169794D01491
步骤1：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺
将1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(3.46g，0.03mol)和H2NNHCSNH2(2.81g，0.03mol)在POCl3(15mL)中的混合物于60℃搅拌1小时，并且加热至90℃以加热2小时。然后将该混合物真空浓缩以除去POCl3，本标题化合物不用进一步纯化而直接用于下一反应。ES-MS m/z：182(M+H+).
步骤2：2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑
在15℃向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(5.55g，0.03mol)、Cu(0.6g)在37％HCl水溶液(35mL)和乙酸(125mL)内的混合物中以滴加方式加入NaNO2(2.3g，0.033mol)在H2O(10mL)中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌过夜，倒入水内，并且用CHCl3萃取，将水层浓缩，用50％NaOH碱化，用CHCl3萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过色谱法纯化残余物，获得了本标题化合物(1.8g，29.9％)，为白色固体。ES-MS m/z：201(M+H+).
步骤3：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼
将2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑(1.96g，9.79mmol)、肼水合物(1.47g，29.4mmol)在乙醇(25mL)中的溶液回流1小时。将所得混合物冷却，过滤并干燥，获得了本标题化合物(1.91g，100％)，为白色固体。ES-MS m/z：197(M+H+).
中间体9：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01501
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼(1.91g，9.79mmol)、硫代羰基二咪唑(2.71g，15.17mmol)在二氧杂环己烷(10.8mL)和DMF(5.4mL)中的混合物在90℃搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，将残余物分散在0.6mol/L NaOH(40mL)中，并且搅拌1小时。用炭处理该碱性溶液，回流10分钟，并过滤，用37％HCl水溶液将滤液调节至pH 4-5。通过过滤收集沉淀，获得了粗产物。在80℃将该固体溶解在5mL DMF中，向其中加入水(50mL)，形成了沉淀。将该沉淀过滤并干燥，获得了本标题化合物(1.0g，42.9％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：14.17(s，1H)，8.64(s，1H)，8.11(d，1H，J＝0.6Hz)，3.93(s，3H，CH3).ES-MS m/z：239(M+H+).
中间体10：(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼
Figure G2008800169794D01502
步骤1：(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯
将(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸(2.6g)、60mL甲醇和2.5mL浓硫酸的混合物搅拌并且加热回流3小时。然后将该溶液浓缩，并且用碳酸氢钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥并浓缩。获得了2.6g本标题化合物，为固体。ES-MS m/z：220(M++1).产率：93.5％.
步骤2：(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼
向(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(2.19g，10mmol)和5mL甲醇的回流溶液中加入肼水合物(500mg)。将该混合物回流3小时，并且将该溶液浓缩。通过过滤收集形成的沉淀，干燥后，获得了2.3g本标题化合物。该化合物直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.30(s，1H)，8.88(m，1H)，8.37(m，1H)，7.96(d，1H)，7.70(d，1H)，7.52(m，1H)，4.27(s，2H)，3.63(s，2H)
中间体11：4-氨基-5-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
步骤1：N′-[2-(7-氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸，钾盐
将氢氧化钾(840mg，15mmol)溶解在乙醇(20mL)中。向该溶液中加入(7-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(中间体10)(2.19g，10mmol)，并且将该溶液在冰浴中冷却。然后以少量多次方式加入二硫化碳(1.5mL，15mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，用无水乙醚稀释，通过过滤收集本标题化合物，用无水乙醚洗涤并干燥，获得了3.5g黄色固体，其直接用于下一步骤。
步骤2：4-氨基-5-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将N′-[2-(7-氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸钾盐(3.5g)、5mLH2O和肼水合物(7mL)的混合物加热回流2小时。然后将该溶液冷却，并且加入水。用盐酸酸化至pH 3-4，沉淀出了本标题化合物，并且通过过滤收集，用H2O洗涤，通过快速柱色谱进一步纯化，获得了本标题化合物(1.6g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：13.59(s，1H)，8.91(m，1H)，8.39(m，1H)，7.96(d，1H)，7.76(d，1H)，7.52(m，1H)，5.62(s，2H)，4.25(s，2H).ES-MS m/z：276(M++H)
中间体12：4-氨基-5-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01512
步骤1：(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯
A mixture of(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸(2.6g)，60mL of甲醇and2.5mL of浓硫酸搅拌并且加热回流3h.然后将该溶液浓缩and用碳酸氢钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取.将有机层合并，干燥并浓缩。获得了2.6g本标题化合物，为固体。ES-MS m/z：238(M++1).产率：98％.
步骤2：(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼
向(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(2.19g，10mmol)和5mL甲醇的回流溶液中加入肼水合物(500mg)。将该混合物回流3小时，并且将该溶液浓缩。通过过滤收集形成的沉淀，干燥，获得了2.3g本标题化合物。该化合物直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.34(s，1H)，8.96(m，1H)，8.48(t，1H)，7.76(d，1H)，7.62(m，1H)，4.27(s，2H)，3.66(s，2H).ES-MS m/z：238(M++1).
中间体13：4-氨基-5-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01521
步骤1：N′-[2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸，钾盐
将氢氧化钾(840mg，15mmol)溶解在乙醇(20mL)中。向该溶液中加入(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(2.19g，10mmol)，并且将该溶液在冰浴中冷却。然后以少量多次方式加入二硫化碳(1.5mL，15mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，用无水乙醚稀释，通过过滤收集本标题化合物，用无水乙醚洗涤并干燥，获得了3.5g，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
步骤2：4-氨基-5-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将N′-[2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸钾盐(4.4g)、30mL H2O和肼水合物(1mL)的混合物加热至回流。再加入2mL肼水合物，并且将该溶液加热回流2小时，然后将该溶液冷却。将该混合物用浓盐酸酸化至pH 2，过滤所形成的沉淀，用水洗涤，然后溶解在氢氧化钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。然后用浓盐酸将水相酸化，并且将固体过滤并干燥，获得了本标题化合物(1.4g，56％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：13.53(s，1H)，8.99(m，1H)，8.49(t，1H)，7.74(d，1H)，7.63(m，1H)，5.64(s，2H)，4.25(s，2H)ES-MS m/z：294(M++H)
中间体14：(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸酰肼
步骤1：喹啉-6-基-乙酸甲酯
向喹啉-6-基-乙酸(10g，53.0mmol)在100ml甲醇内的搅拌着的溶液中加入2.5ml浓H2SO4。然后将该混合物加热回流3小时。将该反应混合物浓缩，获得了棕色残余物，将其用100ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，获得了本标题化合物，为棕色油状物(7.9g，73.6％)。
步骤2：(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸甲酯
将喹啉-6-基-乙酸甲酯(21.6g，107mmol)在150ml四氯化碳内的搅拌着的溶液用溴(34.4g，215mmol)处理，并且加热回流4小时。将该反应混合物用17.0g吡啶处理，并且在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压蒸发，获得了棕色残余物。通过柱色谱法纯化残余物，依次用石油醚(60～90℃)和石油醚与乙酸乙酯的30∶1混合溶剂洗脱，获得了本标题化合物(13.6g，45.3％)，为白色固体结晶。(300MHz，DMSO-d6)：8.89(d，1H)，8.27(d，1H)，8.06(d，1H)，7.67～7.64(m，2H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H).ES-MSm/z：280(M+H+).
步骤3：(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸
将(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(14.8g，52.8mmol)和2N NaOH水溶液(80mL，160mmol)的混合物加热回流1.5小时直至反应混合物变得澄清。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷萃取，将水层用浓盐酸酸化至pH 4，将白色沉淀过滤干燥，获得了本标题化合物，为白色固体(10.3g，73.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：12.52(b，1H)，8.91(d，1H)，8.69(d，1H)，7.99(d，1H))，7.82～7.70(m，2H)，3.80(s，2H).ES-MS m/z：266(M+H+).
步骤4：(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸酰肼
向(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸(5g，18.9mmol)在甲醇内的混合物中加入浓硫酸(1mL)。将该混合物加热回流18小时。然后将硫酸钠(20g)加到冷却的混合物中，过滤。向滤液中加入肼水合物(3.2mL)，并且将该混合物加热回流18小时。然后加入水(60mL)，并且将该混合物冷却至室温。将所形成的沉淀过滤，并且真空干燥，获得了本标题化合物，为白色固体(4.72g，16.9mmol，90％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.57(2H，s)，4.26(2H，d)，7.72(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.97(1H，d)，8.69(1H，d)，8.90(1H，d)，9.35(1H，bs).ES-MS m/z：280(M+H+)100％
中间体15：5-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑-3，4-二胺
Figure G2008800169794D01541
步骤1：5-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
将3-溴-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(4.12g，14.7mmol)、溴化氰(1.1eq，16.2mmol，1.7g)、碳酸氢钾(1.25eq，18.3mmol，1.83g)在甲醇中的混合物在室温搅拌18小时。然后将该混合物用水(40mL)稀释，将沉淀过滤，并且用冷甲醇洗涤，然后真空干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体(4.02g，13.2mmol，90％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：4.27(2H，s)，6.94(2H，s)，7.71(1H，dd)，7.86(1H，d)，8.02(1H，d)，8.73(1H，d)，8.93(1H，d).ES-MS m/z：305(M+H+)100％.
步骤2：5-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑-3，4-二胺
将5-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺(3.53g，11.6mmol)在水(15ml)和肼水合物(30mL)的混合物在微波中于170℃、2巴加热1小时。将冷却的混合物过滤，并且将固体用冷甲醇洗涤，真空干燥，获得了本标题化合物，为白色固体(1.79g，5.6mmol，49％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：4.13(2H，s)，5.46(2H，s)，5.26(2H，s)，7.23(1H，d)，7.81(1H，s)，7.98(1H，d)，8.71(1H，d)，8.91(1H，d).ES-MS m/z：319(M+H+)100％.
中间体16：4-氨基-5-(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01551
步骤1：(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯
将(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(3.8g，15.8mmol)在CCl4(25mL)中的回流溶液用溴(5.0g，31.7mmol)处理，并且加热回流4小时。向该反应混合物中加入2.5g吡啶，再搅拌回流2小时。冷却至室温后，将该混合物在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压蒸发，获得了棕色残余物。将残余物小心地通过柱色谱法纯化，依次使用纯石油醚(60～90℃)与石油醚和乙酸乙酯的30/1混合溶剂进行洗脱，获得了产物(3.0g，60％)，为白色固体结晶。MS m/z：316，318(M+H+)
步骤2：(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼
将(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(3.0，9.5mmol)溶解在15mL乙醇中，在搅拌下向该溶液中滴加肼水合物(2.8mL，55mmol)。将所得溶液回流1.5小时。将过量乙醇和肼水合物蒸馏除去，并且将内容物冷却。收集沉淀，获得了产物(2.8g，93％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。MS m/z：316，318(M+H+).
步骤3：N′-[2-(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸，钾盐
向氢氧化钾(0.74，13mmol)在无水乙醇(20mL)内的冰冷溶液中加入(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(2.8g，8.8mol)。然后在恒定搅拌下以少量多次的方式加入二硫化碳(4.15g，54.6mmol)。将该反应混合物继续搅拌15小时。然后将其用无水乙醚(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀，再用无水乙醚(50mL)洗涤，并且真空干燥，获得了产物(3g，79％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤4：4-氨基-5-(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将N′-[2-(3-溴-5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸钾盐(3g，6.9mmol)在水(2mL)和肼水合物(5mL)中的悬浮液回流6小时。该反应混合物的颜色变为绿色，释放出了硫化氢气体。在该反应过程期间获得了均匀反应混合物。将该反应混合物冷却至室温，并且用水(50mL)稀释。用浓盐酸酸化后形成了沉淀，将其过滤，用冷水充分洗涤，并且从乙醇中重结晶，获得了产物(2.2g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：13.55(s，1H)，9.05(d，1H)，8.75(d，1H)，7.99(d，1H)，5.62(s，2H)，4.26(s，2H).MS m/z：372，374(M+H+).
中间体17：3-溴-6-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基甲基-喹啉
Figure G2008800169794D01561
将3-溴-6-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基甲基-喹啉(977mg，3mmol)、乙二醛(40％水溶液，5mL)、乙酸(10mL)和水(2mL)的混合物在室温搅拌18小时。然后将该混合物过滤，用甲醇洗涤，并且将滤液浓缩到硅胶上，通过快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇，100∶0-90∶10)，获得了本标题化合物，为白色固体(298mg.0.9mmol，29％).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：4.77(2H，s)，7.79-7.85(2H，m)，8.01(1H，d)，8.67(1H，s)，8.73-8.76(2H，m)，8.92(1H，d).ES-MS m/z：341(M+H+)100％.
中间体18：6-甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01571
步骤1：1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在100℃将POCl3(54.3g，0.35mol)滴加到1-甲基-1H-吡(29.1g，0.35mol)在无水DMF(90mL)内的搅拌着的溶液中，并且继续搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却，并且倒入冰水(350mL)内，用2mol/LNaOH碱化至pH 8。用CHCl3萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了粗产物。将其通过色谱法纯化，获得了化合物1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(30g，77.7％)，为黄色油状物。ES-MS m/z：111(M+H+).
步骤2：1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在40℃向1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(30g，0.27mol)在丙酮(150mL)内的溶液中滴加Jones试剂(260mL，通过将69.0g CrO3溶解在59.8mL浓H2SO4中并且用水稀释至260mL二制得的)。反应后，将该混合物用0.6mol/L NaOH调节至pH 4。然后通过过滤收集沉淀。用EA萃取滤液，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(10.7g，31％)，ES-MS m/z：127(M+H+).
步骤3：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺
将1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(3.46g，0.03mol)和H2NNHCSNH2(2.81g，0.03mol)在POCl3(15mL)中的混合物在60℃搅拌1小时，并且在90℃加热2小时。TLC表明反应完全。将该混合物浓缩以除去POCl3，其直接用于下一反应。ES-MS m/z：182(M+H+).
步骤4：2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑
在15℃向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(5.55g，0.03mol)、Cu(0.6g)在37％HCl水溶液(35mL)和HOAc(125mL)内的混合物中滴加NaNO2(2.3g，0.033mol)在H2O(10mL)中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌过夜，倒入水内，并且用CHCl3萃取，将水层浓缩，并且用50％NaOH碱化，用CHCl3萃取，将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑粗产物。然后通过色谱法纯化粗产物，获得了2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑(1.8g，29.9％)，为白色固体。ES-MS m/z：201(M+H+).
步骤5：[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼
将2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑(1.96g，9.79mmol)、NH2NH2·H2O(1.47g，29.4mmol)在EtOH(25mL)中的溶液回流1小时。TLC表明反应完全。将所得混合物冷却，过滤并干燥，获得了化合物5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼(1.91g，100％)，为白色固体。ES-MS m/z：197(M+H+).
步骤6：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3aH-吡唑并[4，3-d]噻唑-3-硫醇
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼(11.5g，88mmol)溶解在110mL EtOH和29mL水中，然后加入5.3g KOH，之后加入5.7mL CS2。将该混合物搅拌，并且在氮气下加热回流2小时。然后将该混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物用1N氢氧化钠水溶液溶解，并且过滤出不溶物。用1N HCl水溶液将滤液酸化至pH 2-3。收集所得沉淀，用水洗涤并且真空干燥，获得了8.5g 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3aH-吡唑并[4，3-d]噻唑-3-硫醇，为黄色固体(56％)。1H NMR(DMSO-d6)：14.16(s，1H)，2.70(s，1H)；MS(m/z)：173[M+H]+.
中间体19：6-乙基-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01581
步骤1：2-氯-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑
在15℃向5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(5.0g，0.04mol)、Cu(0.39g)在37％HCl水溶液(25mL)和HOAc(75mL)内的混合物中滴加NaNO2(2.3g，0.039mol)在H2O(10mL)中的水溶液。然后将该混合物在室温搅拌过夜，倒入水内，并且用CHCl3萃取。将水层浓缩，并且用50％NaOH碱化，用CHCl3萃取，将有机层合并，并用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了2-氯-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑粗产物。然后通过色谱法纯化粗产物，获得了2-氯-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑(2.0g，35％)，为白色固体。ES-MS m/z：149(M+H+).
步骤2：[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼
向2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑(1.95g，13.1mmol)中加入吡啶(20mL)，并且将该溶液冷却至0℃。然后加入NH2NH2·H2O(5.1mL，105mmol)，并且将该溶液在65℃加热2小时。真空除去溶剂，并且加入乙醇，获得了5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼(.840mg，45％)，为粉红色固体。ES-MS m/z：145(M+H+).
步骤3：5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3aH-吡唑并[4，3-d]噻唑-3-硫醇
将5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-肼(830mg，5.76mmol)溶解在8mL EtOH和2mL水中，然后依次加入0.36g KOH和0.52mL CS2。将该混合物搅拌，并且在氮气下(重要！)加热回流2小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用1N氢氧化钠水溶液溶解，并且过滤出不溶物。用1N HCl水溶液将滤液酸化至pH 2-3。收集所得沉淀，用水洗涤并且真空干燥，获得了520mg 5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3aH-吡唑并[4，3-d]噻唑-3-硫醇，为黄色固体(48％).MS(m/z)：187[M+H]+.
中间体20：三氟甲磺酸3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基酯
Figure G2008800169794D01591
步骤1：乙酸喹啉-6-基酯
将喹啉-6-醇(135g，0.93mol)溶解在吡啶(500mL)中，并在氮气流下于冰浴中冷却至0℃。向该反应混合物中缓慢地加入乙酰氯(79mL，1.16mol)。然后在室温搅拌3小时。将该混合物在乙酸乙酯(400mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。分离出有机相，并且用盐水(5×200mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，获得了120g乙酸喹啉-6-基酯，为白色固体(69％产率)。
步骤2：乙酸3-溴-喹啉-6-基酯
向乙酸喹啉-6-基酯(120g，0.642mol)和吡啶(114mL，1.41mol)在6L CCl4内混合物中滴加Br2(66mL，1.28mol)。将该混合物加热回流2小时，然后至室温。倾析出烧瓶中的液体，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将烧瓶底部上的深色固体在碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。将合并的有机层再次用水洗涤，并干燥，然后真空蒸发至干。粗产物通过快速柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1～1/1)洗脱，获得了108g乙酸3-溴-喹啉-6-基酯，为黄色固体(63％产率)。
步骤3：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-醇
将乙酸3-溴-喹啉-6-基酯(108g，0.406mol)、1-甲基-4-吡唑硼酸频那醇酯(169g，0.752mol)、Na2CO3(129g，1.28mol)、Pd(dppf)Cl2(32.8g，0.0406mol)、H2O(607mL)和1，4-二氧杂环己烷(1000mL)的混合物在100℃加热过夜。冷却至室温后，将大部分二氧杂环己烷真空除去。将该混合物在乙酸乙酯(500mL)与盐水(500mL)之间分配。分离出有机相，并且将水相用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，获得了54g 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-醇，为黄色固体(59％产率)。
步骤4：三氟甲磺酸3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基酯
在氮气流下将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-醇(54g，0.24mol)在吡啶(400mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。将三氟甲磺酸酐(48mL，0.28mol)缓慢地加到该反应混合物中，并且在室温搅拌5小时。将该反应混合物在二氯甲烷(300mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配，分离出有机相，用盐水(5×300mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，获得了58g三氟甲磺酸3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基酯，为白色固体(70％产率)：1HNMR(CDCl3，300MHz)：9.30(d，1H)，8.62(d，1H)，8.43(s，1H)，8.16(d，1H)，8.11(s，1H)，8.10(d，1H)，7.76(m，1H)，3.92(s，3H)；MS(m/z)358[M+H]+.
中间体21：4-氨基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基甲基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure G2008800169794D01611
步骤1：[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼
将(3-溴-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(7g，25mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6.24g.30mmol)和Pd(dppf)2Cl2(915mg，1.25mmol)置于充入氮气的圆底烧瓶中。向该反应容器中加入二甲氧基乙烷(100mL)、水(50mL)和K2CO3(10.3g，75mmol)，并且向该溶液中充入氮气10分钟。将该混合物在氮气下于100℃加热过夜。除去溶剂，并且形成了沉淀。[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼粗产物(7.0g)直接用于下一步骤。
步骤2：N′-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酰基}-肼二硫代羧酸，钾盐
将氢氧化钾(41g，533mmol)溶解在无水乙醇(325ml)中。向该溶液中加入3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酸酰肼(10g，533mmol)，同时将该溶液在冰上冷却。在恒定搅拌下以少量多次方式加入二硫化碳(24mL，70mmol)。将该反应混合物回流15小时。然后将该反应混合物用无水乙醚(750mL)稀释。通过过滤收集所得固体，用无水乙醚(100mL)洗涤，并且真空干燥，获得了本标题化合物(14g，100％)，为钾盐。
步骤3：4-氨基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基甲基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将N′-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-乙酰基}-肼二硫代羧酸钾盐(13.8g，35mmol)、肼一水合物(25mL，525mmol)和水(100mL)加热回流过夜。然后将该溶液冷却，并且将该混合物用浓盐酸酸化至pH 2，将所形成的沉淀过滤，用水洗涤，然后溶解在氢氧化钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取.。然后用浓盐酸将水相酸化，过滤出固体并干燥，获得了本标题化合物(9.1g，77％产率)。
中间体22：6-(6-氯甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉
将4-氨基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基甲基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.0g，5.92mmol)、氯乙酸(1.68g，17.76mmol)在三氯氧化磷(15mL)中的混合物于75℃加热14小时。将该反应混合物冷却至室温，然后将该混合物缓慢地加到异丙醇中。让该混合物在冰浴中静置2小时。将所形成的沉淀过滤，并且用异丙醇洗涤。将所得固体干燥，获得了本标题化合物，为红橙色固体(1.14g，48.7％)。
中间体23：4-氨基-5-[5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基甲基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
步骤1：5-氟-6-溴喹啉
将3-氟-4-溴苯胺(100g，526mmole)、30g硫酸亚铁、200g甘油、40g硝基苯和100ml浓硫酸的混合物轻微加热。第一次剧烈反应之后，将该混合物煮沸5小时。通过真空蒸馏除去硝基苯。将水溶液用冰醋酸酸化，并且分离出深棕色沉淀，将其通过快速色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝12/1)，获得了化合物5-氟-6-溴喹啉和7-氟-6-溴喹啉，为白色固体(80g，68％)。将该混合物在PE中加热至回流。将该溶液冷却室温，并过滤以收集7-氟-6-溴喹啉，为白色固体。向该溶液中加入2N HCl/MeOH，并且从溶液中沉淀出了白色固体。将该固体过滤并且用碳酸氢钠水溶液碱化。将所得沉淀通过过滤收集，并干燥，获得了5-氟-6-溴喹啉，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.0(d，1H)，8.5(d，1H)，8.0(m，1H)，7.8(d，1H)，7.7(m，1H).
步骤2：(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁酯
向5-氟-6-溴喹啉(1g，4.5mmol)和Pd(PPh3)4(0.52g，0.45mmol)的混合物中加入乙酸溴化叔丁基锌在THF中的溶液(20ml，9mmol)。将该混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟。冷却至室温后，将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，并且用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，获得了产物(0.83g，71％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.9(d，1H)，8.4(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，3.7(d，2H)，1.4(s，9H).
步骤3：(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯
将5g(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸叔丁酯(19mmol)在25mL NaOH水溶液(4N)中加热回流4小时。将该混合物用EtOAc洗涤，并且向水层中加入浓HCl至pH＝5，收集所得沉淀，用水洗涤，获得了2.5g白色固体。然后将其与浓H2SO4(1.2mL)和MeOH(20mLl)混合，将该溶液加热回流6小时。冷却后，真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，获得了产物(2.0g，48％).MS m/z：220(M+H+).
步骤4：(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯
在0-5℃向(5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(2.0g，9mmol)在CCl4(20mL)和吡啶(1.48mL，18mmol)内的溶液中滴加溴(0.9mL，18mmol)。将该溶液加热回流20分钟。冷却后，将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液处理，将该混合物用CH2Cl2萃取并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，获得了产物(1.8g，66％).1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.9(d，1H)，8.5(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(m，1H)，3.9(d，2H)，3.7(s，3H).MS m/z：298，300(M+H+).
步骤5：(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼
将(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(0.5g，1.68mmol)和肼水合物(98％，2ml)在MeOH(15ml)中的溶液加热回流1小时。真空除去溶剂，并且将所得白色固体用MeOH洗涤，获得了产物(0.45g，89％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：9.34(s，1H)，8.99-9.00(d，1H)，8.72-8.73(d，1H)，7.85-7.88(d，1H)，7.73-7.79(m，1H)，4.26-4.27(d，2H)，3.64-3.66(d，2H).MS m/z：298，300(M+H+).
步骤6：[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-喹啉-6-基]-乙酸酰肼
将(3-溴-5-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(0.45g，1.51mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.42g，2.01mmol)、K2CO3(0.7g，5.04mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.09mmol)、H2O(2.5mL)和二氧杂环己烷(4.5mL)的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，真空除去大部分二氧杂环己烷。将该混合物用乙酸乙酯(10mL)和饱和盐水(40mL)稀释。分离出有机相，并且将水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，获得了产物(0.4g，89％)，为黄色固体。MS m/z：300(M+H+).
步骤7：N′-[2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸，钾盐
将氢氧化钾(0.11g，2.0mmol)溶解在无水乙醇(3mL)中。向上述溶液中加入[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-喹啉-6-基]-乙酸酰肼(0.4g，1.3mmol)，同时将该溶液在冰浴中冷却。然后在恒定搅拌下以少量多次方式加入二硫化碳(0.31g，4mmol)。将该反应混合物继续搅拌15小时。然后将其用无水乙醚(10mL)稀释。将所得沉淀过滤，用无水乙醚(10mL)洗涤，并且真空干燥，获得了产物(0.5g，93％)，其不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤8：4-氨基-5-[5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基甲基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将N′-[2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼二硫代羧酸，钾盐(0.5，1.2mmol)在水(1.0mL)和肼水合物(3.8)中的悬浮液回流6小时。该反应混合物的颜色变为绿色，释放出了硫化氢气体。在该反应过程期间获得了均匀反应混合物。将该反应混合物冷却至室温，并且用水(10mL)稀释。用浓盐酸酸化后形成了沉淀。将其过滤，用冷水充分洗涤，并且从乙醇中重结晶，获得了产物(220mg，51％)。MS m/z：356(M+H+).
中间体24：6-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基甲基)-喹啉
Figure G2008800169794D01651
步骤1：喹啉-6-基-乙酸N′-(5-溴-嘧啶-2-基)-酰肼
将5-溴-2-肼基-嘧啶(1.02g，5.43mmol)和6-喹啉乙酸(1.02g，5.43mmol)溶解在二氯甲烷(78mL)中，并且在室温搅拌12小时。所需产物不溶于二氯甲烷，并且形成了沉淀。将沉淀过滤，并且以喹啉-6-基-乙酸N′-(5-溴-嘧啶-2-基)-酰肼(理论产率1.94g)粗产物形式用于随后的反应。
步骤2：N’-(5-溴嘧啶-2-基)-2-喹啉-6-基)乙酰腙酰氯
将喹啉-6-基-乙酸N′-(5-溴-嘧啶-2-基)-酰肼(1.06g，2.96mmol)悬浮在三氯氧化磷(30ml)中。将该反应混合物在100℃加热16小时。将该溶液真空浓缩，并且以N’-(5-溴嘧啶-2-基)-2-喹啉-6-基)乙酰腙酰氯(理论产率1.11g)粗产物形式用于随后的反应。
步骤3：6-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基甲基)-喹啉
将N’-(5-溴嘧啶-2-基)-2-喹啉-6-基)乙酰腙酰氯(1.11g，0.56mmol)溶解在吡啶(50ml)中，在室温搅拌3小时。所需产物不溶于吡啶，并且形成了沉淀。将沉淀过滤，获得了所需产物6-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基甲基)-喹啉(理论产率1.00g)。
实施例2：一般方法A
反应方案1
Figure G2008800169794D01661
其中R4如本文所定义的式(I)化合物可商购获得或者使用本领域技术人员已知的转化来制得。
其中L和B1如本文所定义的通式(II)化合物可商购获得或者使用合成中间体5所述的方法以及本领域技术人员已知的转化来制得。
通式(III)化合物可以通过方法步骤(i)而由式(I)化合物和通式(II)化合物制得，所述方法包括将氨基硫醇(II)和甲酸(I)在POCl3存在下加热。
实施例2A：6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基甲基]-喹啉
Figure G2008800169794D01662
将4-氨基-5-喹啉-6-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.78g，3.03mmol)、1-甲基吡唑-4-甲酸(0.39g，3.03mmol)在三氯氧化磷(7.5mL)中的等摩尔混合物回流6小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在搅拌下加入30g碎冰，之后加入固体氢氧化钾直至该混合物的pH为8。将该混合物在冰浴中静置2小时。将所形成的沉淀过滤，用水洗涤，置于煮沸的乙醇中，并且回流30分钟，然后冷却。将所得固体过滤并干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体(195mg，18.5％)。
实施例3：一般方法B
反应方案2
Figure G2008800169794D01671
其中R4如本文所定义的通式(IV)化合物可商购获得或者使用合成中间体8所述的方法以及本领域技术人员已知的转化来制得。
其中L和B1如本文所定义的通式(V)化合物可商购获得或者使用合成中间体3所述的方法以及本领域技术人员已知的转化来制得。
通式(VI)化合物可以通过方法步骤(ii)，由式(IV)化合物和通式(V)化合物制得，包括在高温下，通常在70℃-180℃温度下，在合适的溶剂，通常但不限于乙醇或二甲基乙酰胺中进行环缩合反应。
实施例3A：6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基甲基]-喹啉
Figure G2008800169794D01672
向2-氯-3-喹啉-6-基-丙醛粗产物(0.27mmol)在EtOH(2mL)内的溶液中加入5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(40mg，0.225mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌21小时。然后转移到含有3mL EtOH的微波容器中，并且将该混合物在微波反应器中于150℃反应3小时。将该反应混合物真空浓缩，并且将残余物用10％NaOH水溶液处理。将水层用10％MeOH/DCM(2×)萃取，将有机层合并，并且吸附到硅胶上。通过快速硅胶色谱纯化，使用0-8％MeOH∶DCM进行梯度洗脱，然后用EtOAc研制并过滤，获得了8mg 6-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基甲基]-喹啉，为白色固体(10％产率)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，4.43(s，2H)，7.10(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.01(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.49(s，1H)，8.85(dd，1H)；MS(m/z)347[M+H+]+.
实施例4：一般方法C
反应方案3
通式(IX)化合物可以通过方法步骤(iii)，由式(VII)化合物和通式(VIII)化合物制得，包括在合适的溶剂中，在碱、金属催化剂和配体存在下进行S-取代反应。式(VIII)化合物可商购获得或者使用本领域技术人员已知的标准化学反应和转化来制得。S-取代反应可以按照以下文献中描述的方法来进行：Itoh，T.等人Org.Lett.2004，6，4587；Schopfer，U.等人Tetrahedron 2001，57，3069；Buchwald，S.L.等人Org.Lett.2002，4，3517；Cheng，C.-H.等人Org.Lett.2006，8，5613。典型的条件包括将1当量硫醇(VII)、1当量芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(VIII)、2当量二异丙基乙胺、0.05当量三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)和0.1当量4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)在DMF中于100℃加热几小时。或者，对于活化的芳基或杂芳基卤化物(VIII)，方法步骤(iii)可以通过亲核取代反应在碱存在下于合适的溶剂中来进行。典型的条件包括将1当量硫醇(VII)、1.1当量活化的芳基或杂芳基卤化物(VIII)和1.2当量氢氧化钾在乙醇中于70℃加热几小时。
实施例4A：6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基硫基]-喹啉
将三氟甲磺酸喹啉-6-基酯(119mg，0.429mmol)、二异丙基乙胺(0.224mL，1.29mmol)在DMF(2mL)中的溶液于氮气下通过通入氮气5分钟来脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.021mmol)、Xantphos(25mg，0.043mmol)、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-硫醇(中间体9)(102mg，0.429mmol)，并且将该混合物再脱气5分钟。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并且通过减压旋转蒸发来除去DMF。通过快速硅胶色谱纯化，使用0-15％MeOH∶DCM进行梯度洗脱，获得了浅黄色固体。将该浅黄色固体用EtOH处理，搅拌并过滤，获得了本标题化合物(22.0mg，14％产率)，为白色固体。
实施例5：Suzuki偶联(一般方法D)
反应方案4
Figure G2008800169794D01692
其中R10如本文所定义的通式(XII)化合物可以根据一般反应方案4来制得。式(XI)化合物可商购获得或者使用标准化学反应和转化来由市售化合物制得。式(X)化合物可以根据本文中描述的方法来制得。通式(XII)化合物可以由式(X)化合物和通式(XI)化合物通过方法步骤(iv)制得，包括在合适的溶剂中，在碱和钯催化剂存在下进行Suzuki偶联反应。Suzuki偶联反应可以按照以下文献中描述的方法来进行：Suzuki，A.Pure&Appli.Chem.1985，57，1749以及其中引用的参考文献；Angew.Chem.Int.Ed，2002，41，4176-4211。典型的条件包括将1当量芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(X)、1.1当量硼酸(XI)或其硼酸酯等同物、2当量碳酸钾、0.05-0.1当量钯催化剂(二氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或二氯化二(三苯基膦)钯(II))在1，4-二氧杂环己烷与水的混合物中于微波加热下在130℃加热20分钟。
实施例5A：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基甲基-喹啉
Figure G2008800169794D01701
向水(1mL)和1，4-二氧杂环己烷(2mL)的脱气(通入氮气15分钟)混合物中加入3-溴-6-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基甲基-喹啉(69mg，0.2mmol，1.0当量)、N-甲基吡唑频那醇硼酸酯(51mg，0.25mmol，1.2当量)、碳酸钾(2当量，0.41mmol，56mg)和二氯化二(三苯基膦)钯(II)(8mg，0.07当量)。将微波管塞上，并且在微波反应器中于130℃加热20分钟。然后将该混合物浓缩到硅胶上，并且通过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0-90∶10洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(11mg，29％产率)。
实施例5B：6-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基甲基)-喹啉
Figure G2008800169794D01702
将6-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基甲基)-喹啉(36.1mg，0.106mmol)和苯基硼酸(13mg，0.106mmol)置于微波瓶中，悬浮在二甲氧基乙烷(850uL)中，并且用氮气吹扫。然后向反应容器中加入碳酸钠(34mg，0.318mmol)在水(425uL)中的溶液，并且再次用氮气吹扫。最后将氯化二(三苯基膦)钯(II)(3.7mg，0.005mmol)加到该反应混合物中。将微波瓶密封，并且在微波中于150℃加热10分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯(2ml)稀释，并且经由硅藻土过滤。将硅藻土用5ml甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，并且通过快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM梯度)，获得了所需产物，6-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基甲基)-喹啉(1.6mg，4.5％产率)。
实施例6：一般方法E
反应方案5
Figure G2008800169794D01711
其中R4如本文所定义的式(XIII)化合物可商购获得或者使用本领域技术人员已知的转化来制得。
其中L和B1如本文所定义的通式(II)化合物可商购获得或者使用合成中间体5所述的方法以及本领域技术人员已知的转化来制得。
通式(XIV)化合物可以由式(XIII)化合物和通式(II)化合物通过方法步骤(v)制得，所述方法包括将氨基硫醇(II)和异硫氰酸酯(XIII)在合适的溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中加热。
实施例6A：环丙基-(3-喹啉-6-基甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-胺
将4-氨基-5-喹啉-6-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.195mmol)和异硫氰酸环丙酯(23uL，0.234mmol)在DMA(1mL)中于160℃加热过夜。通过制备HPLC纯化所需产物，获得了3mg环丙基-(3-喹啉-6-基甲基-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-基)-胺(3mg，5％产率)。(DMSO-d6)δ0.56(m，2H)，0.75(m，2H)，2.65(m，1H)，4.47(s，2H)，7.52(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.98(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.62(br s，1H)，8.87(dd，1H).MS(m/z)M+H＝323.
实施例7：一般方法F
反应方案6
Figure G2008800169794D01721
通式(XVI)化合物可以由式(XV)化合物与合适的亲核试剂Nu通过方法步骤(vi)制得，所述方法包括在合适的溶剂中于碱存在下进行亲和取代反应。通常，将化合物(XV)与亲核试剂在极性非质子溶剂例如DMSO中于室温或高温下混合。
实施例7A：(2-氟-乙基)-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基甲基]-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-基甲基}-胺
向6-(2-氯甲基-[1，2，4]三唑并[5，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉(100mg，0.253mmol)在DMSO(1mL)内的溶液中加入2-氟乙基胺盐酸盐(125mg，1.26mmol)和碳酸钾(280mg，2.024mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后将其过滤，并且通过制备HPLC纯化，获得了本标题化合物，为灰白色固体(7.9mg，6.4％)。
实施例8：成盐(一般方法G)
Figure G2008800169794D01731
在瓶中，将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-喹啉(50mg，0.118mmol)悬浮在MeOH(2mL)中。加入2M相应酸的水溶液(0.124mmol，1.05当量)。将瓶在80℃加热，并且再加入MeOH直至获得澄清溶液。将该溶液冷却室温并真空浓缩。用乙醚研制残余物，过滤，用乙醚洗涤，并且真空干燥，获得了3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-喹啉的相应盐。
实施例9：一般方法H
反应方案7
Figure G2008800169794D01732
其中R4如本文所定义的式(XVIII)化合物可商购获得或者使用合成中间体6所述的方法以及本领域技术人员已知的转化来制得。
其中L和B1如本文所定义的通式(XVII)化合物可商购获得或者使用合成中间体1所述的方法以及本领域技术人员已知的转化来制得。
通式(XIX)化合物可以由式(XVII)化合物和通式(XVIII)化合物通过步骤(vii)制得，其中使用酰胺偶联试剂例如DCC、EDC、HATU、HBTU或PyBOP在或不在催化量的DMAP、HOBT或HOAT存在下，以及在或不在碱存在下，在合适的溶剂中于0℃至200℃温度下进行反应。典型的条件包括1当量甲酸(XVII)、1当量肼(XVIII)、1.5当量EDC、1当量HOBT在DMF中于室温进行几小时。
通式(XX)化合物可以由式(XIX)化合物通过方法步骤(viii)制得，所述方法包括将酰肼(XIX)在POCl3存在下加热。
实施例9A：6-(6-苯基-噻唑并[2，3-c][1，2，4]三唑-3-基甲基)-喹啉
Figure G2008800169794D01741
步骤1：喹啉-6-基-乙酸N′-(5-苯基-噻唑-2-基)-酰肼
将(5-苯基-噻唑-2-基)-肼(1.3g，6.8mmol)、喹啉-6-基-乙酸(1.27，6.8mmol)、EDC(1.95，10.3mmol)、HOBt(0.92，6.8mmol)和K2CO3(4.70g，34.0mmol)在CH2Cl2(30mL)的混合物在室温搅拌过夜。TLC表明反应完全。将该混合物过滤，并且用水(20ml×3)和EtOAc(20ml×3)洗涤，获得了产物(1.2g，49.0％)，为苍白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.875(m，1H)，8.355(m，1H)，8.985(m，2H)，7.90(d，1H)，7.720(m，1H)，7.600(m，2H)，7.530(m，1H)，7.400(m，2H)，7.320(m，1H)，5.400(m，2H)，4.437(s，2H).ES-MS：361(M+H+)
步骤2：6-(6-苯基-噻唑并[2，3-c][1，2，4]三唑-3-基甲基)-喹啉
将喹啉-6-基-乙酸N′-(5-苯基-噻唑-2-基)-酰肼(700mg，1.94mmol)和POCl3(10ml)的混合物在100℃搅拌8小时。TLC表明反应完全。将该混合物浓缩以除去POCl3，并且加到Na2CO3水溶液中以调节pH6～8。然后将该混合物用EtOAc(20ml×3)萃取。将所得混合物通过色谱法纯化(EtOAc∶CH2Cl2＝1∶9)，获得了产物(210mg，31.0％)，为苍白色固体。
下表1中以表格形式进一步描述了结构、命名、物理和生物数据。
表1
Figure G2008800169794D01751
Figure G2008800169794D01771
Figure G2008800169794D01781
Figure G2008800169794D01791
Figure G2008800169794D01801
Figure G2008800169794D01811
Figure G2008800169794D01821
Figure G2008800169794D01831
Figure G2008800169794D01841
Figure G2008800169794D01851
Figure G2008800169794D01871
Figure G2008800169794D01881
Figure G2008800169794D01891
Figure G2008800169794D01911
Figure G2008800169794D01921
Figure G2008800169794D01931
Figure G2008800169794D01951
Figure G2008800169794D01961
Figure G2008800169794D01971
Figure G2008800169794D01981
Figure G2008800169794D01991
Figure G2008800169794D02001
Figure G2008800169794D02011
Figure G2008800169794D02021
其中：
I    c-MET IC50或GLT16 IC50≤100nM；
II   100nM＜c-MET IC50或GLT16 IC50≤1μM；
III  1μM＜c-MET IC50或GLT16 IC50≤10μM；和
IV   c-MET IC50或GLT16 IC50＞10μM。
实施例10：一般方法I
Figure G2008800169794D02022
通式I化合物可以按照一般途径1制得。由3-硝基-4-羟基吡啶开始，溴化，然后用POCl3氯化，获得化合物1b。用胺进行亲核取代，然后用氯化锡将胺还原，获得二胺1d。在亚硫酸氢钠存在下用醛环合，获得化合物1e，其经历钯催化的S-芳基化，获得了式I化合物。
实施例11：一般方法J
Figure G2008800169794D02031
通式II化合物可以按照一般途径2制得。将易于获得的酰基溴与2-氨基-6-溴吡嗪缩合，获得了化合物2a。然后将化合物2a进行钯催化的S-芳基化，获得式II化合物。
实施例12：一般方法K
Figure G2008800169794D02032
通式III、IV、V和VI化合物可以根据一般途径3制得。将市售3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲基酯用氯在乙酸/水混合物中氯化，获得了化合物3a。皂化，然后在热条件下脱羧，获得氨基吡嗪3b。在Sandmeier条件下将氨基转化成羟基，然后在POCl3存在下氯化，获得了二氯吡嗪3c。将3c与易于获得的酰肼3d在热条件下缩合，获得3e，将其进行Suzuki偶联，以获得通式III化合物。或者，将化合物3e与合适的胺进行亲核取代或钯催化的胺化反应，获得通式IV化合物。将化合物3c进行Suzuki偶联，获得化合物3f。与肼反应，然后在二硫化碳存在下环合，获得硫醇3g，将其与合适的卤化物或三氟甲磺酸酯进行钯催化的S-芳基化，获得式V化合物。或者，将化合物3c与合适的胺进行亲核取代或钯催化的胺化反应，获得化合物3h。与肼反应，然后在二硫化碳存在下环合，获得硫醇3i，将其与合适的卤化物或三氟甲磺酸酯进行钯催化的S-芳基化，获得式VI化合物。
实施例13：一般方法L
通式VII、VIII、IX和X可以按照一般途径4制得。将市售3-氨基吡唑与丙二酸二乙酯缩合，获得了化合物4a。用POCl3进行双氯化，并且在锌存在下在乙酸中进行选择性脱氯，获得化合物4b。采用Suzuki偶联条件，获得化合物4c，将其用NIS碘化，获得化合物4d。然后进行钯催化的S-芳基化反应，获得通式VII化合物。或者，将化合物4b与合适的胺进行亲核取代或钯催化的胺化反应，获得化合物4e。然后用NIS碘化，获得化合物4f，将其进行钯催化的S-芳基化反应，获得通式VIII化合物。在另一个途径中，在烷基氯存在下给化合物4b施加Friedel-Crafts条件，获得了化合物4g，然后将其进行Suzuki反应，获得了通式IX化合物。或者，将化合物4g与合适的胺进行亲核取代或钯催化的胺化反应，获得通式X化合物。
实施例14：一般方法M
Figure G2008800169794D02051
通式XI、XII、XIII和XIV可以按照一般途径5制得。将市售2，4-二氯-5-硝基-嘧啶与胺进行亲核取代，获得了化合物5a，然后在氯化锡存在下将其还原成化合物5b。将化合物5b进行环合，生成二氮杂苯并三唑5c，然后给其施加Suzuki偶联条件，获得通式XI化合物。或者，将化合物5c与合适的胺进行亲核取代或钯催化的胺化反应，获得通式XII化合物。在另一途径中，将化合物5b在原甲酸三乙酯存在下进行环合，获得二氮杂苯并咪唑5d，然后给其施加Suzuki偶联条件，获得通式XIII化合物。或者，将化合物5d与合适的胺进行亲核取代或钯催化的胺化反应，获得通式XIV化合物。
实施例15
根据上述一般方法制备了下列化合物。
A-B-C-D
Figure G2008800169794D02061
Figure G2008800169794D02071
  B＝S   B＝CH2   B＝CF2   B＝CH(CH3)
Figure G2008800169794D02072
Figure G2008800169794D02073
实施例16：体外实验
本领域技术人员已知的激酶实验可用于测定本发明化合物和组合物的抑制活性。激酶实验包括但不限于下面的实施例。
运用下列等式对筛选数据进行了评价：Z′＝1-[3*(σ++σ-)/|μ+-μ-|](Zhang等，1999 J Biomol Screening 4(2)67-73)，其中μ表示平均值，σ表示标准偏差。下标表示阳性对照或阴性对照。对于大量筛选实验Z′值应当≥0.50。典型的阈值＝μ+-3*σ+。阈值以下的任何值被指定为“命中(hit)”。用下列等式对剂量反应进行了分析：y＝最小值+{(最大值-最小值)/(1+10[化合物]-logIC50)}，其中y为最初观察到的斜率，最大值＝抑制剂不存在时的斜率，最小值＝无限大抑制剂的斜率，IC50是对应于所观测到的总幅度1/2时的化合物浓度(幅度＝最大值-最小值)。
基于MET发光的酶实验
材料：聚Glu-Tyr(4∶1)底物(Sigma目录号P-0275)、ATP(Sigma目录号A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液(pH 7.5)、牛血清白蛋白(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、星形孢菌素(链霉菌(Streptomyces sp.)，Sigma目录号85660-1 MG)、白色Costar 384孔平底板(VWR目录号29444-088)。MET激酶(见下文)、Kinase-GloTM(Promega目录号V6712)。
母液：10mg/ml聚Glu-Tyr的水溶液，保存在-20℃下；100mMHEPES缓冲液(pH 7.5)(5ml 1M母液+45ml miliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml/蒸馏水)，保存在-20℃下(每天取50μl稀释于总10mlmiliQH2O中＝50μM ATP工作母液)；1％BSA(1g BSA/100ml 0.1MHEPES(pH 7.5)，保存在-20℃下)，100mM MgCl2；200μM星形孢菌素，2X Kinase-GloTM试剂(新鲜配制或保存在-20℃下)。
384孔板的标准实验设置(20μl激酶反应物，40μl检测反应物)：10mM MgCl2；0.3mg/ml聚Glu-Tyr；0.1％BSA；1μl试验化合物(溶于DMSO)；0.4μg/ml MET激酶；10μM ATP；100mM HEPES缓冲液。阳性对照含有DMSO但无试验化合物。阴性对照含有10μM星形孢菌素。在时间t＝0加入ATP开始激酶反应。将激酶反应物在21℃下孵育60分钟，然后向各孔加入20μl Kinase-GloTM试剂猝灭激酶反应物，并启动发光反应。在21℃下孵育20分钟后，发光用读板发光计进行检测。
Met的纯化：
将从表达人Met激酶结构域的12L Sf9昆虫细胞培养物一半中所产生的细胞沉淀重新悬浮于缓冲液中，该缓冲液含有50mM Tris-HCl(pH 7.7)和250mM NaCl，按每1L原始培养物体积约为40ml。每1L原始培养物中加入一片Roche Complete，这是一种不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(目录号1873580)。将悬液在4℃下搅拌1小时。在4℃下，以39,800×g离心30分钟除去碎片。将上清液轻轻倒入500ml烧杯中，加入用50mM Tris-HCl(pH 7.8)、50mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸预平衡过的10ml 50％Qiagen Ni-NTA琼脂糖浆液(目录号30250)，在4℃下搅拌30分钟。然后在4℃下，将样品倒入滴液柱(drip column)中，用10柱体积的50mM Tris-HCl(pH7.8)、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸洗涤。蛋白质依次用阶梯梯度以各为两柱体积的相同缓冲液(依次含有50mM、200mM和500mM咪唑)洗脱。每1mg蛋白质用40单位的TEV蛋白酶(Invitrogen目录号10127017)切割6×组氨酸标签过夜，同时在4℃下，在50mM Tris-HCl(pH 7.8)、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中透析。使样品通过加有镍，并在50mMTris-HCl(pH 7.8)、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中平衡过的Pharmacia 5ml IMAC柱(目录号17-0409-01)，除去6×组氨酸标签。被切割的蛋白质以低亲和力与镍柱结合，用阶梯梯度洗脱。用15％、然后用80％B侧(B-side)(A侧＝50mM Tris-HCl(pH7.8)、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸；B侧＝50mM Tris-HCl(pH 7.8)、500mM NaCl、10％甘油、500mM咪唑和10mM甲硫氨酸)操作阶梯梯度各4个柱体积。在第一阶梯(15％)中洗脱出Met蛋白，而在80％级份中洗脱出未切割的Met和切割的组氨酸标签。在SDS-PAGE凝胶分析证实存在被切割的Met后，合并15％级份；用凝胶过滤色谱法进一步纯化(在50mM Tris-HCl(pH 8.5)、150mM NaCl、10％甘油和5mM DTT中平衡的Amersham BiosciencesHiLoad 16/60 Superdex 200制备级(目录号17-1069-01))。合并最透明的级份，并用Amicon Ultra-1510,000Da MWCO离心过滤器装置(目录号UFC901024)，通过离心浓缩成～10.4mg/ml。
细胞实验
在37℃、5％CO2下，将GTL16细胞维持在补充了10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺和100单位青霉素/100μg链霉素的DMEM培养基中。
用反转录病毒系统，通过将人TPR-MET基因稳定转导入Ba/F3细胞来产生TPR-MET Ba/F3细胞。所有细胞系都在补充了1×青霉素/链霉素和10％胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)的RPMI-1640中生长。将细胞维持在37℃、5％CO2的湿润培养箱中。
细胞存活实验
在下列实验中，用化合物一式两份进行测定。
96孔XTT实验(GTL16细胞)：在实验前一天，将生长培养基吸出后，将实验培养基加到细胞中。实验当天，在37℃、5％CO2下，使细胞在96孔平底板中的实验培养基中生长72小时，实验培养基含有不同浓度(一式两份)的化合物。起始细胞数为5000个细胞/孔，体积为120μl。在72小时孵育结束时，向平板各孔中加入40μl XTT标记混合物(3′-[1-(苯氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物和电子偶合试剂：PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐)的溶液(50∶1))。在37℃下再孵育5小时后，用分光光度计以650nm为背景校正，在450nm下测量吸光度读数。
96孔XTT实验(Ba/F3细胞)：在37℃下，使细胞在96孔板中的生长培养基中生长72小时，生长培养基含有不同浓度(一式两份)的化合物。起始细胞数为5000-8000个细胞/孔，体积为120μl。在72小时孵育结束时，向平板各孔加入40μl XTT标记混合物(3′-[1-(苯氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物和电子偶合试剂：PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐)的溶液(50∶1))。在37℃下再孵育2-6小时后，用分光光度计以650nm为背景校正，在405nm下测量吸光度读数。
磷酸化实验
Met磷酸化实验：GTL16细胞按1×106个细胞/60×15mm培养皿(dish)(Falcon)接种到3ml实验培养基中。次日，将不同浓度的化合物加到实验培养基中，在37℃、5％CO2下孵育1小时。1小时后，吸出培养基，细胞用1×PB S洗涤一次。吸出PBS，将细胞收获至100μl改进的RIPA裂解缓冲液(Tris.Cl(pH 7.4)、1％NP-40、5mM EDTA、5mM NaPP、5mM NaF、150mM NaCl、蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)、1mM PMSF、2mM NaVO4)中，并转移到1.7ml微量离心管中，在冰浴中孵育15分钟。裂解后，将离心管离心(10分钟，14,000g，4℃)。然后将裂解物转移到新的微量离心管中。用2×SDS PAGE加样缓冲液按1∶2(2.5×105个细胞/管)稀释样品后，在98℃下加热5分钟。裂解物用NuPage 4-12％Bis-Tris凝胶1.0mm×12孔(Invitrogen)进行分离(200V，400mA，约40分钟)。然后，将样品转移到0.45微米硝酸纤维素滤纸膜三明治(Nitrocellulose membrane Filter Paper Sandwich)(Invitrogen)上(1小时，75V，400mA)。转移后，在室温下将膜放入封闭缓冲液中1小时并轻轻摇动。取出封闭缓冲液，再加入抗磷酸-Met(Tyr1234/1235)抗体(Cell Signaling Technologies目录号3126L)(按1∶500稀释于5％BSA、0.05％Tween20的1×PBS溶液中)，将印迹膜在室温下温育过夜。次日，印迹膜用1×PBS、0.1％Tween
Figure G2008800169794D02112
20洗涤三次。加入HRP缀合的山羊抗兔抗体(Jackson ImmunoResearchLaboratories目录号111-035-003)(按1∶3000稀释于封闭缓冲液中)，在室温下温育1小时并轻轻摇动。将印迹膜在PBS、0.1％Tween
Figure G2008800169794D02113
20中洗涤3次，用SuperSignal West Pico化学发光底物(Pierce#34078)通过化学发光进行观测。

Claims (23)

1.具有式(I1)、(I2)、(I3)或(I4)的结构的化合物：
Figure A2008800169790002C1
其中：
L是
Figure A2008800169790002C2
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21；
R5是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R6是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B1是
Figure A2008800169790004C1
其中：
X1独立地为N或CR11；
X2是NR11、O或S；并且
X3是CR10或N；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中y独立地为0-4的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24；其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
条件是：当R11独立地为键时，则R10或R27不能都是H；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是具有式(I1a)、(I1b)、(I2a)、(I2b)、(I3a)、(I3b)、(I4a)或(I4b)的结构的化合物：
Figure A2008800169790005C1
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
3.权利要求2的化合物，其中B1是
Figure A2008800169790005C2
4.权利要求3的化合物，其中X1是CR11；并且其中R11和每个R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，并且y是0-5的整数。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是具有式(I1a)、(I2a)、(I3a)或(I4a)的结构的化合物：
其中：y是1或2；q是0-2；并且E是键或S。
6.权利要求3的化合物，其中R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，并且y独立地为0-3的整数。
7.权利要求5的化合物，其中R10独立地为氢、卤素或取代或未取代的杂芳基，其中任选的杂芳基取代基选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
8.权利要求3的化合物，其中R4选自取代或未取代的烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基和(CH2)jNR18R19。
9.权利要求3的化合物，其中R10独立地为取代或未取代的2H-吡咯基、取代或未取代的2-吡咯啉基、取代或未取代的3-吡咯啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的二氧杂环戊烷基、取代或未取代的2-咪唑啉基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的2-吡唑啉基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的O-吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的嘌呤基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹喔啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的[1，5]二氮杂萘基、取代或未取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶基、取代或未取代的[1，7]二氮杂萘基、取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡唑并[4，3-b]吡啶基、取代或未取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻吩并[2，3-b]吡啶基、取代或未取代的噻唑并[5，4-b]吡啶基、取代或未取代的吡啶基-2-酮、取代或未取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基、取代或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基-3-酮、取代或未取代的咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、取代或未取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基或取代或未取代的咪唑并[4，5-b]吡啶基。
10.权利要求9的化合物，其中：
R10被1-3个R29基团取代，其中：
R29独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR30、-(CH2)jC(O)R30、-(CH2)jC(O)OR30、-(CH2)jNR31R32、-(CH2)jC(O)NR31R32、-(CH2)jOC(O)NR31R32、-(CH2)jNR33C(O)R30、-(CH2)jNR33C(O)OR30、-(CH2)jNR33C(O)NR31R32、-(CH2)jS(O)mR34、-(CH2)jNR33S(O)2R34、-(CH2)jS(O)2NR31R32，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R30独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R31、R32、R33和R34分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R31和R32与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R30和R33与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R33和R31或者R33和R32与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R33和R34与它们所连接的N原子一起独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
其中任何R30、R31、R32、R33和R34基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基。
11.权利要求3的化合物，其中R10独立地为取代或未取代的吡唑基。
12.权利要求11的化合物，其中R4选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基和-(CH2)jNR18R19。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2008800169790008C1
Figure A2008800169790009C1
Figure A2008800169790010C1
14.具有式(I5)、(I6)、(I7)或(I8)的结构的化合物：
Figure A2008800169790010C2
其中：
L是
Figure A2008800169790011C1
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4、R5和R6分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19；
其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B2是：
其中：
X1独立地为N或CR11；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-4的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物是具有式(I5a)、(I5b)、(I6a)、(I6b)、(I7a)、(I7b)、(I8a)或(I8b)的结构的化合物：
Figure A2008800169790013C1
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
16.具有式(I9)、(I10)、(I11)、(I12)、(I13)、(I14)或(I15)的结构的化合物：
Figure A2008800169790013C2
其中：
K是N或CR5；
K2是N或CR6；
L是
Figure A2008800169790014C1
其中：
E独立地为键、O、C＝O、S(O)u或NR3；
Y是CH2、CF2、O、C(O)-、OC(O)-、NR3或S(O)u；
q是0-4的整数；
u是0-2的整数；
R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基环烷基、取代或未取代的烷基氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的烷基氨基杂环烷基、取代或未取代的氨基环烷基、取代或未取代的氨基亚烷基环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烷基杂环烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR17、-(CH2)jC(O)R17、-(CH2)jC(O)OR17、-(CH2)jNR18R19、-(CH2)jC(O)NR18R19、-(CH2)jOC(O)NR18R19、-(CH2)jNR20C(O)R17、-(CH2)jNR20C(O)OR17、-(CH2)jNR20C(O)NR18R19、-(CH2)jS(O)mR21、-(CH2)jNR20S(O)2R21、-(CH2)jS(O)2NR18R19，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R4和R5任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R4和R7任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或者
R7和R8任选形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jS(O)2NR13R14或-(CH2)jNR15S(O)2R16，其中每个j独立地为0-6的整数，并且m独立地为0-2的整数；
R3独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
B是选自下列的取代或未取代的杂芳基：
Figure A2008800169790015C1
其中：
X1独立地为N或C；并且
X2是N(R11)、O或S；
R10独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)OR22、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
y独立地为0-5的整数；
R11独立地为键、氢、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jOC(O)NR23R24、-(CH2)jNR25C(O)R22、-(CH2)jNR25C(O)ORw、-(CH2)jNR25C(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)mR26、-(CH2)jNR25S(O)2R26、-(CH2)jS(O)2NR23R24，其中每个j独立地为0-6的整数；并且m独立地为0-2的整数；
R12、R17和R22分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；
R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21R23、R24、R25和R26分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基环烷基、全氟烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-O-芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-O-杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或者
R13和R14、R18和R19以及R23和R24与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者
R12和R15、R17和R20以及R22和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R13和R15或者R14和R15、R18和R20或者R19和R20以及R23和R25或者R24和R25与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，或者
R15和R16、R20和R21以及R25和R26与它们所连接的N原子一起分别独立地形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
其中任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24基团分别任选独立地被1-3个基团取代，每一所述基团独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、吗啉、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基和-S-烷基；
条件是：当具有式(I14)结构的化合物的母核结构是[1，2，4]三唑并-[4，3-b][1，2，4]三嗪时，则R10不是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、全氟烷基、-(CH2)jOR22、-(CH2)jC(O)R22、-(CH2)jC(O)OR22、-(CH2)jNR23R24、-(CH2)jS(O)mR26(CH2)jC(O)NR23R24、-(CH2)jS(O)2NR23R24；或者当具有式(I13)结构的化合物的母核结构是[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶时，则R10不是H；
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物是具有式(I9a)、(I9b)、(I10a)、(I10b)、(I11a)、(I11b)、(I12a)、(I12b)、(I13a)、(I13b)、(I14a)、(I14b)、(I15a)或(I15b)的结构的化合物：
Figure A2008800169790017C1
或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物。
18.权利要求17的混合物，其中B是
Figure A2008800169790018C1
并且R10独立地为取代或未取代的吡唑基。
19.调节蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括将蛋白酪氨酸激酶与权利要求1的化合物或其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物接触。
20.权利要求19的方法，其中所述蛋白激酶是Met受体酪氨酸激酶。
21.在需要治疗的个体中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述癌症是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、Kaposi′s肉瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、肾脏癌、鳞状细胞癌和胸癌。
23.权利要求22的方法，所述方法还包括施用至少一种放疗与一种或多种化疗剂。
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