TW201831464A - 作為激酶抑制劑之雜環醯胺 - Google Patents
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Abstract
Description
本申請案係關於抑制R1P1激酶之雜環醯胺,及其製造與使用方法。
受體相互作用蛋白質-1(R1P1)激酶,最初稱為RIP,是涉及先天免疫信號傳導的TKL家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白質激酶。RIP1激酶是含有RHIM結構域的蛋白質,具有N端激酶結構域和C末端死亡結構域(Trends Biochem.Sci.,30,151-159(2005))。RIP1的死亡結構域介導與包含Fas及TNFR-1(Cell,81 513-523(1995))、TRAIL-R1及TRAIL-R2(Immunity,7,821-830(1997))、及TRADD(Immunity,4,387-396(1996))的其他死亡域蛋白質的相互作用,而RHIM結構域是對於結合含有蛋白質例如TRIF(Nat.Immunol.,5,503-507(2004))、DAI(EMBO Rep.10,916-922(2009))及RIP3(J.Biol.Chem.,274,16871-16875(1999));Curr.Biol.,9,539-542(1999))的其他RHIM結構域很關重要,並經由這些相互作用展現其許多效應。RIP1是細胞信號傳導的中心調節器,並參與介導促生存與程序性細胞死亡途徑,這將在下面討論。
RIP1在細胞信號傳導中的角色已經在各種條件下評估[包括TLR3(Nat Immunol.,5,503-507(2004))、TLR4(J.Biol.Chem.,280,36560-6566(2005))、TRAIL(Cell Signal.,27(2),306-314(2015))、FAS(J.Biol.Chem.,279,7925-7933(2004))],但是在介導死亡受體TNFR1下游信號的方面是最好的理解(Cell,114,181-190(2003)。藉由TNF參與TNFR導致其寡聚化,並將多種蛋白質,包括線性K63連接的聚泛素化RIP1(Mol.Cell,22,245-257(2006))、TRAF2/5(J.Mol.Biol.,396,528-539(2010))、TRADD(Nat.Immunol.,9,1037-1046(2008))、及cIAPs(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,105,11778-11783(2008)),募集到受體的細胞質尾部。這種依賴於RIP1作為支架蛋白(即不依賴於激酶)的複合物稱 為複合物I,提供經由激活NFκB和MAP激酶途徑作為促生存信號傳導的平台(Sci.Signal.,115,re4(2010))。或者是,在促進RIP1去泛素化的條件下結合TNF至其受體(藉由蛋白質例如A20及CYLD或抑制cIAPs),導致受體內在化及形成複合物II或DISC(死亡誘導信號傳導的複合物)(Cell Death Dis.,2,e230(2011))。DISC的形成,其包含RIP1、TRADD、FADD及半胱氨酸蛋白酶8,導致半胱氨酸蛋白酶8的激活且程序性凋亡細胞死亡也以RIP1激酶非依賴性方式發生(FEBS J,278,877-887(2012))。細胞凋亡在很大程度上是靜態形式的細胞死亡,並且參與例如發育及細胞動態平衡的常規過程。
在DISC形成且RIP3被表達但凋亡被抑制(例如FADD/半胱氨酸蛋白酶8消除、半胱氨酸蛋白酶抑制或病毒感染)的情形下,存在第三種RIP1激酶依賴的可能性。RIP3現在可以進入這個複合體,被RIP1磷酸化,並經由激活MLKL及PGAM5而啟動一個不依賴半胱氨酸蛋白酶的程序性壞死細胞死亡(Cell,148,213-227(2012))、(Cell,148,228-243(2012))、(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,109,5322-5327(2012))。與細胞凋亡相反,程序性壞死(不要與未編程的被動壞死相混淆)導致從細胞釋放與危險相關的分子模式(DAMPs)。這些DAMP能夠向周圍的細胞和組織提供「危險信號」,引發促發炎反應,包括發炎性體激活、細胞因子產生和細胞募集(Nat.Rev.Immunol.,8,279-289(2008))。
藉由使用RIP3剔除小鼠(其中RIP1介導的程序性壞死被完全阻斷)及藉由尼洛薩丁(Necrostatin-1)(一種口服生物利用度不良的RIP1激酶活性的工具抑製劑)證實,RIP1激酶介導的程序性細胞死亡的失調與各種發炎性疾病有關。經證實RIP3剔除小鼠在發炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)(Nature,477,330-334(2011))、牛皮癬(Immunity,35,572-582(2011))、視網膜脫離誘導的光感受器壞死(PNAS,107,21695-21700,(2010))、視網膜色素變性(Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598-14603(2012))、雨蛙素誘導急性胰腺炎(Cell,137,1100-1111(2009)及膿毒症/全身發炎反應徵候群(SIRS)(Immunity,35,908-918(2011))中有保護性。已經證實尼克司坦丁-1(Necrostatin-1)可以有效減輕缺血性腦損傷(Nat.Chem.Biol.,1,112-119(2005))、視網膜 缺血/再灌注損傷(J.Neurosci.Res.,88,1569-1576(2010))、亨廷頓氏(Huntington’)病(Cell Death Dis.,2 e115(2011))、腎缺血再灌注損傷(Kidney Int.,81,751-761(2012))、順鉑誘導的腎臟損傷(Ren.Fail.,34,373-377(2012))及創傷性腦損傷(Neurochem.Res.,37,1849-1858(2012))。至少一部分受RIP1依賴性細胞凋亡、壞死或細胞因子產生所調節的疾病或病症包括血液及實體器官惡性腫瘤(Genes Dev.,27,1640-1649(2013))、細菌感染和病毒感染(Cell Host & Microbe,15,23-35(2014))(包括但不限於結核病和流感(Cell,153,1-14(2013))及溶酶體貯積病(特別是高雪氏症(Gaucher Disease),Nature Medicine Advance Online Publication,19 January 2014,doi:10.1038/nm.3449)。
RIP1激酶活性的有效、選擇性、小分子的抑制劑,可阻斷RIP1依賴性細胞壞死,因而可在與DAMPs、細胞死亡及/或發炎相關的疾病或事件中提供治療益處。
本發明是關於一種根據式(I)的化合物
其中R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷 硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基、及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
抑制R1P1激酶的活性及/或功能的式(II)化合物具有在式(II)中指定的立體化學性
其中R1及R2是根據式(I)中的定義。一般來說,根據本文提供的R2的定義,在*對掌性碳中心的立體化學性是(S)。
在*對掌性碳中心具有(R)立體化學性的式(II)化合物(一般來說,基於本文提供的R2的定義)可能是有用的工具化合物作為陰性對照以幫助確認活性(S)對掌性異構體的目標效應。
本發明還關於根據式(II)之化合物其中:R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷 基、(C2-C4)炔基,、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基、或5-6員雜芳基取代:或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基、或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
本發明還關於根據式(II)之化合物其中:R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基或噁二唑基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;或該經取代的噁二唑基是經(C1-C4)烷基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或吡啶基,其中該經取代的苯基或吡啶基是經1或2個氟基取代;或其藥學上可接受的鹽。
根據式(I)及(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽,可抑制R1P1激酶的活性及/或功能。據此,這些化合物對於治療RIP1激酶介導的疾病或病症可能特別有用。此種RIP1激酶介導的疾病或病症是由RIP1激酶的激活介導的疾病或病症,因此是抑制RIP1激酶可提供益處的疾病或病症。
圖1A顯示口服預先給藥實例20、32、78、131的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖1B顯示口服預先給藥實例20、32、78、131的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD經3小時後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖2A顯示口服預先給藥實例71、85、108、109的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖2B顯示口服預先給藥實例71、85、108、109的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD經3小時後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖3A顯示口服預先給藥實例78的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖3B顯示口服預先給藥實例78的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD經3小時後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖4A顯示口服預先給藥實例108的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖4B顯示口服預先給藥實例108的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF及zVAD經2小時後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖5A顯示口服預先給藥實例78的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF D後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖5B顯示口服預先給藥實例78的化合物或媒劑後同時靜脈內給藥小鼠TNF經7.5小時後,小鼠隨時間的溫度損失。
圖6A顯示在P28開始在每日飲食中給藥實例78的化合物或對照飲食後,在P30從黑暗的飼養場轉到12小時光照/黑暗週期,然後在P39及P46在Rd10小鼠中的暗視B波視網膜電圖記錄。
圖6B顯示在P28開始在每日飲食中給藥實例78的化合物或對照飲食後,在P30從黑暗的飼養場轉到12小時光照/黑暗週期,然後在P39及P46在Rd10小鼠中的適光B波視網膜電圖記錄。
圖6C顯示在P28開始在每日飲食中給藥實例78的化合物或對照飲食後,在P30從黑暗的飼養場轉到12小時光照/黑暗週期,然後在P46在Rd10小鼠中收集的在蘇木素及曙紅染色的視網膜組織切片中距離光學神經頭(ONH)不同距離處的外核細胞(ONL)層厚度的測量。
圖7顯示在每天飲食中給藥實例78的化合物或對照飲食後,隨後用MOG35-55、熱滅活的結核分枝桿菌及百日咳毒素誘發實驗性自身免疫性腦脊髓炎的小鼠隨時間的臨床評分。
圖8A顯示實例78的化合物隨時間改善db/db小鼠的餵後血糖,而不改變體重。(* p<0.05)
圖8B顯示實例78的化合物隨時間改善db/db小鼠的餵後血糖,而不改變體重。
圖9A顯示實例78的化合物在給藥8週後改善db/db小鼠的禁食血糖而不改變體重。(* p<0.05)
圖9B顯示實例78的化合物在給藥8週後改善db/db小鼠的禁食血糖而不改變體重。
圖10A顯示實例78的化合物對肥胖、高脂飲食餵養小鼠的食物攝入及體重的影響。(* p<0.05;** p<0.001)
圖10B顯示實例78的化合物對肥胖、高脂飲食餵養小鼠的食物攝入及體重的影響。(**p<0.001)
圖11A顯示實例78單獨或與抗PD1組合的皮下胰腺腫瘤模式。
圖11B顯示實例78單獨或與抗PD1組合的皮下膀胱腫瘤模式。
圖12A顯示隨時間推移沒有嚴重皮膚炎的小鼠百分比。斷奶後,小鼠在每天飲食中給藥所示的實例78的化合物或對照飲食,並監測皮膚炎的發展。
圖12B顯示隨時間推移沒有嚴重皮膚炎的小鼠百分比。當小鼠出現皮膚炎(大約6週齡)的臨床症狀時,小鼠在每天飲食中給藥所示的實例78的化合物或對照飲食,並監測嚴重皮膚炎的發展。
圖13顯示化合物A-晶型1的X-射線粉末繞射圖。
圖14顯示化合物A-晶型1的差示掃描量熱曲線。
圖15顯示化合物A-晶型2的X-射線粉末繞射圖。
圖16顯示化合物A-晶型6的差示掃描量熱曲線。
本發明係關於根據上文定義之式(I)及(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個具體實施例中,發明係關於根據式(I)之化合物
其中:R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代, 其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或酮基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽,其中該化合物或其藥學上可接受的鹽不是:(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(5-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1H-吲哚-2-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮; (5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(5-甲基吡-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(苯并[d]噁唑-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽;(1-(苯并[d]噁唑-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽;(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;或4-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈。
在另一個具體實施例中,發明係關於根據式(I)之化合物,其中:R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、 -CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或酮基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經取(C1-C4)烷基-CO-取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽,其中該化合物或其藥學上可接受的鹽不是:(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(5-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1H-吲哚-2-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基) 甲酮;(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(5-甲基吡-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(苯并[d]噁唑-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(苯并[d]噁唑-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;或4-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈。
在一個具體實施例中,本發明係關於式(II)之化合物
其中:R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基, 其中該經取代的5-6員雜芳基或9-10員雜芳基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽,其中該化合物或其藥學上可接受的鹽不是:(S)-(1-(5-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶 -4-基)甲酮;(S)-(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;或(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮。
在另一個具體實施例中,本發明還關於根據式(II)之化合物,其中:R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基或噁二唑基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;或該經取代的噁二唑基是經(C1-C4)烷基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或吡啶基,其中該視情況經取代的苯基或吡啶基是經1或2個氟基取代;或其藥學上可接受的鹽,其中該化合物或其藥學上可接受的鹽不是:(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮,(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮,(S)-(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮,或(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮。
在一個具體實施例中,本發明也關於根據式(I)或(II)之化合物,其中:R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基;其中該經取代的5-6員雜芳基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、 (C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基;其中該經取代的5-6員雜芳基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的 嘧啶基、吡基、嗒基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、或噻二唑基,其中該經取代的嘧啶基、吡基、嗒基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、或噁二唑基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經取(C1-C4)烷基或酮基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的四唑基或噻二唑基,其中該s經取代的四唑基或噻二唑基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視 情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或選經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基、吡基、嗒基或吡啶基,其中該經取代的嘧啶基、吡基、嗒基或吡啶基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基、吡基、嗒基或吡啶基,其中該經取代的嘧啶基、吡基、嗒基或吡啶基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基。在特定具體實施例中,R1是經取代的2,4-二經取代的嘧啶基、4,6-二經取代的嘧啶基、2,5-二經取代的嘧啶基、4,5-二經取代的嘧啶基、2,4,5-三經取代的嘧啶基、2,4,6-三經取代的嘧啶基或4,5,6-三經取代的嘧啶基。
更具體而言,當R1是2,4-二經取代的嘧啶基時,R1是2-經取代的嘧啶-4-基或4-經取代的嘧啶-2-基;當R1是4,6-二經取代的嘧啶基時,R1是4-取代的嘧啶-6-基或6-取代的嘧啶-4-基;當R1是2,5-二經取代的嘧啶基時,R1是2-經取代的嘧啶-5-基或5-經取代的嘧啶-2-基;當R1是4,5-二經取代的嘧啶基時,R1是4-經取代的嘧啶-5-基或5-經取代的嘧-4-基;當R1是2,4,5-三經取代的嘧啶基時,R1是2,4-二經取代的嘧啶-5-基、2,5-二經取代的嘧啶-4-基或4,5-二經取代的嘧啶-2-基;當R1是2,4,6-三經取代的嘧啶基時,R1是2,4-二經取代的嘧啶-6-基、2,6-二經取代的嘧啶-4-基或4,6-二經取代的嘧啶-2-基;且當R1是4,5,6-三經取代的嘧啶基時,R1是4,5-二經取代的嘧啶-6-基、4,6-二經取代的嘧啶-5-基或5,6-二經取代的嘧啶-4-基。
在式(I)或式(II)的一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基。在 特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基。在特定具體實施例中,R1是4-經取代的嘧啶-2-基、2-經取代的嘧啶-4-基、2-經取代的嘧啶-5-基、5-經取代的嘧啶-2-基、4-經取代的嘧啶-6-基、6-經取代的嘧啶-4-基、4-經取代的嘧啶-5-基、5-經取代的嘧啶-4-基、2,4-二經取代的嘧啶-5-基、2,5-二經取代的嘧啶-4-基、4,5-二經取代的嘧啶-2-基、2,4-二經取代的嘧啶-6-基、2,6-二經取代的嘧啶-4-基、4,6-二經取代的嘧啶-2-基、2,4-二經取代的嘧啶-6-基、2,6-二經取代的嘧啶-4-基、4,6-二經取代的嘧啶-2-基、4,5-二經取代的嘧啶-6-基、4,6-二經取代的嘧啶-5-基或5,6-二經取代的嘧啶-4-基。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是2,4-二經取代的嘧啶基,經由羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基, 其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-2-基的4位置或在嘧啶-4-基的2位置經羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H,-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代。
在式(I)及式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在2位置經氰基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-或(C1-C4)烷硫基取代的2,4-二經取代的嘧啶基,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經-CO2H取代。
在式(I)及式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經氰基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-或(C1-C4)烷硫基在2位置取代的嘧啶-4-基,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經-CO2H取代。
在更特定的具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該是經取代的5-6員雜芳基是是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶 基是在嘧啶基的2位置經氰基、甲氧基、HOC2CH2O-、二甲胺基或CH3S-取代的2,4-二經取代的嘧啶基。
在更特定的具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在2位置經氰基、甲氧基、HOC2CH2O-、二甲胺基、H2NCO-或CH3S-i取代的嘧啶-4-基。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是2,4-二經取代的嘧啶基。在另一個具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶基環的4位置經H2NCO-取代的2,4-二經取代的嘧啶基。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在2位置經H2NCO-取代的嘧啶-4-基。在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在4位置經H2NCO-取代的嘧啶-2-基。
在式(I)及式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶基的4位置經羥基、氰基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、H2NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、苯基-(C1-C4)烷硫基-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基取代的2,4-二經取代的嘧啶基。
在式(I)及式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該是經取代的5-6員雜芳基是是經取代的嘧啶基,其中該是 經取代的嘧啶基是在4位置經羥基、氰基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、H2NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、苯基-(C1-C4)烷硫基-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基取代的嘧啶-2-基。
在更特定的具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶基的4位置經羥基、氰基、HO-CH2-、甲氧基、乙氧基、HO2CCH2O-、嗎福啉-CO-、六氫吡-CO-、N-甲基六氫吡-CO、H2N-、CH3NH-、H2NCO-、HO-CH2CH2-NHCO-、環丙基-NHCO、H2NCO-、CH3CONH-、N-乙醯基-六氫吡啶-NHCO-、(CH3CH2)(CH3CH2)N-CO-、N',N'-二甲基肼-CO-、-CO2H、苄基-SH-、苯基、二氫咪唑、嗎福啉基或四唑基取代的2,4-二經取代的嘧啶基。
在更特定的具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在4位置經羥基、氰基、HO-CH2-、甲氧基、乙氧基、HO2CCH2O-、嗎福啉-CO-、六氫吡-CO-、N-甲基六氫吡-CO、H2N-、CH3NH-、H2NCO-、HO-CH2CH2-NHCO-、環丙基-NHCO、H2NCO-、CH3CONH-、N-乙醯基-六氫吡啶-NHCO-、(CH3CH2)(CH3CH2)N-CO-、N',N'-二甲基肼-CO-、-CO2H、苄基-SH-、苯基、二氫咪唑、嗎福啉基或四唑基取代的嘧啶-2-基。
在更特定的具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶基的4位置經H2NCO-取代的2,4-二經取代的嘧啶基。
在更特定的具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該是經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該是經取代的嘧啶基是在4位置經H2NCO-取代的嘧啶-2-基。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經羥基、氰基、鹵基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、H2N-、H2NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、(C1-C4)烷硫基-及視情況經取代的5-6員雜芳基取代的4,6-二經取代的嘧啶基,其中該視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的6位置或在嘧啶-6-基的4位置經羥基、氰基、鹵基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、H2N-、H2NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、(C1-C4)烷硫基-及視情況經取代的5-6員雜芳基取代,其中該視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基取代。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經氰基、H2N-或H2NCO-取代的4,6-二經取代的嘧啶基。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的6位置或在嘧啶-6-基的4位置經氰基、H2N-或H2NCO-取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、H2NCO-、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-SO2-取代的2,5-二經取代的嘧啶基。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-2-基的5位置或在嘧啶-5-基的2位置經羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、H2NCO-、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-SO2-取代。
在一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經H2NCO-取代的2,5-二經取代的嘧啶基。
在一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-2-基的5位置或在嘧啶-5-基的2位置經H2NCO-取代。
在式(I)及式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶基環的5位置經羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、H2NCO-、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-SO2-取代的2,5-二經取代的嘧啶基。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在5位置經羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、H2NCO-、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-SO2-取代的嘧啶-2-基。
在特定具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶基的5位置經羥基、氰基、氟、甲氧基、H2NCO-、-CO2CH3或CH3-SO2-取代的2,5-二經取代的2,5-二經取代的嘧啶基。
在特定具體實施例中,R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在5位置經羥基、氰基、氟、甲氧基、H2NCO-、-CO2CH3或CH3-SO2-取代的嘧啶-2-基。
在一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在5位置經H2NCO-取代的嘧啶-2-基。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經氰基取代的4,5-二經取代的嘧啶基。
在式(I)或式(II)的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代 的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的5位置或在嘧啶-5-基的4位置經氰基取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是2,4,5-三經取代的嘧啶基,其中該2,4,5-三經取代的嘧啶基是經獨立地選自鹵基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、H2N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-及視情況經取代的5-6員雜環烷基之2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代,或視情況經取代的5-6員雜環烷基視情況經酮基取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-2-基的4位置及5位置經獨立地選自鹵基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、H2N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、及視情況經取代的5-6員雜環烷基之取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代,或視情況經取代的5-6員雜環烷基視情況經酮基取代。
在式(I)或式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是2,4,5-三經取代的嘧啶基,其中該2,4,5-三經取代的嘧啶基是在嘧啶基的4位置經一個取代基取代且在嘧啶基的5位置經一個取代基取代,其中嘧啶基的4位置是經H2N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基或視情況經取代的5-6員雜環烷基取代,其中視情況經取代的(C1-C4)烷氧基是經羥基、-CONH2、5-6員雜 環烷基或5-6員雜芳基取代,或視情況經取代的5-6員雜環烷基視情況經酮基取代,其中該5位置是經鹵基取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在4位置及5位置經取代的嘧啶-2-基,其中嘧啶基的4位置是經H2N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基或視情況經取代的5-6員雜環烷基取代,其中視情況經取代的(C1-C4)烷氧基是經羥基、-CONH2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代,或視情況經取代的5-6員雜環烷基視情況經酮基取代;且其中嘧啶基的5位置是經鹵基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是2,4,5-三經取代的嘧啶基,其中該2,4,5-三經取代的嘧啶基是在嘧啶基的4位置經一個取代基取代且在嘧啶基的5位置經一個取代基取代,其中嘧啶基的4位置是經H2N-、H2NCO-、H2N-CO-CH2-、吡咯啶酮、N-甲基六氫吡、HO-CH2CH2-O-、H2NCO-CH2-O-、嗎福啉-CH2CH2-O-、四唑基-CH2-O-、或吡咯啶-2-酮取代;且其中嘧啶基的5位置是經氟或氯取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在4位置及5位置經取代的嘧啶-2-基,其中嘧啶-2-基的4位置是經H2N-、H2NCO-、H2N-CO-CH2-、吡咯啶酮、N-甲基六氫吡、HO-CH2CH2-O-、H2NCO-CH2-O-、嗎福啉-CH2CH2-O-、四唑基-CH2-O-或吡咯啶-2-酮;且其中嘧啶-2-基的5位置是經經氟或氯取代。
在式(I)或式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是2,4,6-三經取代的嘧啶基,其中該2,4,6-三經取代的嘧啶基是經獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、H2N-或(C1-C4)烷硫基-的2個取代基取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、H2N-及(C1-C4)烷硫基-的2個取代基取代的嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-6-基。
在式(I)、(II)及(III)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是4,5,6-三經取代的嘧啶基,其中該4,5,6-三經取代的嘧啶基是經獨立地選自鹵基、H2N-、H2NCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-、-CO2H的2個取代基取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自鹵基、H2N-、H2NCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-及-CO2H的2個取代基取代的嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是4,5,6-三經取代的嘧啶基,其中該4,5,6-三經取代的嘧啶基是經選自鹵基及-CO2H的2個取代基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自鹵基及-CO2H的2個取代基取代的嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是4,5,6-三經取代的嘧啶基,其中嘧啶基環的4位置或6位置是經H2N、H2NCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-或-CO2H取代;且其中嘧啶基環的5位置是經鹵基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的6位置或嘧啶-6-基的4位置經H2N、H2NCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-或-CO2H取代;且其中嘧啶-4-基或嘧啶-6-基的5位置是經鹵基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是4,5,6-三經取代的嘧啶基,其中嘧啶基的4位置或6位置是經-CO2H取代;且嘧啶基的5位置是經鹵基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的6位置或嘧啶-6-基的4位置經-CO2H取代;且其中嘧啶-4-基或嘧啶-6-基的5位置是經鹵基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是4,5,6-三經取代的嘧啶基,其中嘧啶基的4位置或6位置是經H2N、H2NCO-、(CH3CH2)(CH3CH2)N-CO-或-CO2H取代;且其中嘧啶基的5位置是經氟取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的6位置或嘧啶-6-基的4位置經H2N、H2NCO-、(CH3CH2)(CH3CH2)N-CO-或-CO2H取代;且其中嘧啶-4-基或嘧啶-6-基的5位置是經氟取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的 嘧啶基是4,5,6-三經取代的嘧啶基,其中嘧啶基的4位置或6位置是經-CO2H取代;且其中嘧啶基的5位置是經氟取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的6位置或嘧啶-6-基的4位置經-CO2H取代;且其中嘧啶-4-基或嘧啶-6-基的5位置是經鹵基取代。
在式(I)及(II)化合物的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該經取代的吡基是經氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、H2NCO-、(C1-C4)烷基-CONH或苯基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該吡基是2,6-二經取代的吡基,其中該2,6-吡基是在吡基的2位置及吡基的6位置經取代,其中吡基的2位置或吡基的6位置是經氰基、H2NCO-或(C1-C4)烷基-CONH-或苯基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該吡基是在吡-2-基的6位置或吡-6-基的2位置經氰基、H2NCO-或(C1-C4)烷基-CONH-或苯基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該吡基是2,6-二經取代的吡基,其中該經取代的吡基是在吡基的2位置及吡基的6位置經取代,其中吡基的2位置或吡基的6位置是經氰基、H2NCO-、CH3CONH-或苯基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該吡基是在吡-2-基的6位置或吡-6-基的2位置經氰基、H2NCO-、CH3CONH-或苯基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該吡基是 2,5-二經取代的吡基,其中該2,5-吡基是在吡基的2位置及吡基的5位置經取代,其中吡基的2位置或吡基的5位置是經氰基或H2NCO-取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該經取代的吡基是在吡-2-基的5位置或吡-5-基的2位置經氰基或H2NCO-取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該吡基是2:3-二經取代的吡基,其中該經取代的吡基是在吡基的2位置及吡基的3位置經取代,其中吡基的2位置或吡基的3位置是經氰基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡基,其中該吡基在吡-2-基的3位置或吡-3-基的2位置經氰基取代。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嗒基,其中該經取代的嗒基是經氰基、鹵基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或H2NCO-取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嗒基,其中該嗒基是3,6-二經取代的嗒基,其中該3,6-二經取代的嗒基是在嗒基的3位置及嗒基的6位置經取代,其中嗒基的3位置或嗒基的6位置是經氰基、鹵基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或H2NCO-取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嗒基,其中該嗒基是在嗒-3-基的6位置及嗒-6-基的3位置經氰基、鹵基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或H2NCO-取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嗒基,其中該經取代的 嗒基是3,6-二經取代的嗒基,其中該3,6-二經取代的嗒基是在嗒基的3位置及嗒基的6位置經取代,其中嗒基的3位置或嗒基的6位置是經氰基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或H2NCO-取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嗒基,其中該嗒基是在嗒-3-基的6位置及嗒-6-基的3位置經氰基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或H2NCO-取代。
在式(I)及式(II)化合物的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡啶基,其中該經取代的吡啶基是經H2NCO-取代。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基,其中該經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的噻二唑基,其中該經取代的噻二唑基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、視情況經取代的(C1-C4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羥基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)-NCO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-、苯基-(C1-C4)烷硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C1-C4)烷氧基視情況經羥基、-CO2H,5-6員雜環烷基或5-6員雜環基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基是選經(C1-C4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C1-C4)烷基-CO-取代;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基,其中該經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基是經獨立地選自氰基、(C1-C4)烷基、H2NCO-、((C1-C4)烷基)NHCO-、-CO2(C1-C4)烷基及苯基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的噻二唑基, 其中該經取代的噻二唑基是經獨立地選自氰基、(C1-C4)烷基、H2NCO-、((C1-C4)烷基)NHCO-、-CO2(C1-C4)烷基及苯基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)或式(II)化合物的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該經取代的噁唑基是經氰基、H2NCO-、-CO2(C1-C4)烷基或苯基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該經取代的唑基是經2,4-二經取代的噁唑基取代,其中噁唑基的4位置是經氰基、H2NCO-或-CO2(C1-C4)烷基取代。
在其他具體實施例中,R1是取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該經取代的噁唑基是在4位置經氰基、H2NCO-或-CO2(C1-C4)烷基取代的噁唑-2-基。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該經取代的噁唑基是2,4-二經取代的噁唑基,其中噁唑基的4位置是經氰基、H2NCO-或-CO2(CH2CH3)取代。
特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該經取代的噁唑基是在4位置經氰基、H2NCO-或-CO2(CH2CH3)取代的噁唑-2-基。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該噁唑基是2,5-二經取代的噁唑基,其中2,5-二經取代的噁唑基的5位置是經氰基、H2NCO-、-CO2(C1-C4)烷基或苯基取代。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該經取代的噁唑基是在5位置經氰基、H2NCO-、-CO2(C1-C4)烷基或苯基取代的噁唑-2-基。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該噁唑基是2,5-二經取代的噁唑基,其中2,5-噁唑基的5位置是經氰基、H2NCO-、-CO2(CH2CH3)或苯基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁唑基,其中該經取代的噁唑基是在5位置經氰基、H2NCO-、-CO2(CH2CH3)或苯基取代的噁唑-2-基。
在另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的噁二唑基,其中該經取代的噁二唑基是經(C1-C4)烷基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是1,3,4-噁二唑-2-基,其中該經取代的1,3,4-噁二唑-2-基是在5位置經(C1-C4)烷基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁二唑基,其中該經取代的噁二唑基是經甲基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是1,3,4-噁二唑-2-基,其中該經取代的1,3,4-噁二唑-2-基是在5位置經甲基取代。
在式(I)及式(II)化合物的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噻唑基,其中該經取代的噻唑基是經氰基、(C1-C4)烷基、H2NCO-或((C1-C4)烷基)NHCO-取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噻唑基,其中該經取代的噻唑基是經氰基、甲基、H2NCO或(CH3)NHCO-取代。
在式(I)及式(II)化合物的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是噁 二唑基或噻二唑基,其中該經取代的噁二唑基或噻二唑基是經(C1-C4)烷基或苯基取代。
在式(I)及式(II)化合物的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的9-10員雜芳基,其中該經取代或未經取代的9-10員雜芳基是經取代或未經取代的嘌呤基、喹噁啉基、吡唑并嘧啶基或咪唑并嗒基,其中該經取代的嘌呤基、喹噁啉基、吡唑并嘧啶基或咪唑并嗒基是經羥基或(C1-C4)烷基取代。
在特定具體實施例中,R1是經取代或未經取代的9-10員雜芳基,其中該經取代或未經取代的9-10員雜芳基是經取代或未經取代的7H-嘌呤基或1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基,其中該經取代的7H-嘌呤基或1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基是經羥基或甲基取代。
在其他具體實施例中,R1是未經取代的9-10員雜芳基,其中該未經取代的9-10員雜芳基是嘌呤基、喹噁啉基、吡唑并嘧啶基或咪唑并嗒基。
在特定具體實施例中,R1是未經取代的9-10員雜芳基,其中該未經取代的9-10員雜芳基是7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹噁啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]嗒基。
在式(I)或式(II)化合物的一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基或噁二唑基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代,或該經取代的噁二唑基視情況經(C1-C4)烷基取代。在式(II)化合物的另一個具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是在嘧啶-4-基的6位置或在嘧啶-6-基的4位置經H2NCO-取代。
在式(I)及式(II)化合物的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自鹵基及-CO2H的2個取代基取代的嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基。在特定具體實施例中, R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自氟及-CO2H的2個取代基取代的嘧啶-4-基。
在式(I)及式(II)的其他具體實施例中,R1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基視情況經(C1-C4)烷基取代的噁二唑基。
在式(I)或式(II)化合物的一個具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代。
在另一個具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基視情況經獨立地選自鹵基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在其他具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡啶基、噻唑基或異噻唑基,其中該視情況經取代的苯基、吡啶基、噻唑基或異噻唑基是經獨立地選自鹵基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的1或2個取代基取代。
在式(I)或式(II)化合物的一個具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡啶基,其中該視情況經取代的苯基或吡啶基是經獨立地選自鹵基及氰基的1或2個取代基取代。
在另一個具體實施例中,R2是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的吡啶基,其中該經取代的吡啶基是經1或2個氟基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在特定具體實施例中,R2是取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是吡啶基,其中該經取代的吡啶基是經1個鹵基取代,其中該鹵基是氟基。
在其他具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基,其中該視情況經取代的苯基是經獨立地選自鹵基及氰基的1或2個取代基取代。
在特定具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基,其中該視情況經取代的苯基是經氰基取代。
在其他具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基,其中該視情況經取代的苯基是經1或2個鹵基取代,其中該鹵基是氟。
在特定具體實施例中,R2是經取代或未經取代的苯基,其中該視情況經取代的苯基是經兩個鹵基取代,其中該鹵基是氟。
在式(I)及式(II)化合物的一個具體實施例中,R2經取代的苯基。
在另一個具體實施例中,本發明係關於式(I)或式(II)化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或吡啶基,其中該經取代的苯基或吡啶基是經獨立地選自鹵基及氰基的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。在另一個具體實施例中,本發明係關於式(I)及式(II)化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基或噁二唑基,其中該經取代的嘧啶基或噁二唑基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C1-C4)烷基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或吡啶基,其中該經取代的苯基或吡啶基是經獨立地選自氰基及鹵基的1或2個取代基取代;其藥學上可接受的鹽。在另一個具體實施例中,本發明係關於根據式(I)及(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基或噁二唑基,其中該經取代的嘧啶基或噁二唑基是經獨立地選自氰基、氟、甲基、H2N-、H2NCO-及-CO2H的1或2個取代基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基或吡啶基,其中該經取代的苯基或吡啶基是經獨立地選自氰基及氟的1或2個取代基取代;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,本發明係關於根據式(I)及(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧 啶基,其中該經取代的嘧啶基是經H2NCO-取代;且R2是經取代或未經取代的5-6雜芳基,其中該經取代的5-6雜芳基是經鹵基取代;或其藥學上可接受的鹽。在另一個具體實施例中,本發明係關於根據式(I)及(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經H2NCO-取代;且R2是經取代或未經取代的5-6雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是吡啶基,其中該吡啶基是經氟取代;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經氰基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基,其中該經取代的苯基是經1或2個鹵基取代;或其藥學上可接受的鹽。在一個特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是嘧啶基,其中該嘧啶基是經氰基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基,其中該經取代的苯基是經1或2個氟基取代;或其藥學上可接受的鹽。在一個特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是嘧啶-6-基-4-腈;且R2是3,5-二氟苯基;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經H2NCO-取代;且R2是經取代或未經取代的5-6雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經1或2個鹵基取代;或其藥學上可接受的鹽。在一個特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經H2NCO-取代;且R2是經取代或未經取代的5-6雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是吡啶基,其中該經取代的吡啶基是經1個氟取代;或其藥學上可接受的鹽。在一個特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是嘧啶-6-基-4-甲醯胺;且R2是5-氟吡啶-3-基;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基及-CO2H的1或2個取代基取代;且R2是未經取代的苯基,其中該經取代的苯基是經1或2個鹵基取代;或其藥學上可接受的鹽。在特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經1個氟基及1個-CO2H取代;且R2是未經取代的苯基;或其藥學上可接受的鹽。在特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是5-氟嘧啶-6-基-4-羧酸;且R2是苯基;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,本發明係關於根據式(I)及式(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經(C1-C4)烷基取代;且R2是經取代或未經取代的苯基,其中該經取代的苯基是經1或2個鹵基取代;或其藥學上可接受的鹽。在特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)或式(II)之化合物,其中R1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是噁二唑基,其中該經取代的噁二唑基是經甲基取代;且R2是經取代的苯基,其中該經取代的苯基是經2個鹵基取代;或其藥學上可接受的鹽。在特定的具體實施例中,本發明係關於根據式(I)及式(II)之化合物,其中R1是5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基;且R2是3,5-二氟苯基;或其藥學上可接受的鹽。
在另一個具體實施例中,式(I)化合物不包括下列化合物:(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(5-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮; (1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1H-吲哚-2-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-(5-甲基吡-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(1-(苯并[d]噁唑-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽;(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽;(1-(苯并[d]噁唑-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽;(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(6-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;及4-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基) 苄腈。
在另一個具體實施例中,式(II)化合物不包括下列化合物:(S)-(1-(5-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;及(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮。
可以理解本發明是包括作為自由態鹼或自由態酸以及其藥學上可接受的鹽的式(I)及式(II)化合物。在一個具體實施例中,本發明係關於在自由態鹼形式之式(I)及式(II)化合物。在一個具體實施例中,本發明係關於在自由態酸形式之式(I)及式(II)化合物。在另一個具體實施例中,本發明係關於在藥學上可接受的鹽形式之式(I)及式(II)化合物。還可以理解,在一個具體實施例中,本發明係關於在自由態鹼形式之實例化合物。在另一個具體實施例中,本發明係關於在藥學上可接受的鹽形式之實例化合物。
本發明之化合物包括遵循本文所述的下列化合物:(S)-(1-(4-(苄硫基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-腈;(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮; (5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(4-苯基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈;(1-(4-胺基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(7H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸甲酯;(S)-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈;(S)-(1-(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-4-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-腈; (S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮;(S)-(1-(6-胺基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(1-(咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(9-甲基-9H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嗒-3-甲醯胺;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(6-(三氟甲基)嗒-3-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(1-(4-胺基-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-甲醯胺;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-(1-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮; (S)-(1-(2-胺基-6-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(6-胺基-2-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-N-(2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(6-苯基吡-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(喹噁啉-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-5-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-腈;(S)-(1-(6-胺基吡-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嗒-3-腈;(S)-(1-(6-羥基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-3-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-腈;(S)-(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-腈;(S)-(1-(6-甲氧基吡-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮; (S)-(1-(6-甲氧基嗒-3-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-4-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-腈;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基1)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噻唑-4-腈;(S)-N-甲基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噻唑-4-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噻唑-5-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噻唑-4-甲醯胺;(S)-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(4-乙氧基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(6-胺基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-3-(1-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈;(S)-5-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-甲醯胺; (S)-N-(6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-基)乙醯胺;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-4-羧酸乙酯;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-苯基噁唑-2-基)六氫吡啶-1-基1)甲酮;(S)-6-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈;(S)-3-(1-(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈;(S)-6-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-3-(1-(1-(4-胺基-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈;(S)-3-(1-(1-(咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈;(S)-4-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-腈;(S)-3-(1-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈;(S)-3-(1-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈; (S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基1)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮;(S)-(1-(4-胺基-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-腈;(S)-4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-腈;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-腈;(S)-(1-(4-胺基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮; (S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嗒-3-腈;(S)-5-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-腈;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮;(S)-(1-(6-胺基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-5-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)吡-2-腈;(S)-6-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈;(S)-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-4-羧酸乙酯;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯;(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺; (S)-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈;(S)-(1-(4-胺基-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-4-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-腈;(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-N-(2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺;(S)-N-(6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺;(S)-N-(6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺;(S)-(1-(5-氟-4-(4-甲基六氫吡-1-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺; (S)-5-氯-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-N-環丙基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-N-(2-羥基乙基)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-(1-(5-氟-4-(2-嗎福啉乙氧基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(5-羥基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-腈;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-4-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-4-腈;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-4-甲醯胺;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-4-腈;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-腈; (S)-(1-(7H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(4-甲基六氫吡-1-基)(2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)甲酮;(S)-N,N-二乙基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-N',N'-二甲基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-肼;(S)-N-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-(1-(4-(嗎福啉-4-羰基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(4-(六氫吡-1-羰基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-(1-(4-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(4-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;3-(5-氟-2-(4-((S)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-酮;3-(5-氟-2-(4-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-酮;(S)-2-((2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸;(S)-(1-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮; (S)-(1-(5-氟-4-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(1-(6-乙炔基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(6-乙炔基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)甲酮;(S)-3-(1-(1-(6-乙炔基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-羰基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)苄腈;(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸;(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-5-氟-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-N,N-二乙基-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺;(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-羧酸;(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲醯胺;(R)-3-(5-氟-2-(4-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-酮;(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙醯胺;(1-(4-(嗎福啉-3-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)((S)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮;(S)-2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺; 或其藥學上可接受的鹽。
在一個具體實施例中,本發明係關於(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸,或其藥學上可接受的鹽。在另一個具體實施例中,本發明係關於(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶1-4-腈。在另一個具體實施例中,本發明係關於(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮。在另一個具體實施例中,本發明係關於(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺。
本發明還包括式(I)及式(II)化合物的各種氘化形式。連接到碳原子上的每個可用的氫原子可以獨立地被氘原子替代。本領域普通技術人員將知道如何合成式式(I)及式(II)化合物的氘化形式。例如,市售氘化起始原料可以用於製備式(I)及式(II)化合物的氘化類似物,或者可以使用慣用技術利用氘化試劑合成(例如經由使用氘化鋰鋁或硼氘化鈉還原或者經由金屬-鹵素交換然後用D2O或甲醇-d 3淬火)。
本領域技術人員將會理解,在結晶期間當溶劑分子可結合至晶格中時,可以形成式(I)及式(II)化合物的溶劑化物(特別是水合物),包括式(I)及式(II)化合物的鹽的溶劑化物。本發明在其範圍內包括所有可能的化學計量及非化學計量的鹽及/或水合物形式。
當經由結構命名或描述化合物或其鹽時,應理解的是所述的化合物或鹽(包括其溶劑化物(特別是水合物))可以存在為結晶形式、非結晶形式或其混合物。該化合物或鹽或溶劑化物(特別是其水合物)也可以顯示出多晶型(即以不同晶型存在的能力)。這些不同的結晶形式通常被稱為「多晶型物」。應當理解的是,當經由結構命名或描述時,所揭示的化合物或其溶劑化物(特別是水合物)也包括其所有的多晶型物。多晶型物具有相同的化學組成,但結晶固態的充填、幾何排列及其他描述性質不同。因此,多晶型物可具有不同的物理性質,例如形狀、密度、硬度、變形性、穩定性及溶解性質。多晶型物通常表現出不同的熔點、紅外光譜及X射線粉末繞射圖案,其可以用於鑑定。本領域 的普通技術人員將會理解,可以經由例如改變或調整用於化合物的結晶/再結晶中的條件來產生不同的多晶型物。
本發明係關於結晶型的(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(以下稱為「化合物A」)。
在一個具體實施例中,一種結晶形式的(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(化合物A-形式1)是當使用Cu Kα輻射測量時,經由使用包含選自包括約13.2、18.5、21.7、22.7、26.3及27.7度2θ的至少五個繞射角的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑑定。在另一個具體實施例中,化合物A-形式1是當使用Cu Kα輻射測量時,經由使用包含選自包括約13.2、18.5、21.7、22.7、26.3及27.7度2θ的至少四個繞射角或至少三個繞射角的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑑定。在另一個具體實施例中,合物A-形式1是當使用Cu Kα輻射測量時,經由使用包含選自包括約13.2、18.5、21.7、22.7、26.3及27.7度2θ的至少三個繞射角的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑑定。
在另一個具體實施例中,合物A-形式1是使用Cu Kα輻射測量,經由使用包含約13.2、18.5、21.7、22.7及27.7度2θ的繞射角的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑑定。在另一個具體實施例中,合物A-形式1是實質上根據圖13的X射線粉末繞射(XRPD)圖案鑑定。
在另一個具體實施例中,合物A-形式1是實質上根據圖14的差示掃描熱卡計追蹤鑑定。
在另一個具體實施例中,本領域普通技術人員將可理解,化合物A-形式1是經由前述具體實施例鑑定的分析數據的任何組合而鑑定。例如,在一個具體實施例中,合物A-形式1是實質上根據圖13的X射線粉末繞射(XRPD)圖案及實質上根據圖14的差示掃描熱卡計追蹤鑑定。在另一個具體實施例中,合物A-形式1是當使用Cu Kα輻射測量時,經由使用包含約13.2、18.5、21.7、22.7及27.7度2θ的繞射角的X射線粉末繞射(XRPD)圖案及實質上根據圖14的差示掃描熱卡計追蹤鑑定。
當XRPD圖案包含在指定值的±0.1度2 θ內的繞射角時,將可理解XRPD圖案是包括本文指定的值的「大約」繞射角(以2 θ度數表示)。此外,本領域技術人員熟知並可理解的是,使用的裝置、濕度、溫度、粉末晶體的取向以及涉及獲得X射線粉末繞射(XRPD)圖案的其他參數,可能引起繞射圖案中的線的外觀、強度及位置的部份改變。本文提供的「實質上根據」圖13的X射線粉末繞射圖案,是本領域技術人員認為代表具有與圖13的XRPD圖案的化合物有相同晶體形式的化合物的XRPD圖案。也就是說,XRPD圖案可以與圖13的XRPD圖案相同,或者更有可能有些許不同。這樣的XRPD圖案可能不一定顯示本文呈現的繞射圖案的每一條線,及/或可能顯示由於獲得數據所述條件中涉及的條件差異而導致所述線的外觀、強度或位置移位的輕微改變。本領域技術人員能夠經由比較其XRPD圖案來確定結晶化合物的樣品是否具有與本文揭示的形式是相同的形式或不同的形式。例如,本領域技術人員可以覆蓋((S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺結晶形式樣品的XRPD圖案與圖13,並使用本領域的專業與知識,可以容易確定樣品的XRPD圖案是否實質上與化合物A形式1的XRPD圖案一致。如果XRPD圖案實質上與圖13一致,樣品形式可以容易且準確地被鑑定為具有與化合物A形式1相同的形式。
應當理解的是,本文提及的式(I)或式(II)合物或其鹽,是包括式(I)或式(II)化合物的自由態鹼、酸或其鹽,例如作為其藥學上可接受的鹽。據此,在一個具體實施例中,本發明是涉及式(I)或式(II)的化合物。在另一個具體實施例中,本發明是涉及式(I)或式(II)化合物的藥學上可接受的鹽。在另一個具體實施例中,本發明是涉及式(I)或式(II)的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
由於其在藥學中的潛在用途,可以理解式(I)或式(II)化合物的鹽優選是藥學上可接受的。合適的藥學上可接受的鹽可以包括酸或鹼加成鹽。
如本文所用,術語「藥學上可接受的」是指合適於藥物用途的化合物。合適於藥物用途的式(I)及(II)化合物的鹽及溶劑化物(例如水合 物及鹽的水合物)是彼等其中抗衡離子或締合溶劑是藥學上可接受的。
其中描述的那些藥學上可接受的鹽包括陳述在Berge,J.Pharm.Sci.,66,1-19,(1977)或彼等列在P.H.Stahl and C.G.Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts;Properties,Selection and Use,Second Edition Stahl/Wermuth:Wiley-VCH/VHCA(2011)(參見http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)。
合適的藥學上可接受的鹽可以包括酸或鹼加成鹽。
這樣的鹼加成鹽可以經由式(I)或式(II)化合物(其例如含有羧酸或其它酸性官能基)與適當的鹼反應而形成,視情況在合適的溶劑例如有機溶劑中,得到可以經由多種方法分離的鹽,包括結晶及過濾。
這樣的酸加成鹽可以經由式(I)或式(II)化合物(其例如含有鹼性胺或其它鹼性官能基)與適當的酸,視情況在合適的溶劑例如有機溶劑中,得到可以經由多種方法分離的鹽,包括結晶及過濾。
鹽類可以在式(I)或式(II)化合物的最終分離及純化過程中當場製備。如果式(I)或式(II)的鹼性化合物是作為鹽被分離,則該化合物的相應自由態鹼形式可以經由本領域已知的任何合適的方法來製備,包括用無機或有機鹼,適當地為具有比自由態鹼形式的化合物有更高pKa的無機或有機鹼。
類似地,如果含有羧酸或其它酸性官能基的式(I)或式(II)化合物是作為鹽被分離,則該化合物的相應自由態酸形式可以經由本領域已知的任何合適的方法來製備,包括用無機酸或有機酸處理鹽。本發明還提供將本發明化合物的一種鹽,例如鹽酸鹽轉化為本發明化合物的另一種鹽,例如硫酸鹽。
應該理解的是,如果式(I)或式(II)化合物含有兩個或更多個鹼性部分,則鹽形成的化學計量可以包括1、2或更多當量的酸。這樣的鹽將含有1、2或更多種酸性抗衡離子,例如二鹽酸鹽。
式(I)或式(II)化合物的藥學上可接受的鹽的化學計量及非化學計量形式包括在本發明的範圍內,包括次化學計量的鹽,例如其中抗衡離子含有一個以上的酸性質子。
代表性的藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限於4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(樟腦磺酸鹽)、癸酸鹽(癸酸酯鹽)、己酸鹽(己酸鹽)、辛酸鹽(辛酸鹽)、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、二葡糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二琥珀酸鹽、十二烷基硫酸鹽(依托酸鹽)、乙二胺四乙酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、依托酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽(乙磺酸鹽)、甲酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(粘酸鹽)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(葡庚糖酸鹽)、葡糖酸鹽、葡醣醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、己基間苯二酸鹽、馬尿酸鹽、海巴明(N,N'--二(去氫松香基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽)、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對-胺基苯磺酸鹽、對-胺基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、焦谷胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(8-氯膽茶鹼)、硫氰酸鹽、三乙基碘化物、十一烷酸鹽、十一碳烯酸鹽及戊酸鹽。
代表性的藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於鋁、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS)、精胺酸、芐胺(N-苯乙芐胺)、芐星(N,N’-二苄基乙二胺)、雙-(2-羥基乙基)胺、鉍、鈣、氯普魯卡因、膽鹼、克立咪唑鹽(1-對氯苄基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯並咪唑)、環己胺、二苄基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙 醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、4-甲基喹啉、鋰、賴胺酸、鎂、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、六氫吡、六氫吡啶、鉀、普魯卡因、奎寧、喹啉、鈉、鍶、第三丁胺、胺丁三醇(參(羥基甲基)胺基甲烷)及鋅。
應該理解的是,如果式(I)或式(II)化合物含有兩個或更多個鹼性部分,則鹽形成的化學計量可以包括1、2或更多當量的酸。這樣的鹽將含有1、2或更多的酸抗衡離子,例如二乙酸鹽或二鹽酸鹽。
因為式(I)及(II)化合物或其藥學上可接受的鹽是旨在用於藥物組合物中,容易理解的是其各自優選是以實質上純的形式提供,例如至少60%純度,更適合至少75%純度且優選至少85%,尤其是至少98%純度(%是以重量為基準)。不純的化合物製劑可用於製備藥物組合物中使用的更純的形式。
本發明的化合物可以特別用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症。此類RIP1激酶介導的疾病或病症是經由RIP1激酶的激活而介導的疾病或病症,因此是抑制RIP1激酶將可提供益處的疾病或病症。
在本發明中,RIP1激酶介導的疾病或病症是經由RIP1激酶的活化而介導的疾病或病症,因此是抑制RIP1激酶將可提供益處的疾病或病症。
此類RIP1激酶介導的疾病或病症是可能至少部分是由程序性壞死、細胞凋亡或炎性細胞因子的產生所調節的疾病/病症,特別是發炎性腸病(包括克羅恩氏(Crohn’s)病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜脫離、視網膜變性、色素性視網膜炎、黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、胰腺炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風、幼年特發性關節炎(全身性發病的幼年特發性關節炎(SoJIA))、銀屑病關節炎)、狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、薛格連氏症候群(sjogren's syndrome)、全身性硬皮病、抗磷脂徵候群(APS)、血管炎、骨關節炎、肝損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎、自身免疫肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、對乙醯胺基酚毒性、肝毒性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、腎臟損 傷/傷害(腎炎、腎移植、手術、服用腎毒性藥物例如順鉑、急性腎損傷(AKI))、乳糜瀉症、自身免疫性特發性血小板減少性紫癜(自身免疫性ITP)、移植排斥(移植器官、組織和細胞的排斥)、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血症、全身發炎反應徵候群(SIRS)、腦血管意外(CVA、中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓舞蹈病、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)、新生兒腦損傷、新生兒缺氧腦損傷、缺血性腦損傷、創傷性腦損傷過敏性疾病(包括哮喘和異位性皮炎)、周圍神經損傷、燒傷、多發性硬化症、第I型糖尿病、第II型糖尿病、肥胖症、韋格納氏(Wegener’s)肉芽腫病、肺結節病、白塞氏(Behcet’s)病、白細胞介素-1轉化酶(ICE,也稱為胱天蛋白酶-1)相關的發燒徵候群、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、香菸煙霧誘導的損傷、囊性纖維化、腫瘤壞死因子受體相關的週期性徵候群(TRAPS)、贅生性腫瘤、牙周炎、NEMO突變(NF-κ B基本調節基因的突變(也稱為IKK伽馬或IKKG),特別是NEMO缺乏徵候群、HOIL-1缺陷(也稱為RBCK1)血紅素氧化IRP2泛素連接酶-1缺陷)、線性泛素鏈組合複合體(LUBAC)缺乏徵候群、血液及實體器官惡性腫瘤、細菌感染及病毒感染(例如流感、葡萄球菌及分枝桿菌(結核病))、及溶酶體貯積病(特別是戈謝(Gaucher)病,且包括GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷過多症、天冬胺醯葡糖胺尿症、膽固醇酯貯積病、慢性胺基己糖苷酶A缺乏症、胱胺酸血症、丹諾(Danon)病、法布里(Fabry)病、法伯(Farber)病、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積症、粘多糖症、嬰兒游離唾液酸貯積病、少年己糖胺酶A缺乏症、克拉伯(Krabbe)病、溶酶體酸脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良、粘多醣病症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-皮克(Niemann-Pick)病、神經元蠟樣脂褐素沉著症、龐貝(Pompe)症、緻密性軟骨發育不全症、桑德霍夫(Sandhoff)病、辛德勒(Schindler)病、唾液酸貯積病、戴薩克斯及沃爾曼(Tay-Sachs and Wolman)病)、史蒂文斯-強森(Stevens-Johnson)徵候群、中毒性表皮壞死松解症、青光眼、脊髓損傷、纖維化、補體介導的細胞毒性、胰腺導管腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、黑素瘤、轉移瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、輻射誘導的壞死、缺血性腎損傷、 眼缺血、腦內出血、蛛網膜下腔出血、急性肝功能衰竭和輻射防護/緩解、例如噪音引起的聽力損失及與耳毒性有關的藥物例如順鉑的聽覺障礙、或用於處理活體外的細胞以保存活力及功能。
本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,對於治療以下RIP1激酶介導的疾病或病症可能特別有用:發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜脫離、視網膜變性、色素性視網膜炎、黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、胰腺炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風、幼年特發性關節炎(全身性發病的幼年特發性關節炎(SoJIA))、銀屑病關節炎)、狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、薛格連氏症候群(sjogren's syndrome)、全身性硬皮病、抗磷脂徵候群(APS)、血管炎、骨關節炎、肝損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎、自身免疫肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、對乙醯胺基酚毒性、肝毒性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、腎臟損傷/傷害(腎炎、腎移植、手術、服用腎毒性藥物例如順鉑、急性腎損傷(AKI))、乳糜瀉症、自身免疫性特發性血小板減少性紫癜(自身免疫性ITP)、移植排斥(移植器官、組織和細胞的排斥)、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血症、全身發炎反應徵候群(SIRS)、腦血管意外(CVA、中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓舞蹈病、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)、新生兒腦損傷、新生兒缺氧腦損傷、缺血性腦損傷、創傷性腦損傷過敏性疾病(包括哮喘和異位性皮炎)、周圍神經損傷、燒傷、多發性硬化症、第I型糖尿病、第II型糖尿病、肥胖症、韋格納氏(Wegener’s)肉芽腫病、肺結節病、白塞氏(Behcet’s)病、白細胞介素-1轉化酶(ICE,也稱為胱天蛋白酶-1)相關的發燒徵候群、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、香菸煙霧誘導的損傷、囊性纖維化、腫瘤壞死因子受體相關的週期性徵候群(TRAPS)、贅生性腫瘤、牙周炎、NEMO突變(NF-κ B基本調節基因的突變(也稱為IKK伽馬或IKKG),特別是NEMO缺乏徵候群、HOIL-1缺陷(也稱為RBCK1)血紅素氧化IRP2泛素連接酶-1缺陷)、線性泛素鏈 組合複合體(LUBAC)缺乏徵候群、血液及實體器官惡性腫瘤、細菌感染及病毒感染(例如流感、葡萄球菌及分枝桿菌(結核病))、及溶酶體貯積病(特別是戈謝(Gaucher)病,且包括GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷過多症、天冬胺醯葡糖胺尿症、膽固醇酯貯積病、慢性胺基己糖苷酶A缺乏症、胱胺酸血症、丹諾(Danon)病、法布里(Fabry)病、法伯(Farber)病、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積症、粘多糖症、嬰兒游離唾液酸貯積病、少年己糖胺酶A缺乏症、克拉伯(Krabbe)病、溶酶體酸脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良、粘多醣病症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-皮克(Niemann-Pick)病、神經元蠟樣脂褐素沉著症、龐貝(Pompe)症、緻密性軟骨發育不全症、桑德霍夫(Sandhoff)病、辛德勒(Schindler)病、唾液酸貯積病、戴薩克斯及沃爾曼(Tay-Sachs and Wolman)病)、史蒂文斯-強森(Stevens-Johnson)徵候群、中毒性表皮壞死松解症、青光眼、脊髓損傷、纖維化、補體介導的細胞毒性、胰腺導管腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、黑素瘤、轉移瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、輻射誘導的壞死、缺血性腎損傷、眼缺血、腦內出血、蛛網膜下腔出血、急性肝功能衰竭和輻射防護/緩解、例如噪音引起的聽力損失及與耳毒性有關的藥物例如順鉑的聽覺障礙、或用於處理活體外的細胞以保存活力及功能。
本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,對於治療以下RIP1激酶介導的疾病或病症可能特別有用,即可能至少部分受RIP1激酶活性調控的疾病/病症,特別是發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、香菸煙霧引起的損傷、囊性纖維化、牛皮癬、視網膜脫離、視網膜變性、色素性視網膜炎、黃斑變性、異位性皮炎、燒傷、牙周炎、細菌或病毒感染(包括但不限於流感(特別是局部治療硬化及或收緊的皮膚區域)及/或實體器官的缺血再灌注損傷/移植排斥(特別是局部治療供體器官(特別是腎、肝和心臟及/或肺移植)、器官接受者的輸注)及腸的局部治療。
本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可能可用於治療青光眼。
本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,對於治療胰腺導管腺癌、肝細胞癌、間皮瘤或黑素瘤可能特別有用。
本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,對於治療以下RIP1激酶介導的疾病或病症特別有用:類風濕性關節炎、炎性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎)及牛皮癬。
上述疾病/病症的治療可能更具體地涉及改善由於所述疾病/病症而導致的器官傷害或損傷。例如,本發明的化合物可以特別用於改善缺血性腦損傷或創傷性腦損傷後的腦組織傷害或損傷,或改善心肌梗塞後心臟組織傷害或損傷,或改善與亨廷頓舞蹈病、阿茲海默氏症或帕金森氏症相關的腦組織傷害或損害,或用於改善與非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病或原發性硬化性膽管炎或對乙醯胺基酚過量有關的肝組織傷害或損傷。
本發明的化合物可以特別用於改善由於放射治療而持續的器官傷害或損傷,或改善脊髓受傷後的脊髓組織傷害或損傷、或改善與急性肝衰竭有關的肝組織傷害或損傷。本發明的化合物可以特別用於改善聽覺障礙,例如噪音誘導的聽力損失或服用耳毒性藥物或物質例如順鉑後的聽覺障礙。
本發明的化合物可以特別用於改善移植後或服用腎毒性藥物或物質例如順鉑後的固體器官組織(尤其是腎、肝及心臟及/或肺)傷害或損傷。應該理解改善這種組織損傷,如果可能的話,可以經由使用式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽預處理而達成,例如經由在施用順鉑之前對患者進行預處理或在移植手術之前對器官或器官接受者進行預處理。這種組織損傷的改善可以經由在移植手術期間使用式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽處理而達成。這種組織損傷的改善也可以經由在移植手術後使用式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽短暫處理而達成。
在一個具體實施例中,本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療視網膜脫離、黃斑變性及色素性視網膜炎。
在另一個具體實施例中,本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療多發性硬化症。
在一個具體實施例中,本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療創傷性腦損傷。
在另一個具體實施例中,本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療亨廷頓氏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症及尼曼-皮克病。
在另一個具體實施例中,本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)及阿茲海默氏症。
在另一個具體實施例中,本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療年齡相關性黃斑變性。
視網膜脫離、黃斑變性、色素性視網膜炎、多發性硬化症、創傷性腦損傷、亨廷頓氏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症及尼曼-皮克病的治療,更具體地說,可能涉及改善由於這些疾病/病症持續導致的器官傷害或損傷。例如,本發明的化合物可特別可用於改善創傷性腦損傷後的腦組織傷害或損傷,或改善與亨廷頓氏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症及尼曼-皮克病相關的腦組織傷害或損傷。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療視網膜脫離、黃斑變性及色素性視網膜炎,以及改善由於多發性硬化症、創傷性腦損傷、亨廷頓氏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症及尼曼-皮克病而導致的腦組織傷害或損傷。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、脊椎關節炎、全身性發病的幼年特發性關節炎(SoJIA)及骨關節炎。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療牛皮癬、類風濕性關節炎及潰瘍性結腸炎。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療狼瘡、炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療腦血管意外(CVA、中風)、亨廷頓氏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、創傷性腦損傷、多發性硬化症、戈謝氏症、尼曼-皮克病及脊髓損傷。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療多發性硬化症。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療胰腺導管腺癌(PDAC)、轉移瘤、黑素瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、及輻射引起的壞死。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療胰腺導管腺癌(PDAC)、轉移瘤、黑素瘤、乳腺癌、及非小細胞肺癌(NSCLC)。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療胰腺導管腺癌(PDAC)。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療腦出血及蛛網膜下腔出血。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療第II型糖尿病及肥胖。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療動脈粥樣硬化。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療血管炎。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療燒傷。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療缺血性腎損傷、眼缺血、腦出血及蛛網膜下腔出血。
在另一個具體實施例中,發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,對於治療以下RIP1激酶介導的疾病或病症可能特別有用。在一個方面,是患有實體腫瘤的人。在一個方面,該腫瘤是選自頭及頸癌、胃癌、黑素瘤、腎細胞癌(RCC)、食管癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、及胰腺導管腺癌。一方面,是人類具有以下一或多種:結直腸癌(CRC)、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳腺癌、頭及頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、腎細胞癌(RCC)、EC鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、前列腺癌及胰腺導管腺癌。另一方面,人類患有液體腫瘤,例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤、急性骨髓性白血病及慢性粒細胞性白血病。
本發明還涉及治療或減輕選自下列癌症的嚴重程度的方法:腦瘤(膠質瘤)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、巴那亞-咯納納(Bannayan-Zonana)徵候群、考登(Cowden)症、樂蜜地-杜洛(Lhermitte-Duclos)症、乳癌、三重陰性乳癌、發炎性乳癌、威爾姆氏(Wilm')腫瘤、尤文氏(Ewing's)肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、結腸癌、頭及頸癌(包括頭及頸部鱗狀細胞癌)、腎癌、肺癌(包括肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、肺小細胞癌和非小細胞肺癌)、肝癌(包括肝細胞癌)、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌(包括鱗狀胰腺癌)、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌、成淋巴細胞性T細胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白血病、急性成淋巴細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、套細 胞白血病、多發性骨髓瘤巨核細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、早幼粒細胞白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤,淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮癌、腎癌(包括腎透明細胞癌、腎乳頭狀癌、腎細胞癌)、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤)及睾丸癌。
基於血液腫瘤的臨床病症的具體例子包括白血病例如慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病及急性淋巴細胞性白血病;漿細胞惡性腫瘤例如多發性骨髓瘤、MGUS及瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom’s)巨球蛋白血症;淋巴瘤例如非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤等。
癌症可以是其中存在異常數量的原始細胞或不需要的細胞增殖或者被診斷為血液癌症的任何癌症,包括淋巴及骨髓惡性腫瘤。骨髓惡性腫瘤包括但不限於急性骨髓瘤(或髓細胞或髓細胞或原始粒細胞)白血病(未分化或分化)、急性早幼粒細胞(或早幼粒細胞(promyelocytic)或親髓細胞(promyelogenous)或早幼粒細胞(promyeloblastic))白血病、急性骨髓單核細胞(或骨髓單核細胞(myelomonoblastic))白血病、急性單核細胞(或單核細胞(monoblastic))白血病、紅白血球細胞及巨核細胞(或巨核細胞(megakaryoblastic))白血病。這些白血病可以統稱為急性骨髓(或髓細胞或骨髓)白血病(AML)。骨髓惡性腫瘤還包括骨髓增殖性疾病(MPD),其中包括但不限於慢性骨髓性(或骨髓性(myeloid))白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞白血病(CMML)、原發性血小板增多症(或血小板增多症)及真性紅細胞增多症(PCV)。骨髓惡性腫瘤還包括骨髓發育不良(骨髓增生異常徵候群或MDS),其可稱為難治性貧血(RA)、伴有過量原始細胞的難治性貧血(RAEB)及伴有轉化中原始細胞增多的難治性貧血(RAEBT);以及有或不伴有特發性髓細胞化生的骨髓纖維化(MFS)。
基於血液腫瘤的臨床病症的具體例子包括白血病例如慢性粒細胞白血病、急性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和急性淋巴細胞白血病;漿細胞惡性腫瘤例如多發性骨髓瘤、MGUS及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症;淋巴瘤例如非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤等。
造血系統癌症還包括淋巴惡性腫瘤,其可能影響淋巴結、脾臟、骨髓、末梢血液及/或結外部位。淋巴癌包括B細胞惡性腫瘤,其中包括但不限於B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-NHLs)。B-NHLs可以是惰性的(或低級)、中級(或侵襲性)或高級(非常積極的)。惰性B細胞淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤(FL);小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL);邊緣區淋巴瘤(MZL)包括節點MZL、或結外MZL、脾MZL及有絨毛淋巴細胞的脾MZL;淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL);及粘膜相關淋巴組織(MALT或結外邊緣區域)淋巴瘤。中級B-NHLs包括伴有或無白血病的套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡大細胞(或3級或3B級)淋巴瘤、及原發性縱隔淋巴瘤(PML)。高級B-NHLs包括伯基特氏淋巴瘤(BL)、伯基特樣淋巴瘤、小的非裂解細胞淋巴瘤(SNCCL)及淋巴母細胞性淋巴瘤。其他B-NHLs包括免疫母細胞性淋巴瘤(或免疫細胞瘤)、原發性滲出性淋巴瘤、HIV相關(或AIDS相關)淋巴瘤、及移植後淋巴增生性疾病(PTLD)或淋巴瘤。B細胞惡性腫瘤還包括但不限於慢性淋巴細胞白血病(CLL)、幼淋巴細胞白血病(PLL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、毛細胞白血病(HCL)、大顆粒淋巴細胞(LGL)白血病、急性淋巴細胞(或淋巴細胞(lymphocytic)或淋巴細胞(lymphoblastic))白血病、及卡斯爾曼氏(Castleman’s)症。NHL還包括T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHLs),其中包括但不限於沒有特別說明的T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NOS)、末梢T細胞淋巴瘤(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母細胞性淋巴疾病(AILD)、鼻腔自然殺手(NK)細胞/T細胞淋巴瘤、γ/δ淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫及西拉瑞(Sezary徵候群。
造血系統癌症還包括霍奇金氏淋巴瘤(或病症),包括典型霍奇金氏淋巴瘤、結節性硬化霍奇金氏淋巴瘤、混合細胞霍奇金氏淋巴瘤、淋巴細胞為主的(LP)霍奇金氏淋巴瘤、結節性LP霍奇金氏淋巴瘤、及 淋巴細胞耗竭性霍奇金氏淋巴瘤。造血系統癌症還包括漿細胞疾病或癌症例如多發性骨髓瘤(MM)包括和緩性骨髓瘤、未確定(或未知或不清楚)意義的單株免疫球蛋白增高血症(MGUS)、漿細胞瘤(骨、髓外)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、漿細胞白血病、及原發性澱粉樣變性(AL)。造血系統癌症還可能包括其他造血細胞癌症,包括多形核白細胞(或嗜中性粒細胞)、嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞、血小板、紅細胞及自然殺傷細胞。本文稱為「造血細胞組織」的包含造血細胞的組織包括骨髓;末梢血;胸腺;和末梢淋巴組織,例如脾、淋巴結、與粘膜相關的淋巴組織(例如腸相關的淋巴組織)、扁桃體、培氏(Peyer's)斑塊及闌尾、及與其他粘膜相關的淋巴組織例如支氣管襯裡。
治療RIP1介導的疾病狀況可以使用本發明的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽作為單一療法,或以雙重或多重聯合療法,特別是用於治療難治性病例,例如與其他抗發炎及/或抗TNF劑組合而達成,其可以在本領域已知的治療有效量給藥。
本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以單獨使用或與一或多種其它治療劑例如藥物活性化合物或生物製(例如單克隆抗體)組合使用。因此,根據本發明的組合療法包括給藥至少一種本發明的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽及至少一種其他的治療活性劑。根據本發明的組合治療包括給藥至少一種本發明的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽和至少一種其它治療性活性,特別是一或兩種其他治療活性劑,更特別是一種其它治療活性劑。
例如,可以經由在移植手術期間用式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽及至少一種其它治療活性劑治療而達成改善組織損傷。組織損傷的改善還可以經由用式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽及至少一種其它治療性活性劑在移植手術後短期治療來實現。在移植手術之前或期間經由用式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽及至少一種其它治療性活性劑對組織、器官及細胞進行短期處理,也可以體外改善組織損傷,即體外保存組織、器官和細胞。
本發明的化合物,特別是式(I)及式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,及其他治療劑,可以在單一藥物組合物中一起給藥或分開給藥,並且當分開給藥時,可同時或以任何順序依次進行。本發明化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽和其它治療劑的量以及給藥的相對時間將會選擇以達到所需的綜合治療效果。因此,另一方面,本發明提供一種組合物,其中包含本發明化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種其他治療劑,特別是一或兩種其他治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。另一方面,本發明提供一種組合物,其中包含(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸,或其藥學上可接受的鹽,以及一或多種其他治療劑,特別是一或兩種其他治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。另一方面,本發明提供一種組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈,或其藥學上可接受的鹽,以及一或多種其他治療劑,特別是一或兩種其他治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。另一方面,本發明提供一種組合物,其中包含(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮,或其藥學上可接受的鹽,以及一或多種其他治療劑,特別是一或兩種其他治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。另一方面,本發明提供一種組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺,或其藥學上可接受的鹽,以及一或多種其他治療劑,特別是一或兩種其他治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。
因此,在本發明的一個方面中,本發明化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽,或包含本發明化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以組合或包含一或多種其它治療劑使用,例如抗發炎劑及/或抗TNF劑。
本發明的藥物組合物通常含有一種本發明化合物。然而,在某些具體實施例中,本發明的藥物組合物含有一種以上的本發明化合物。 在其他具體實施例中,本發明的藥物組合物可以包含一或多種其他治療劑,特別是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其他治療活性劑。
一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可與針對上述任何適應症的其他抗發炎劑組合給藥,包括口服或外用皮質類固醇、抗TNF劑、5-胺基水楊酸及美沙拉製劑、羥基氯喹、硫嘌呤、甲氨喋呤、環磷醯胺、環孢素、鈣調磷酸酶抑制劑、黴酚酸、mTOR抑制劑、JAK抑制劑、Syk抑制劑、抗發炎生物製劑包括抗IL6生物製劑、抗IL1製劑、抗IL17生物製劑、抗CD22、抗整合素製劑、抗-IFN α、抗CD20或CD4生物製劑及T細胞或B細胞受體或白細胞介素的其他細胞因子抑制劑或生物製劑。
在CVA的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與抗血小板劑(例如阿司匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix®)、雙嘧達莫(dipyridamole)(Persantine®)、噻氯匹定(ticolpidine)(Ticlid®);阿司匹靈及奧美拉唑(omeprazole)(Ysprala®))、抗凝血藥(例如華法林(warfarin)(Coumadin®)、肝素®、達比加群(dabigitran)(Pradaxa®)、阿哌沙班(apixaban)(Eliquis®)、利伐沙班(rivaroxaban)®)、抗高血壓藥-利尿劑(例如Hygroton®、Diuril®、速尿(Lasix)®、Esidrix®、Hydrodiuril®、Microzide®、Lozol®、Mykrox®、Zaroxolyn®、Midarmar®、Aldactone®、Dyrenium®、Bumex®、Moduretic®、Aldatazide®、Dyazide®、Maxzide®)、其他抗高血壓藥物-β受體阻滯劑、ace抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、α受體阻滯劑、α 2受體激動劑、組合的α及β受體阻滯劑、中樞激動劑、末梢腎上腺素能抑制劑、血管擴張劑、或組織纖溶酶原激活劑(Alteplase®)結合給藥。
在SIRS的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與廣譜抗生素(例如萬古黴素)或其他抗-MRSA治療劑(頭孢吡肟(cefeprime) (Maxipime®)、哌拉西林(piperacillin)/他唑巴坦(tazobactam)(Zosyn®)、碳青黴烯類(carbapenem)(亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、多利培南(doripenem))、沙星(floxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)等)、或低劑量的類固醇例如氫化可的松(hydrocortisones)結合給藥。
在發炎性腸病的治療中(特別是克羅恩氏病及/或潰瘍性結腸炎),一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與維多珠單抗(vedolizumab)(Entyvio®)、阿力卡芳(alicaforsen)、瑞美特西(remestemcel-L)(Prochymal®)、阿特朱單抗(etrolizumab)、依地魯(eldelumab)或柏替木單抗(bertilimumab)結合給藥。
在牛皮癬的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與愛克蘇馬(ixekizumab)、地達蘇馬(tildrakizumab)(MK-3222)、賽克奇馬(secukinumab)(AIN457)、阿列費普(Alefacept)(Amevive®)、絲玫歐凝膠(calcipotriene)及敏撲寧(betamethasone dipropionate)(Enstilar®)、強的松(prednisone)(Rayos®)、羅膚格外用凝膠(tazorac topical gel)、氨甲喋呤(Methotrexate)(Trexall®、Rheumatrex®、Folex PFS®、Otrexup®、Rasuvo®、Methotrexate LPF Sodium®)、Cyclosporine®、富馬酸、acitretin®、Tretinate®、UVA、UVB、補骨脂(Psoralen)、煤焦油、TNF抑制劑(依那西普(Etanercept)(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Infliximab)(Remicade®)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)、賽妥珠單抗注射液(certolizumab pegol)(Cimzia®))、PDE-4抑制劑(阿普斯特(apremilast)(Otezla®))、JAK抑制劑(托法替尼(Tofacitinib)(Xeljanz® CP-690550)、IL 12/23(優特克單抗(ustekinumab)(Stelara®))、IL17(賽克奇馬(Coxentyx®)、愛克蘇馬(Taltz®)、博達拉馬(brodalumab)與AMG-827)、IL23(地達蘇馬與MK-3222、烏賽酷馬(uselkumab)CNTO-1959、BI 655066、依多蘇馬(itolizumab)(Alzumab®)、英夫利昔單抗生物仿製藥(Remsima(Inflectra®)、Sandoz GP 11111)、利妥昔單抗(rituximab)生物仿製藥(CT-P10(Mabthera®)、PF-05280586(MabThera®))、依那西普 (etanercept)生物仿製藥(CHS-2014)、阿達木單抗生物仿製藥(GP-2017)、M-518101外用維生素D、馬路胡(Maruho)GK-664、或CT-327(局部原肌球蛋白受體激酶A)、CF-101、或富馬酸二甲酯LAS-41008結合給藥。
在牙周炎的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與抗菌劑(例如洗必泰(chlorhexidine)(Peridex®、PerioChip®、PerioGard®等))或抗生素(例如多西環素(doxycycline)(Vibrox®、Periostat®、Monodox®、Oracea®、Doryx®等、或米諾環素(minocycline)(Dynacin®、Minocin®、Arestin®、Dynacin®等)結合給藥。
在氣喘的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與吸入性皮質類固醇(ICS)例如丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)(Flovent®)、氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate)(Veramyst®/Avamys®)、倍氯米松二丙酸酯(beclomethasone dipropionate)(QVAR®)、布地奈德(budesonide)(Pulmicort)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)(Azmacort®)、氟尼縮松(flunisolide)(Aerobid®)、莫米松糠酸酯(mometasone fuorate)(Asmanex®、Twisthaler®)、或環索奈德(Ciclesonide)(Alvesco®)、長效β受體激動劑(LABA)例如福莫特羅富馬酸鹽(formoterol fumarate)(Foradil®)、沙美特羅昔萘酸酯(salmeterol xinafoate)(Serevent®)、茚達特羅(indacaterol)(Arcapta®Neohaler®)、ICS與LABA之組合藥劑(例如氟替卡松糠酸酯及維蘭特羅(vilanterol)(Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®)、福莫特羅(formoterol)/布地奈德吸入劑(Symbicort®)、莫米松糠酸酯(mometasone furoate)/福莫特羅富馬酸鹽二水合物(formoterol fumarate dehydrate)(Dulera®)、倍氯米松二丙酸酯(beclomethasone dipropionate)/福莫特羅(formoterol)(Inuvair®)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)/福莫特羅富馬酸脫水物(eformoterol fumarate dehydrate)(Flutiform®)、及丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)/沙美特羅(salmeterol)(Advair®)、短效β受體激動劑((SABA)例如沙美特羅乾粉吸入劑、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)(ProAir®、Proventil HFA®、 Ventolin HFA®、AccuNeb®吸入性溶液)、酒石酸左旋沙丁醇(levalbuterol tartrate)(Xopenex® HFA)、一種抗毒蕈鹼藥物例如異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent® HFA);與β受體激動劑(如β受體激動劑)組合的抗毒蕈鹼例如異丙托溴銨/沙丁胺醇(Combivent® Respimat®);長效毒蕈鹼拮抗劑((LAMA)例如烏地溴銨(umeclidinium bromide)(Incruse®)或噻托溴銨(tiotropium bromide)(Spiriva®HandiHaler;LAMA與LABA的組合例如烏地溴銨與維蘭特羅(Anoro®)、白三烯調節劑(例如孟魯司特鈉(montelukast sodium)(Singulair®)、扎魯司特(zafirlukast)(Accolate®)、或齊留通(zileuton)(Zyflo®)、及抗-IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab)(Xolair®))、甲基黃嘌呤支氣管擴張劑(例如茶鹼(theophylline)(Accurbron®、Aerolate®、Aquaphyllin®、Asbron®、Bronkodyl®、Duraphyl®、Elixicon®、Elixomin®、Elixophyllin®、Labid®、Lanophyllin®、Quibron-T®、Slo-Bid®、Slo-Phyllin®、Somophyllin®、Sustaire®、Synophylate®、T-Phyll®、Theo-24®、Theo-Dur®、Theobid®、Theocbron®、Theoclear®、Theolair®、Theolixir®、Theophyl®、Theovent®、Uni-dur®、Uniphyl®)、肥大細胞抑制劑(例如色甘酸鈉(cromulyn sodium)(Nasalcrom®)及奈多羅米鈉(nedocromil sodium)(Tilade®))結合給藥。
其他可能適用於治療氣喘的聯合療法的藥物包括蛋白酪氨酸激酶抑製劑(馬賽替(masitinib))、RTH2/D-前列腺素受體拮抗劑(AMG 853)、腎上腺素吸入性氣溶膠(E004)、瑞力蘇馬(reslizumab)、Vectura’s VR506、金珠單抗(lebrikizumab)(RG3637)、磷酸二酯酶(PDE)-3及(PDE)-4抑制劑的組合(RPL554)。
在COPD的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與LABA(例如沙美特羅昔萘酸酯(Serevent)、阿莫特羅酒石酸鹽(aformoterol tartrate)(Brovana®)、福莫特羅富馬酸鹽吸入性粉末(formoterol fumarate inhalation powder)(Foradil®)、茚達特羅馬來酸鹽(indacterol maleate)(Arcapta® Neohaler®)、長效吸入性抗膽鹼能藥(或毒蕈鹼拮抗劑例如蕪地溴銨(umeclidinium)(Incruse Ellipta®)、噻托溴銨(Spiriva®)、 及阿地溴銨(aclidinium bromide)(Tudorza® Pressair®)、磷酸二酯酶(PDE-r)抑制劑(例如羅氟司特(roflumilast),Daliresp®)、ICS/LABA組合(例如氟替卡松糠酸酯及維蘭特羅(Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)/沙美特羅(salmeterol)(Advair®)、布地奈德/福莫特羅(formoterol)(Symbicort®)、莫米松(mometasone)/福莫特羅(Dulera®)、或丙酸氟替卡松/福莫特羅富馬酸脫水物(Flutiform®);抗膽鹼例如異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent®);與β-激動劑組合的抗毒蕈鹼藥例如異丙托溴銨/沙丁胺醇(Combivent® Respimat®);長效抗毒蕈鹼例如烏地溴銨(Incruse®)或噻托溴銨(Spiriva®);烏地溴銨/維蘭特羅(Anoro Ellipta®);LAMA與LABA之組合例如烏地溴銨及維蘭特羅(Anoro®)結合給藥。
可能適合用於治療COPD的聯合療法的其它藥劑包括SCH527123(CXCR2拮抗劑)、格隆溴銨(glycoprronium bromide)((NVA237)Seebri® Breezhaler®)、格隆溴銨及茚達特羅馬來酸鹽((QVA149)Ultibro® Breezhaler®)、格隆溴銨及福莫特羅富馬酸鹽(PT003)、茚達特羅馬來酸鹽(QVA149)、奧達特羅(olodaterol)(Striverdi® Respimat®)、噻托溴銨(Spiriva®)/奧達特羅(Striverdi® Respimat®)、及阿地溴銨/福莫特羅吸入劑。
在分枝桿菌感染(肺結核)的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與抗分枝桿菌劑(例如異煙肼(isoniazid)(INH)、乙胺丁醇(ehambutol)(Myambutol®)、利福平(rifampin)(Rifadin®)、及吡醯胺(pyrazinamide)(PZA))、殺菌抗生素(例如利福布丁(rifabutin)(Mycobutin®)或利福噴丁(rifapentine)(Priftin®))、胺基苷(Capreomycin®)、氟喹諾酮類(左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)、硫代醯胺(乙硫異煙胺(ehionamide))、環孢素(Sandimmune®)、對胺基水楊酸(Paser®)、環絲氨酸(Seromycin®)、卡那黴素(Kantrex®)、鏈黴素、紫黴素、捲曲黴素(Capastat®))、富馬酸巴達喹(Sirturo®)、噁唑烷酮(Sutezolid®)或迪拉馬尼(delamanid)(OPC-67683)結合給藥。
在全身性硬皮病的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與口服皮質類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)(Delatsone®、Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred)、免疫抑制劑(例如氨甲喋呤(Rhuematrex®、Trexall®)、環孢素(Sandimmune®)、抗胸腺細胞球蛋白(Atgam®)、嗎替麥考酚酯(CellCept®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、FK506(tacrolimus)、沙利度胺(halidomide)(Thalomid®)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran®)、硫唑嘌呤(azathioprine)(Imuran®,Azasan®))、鈣通道阻滯劑(例如硝苯地平(nifedipine)(Procardia®,Adalat®)或尼卡地平(nicardipine)(Cardene®)、外用潤膚劑(硝酸甘油軟膏)、ACE抑制劑(例如賴諾普利(lisinopril)(Zestril®、Prinivil®)、地爾硫卓(diltaizem)(Cardizem®、Cardizem SR®、Cardizem CD®、Cardia®、Dilacor®、Tiazac®))、血清素再攝取抑制劑(例如氟西汀(fluoxetine)(Prozac®))、內皮素-1受體抑制劑(例如波生坦(bosentan)(Tracleer®)或依前列醇(epoprostenol)(Flolan®、Veletri®、Prostacyclin®))、抗纖維化劑(例如秋水仙鹼(colchicines)(Colcrys®)、對胺基苯甲酸(PABA)、二甲亞碸(KMSO)、及D-青黴胺(Cuprimine®、Depen®)、干擾素α及干擾素γ(INF-g))、質子泵抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole)(Prilosec®)、甲氧氯普胺(metoclopramide)(Reglan®)、蘭索拉唑(lansoprazole)(Prevacid®)、埃索美拉唑(esomeprazole)(Nexium®)、泮托拉唑(pantoprazole)(Protonix®)、雷貝拉唑(rabeprazole)(Aciphex®))或伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)、ARG201(arGentis Pharmaceutical)、貝利木單抗(belimumab)(Benlysta®)、托珠單抗(tocilizumab)(Actema®)結合給藥。
在囊性纖維化的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與囊性纖維化跨膜電導調節劑(CFTR)增效劑(依瓦特(ivacftor)(Kalydeco®))、粘液溶解劑(例如阿法脫氧核糖核酸酶(dornase alfa)(Pulmozyme®))、胰酶(例如胰脂肪酶(Pancrelipase)(Creon®、Pancreaze®、Ultresa®、Zenpep®))、支氣管擴張劑(例如沙丁胺醇(albuterol)(AccuNeb®、 ProAir®、Proventil HFA®、VoSpire ER®、Ventolin HFA®))、抗生素(包括吸入,口服或腸胃外,例如吸入用的妥布黴素溶液(TOBI®、Bethkis®、TOBI Podhaler®)、氨曲南吸入劑(aztreonam inhalation)(Azactam®,Cayston®)、可利菌素甲磺酸鈉(colistimethate sodium)(Coly-Mycin®)、頭孢菌素類(cephalosporins)(頭孢羥氨芐單水合物(cefadroxil monohydrate)(Duricef®)、頭孢唑啉(cefazolin)(Kefzol®)、頭孢氨芐(cephalexin)(Keflex®)、頭孢唑啉(Ancef®等)、氟喹諾酮類(莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星(gemifloxacin)等)、阿奇黴素(Zithromax®)、慶大霉素(Garamycin®)、哌拉西林(piperacillin)/他唑巴坦(tazobacam)(Zosyn®)、頭孢氨芐(Keflex)、頭孢他啶(ceftazidime)(Fortaz、Tazicef)、環丙沙星(ciprofloxin)(Cipro XR、Proquin XR)、甲氧芐啶(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxazolyl)(Bactrim DS、Septra DS)、氯黴素))、或依瓦特(Kalydeco®)/魯瑪卡托(lumacaftor)(VX-809)、阿塔路(ataluren)(Translarna®)結合給藥,或用噻托溴銨(Spiriva® Handihaler®)作為標準療法的補充。
在視網膜色素變性的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與睫狀神經營養因子(NT-501-CNTF)或基因轉移劑UshStat®結合給藥。
在黃斑變性的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與眼玻璃體內注射劑(阿普西柏(afibercept)(Eylea®))或與抗血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑(例如蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis®)或哌加他尼鈉(pegaptanib sodium)(Macugen®))、睫狀神經營養生長因子劑(NT501)、iSONEP®或貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®)結合給藥。
在流感的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與三價(IIV3)滅活流感疫苗(例如Afluria®、Fluarix®、Flucelvax®、FluLaval®、Fluvirin®、Fluzone®)、四價(IIV4)滅活流感疫苗(例如Fluarix® Quadrivalent、Flulaval® Quadrivalent、Fluzone® Quadrivalent)、三價重組流感疫苗(例如FluBlok®)、四價活減毒流感疫苗(例如FluMist® Quadrivalent)、抗病毒藥物(例如奧司他韋(oseltamivir)(Tamiflu®)、扎那米韋(zanamivir)(Relenza®)、金剛乙胺(rimantadine)(Flumadine®)、或金剛烷胺(amantadine)(Symmetrel®))、或Fluad®、流感酶(Fludase)、FluNhance®、普流(Preflucel)、或VaxiGrip®結合給藥。
在葡萄球菌感染的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與抗生素(例如β-內醯胺頭孢菌素(β-Lactam cephalosporin)(Duricef®、Kefzol®、Ancef®、Biocef®等)、夫西林(nafcillin)(Unipen®)、磺醯胺(磺胺甲噁唑(sulfameththoxazolyl)及甲氧芐啶(Bacrim®,Septra®)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(Azulfidine®)、乙醯基磺醯異噁唑(acetyl sulfisoxazolyl)(Gantrisin®等)、或萬古黴素(Vancocin®))結合給藥。
在移植排斥的處理中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與高劑量皮質類固醇(例如強的松(Deltasone®)、甲基潑尼松龍(SoluMedrol®)等)、鈣神經素抑制劑(例如環孢素(Sandimmune®、Neoral®、Gengraf®)、他克莫司(Prograf®、Astragraf XL®))、mTor抑制劑(例如西羅莫司(Rapamune®)或依維莫司(everolimus)(Afinitor®))、抗增殖劑(例如硫唑嘌呤(Imuran®、Azasan®)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)(CellCept®)、或麥考酚鈉(mycophenolate sodium)(Myfortic®))、單克隆抗體(例如莫羅單抗(muromonab)-CD3(Orthoclone OKT3®))、白細胞介素-2受體拮抗劑((Basiliximab®、Simulect®)、賽尼哌(daclizumab)(Zenapax®)、或利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®))、多克隆抗T細胞抗體(例如抗胸腺細胞γ球蛋白(Atgam®)、或抗胸腺細胞球蛋白-兔(Thymoglobulin®))、抗-CD40拮抗劑(ASKP-1240)、JAK抑制劑(ASP015K)、或抗-TCR鼠mAb(TOL101)結合給藥。
在異位性皮膚炎的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與局部免疫調節劑或鈣神經素抑制劑(例如吡美莫司(pimecrolimus)(Elidel®)或他克莫司軟膏(Protopic®))、局部皮質類固醇(例如氫化可的松(Synacort®、Westcort®)、倍他米松(Diprolene®)、氟氫縮松 (flurandrenolide)(Cordan®)、氟替卡松(fluticasone)(Cutivate®)、曲安奈德(triamcinolone)(Kenalog®)、乙酸氟輕松(fluocinonide)(Lidex®)、及氯倍他索(clobetasol)(Temovate®))、口服皮質類固醇(例如氫化可的松(Cortef®)、甲基潑尼松龍(Medrol®)、或潑尼松龍(Pediapred®、Prelone®)、免疫抑制劑(例如環孢素(Neoral®)或干擾素γ(Alferon N®、Infergen®、Intron A、Roferon-A®))、抗組織胺劑(用於發癢例如Atarax®、Vistaril®、Benadryl®)、抗生素(例如青黴素衍生物氟氯青黴素(flucloxacillin)(Floxapen®)或雙氯青黴素(dicloxacillin)(Dynapen®)、紅黴素(Eryc®、T-Stat®、Erythra-Derm®等))、非甾體免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤(Imuran®、Azasan®)、氨甲喋呤(Rhuematrex®、Trexall®)、環孢素(Sandimmune®)、或嗎替麥考酚酯(CellCept®))結合給藥。
在脊柱關節炎的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與NSAIDs、DMARDs例如Sulfasalazine®、Methotrexate®、及糖皮質激素;潑尼松龍緩釋片劑(Rayos®)、TNF抑制劑(Enbrel®、Remicade®、Humira®及Simponi®)、或IL-17A(Cosentyx®)結合給藥。
在全身性發作的幼年特發性關節炎(sJIA)的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與NSAIDs例如Celebrex®、雙氯芬酸(diclofenac)(Voltaran®)、布洛芬(ibuprofen)(Advil®,Motrin®)、萘普生(naproxen)(Aleve、Naprosyn®)、糖皮質激素(強的松、糖皮質激素)、Methotrexate®、或生物製劑(阿那白滯(ankinra)(Kineret®)、托珠單抗(Actemra®)、卡那單抗(canakinumab)(ILARIS®))結合給藥。
在骨關節炎的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與止痛藥及NSAIDs(對乙醯胺基酚、鴨片類藥物(例如tramadol®、Vicodin®、Darvon®、Percocet®);布洛芬及法莫替丁(famotidine)(Duexis®);Etadolac®;萘普生鈉(naproxen sodium)(Naprelan®)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)局部用溶液(Pennsaid®);透明質酸鈉(sodium hyaluronate)(Supartz®);美洛昔康(meloxicam)(Vivlodex®,Mobic®); 對乙醯胺基酚、布洛芬、阿司匹靈、Celecoxib®、COX-2(Celebrex®)、伐地考昔(valdecoxib)(Bextra®))、皮質類固醇注射劑、透明質酸注射劑(Gelsyn-3®);hylan GF 20(Synvisc®、Synvisc-One®)、或鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)(Cymbalta®)結合給藥。
在亨廷頓氏症的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與丁苯那(tetrabenazine)(Xenazine®)、抗精神病藥物(氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol®)、氯丙(chlorpromazine)HCL(Thorazine®)、利培酮(risperidone)(Risperdal®)及喹硫平(quetiapine)(Seroquel®))、抑制舞蹈病的藥物(金剛烷胺、左乙拉西坦(devetiracetam)(Keppra®)、氯硝西泮(clonazepam)(Klonopin®))、抗抑鬱藥(西酞普蘭(citalopram)(Celexa®、Lexapro®)、氟西汀(fluoxetine)(Prozac®、Sarafem®)、舍曲林(sertraline)(Zoloft®))、抗精神病藥(喹硫平(quetiapine)(Seroquel®)、利培酮(Risperdal®)、奧氮平(olanzapine)(Zyprexa®))、或情緒穩定藥物(丙戊酸鈉(vaproate)(Depacon®)、卡馬西平(carbamazepine)(Carbatrol®、Epitol®、Equetro®)、拉莫三(lamotrigine)(Lamictal®))結合給藥。
在阿茲海默氏症的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與鹽酸多奈哌齊(Donepzil hydrocholoride)(Aricept®)、酒石酸卡巴地汀(Rivastigmine tartrate)(Exelon®)、加比丁(caprylidene)(Axona®)、硝酸布康唑(butoconazole nitrate)2%(Femstat 3®)、加蘭他敏氫溴酸鹽(Galantamine hydrobromide)(Razadyne®、Reminyl®)、美金剛(Memantine)HCL(Namenda®)、美金剛鹽酸緩釋片+鹽酸多奈哌齊(Namzaric®)、索蘭美(Solanezumab)、β-分泌酶與Merck(MK-8931)、β-分泌酶與Cerespir(CSP-1103)、或靶向τ蛋白的藥物(AADvacl)結合給藥。
在肌萎縮性側索硬化症(ALS)的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與谷氨酸阻滯劑(Riluzole(Rilutek®))結合給藥。
在ALS症狀的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與奎尼丁(quinidine)(Nuedexta®)、抗膽鹼能藥物(amitriptyline®、Artane®、東莨菪鹼貼劑(scopolamine patch)(Transderm Scop®))、擬交感神經藥(偽麻黃鹼)、黏液溶解劑(呱芬那辛(guaifenesin))、或止痛藥(曲馬多(tramadol)(Ultram®)、酮咯酸(ketorolac)(Toradol®)、嗎啡、芬太尼貼劑(fentanyl patch)(Duragesic®))結合給藥。
在多發性硬化狀的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與糖皮質激素(強的松、甲基潑尼松龍)、干擾素β 1-A(Avonex®、Extavia®、Rebif®、Betaseron®)、聚乙二醇化干擾素β-1A(Plegridy®)、乙酸格拉替雷(Glatiramer acetate)(Copaxone®)、乙酸格拉替雷(Glatopa®-通用相當於Copaxone)、富馬酸二甲酯(Tecfidera®)、芬戈莫德(Fingolimod)(Gilenya®)、特立氟胺(teriflunomide)(Aubagio®)、達發比定(dalfampridine)(Ampyra®)、賽尼哌(daclizumab)(Zinbryta)、阿崙單抗(alemtuzumab)(Lemtrada®)、那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)、或米托蒽醌鹽酸鹽(mitoxantrone hydrochloride)(Novantrone®)結合給藥。
在多發性硬化狀的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與酶替代療劑(伊米苷酶(imiglucerase)(Cerezyme®)、阿葡糖苷酶α(velaglucerase alfa)(VPRIV®)、大力葡糖苷酶α(taliglucerase alfa)(Elelyso®))或基質減少療劑(substrate reduction therapy)(美格魯特(miglustat)(Zavesca®)、依利格鲁司特(eliglustat)(Cerdelga®))結合給藥。
在尼曼-皮克症的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與骨髓移植、酶替代療劑、基因療劑、美格魯特(Zavesca®)、阿莫氯醇(Arimoclomol)(BRX-345)、NCT02612129、羥基丙基-β-環糊精(HPbCD)、 NCT01747135或羥基丙基-β-環糊精(VTS-2702)(NCT02534844)結合給藥。
在類風濕性關節炎的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與托珠單抗(Actemra®)、阿拉瓦(Arava)、柳氮磺胺吡啶緩釋片劑(Azulfidine EN-tabs®、Bextra、賽妥珠單抗注射液(Cimzia®)、布洛及法莫替丁(Duexis®)、萘普生鈉(Etodolac®)、阿達木單抗(Humira®)、Kineret、依托度酸(etodolac)(Lodine®)、萘普生鈉(Naprelan)、阿巴西普(abatacept)(Orencia)、強的松(Rayos®)、英夫利昔單抗(inflimimab)(Remicade®)、戈利木單抗(golimuma)(Simponi®)、羅非昔布(rofecoxib)(Vioxx®)、托法替尼(tofacitinib)(Xeljanz®)、氨甲喋呤(Trexall®、Rheumatrex®、FolexPFS®、Otrexup®、Rasuvo®、Methotrexate LPF Sodium®、選擇性JAK1 & JAK2抑制劑(巴瑞替尼(baracitinib))、反義寡核苷酸(阿力卡新(alicafosen))、用於英夫利昔單抗(infliximab)的生物仿製藥(瑞斯馬(Remsima)(Inflectra®))、GS-071英夫利昔單抗(Aprogen)、SB2英夫利昔單抗、PF-06438179英夫利昔單抗、GP11111、利妥昔單抗的生物仿製藥(CT-P10利妥昔單抗Celltrion)、BI-695500,GP-2013、PF-05280586、依那西普(etanercept)的生物仿製藥(依那西普SB4(BrenzysTM)、Benepali®、CHS-0214依那西普、GP-2015、阿達木單抗的生物仿製藥(ABP-501阿達木單抗、BI-695501、Samsung SB5、GP-2017.PF-06410293、Momenta M923、或阿巴西普的生物仿製藥(M834)結合給藥。
在潰瘍性結腸炎的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與阿力卡新、美沙拉(Asacol®)、巴柳氮二鈉(balsalazide disodium)(Colazal®)、維多珠單抗(Entyvio®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、布地奈德(Uceris®)、阿達木單抗(Humira®)、RG-7413(α4β7整合素)、CNTO-1275(優特克單抗(ustekinumab))、生物相似性的英夫利昔單抗(Remsima(Inflectra®))、BMS依地魯(CXCL 10)、或免疫藥物柏替木單抗(bertilimumab)(CCR3)結合給藥。
在克羅恩氏症的治療中,一種抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物,可以與瑞美斯(Prochymal®)、維多珠單抗(Entyvio®)、優特克單抗(Stelara®)、賽妥珠單抗注射液(Cimzia®)、那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)、布地奈德(Entocort EC®)、消炎藥(美沙拉(Lialda®、Apriso®、Canasa®、Asacol®、Rowasa®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®))、類固醇(氫化可的松、強的松)、免疫抑制劑(氨甲喋呤(Trexall®、Rasuvo®、Rheumatrex®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、硫唑嘌呤(Azasan®、Imuran®)、阿達木單抗(Humira®)、巰基嘌呤(mercaptopurine)(Purinethol®、Purixan®)、環孢素(Gengraf®、Neoral®、Sandimuune®)、他克莫司(Astagraf XL®、Hecoria®))、或抗生素(甲硝唑(metronidazole)(Flagyl®、Metrogel®、Noritate®、MetroCream®、Rosadan®、MetroLotion®)、環丙沙星(ciprofloxacin)(Cipro®))結合給藥。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自血栓溶解劑、組織纖溶酶原激活劑、抗凝血劑及血小板聚集抑制劑。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自肝素、香豆素、氯吡格雷(clopidrogel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine HCL)、依替巴肽(eptifibatide)及阿司匹靈。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是腦血管意外。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自廣效性抗生素、抗-MRSA療劑及低劑量類固醇。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自萬古黴素、頭孢吡肟、哌拉西林與他唑巴坦的組合、亞胺培南、美羅培南、利培南、環丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星及氫化可的松。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是全身發炎性反應徵候群。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是阿力卡芳或瑞美特西。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是克羅恩氏症或潰瘍性結腸炎。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是愛克蘇馬或地達蘇馬。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是牛皮癬。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是抗微生物劑或抗生素。在另一個具體實施例中,在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自洗必泰、多西環素及米諾環素。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是牙周炎。
另一個具體實施例中,在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自吸入性皮質類固醇、長效β受體激動劑、吸入性皮質類固醇與長效β受體激動劑的組合、短效β受體激動劑、白三烯調節劑、抗-IgE、甲基黃嘌呤支氣管擴張劑、肥大細胞抑制劑及長效毒蕈鹼拮抗劑。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松布地奈德、曲安奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松或環索奈德、福莫特羅富馬酸鹽、沙美特羅昔萘酸酯、氟替卡松糠酸酯與維蘭特羅的組合、福莫特羅與布地奈德組合的吸入劑、倍氯米松二丙酸酯與福莫特羅的組合、丙酸氟替卡松與沙美特羅的組合、硫酸沙丁胺醇、酒石酸左旋沙丁醇、異丙托溴銨與沙丁胺醇的組合、異丙托溴銨、孟魯司特鈉、扎魯司特、齊留通、奧馬珠單抗茶鹼(omalizumab theophylline)、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、及莫米松糠酸酯與福莫特羅富馬酸鹽二水合物的組合。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自蛋白酪氨酸激酶抑制劑、CRTH2/D-前列腺素類受體拮抗劑、腎上腺素吸入性氣溶膠、及磷酸二酯酶-3抑制劑與磷酸二酯酶-4抑制劑的組合。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自馬賽替、AMG 853、茚達特羅、E004、氟替卡松糠酸酯與丙酸氟替卡松的組合、維蘭特羅與氟替卡松糠酸酯的組合、丙酸氟替卡松與福莫特羅富馬酸鹽二水合物的組合、雷珠單抗、沙丁胺醇、格隆溴銨、福莫特羅與布地奈德的組合、氟替卡松糠酸酯、VR506、金珠單抗、及RPL554。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是氣喘。
在一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自長效β受體激動劑、長效吸入性抗膽鹼能或毒蕈鹼拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、吸入性皮質類固醇與長效β受體激動劑的組合、短效β受體激動劑、及吸入性皮質類固醇。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自沙美特羅昔萘酸酯、烏地溴銨與維蘭特羅的組合、烏地溴銨、阿莫特羅酒石酸鹽、福莫特羅富馬酸鹽、茚達特羅馬來酸鹽、丙酸氟替卡松與福莫特羅富馬酸鹽二水合物的組合、格隆溴銨、阿地溴銨、羅氟司特、氟替卡松糠酸酯與維蘭特羅的組合、丙酸氟替卡松與沙美特羅的組合、布地奈德與福莫特羅的組合、莫米松與福莫特羅的組合、異丙托溴銨與硫酸沙丁胺醇的組合、沙丁胺醇與異丙托溴銨的組合、異丙托溴銨、硫酸沙丁胺醇、布地奈德、丙酸氟替卡松、及倍氯米松二丙酸酯(beclometasone dipropionate)。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自SCH527123、格隆溴銨、格隆溴銨與茚達特羅馬來酸鹽的組合、格隆溴銨與福莫特羅富馬酸鹽的組合、茚達特羅馬來酸鹽、奧達特羅、噻托溴銨、奧達特羅、及阿地溴銨與福莫特羅的組合。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是COPD。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是抗分枝桿菌劑或殺菌抗生素。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自異煙肼、乙胺丁醇、利福平、吡酰胺、利福布汀、利福噴汀、捲曲黴素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、環乙醯胺、環絲氨酸、卡那黴素、鏈黴素、紫黴素、富馬酸巴達喹、PNU-100480及迪拉馬尼。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是分枝桿菌感染。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自口服皮質類固醇、抗胸腺細胞球蛋白、沙利度胺、苯丁酸氮芥、鈣通道阻斷劑、局部潤膚劑、ACE抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、內皮素-1受體抑制劑、抗纖維化劑、質子泵抑制劑或伊馬替尼、ARG201及托珠單抗。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自潑尼松龍、抗胸腺細胞球蛋白、FK506(他克莫司)、 沙利度胺、苯丁酸氮芥、硝苯地平、尼卡地平、硝酸甘油軟膏、賴諾普利、地爾硫,氟西汀、波生坦、依前列醇、秋水仙鹼、對胺基苯甲酸、二甲亞碸、D-青黴胺、干擾素α、干擾素γ(INF-g))、奧美拉唑、甲氧氯普胺、蘭索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、伊馬替尼、ARG201及托珠單抗。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是全身性硬皮病。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自囊性纖維化跨膜電導調節劑增強劑、粘液溶解劑、胰酶、支氣管擴張劑、抗生素或依瓦特/魯瑪卡托、阿塔路及噻托溴銨。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自依瓦特、脫氧核糖核酸酶α、胰脂肪酶、沙丁胺醇、妥布黴素、氨曲南、可利菌素甲磺酸鈉、頭孢羥氨芐單水合物、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢唑林、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、阿奇黴素、慶大霉素,哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、環丙沙星、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑、氯黴素或依瓦特/魯瑪卡托、阿塔路及噻托溴銨。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是囊性纖維化。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是睫狀神經營養因子或基因轉移劑。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是NT-501-CNTF或編碼肌球蛋白VIIA的基因轉移劑(MY07A)。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是視網膜色素變性。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自眼內玻璃體注射劑、抗血管內皮生長因子抑制劑及睫狀神經營養生長因子劑。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自阿柏西普、蘭尼單抗、哌加他尼鈉、NT501、人源化鞘氨醇單抗(humanized sphingomab)及貝伐單抗。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是黃斑變性。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自三價(IIV3)滅活流感疫苗、四價(IIV4)滅活流感疫苗、三價重組流感疫苗、四價活減毒流感疫苗、抗病毒劑或滅活流感疫苗。在另一個 具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自奧司他韋、扎那米韋、金剛乙胺或金剛烷胺。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是流感。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自β-內醯胺、萘夫西林、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、柳氮磺胺吡啶、乙醯基磺醯異噁及萬古黴素。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是葡萄球菌感染。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自單克隆抗體、多克隆抗T細胞抗體、抗胸腺細胞γ球蛋白-馬抗體、抗胸腺細胞球蛋白-兔抗體、抗-CD40拮抗劑、JAK抑制劑及抗-TCR鼠mAb。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自莫羅單抗-CD3、ASKP-1240、ASP015K及TOL101。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是移植排斥。
在本發明的一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自局部免疫調節劑或鈣調磷酸酶抑制劑、局部皮質類固醇、口服皮質類固醇、干擾素γ、抗組胺劑或抗生素。在另一個具體實施例中,所述至少一種其他治療活性劑是選自他克莫司、氫化可的松、倍他米松、氟氫縮松(fluronrenolide)、氟替卡松、曲安西龍、氟輕松、氯倍他索、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、干擾素α蛋白、重組合成第I型干擾素、干擾素α-2a、干擾素α-2b、羥、苯海拉明、氟氯西林、雙氯西林及紅黴素。在一個具體實施例中,用這些藥物治療的RIP1激酶介導的疾病或病症是異位性皮膚炎。
在另一個具體實施例中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以與至少一種其它療劑及/或與被認為是護理標準的至少一種其他活性治療劑結合給予有需要的患者(U.S.Department of Health and Human Services,Agency for Healthcare Research and Quality,National Guideline Clearinghouse,https://www.guideline.gov/and World Health Organization,http://www.who.int/management/quality/standards/en/)用於本文所述的任何疾病及/或病症。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以與至少一種其它活性治療劑結合給予有需要的患者,其中該至少一種其它活性治療劑是:皮質類固醇[口服給藥、局部給藥、注射給藥、或作為栓劑給藥;強的松、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、布地奈德、倍他米松、地塞米松、氫化可的松、曲安奈德、氟替卡松(氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松)、氟氫縮松(氟氫縮松、氟羥潑尼松龍)、乙酸氟輕松、氯倍他索(clobetasol)(丙酸氯倍他索)]、抗-TNF生物製劑(依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、妥珠單抗、戈利木單抗)、其他生物製劑(維多珠單抗、阿特朱單抗、依地魯或柏替木單抗)、任何上述生物製劑的生物製劑、PDE-4抑制劑(阿普斯特)、5-胺基水楊酸(美沙拉/美沙胺、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮)、DMARD(改善疾病的抗風濕藥:氨甲喋呤、羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、來氟米特)、硫嘌呤(thiopurine)(硫唑嘌呤、巰基嘌呤)、JAK抑制劑(托法替尼、巴瑞替尼)、NSAID(阿司匹靈、對乙醯氨基酚、布洛芬、萘普生(萘普生鈉)、依托度酸、塞來考昔、雙氯芬酸、美洛昔康)、抗-IL6生物製劑(托珠單抗)、抗-IL1生物製劑(阿那白滯素、卡那單抗、瑞諾那西(rilonacept))、抗-IL12或IL23生物製劑(優特克單抗、瑞三蘇馬(risankizumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、地達蘇馬)、抗-CD6生物製劑(依多蘇馬)、抗整聯蛋白劑(那他珠單抗(Tysabri®)、阿特朱單抗)、抗-IL17生物製劑(賽克奇馬、愛克蘇馬、博達拉馬)、抗-CD22生物製劑(依帕珠單抗(epratuzumab))、抗-CD20生物製劑(利妥昔單抗、奧法木單抗(ofatumumab))、抗-CD20或CD4生物製劑及其他細胞因子抑制劑或T細胞或B細胞受體或白細胞介素的生物製劑、T細胞抑制劑(阿巴西普)、鈣調磷酸酶抑制劑(環孢素、匹美莫司、他克莫司)、依曲替酸(acitretin)、富馬酸、富馬酸二甲酯、環磷醯胺、環孢素(或環孢菌素)、氨甲喋呤、黴酚酸(或嗎替麥考酚酯)、外用維生素D(卡泊三醇或鈣泊三醇)、mTOR抑制劑(西羅莫司、依維莫司)、Syk抑制劑(氟他替尼(fostamatinib))、抗-IFNa生物製劑(西法木單抗(sifalimumab))、類維生素A(他扎羅汀(tazarotene))、煤焦油製劑、芳基烴受體激動劑或調節 劑(特皮那洛(tapinarof))、羥基尿、有或無補骨脂素的6-硫鳥嘌呤光療劑。
可以與本發明化合物組合用於治療潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏症的其它活性治療劑的實例包括維多珠單抗、阿特朱單抗、依地魯或柏替木單抗。
其他合適的生物製劑的實例包括阿巴西普、貝利木單抗及阿力卡新。可以與本發明的化合物組合使用的其它活性治療劑的實例包括巴瑞替尼及瑞美特西。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以與至少一種其他療法結合給予有需要的兒科或成人患者,例如與所示的UVA及/或UVB光療相結合用於治療牛皮癬。
在兒科及/或成人牛皮癬的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以用於減輕患有中度至重度牛皮癬的兒科及/或成人患者的體徵及症狀,包括體表面積、瘙癢症、指甲病及涉及的頭皮,並改善生活品質。
在兒科及/或成人牛皮癬的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥作為初始治療或在中度至重度牛皮癬的兒科及/或成人患者中的另一種藥劑治療後給藥。
在兒科及/或成人牛皮癬的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用於維持患有中度至重度牛皮癬的兒科和/或成人患者使用另一種藥物治療後的體徵及症狀的減輕與生活品質改善。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用於治療中度至重度的活性類風濕性關節炎。
在類風濕性關節炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用以減輕體徵及症狀、誘導主要的臨床反應、抑制結構損傷的進展、或改善患者 的身體功能,特別是患有中度至重度的活性類風濕性關節炎的成年患者。
在類風濕性關節炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以單獨給藥或與氨甲喋呤或其他非生物疾病改善性抗風濕藥物(DMARD)組合給藥。在特定的具體實施例中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以單獨或與氨甲喋呤或糖皮質激素結合給藥用於治療類風濕性關節炎。
在幼年特發性關節炎(JIA)的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用於減少2歲及以上患有中度至重度活性多關節型幼年特發性關節炎者的的體徵和症狀。
在幼年特發性關節炎的治療中,特別是多關節幼年特發性關節,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以單獨可或與氨甲喋呤結合給藥。
在牛皮癬關節炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用於減輕活動性關節炎的體徵及症狀、抑制結構性損傷的進展、及/或改善牛皮癬關節炎成年患者的身體功能。
在牛皮癬關節炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以單獨或與氨甲喋呤、糖皮質激素或其他非生物疾病改善性抗風濕藥物(DMARDs)結合給藥。
在特定的具體實施例中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以單獨或與氨甲喋呤結合給藥用於治療牛皮癬關節炎。
在牛皮癬關節炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥至患者,特別是患有中度至重度慢性斑塊型牛皮癬的成年患者,其是全身性療法或光療的候選人。
在軸性脊柱關節炎及強直性脊柱炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥以減少對其有需要的成人或兒科患者的活動性強直性脊柱炎的體徵和症狀。
在軸性脊柱關節炎及強直性脊柱炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以單獨或與氨甲喋呤、糖皮質激素或其他非生物疾病改善性抗風濕藥物(DMARDs)結合給藥。
在克羅恩氏症的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥以誘導或維持患者的臨床反應(臨床緩解),特別是患有中度至重度克羅恩氏症的成年患者。
在克羅恩氏症的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥以減輕克羅恩氏症的體徵及症狀。抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥以誘導或維持患者的臨床反應(臨床緩解),特別是患有中度至嚴重活性克羅恩氏症的6歲及以上的兒科患者。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥以減輕克羅恩氏症的症狀及體徵,特別是中度至嚴重活性克羅恩氏症的患者,其對糖皮質激素或免疫調節劑例如巰基嘌呤、6-巰基嘌呤或氨甲喋呤的反應不足。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用於治療患有中度至嚴重活性潰瘍性結腸炎的患者,特別是成年患者或年齡在6歲及以上的兒科患者。
在潰瘍性結腸炎的治療中,抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥以誘導及/或維持患者的臨床緩解,特別是患有中度至嚴重活性潰瘍性結腸炎的成年患者或年齡在6歲以上的兒科患者。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥以誘導及/或維持患者的臨床反應(臨床緩解),特別是中度至嚴重活性潰瘍性結腸炎的患者,其對免疫抑制劑例如胺基水楊酸鹽、糖皮質激素、硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤(6-MP)的反應不足。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用於治療中度至嚴重的化膿性汗腺炎。
抑制RIP1激酶的化合物,特別是式(I)或式(II)的化合物,或其藥學上可接受的鹽,可以給藥用於治療葡萄膜炎,特別是患者的非感染性中間、後面及全葡萄膜炎,特別是對其有需要的成人患者。
據此,本發明的一個具體實施例係關於一種抑制RIP1激酶的方法,其中包括使細胞與本發明的化合物接觸。本發明的另一個具體實施例係關於一種抑制RIP1激酶的方法,其中包括使細胞與式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。本發明的一個特定具體實施例係關於一種抑制RIP1激酶的方法,其中包括使細胞與式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
在另一個具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥至對其有需要的人。在一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的本文列舉的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥至對其有需要的人。在一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽給藥至對其有需要的人。在另一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈或其藥學上可接受的鹽給藥至對其有需要的人。在另一個特定 具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮或其藥學上可接受的鹽給藥至對其有需要的人。在另一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽給藥至對其有需要的人。在另一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸給藥至對其有需要的人。在另一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈給藥至對其有需要的人。在另一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮給藥至對其有需要的人。在另一個特定具體實施例中,本發明是涉及治療RIP1激酶介導的疾病或病症的方法(例如本文列舉的疾病或病症),其中包括將治療有效量的(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺給藥至對其有需要的人。
本發明還提供式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療。本發明提供式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症(例如本文列舉的疾病或病症)。具體而言,本發明提供本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療。更具體而言,本發明提供(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸,或其藥學上可接受的鹽用於治療。更具體而言,本發明提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟 苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈或其藥學上可接受的鹽用於治療。更具體而言,本發明提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮或其藥學上可接受的鹽用於治療。更具體而言,本發明提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽用於治療。更具體而言,本發明提(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸用於治療。更具體而言,本發明提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈用於治療。更具體而言,本發明提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮用於治療。更具體而言,本發明提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺用於治療。
在另一個具體實施例中,本發明提供本發明的化合物用於治療RIP1激酶介導的疾病或病,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。本發明提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個具體實施例中,本發明提供(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸,或其藥學上可接受的鹽用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈,或其藥學上可接受的鹽用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個具體實施例中,本發明提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮,或其藥學上可接受的鹽用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺,或其藥學上可接受的鹽用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個 具體實施例中,本發明提供(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈用於治療RIP1激酶介導的疾病或病,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個具體實施例中,本發明提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在另一個具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺用於治療RIP1激酶介導的疾病或病,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。
本發明特別提供式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性治療物質的用途。更具體而言,本發明提供本文列舉的化合物用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。據此,本發明提供式(I)或式(II)的化合物作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個具體實施例中,本發明提供(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈,或其藥學上可接受的鹽作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個具體實施例中,本發明提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮,或其藥學上可接受的鹽作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫 -1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺,或其藥學上可接受的鹽作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個更具體實施例中,本發明提供(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個更具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個更具體實施例中,本發明提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。在一個更具體實施例中,本發明提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺作為活性治療物質,在對其有需要的人中治療RIP1激酶介導的疾病或病症的用途,具體而言,是本文列舉的疾病或病症。
本發明還提供式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。具體而言,本發明還提供本文列舉的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在一個具體實施例中,本發明還提供(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在一個具體實施例中,本發明還提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈,或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在一個具體實施例中,本發明還提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫 吡啶-4-基)甲酮,或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在一個具體實施例中,本發明還提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺,或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在另一個具體實施例中,本發明還提供(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在另一個具體實施例中,本發明還提供(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在另一個具體實施例中,本發明還提供(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。在另一個具體實施例中,本發明還提供(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺在製備用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物中的用途,例如本文所述的疾病和病症。
治療「有效量」旨在表示當給予需要這種治療的患者時,足以實現如本文所定義的治療的化合物的量。因此,例如,式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽的治療有效量是本發明藥劑的量,當其給藥於對其有需要的人時,足以調節及/或抑制RIP1激酶的活性,使得由該活性介導的疾病狀況得以減輕、緩解或預防。對應於該量的給定化合物的量,將取決於因素例如特定化合物(例如特定化合物的效能(pIC50)、功效(EC50)及生物半衰期)、疾病狀況及其嚴重程度、需要治療的患者的身份(例如年齡、大小及體重)而改變,但仍然可由本領域技術人員例行性地確定。類似地,化合物的治療持續時間及給藥時間(劑量之間的間隔及劑量的時間,例如在用餐前/用餐時/用餐後),將根據需要治療的哺乳動物的身份(例如體重)、特定化合物及其性質(例 如藥物動力學性質)、疾病或病症及其嚴重程度、以及所使用的具體組合物及方法而變化,但仍然可由本領域技術人員確定。
「治療(Treating)」或「治療(treatment)」意指至少減輕患者的疾病或病症。用於緩解疾病或病症的治療方法包括以任何常規可接受的方式使用本發明的化合物,例如用於阻止、延緩、預防、治療或治癒如上文所述的RIP1激酶介導的疾病或病症。
本發明的化合物可以經由任何合適的給藥途徑給藥,包括全身給藥及局部給藥。全身給藥包括口服給藥、腸胃外給藥、透皮給藥、直腸給藥及吸入給藥。腸胃外給藥是指除了腸內、透皮或吸入之外的給藥途徑,並且通常經由注射或輸注。腸胃外給藥包括靜脈內、肌肉內及皮下注射或輸注。吸入是指經由口腔或經由鼻腔吸入至患者肺部。局部給藥包括應用於皮膚。
本發明的化合物可以一次給藥或者根據給藥方案給藥,其中多個劑量是在不同間隔的給定時段給藥。例如,可以每天給藥一次、兩次、三次或四次劑量。可以施用劑量直至達到所需的治療效果或無限期以維持所需的治療效果。本發明化合物的合適給藥方案取決於該化合物的藥物動力學性質,例如吸收、分佈及半衰期,其可由本領域技術人員確定。此外,對於本發明化合物的合適給藥方案(包括給藥方案的持續時間),取決於待治療的疾病或病症、待治療疾病或病症的嚴重程度、待治療患者的年齡和身體狀況、待治療患者的病史、同時治療的性質、期望的治療效果以及本領域技術人員的知識及技能範圍內的類似因素。本領域技術人員將可進一步理解,考慮到個體患者對給藥方案的反應或隨著個體患者隨時間推移而需要改變,合適的給藥方案可能需要調整。總每日劑量範圍是從1毫克到2000毫克。
為了用於治療,本發明的化合物通常但不一定在給予患者之前配製成藥物組合物。因此,本發明還涉及包含本發明化合物及一或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。發明涉及一種藥物組合物,其中包含式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧 啶-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈或其藥學上可接受的鹽及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮或其藥學上可接受的鹽及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺,或其藥學上可接受的鹽及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮及一或多種藥學上可接受的賦形劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明還關於一種藥物組合物,其中包含式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽及一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽、一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈或其藥學上可接受的鹽、一或多種藥學 上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮或其藥學上可接受的鹽、一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽、一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈、一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮、一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。在另一個具體實施例中,提供一種藥物組合物,其中包含(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺、一或多種藥學上可接受的賦形劑及至少一種其他治療活性劑,具體地說是一或兩種其它治療活性劑,更具體地說是一種其它治療活性劑。
本發明的藥物組合物可以以散裝形式製備及包裝,其中可以提取有效量的本發明化合物,然後例如用粉劑、糖漿劑及注射用溶液給予 患者。或者,本發明的藥物組合物可以以單位劑量形式製備和包裝。一定劑量的藥物組合物含有至少治療有效量的本發明化合物(即式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽)。當以單位劑量形式製備時,藥物組合物可以含有1毫克至1000毫克的本發明化合物。
如本文所提供的,含有1毫克至1000毫克本發明化合物的單位劑型(藥物組合物)可以每天一次、兩次、三次或四次給藥,優選是每天一次、兩次或三次,更優選地是每天一次或兩次,以有效治療RIP1激酶介導的疾病或病症。
如本文所用,「藥學上可接受的賦形劑」是指涉及賦予組合物形式或稠度的材料、組合物或媒劑。當混合時,每種賦形劑必須與藥物組合物中的其它成分相容,從而避免將顯著降低本發明化合物給予患者的功效的相互作用及可能導致藥學上不可接受的藥物組合物的相互作用。另外,每種賦形劑當然必須具有足夠高的純度以使其是藥學上可接受。
通常將本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑調製成適於經由所要的給藥途徑給予患者的劑型。適用於本發明化合物的傳統劑型包括適用於(1)口服給藥例如片劑、膠囊、囊片、丸劑、錠劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑、溶液劑、乳劑、小藥囊劑及扁囊劑;(2)胃腸外給藥例如無菌溶液、懸浮劑及重組粉劑;(3)透皮給藥例如透皮貼劑;(4)直腸給藥例如栓劑;(5)吸入給藥例如氣溶膠及溶液;及(6)局部給藥例如霜劑、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑及凝膠劑。
合適的藥學上可接受的賦形劑將根據所選擇的特定劑型而變化。另外,可以選擇合適的藥學上可接受的賦形劑,使其特定功能可以用於組合物中。例如,可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑以促進產生均勻的劑型。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑以促進產生穩定的劑型。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑,因為當給藥至患者後有助於攜帶或運輸本發明的一化合物從一個器官或身體的一部分到另一個器官或身體的另一部分。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑以增強患者的依從性。
合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑:稀釋劑、填充劑、黏著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、助溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、香味掩蔽劑、著色劑、防結塊劑、濕潤劑、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。本領域技術人員將理解,某些藥學上可接受的賦形劑可以具有多於一種功能的作用,並且可以作為替代功能,這取決於製劑中存在多少賦形劑以及製劑中存在何種其它成分。
本領域技術人員具有本領域的知識及技能,可以選擇合適的藥學上可接受的賦形劑用於本發明。另外,本領域技術人員可以利用許多描述藥學上可接受的賦形劑的資源,並可以用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本發明的藥物組合物是使用本領域技術人員已知的技術及方法製備。在本領域中通常使用的一些方法是描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。因此,本發明的另一個具體實施例是製備藥物組合物的方法,其步驟包括將式(I)或式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽與一或多種藥學上可接受的賦形劑混合。
在一個方面,本發明涉及局部劑型例如霜劑、軟膏劑、洗劑、糊劑或凝膠,其中包含有效量的本發明化合物及一或多種藥學上可接受的賦形劑。親脂性製劑例如無水乳膏及軟膏,通常含有衍生自脂肪醇及聚乙二醇的基質。其他添加劑包括醇、非離子性表面活性劑及抗氧化劑。對於軟膏劑,基質通常是油或油與蠟的混合物,例如凡士林。此外,通常含少量的抗氧化劑。因為組合物是局部應用,並且可以經由施用的總組合物以控制有效劑量,組合物中活性成分的百分比可以廣泛地變化。方便的濃度範圍是從0.5%至20%。
局部施加的凝膠還可以是可發泡的懸浮凝膠,其包含作為活性劑的本發明化合物、一或多種增稠劑、及視情況的分散劑/潤濕劑、pH調節劑、表面活性劑、推進劑、抗氧化劑、另外的發泡劑、螯合劑/多價螯合劑、溶劑、香料、著色劑、防腐劑,其中該凝膠是水性並形成均質泡沫。
在一個方面,本發明涉及可以經由吸入給藥的局部劑型,即經由鼻內及口腔吸入給藥。用於這種給藥的合適劑型,例如氣霧劑或定量吸入器,可以經由傳統的技術製備。鼻內噴霧劑可以用水性或非水性媒劑配製,並加入試劑例如增稠劑、緩衝鹽或酸或鹼以調節pH值、等滲調節劑或抗氧化劑。經由噴霧吸入的溶液可以用水性媒劑配製,並加入試劑例如酸或鹼、緩衝鹽、等滲性調節劑或抗微生物劑。
經由吸入或可發泡凝膠給藥的製劑通常需要使用合適的推進劑。用於吸入器或吹入器的例如明膠的膠囊及藥筒,可以使用合適的粉末基質例如乳糖或澱粉配製。
另一方面,本發明涉及固體口服劑型例如片劑或膠囊劑,其中含有效量的本發明化合物及稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預糊化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。口服固體劑型還可以含粘合劑。合適的粘合劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預糊化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型還可以含崩解劑。合適的崩解劑包括交聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、海藻酸及羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型還可以含潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
如本文所用,術語「烷基」代表具有特定碳原子數的飽和直鏈或支鏈烴基。術語「C2-C6)烷基」是指含有2至6個碳原子的烷基。烷基實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
當取代基術語例如「烷基」與其它取代基術語結合使用時,例如在「C2-C6)烷基-烷基」中,連接取代基術語「例如烷基」是包括多價部分,其中連接點是經由其連接取代基。通常,連接取代基是二價。「C3-C7)烷基-烷基-」的實例包括但不限於環戊基-甲基-。
術語「鹵基(C1-C4)烷基」代表在含有1至4個碳原子的烷基上的一或多個碳原子處含有一或多個相同或不同鹵素原子的基團。「鹵基(C1-C4)烷基」的實例包括但不限於-CF3(三氟甲基)、CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及六氟異丙基。
「烯基」是指含有至少1個且至多3個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基及丙烯基。
「烷氧基」是指含有經由氧連接原子連接烷基的「烷基-氧-」基團。例如,術語「(C1-C4)烷氧基」代表經由氧連接原子連接的含有至少1個且至多4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴。「(C1-C4)烷氧基」實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語「鹵基(C1-C4)烷氧基」係指含有經由氧連接原子連接的「鹵基(C1-C4)烷基」的「鹵烷基-氧-」基團,其「鹵基(C1-C4)烷基」是指在含有1至4個碳原子的烷基上的一或多個碳原子上含有一或多個相同或不同鹵素原子。「鹵基(C1-C4)烷氧基」的實例包括但不限於-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)、-OCH2CF3(三氟乙氧基)及-OCH(CF3)2(六氟異丙氧基)。
碳環基團是其中所有環成員都是碳原子的環狀基團,其可以是飽和、部分不飽和(非芳族)或完全不飽和(芳族)。術語「碳環」包括環烷基及芳基。
「環烷基」是指含有特定數目碳原子的非芳族飽和環烴基。例如,術語「(C3-C6)環烷基」是指含有三至六個環碳原子的非芳族飽和環狀烴基。「(C3-C6)環烷基」的實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「環烷基氧基」或「環烷氧基」是指含有經由氧連接原子連接的上述定義的環烷基的基團。「(C3-C6)環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
「芳基」是指包含含有6至10個碳原子的芳族、單環或雙環烴基並且具有至少一個芳族環的基團或部分。「芳基」的實例是苯基、萘基、茚基及二氫茚基(茚滿基)。通常,芳基是苯基。
術語「9-10員碳環-芳基」是指特別包含與5-6元飽和或部分飽和碳環稠合的苯基的雙環基團或部分。「9-10員碳環-芳基」的實例包括二氫茚基(茚滿基)及四氫萘基。
雜環基是具有至少兩個不同元素的原子作為環成員的環狀基團,該環狀基團可以是飽和、部分不飽和(非芳族)或完全不飽和(芳族)。
「雜環烷基」是指含有3-10個環原子的非芳族、單環或雙環基團,其是飽和且含有一或多個(通常一或兩個)獨立地選自氧、硫及氮的環雜原子。「雜環烷基」的實例包括但不限於吖丙啶基、硫雜丙環基、環氧乙烷基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,4-氧硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二噻烷基、嗎福啉基及硫代嗎啉基、以及二氫咪唑基。
「4員雜環烷基」的實例包括氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基及氮雜環丁烷基。
術語「5-6員雜環烷基」代表完全飽和的含有5或6個環原子的非芳族單環基團,其包括一或兩個獨立地選自氧、硫及氮的雜原子。5至6員雜環烷基的說明性實例包括但不限於吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基及二氫咪唑基。
「雜芳基」代表包含5至10個環原子,包括1至4個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子的芳族單環或雙環基團的基團或部分。該術語還包括雙環雜環-芳基,其含有稠合至雜環烷基環部分的芳基環部分或稠合至環烷基環部分的雜芳基環部分。
雜芳基的說明性實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、酮基-吡啶基(吡啶基-N-氧化物)、嗒基、吡基、嘧啶基、三基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、2,3- 二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊基、二氫苯并二氧雜芑基、苯并噻吩基、吲基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫苯并異噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹噁啉基、啈啉基、酞基、喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、及喋啶基。
術語「9-10員雜環-芳基」是指特別包含稠合至5-6員飽和或部分飽和雜環部分的苯基部分的雙環基團或部分。「9-10員雜環-芳基」的實例包括2,3-二氫苯并呋喃基(二氫苯并呋喃基)、2,3-二氫苯並噻吩基、1,3-苯并二氧雜環戊基、二氫苯并二氧雜芑基(二氫-1,4-苯并二氧雜芑基)、二氫吲哚基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。
如本文所用,「5-6員雜芳基」代表包含5或6個環原子的芳族單環基團,包括至少一個碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子。選定的5員雜芳基含有一個氮、氧或硫環雜原子,及視情況含有1、2或3個另外的氮環原子。選定的6員雜芳基含有1、2或3個氮環雜原子。5-員雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基及酮基-噁二唑基。選定的6員雜芳基包括吡啶基、酮基-吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基及三基。
如本文所用,「9-10員雜芳基」代表包含9或10個環原子的芳族環狀基團,包括至少一個碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子。定的9員雜芳基含有一個氮、氧或硫環雜原子,及視情況含有1、2或3個另外的氮環原子。選定的10員雜芳基含有1、2或3個氮環雜原子。9員雜芳基的實例包括7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、及咪唑并[1,2-b]嗒基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基及吲唑基。選定的10員雜芳基包括喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、啈啉基、酞基、喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基及喋啶基。
雙環雜芳基包括6,5-稠合的雜芳基(9員雜芳基)及6,6-稠合的雜芳基(10員雜芳基)基團。6,5-稠合的雜芳基(9員雜芳基)基團的實例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、吲基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基及咪唑并吡啶基。
除非另外指明,否則所有雙環系統可以連接在任一環上的任何合適的位置。
術語「鹵素」及「鹵基」代表氯、氟、溴或碘取代基。「酮基」代表雙鍵氧部分;例如,如果直接連接到碳原子上,則形成羰基部分(C=O)。「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」旨在表示基團-OH。如本文所用,術語「氰基」是指基團-CN。
如本文所用,術語「視情況經取代的」表示基團(例如烷基、環烷基、烷氧基、雜環烷基、芳基或雜芳基)或環或部分(例如碳環或雜環或部分)可以是未經取代,或者該基團、環或部分可以經一或多個如定義的取代基取代。在基團可以從多個可選群組中選擇的情況下,所選擇的基團可以是相同或不同。
術語「獨立地」是指當一個以上的取代基可以選自許多個可能的取代基時,這些取代基可以相同或不同。
術語「學上可接受的」是指在合理的醫學判斷範圍內,那些化合物(包括鹽)、物質、組合物及劑型,合適與人類及動物組織接觸而沒有過度毒性的刺激或其他問題或併發症,以及有相稱合理的利益/風險比。
本發明的化合物含有一個或多個不對稱中心(也稱為對掌性中心),例如對掌性碳或對掌性-SO-部分。存在於本發明化合物中的對掌性碳中心的立體化學,通常是以本文所述的化合物名稱及/或化學結構表示。含有一或多個對掌性中心的本發明化合物可以以外消旋混合物、非對掌性異構體混合物、富含對掌性異構體的混合物、富含非對掌性異構體的混合物、或以對掌性異構體或非對掌性異構體純的單獨立體異構體的形式存在。
在存在於本發明化合物中的對掌性碳中心的立體化學沒有在化合物名稱或在所附的化學結構表示的那些情況下,應該理解的是該化合物是以對掌性異構體或非對掌性異構體的混合物存在。可以理解的是,本領域技術人員可以使用本文所述的解離技術或使用其它傳統性解離技術而得到本文所述的任何立體異構性化合物混合物的(R)或(S)異構體。
可以使用本領域技術人員已知的方法解離本文所述化合物的單獨立體異構體(或可以是富含立體異構體的混合物)。例如,這種解離可以(1)經由形成非對掌性異構體鹽、複合物或其它衍生物;(2)經由與立體異構體特異性試劑的選擇性反應,例如經由酶促氧化或還原;或(3)經由對掌性環境中的氣-液或液相層析,例如對掌性載體(例如具有結合對掌性配體的二氧化矽)或在對掌性溶劑存在下進行。本領域技術人員將認識到當所需的立體異構體經由上述分離程序之一轉化為另一化學實體時,需要進一步的步驟來釋放所需的形式。或者是,合成特定的立體異構體可以經由使用光學活性試劑、作用物、催化劑或溶劑的不對稱性合成,或經由不對稱性轉化將一種對掌性異構體化成另一種對掌性異構體。
在整個說明書中提供的式(I)及/或(II)的各種基團及取代基的替代定義,旨在個別地特別描述本文揭示的各化合物種類以及一或多種化合物種類的基團。本發明的範圍包括這些基團及取代基定義的任何組合。本領域技術人員將可理解,本發明的化合物僅是被認為是「化學穩定」的彼等化合物。
如本文所用,術語「本發明的化合物」或「此發明的化合物」是指以任何形式如本文所定義的式(I)及/或(II)的化合物,即任何鹽或非鹽形式(例如作為游離酸或鹼形式、或作為鹽,特別是其藥學上可接受的鹽)及其任何物理形式(例如包括非固體形式(例如液體或半固體)及固體形式(例如無定形或結晶形式、特定多晶型形式、溶劑化物形式,包括水合物形式(例如單水合物、二水合物及半水合物))以及各種形式的混合物。
因此,本發明包括本文定義的式(I)及(II)的化合物,其為任何鹽或非鹽形式及其任何物理形式、以及各種形式的混合物。雖然這些包括在本發明內,但應理解,如本文所定義的任何鹽或非鹽形式以及其任何物理形式的式(I)及(II)的化合物,可以具有不同的活性、不同的生物利用度及不同的處理性質用於配製目的。
「治療(Treating)」或「治療(treatment)」是意指至少減輕患者的疾病或病症。用於減輕疾病或病症的治療方法包括以任何傳統上可接受的方式使用本發明的化合物,例如用於阻止、延緩、預防、治療或治癒如上文所述的RIP1激酶介導的疾病或病症。
如本文所用,術語「癌症」是指已經歷惡性轉化的細胞,使得對宿主生物體造成病態。經由完善的技術,特別是組織學檢查,可以容易地區分原發癌細胞與非癌細胞。本文使用的癌細胞的定義不僅包括原發性癌細胞,還包括衍生自原始癌細胞的任何細胞。這包括轉移的癌細胞,以及衍生自癌細胞的體外培養物及細胞系。當提到一種通常表現為實體腫瘤的癌症時,「臨床上可檢測的」腫瘤是基於腫瘤質量可檢測的腫瘤;經由例如電腦斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、X射線、超音波或體檢觸診的程序,及/或由於一種或多種癌症特異性抗原可以在從患者得到的樣品中檢測。腫瘤可以是造血性(或血液系統或血液學或血液相關的)癌症,例如衍生自血細胞或免疫細胞的癌症,其可以被稱為「液體腫瘤」。
治療「有效量」旨在表示當給予需要這種治療的患者時,足以實現如本文所定義的治療的化合物的量。因此,例如,式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的治療有效量是本發明藥劑的量,當其施用於需要其的人時,足以調節及/或抑制RIP1激酶的活性,使得由該活性介導的疾病狀況得以減輕、緩解或預防。對應於這種量的給定化合物的量將取決於因素例如特定化合物(例如特定化合物的效能(pIC50)、功效(EC50)、及生物半衰期)、疾病狀況及其嚴重程度、需要治療的患者的身份(例如年齡、大小及體重),但仍然可由本領域技術人員例行性地確定。類似地,化合物的治療持續時間及給藥時間(劑量之間的間隔及給藥的時間,例如在用餐前/用餐時/用餐後),將根據需要治療的 哺乳動物的身份(例如體重)、特定化合物及其性質(例如藥物動力學性質)、疾病或病症及其嚴重程度、以及所使用的特定組合物及方法而變化,但仍然可由本領域技術人員確定。
如本文所用,「藥學上可接受的賦形劑」是指涉及賦予組合物形式或稠度的材料、組合物或媒劑。當混合時,每種賦形劑必須與藥物組合物中的其它成分相容,從而避免將顯著降低本發明化合物給予患者的功效的相互作用及可能導致藥學上不可接受的藥物組合物的相互作用。另外,每種賦形劑當然必須具有足夠高的純度以使其是藥學上可接受。
本發明的化合物可以經由多種方法製備,包括熟知的標準合成方法。說明性的一般合成方法如下所述,且隨後在實施例中製備本發明的具體化合物。本領域技術人員將理解,如果本文所述的取代基與本文所述的合成方法不相容,則可以使用對反應條件穩定的合適保護基保護取代基。保護基團可以在反應順序中的適當時機點除去,以提供所需的中間體或目標化合物。在下面描述的所有方案中,根據合成化學的一般原理,對於敏感或反應性基團在必要時採用保護基。保護基是根據有機合成的標準方法操作(T.W.Green and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons(1991)併入供關於保護基的參考)。這些基團是使用本領域技術人員顯而易見的方法,在化合物合成的便利階段除去。方法的選擇以及反應條件和實施順序應與本發明化合物的製備一致。起始材料可商購獲得或者使用本領域技術人員已知的方法由市售起始材料製成。
本領域技術人員將會理解,參考以類似的方式進行的製備或經由其他製備的一般方法,可以包括例行參數的變化,例如時間、溫度、處理條件、試劑量的微小變化等。本文實例中提供的中間體的合成,是適用於使用合適的前驅體製備具有多種R基團的本發明中間體,如果需要時,所述前驅體可被保護,以達成與所述反應的相容性。
式(I)及式(II)的化合物可根據方案1、方案2、方案3,方案4或類似方法製備。式(I)及式(II)的化合物可以根據方案1或類似的方法製備。式A的芳基醛與(三苯基膦乙烯基)-乙醛的Wittig反應得到式B的不飽和醛。B的醛與肼的反應提供式C的二氫吡唑。1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-羧酸與式C的二氫吡唑在醯胺鍵形成條件下的偶合得到式D的化合物。移除式D化合物的第三丁氧基羰基後得到式E的外消旋性六氫吡啶。使用對掌性酸(例如(1R)-(-)-10-樟腦磺酸)處理式E的外消旋性六氫吡啶後得到式F的對掌性胺鹽。式F化合物與芳基鹵化物或芳基碸在親核性芳族取代條件下反應後得到式(II)化合物。
或者是,式(I)及式(II)的化合物可以經由進一步轉化另一種式(I)或式(II)化合物預先存在的官能基來製備。例如,在方案2中,具有羧酸酯(式G)的式(I)或式(II)的化合物可被水解以提供具有羧酸的新式(I)或式(II)的化合物(式H)。另外,式H化合物可以經由醯胺鍵形成反應進一步轉化,得到具有醯胺的式(I)或式(II)的替代化合物(式J)。
或者是,式(I)或式(II)的化合物可以根據方案3由式J的化合物製備。式J化合物的一級醯胺與氧氯化磷的反應得到具有腈的式(I)化合物(式K)。
或者是,式(I)或式(II)的化合物可以根據方案4由另一種具有預先存在鹵基的式(I)或式(II)的化合物(式L)製備。式L化合物與一級或二級胺在親核性芳族取代條件下反應得到式M化合物。
方案1:式(I)或式(II)化合物的合成
以下實例說明本發明。這些實例不是為了限制本發明的範圍,而是為了給本領域技術人員製備及使用本發明的化合物、組合物及方法提供指引。儘管描述本發明的特定實例,但是本領域技術人員將理解,可以在不脫離本發明的精神及範圍的情況下進行各種改變及修改。
本文所述的反應適用於製備如本文所定義的具有多種不同取代基(例如R1、R2等)的式(I)及(II)的化合物。本領域技術人員將理解,如果本文所述的取代基與本文所述的合成方法不相容,則可以使用對反應條件穩定的合適保護基保護取代基。保護基團可以在反應順序中的適當時機點除去,以提供所需的中間體或目標化合物。合適的保護基團以及使用這種合適的保護基團保護及去保護不同取代基的方法是本領域技術人員所熟知;其實例可見於T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley & Sons,NY,1999。
本文所述的中間物及最終化合物的名稱是使用ChemDraw,Struct=Name Pro 12.0,ChemBioDraw Ultra的一部份,可得自CambridgeSoft.100 CambridgePark Drive,Cambridge,MA 02140 USA(www.cambridgesoft.com)中的命名程序產生。
本領域技術人員將會理解,在某些情況下,這些程序可以將結構上描繪的化合物命名為該化合物的互變異構體。應該理解的是,任何提及命名的化合物或結構上描述的化合物意在包括這些化合物的所有互變異構體及其互變異構體的任何混合物。
1H NMR光譜是在Bruker DPX 400、Bruker Advance DRX、Varian Unity 400光譜儀或JEOL Delta上,全部都是在400MHz操作,並在CDCl3或DMSO-d 6 中記錄。使用的內標是四甲基矽烷或殘留的質子化溶劑,在CDCl3是7.25ppm,DMSO-d 6 是2.50ppm。化學位移以百萬分率(ppm)表示。NMR的縮寫如下:s=單峰,d=雙峰,t=三重峰,m=多重峰,br s=寬單峰,dd=雙雙峰,dt=雙三重峰,tt=三三重峰,ddd=雙二重峰的二重峰,sextuplet of d=雙六重峰。J表示以赫茲測量的1H NMR偶合常數。
質譜是在Waters ZQ質譜儀上使用交替掃描正及負模式電噴霧游離記錄。錐電壓:20或5V。
對掌性HPLC方法1:在CHIRALPAK® AD-H是使用4.6×150毫米管柱,庚烷/EtOH 50/50含0.1%異丙胺在254毫微米,流速1毫升/分鐘。
對掌性HPLC方法2:在CHIRALPAK® IE是使用250×4.6 5微米,庚烷/EtOH 70/30+0.1% TFA+0.3% TEA,流速1.5毫升/分鐘,在40℃。
LC/MS方法1:HPLC是在X-Select CSH C18 XP管柱(2.5微米30 x 4.6毫米內徑)進行,用0.1%甲酸水溶液(溶劑A)及乙腈中的0.1%甲酸(溶劑B)洗提,使用以下洗提梯度0-3分鐘:5%至100% B,3-4分鐘:100% B,在流速1.8毫升/分鐘在40℃。
LC/MS方法2:Analytical HPLC是在X-Select CSH C18 XP管柱(2.5微米30 x 4.6毫米內徑)進行,用0.1%甲酸水溶液(溶劑A)及乙腈中的0.1%甲酸(溶劑B)洗提,使用以下洗提梯度0-4分鐘:0%至50% B,在流速1.8毫升/分鐘在40℃。
在下面的實驗描述中,可以使用以下縮寫:
在氮氣壓下在50℃攪拌的純肼單水合物(150毫升,3.1莫耳)中加入3-苯基丙烯醛在tBuOH(150毫升)中的溶液(100毫升,794毫莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌15小時並在真空中蒸發後得到5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑(115.7克,791毫莫耳,純度:57%,回收率:100%) 之黃色油。該產物不經進一步純化即用於下一步反應。LCMS(m/z)147(M+H+),滯留時間:1.38分鐘,LC/MS方法1。
在5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑(105克,718毫莫耳)、1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-羧酸(186.16克,796毫莫耳)及TEA(0.2升,1.4莫耳)於THF(1升)在氬氣壓下攪拌在0℃的溶液中逐份加入固體HATU(328克,862毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌72小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到深紅色油。加入EtOAc(1升)並將得的有機溶液依序用氯化銨(600毫升)、水(2 x 600毫升)及鹽水(600毫升)清洗。分離後,將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到棕色油性固體。將此殘留物用熱乙醇結晶(在60℃溶解),過濾後得到4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(127.4克,356毫莫耳,純度:100%,回收率:50%)之白色固體。LCMS(m/z)358(M+H+),滯留時間:2.67分鐘,LC/MS方法1。
在4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(127.4克,356毫莫耳)於DCM(1升)在0℃攪拌的溶液中逐滴加入HCl在CPME中的3M溶液(200毫升,600毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌72小時。在5℃逐滴加入HCl在Et2O中的2M溶液(356毫升,713毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌15小時。將沈澱物過濾,用iPr2O清洗並在45℃的高真空中乾燥後得到(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(104.5克,356毫莫耳,純度:84%,回收率:100%)之白色固體。LCMS(m/z)258(M+H)+,滯留時間:0.92分鐘,LC/MS方法1。
在(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(104克,354毫莫耳)於DCM(400毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入氫氧化鈉在水中的1M溶液(460毫升,460毫莫耳)。將反應混合物攪拌直到完全溶解。分離後,將水溶液層用DCM(1 x 400毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得 到自由態鹼之淡黃色油。將此殘留物部份溶解在EtOH(500毫升)中,並逐份加入固體(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(82克,354毫莫耳)。將混合物在迴流下加熱,以50-100毫升逐份加入EtOH直到完全溶解,並使混合物緩慢冷卻至室溫。經72小時後,將固體過濾,用EtOH清洗並在50℃的高真空下乾燥後得到(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(64.1克,131毫莫耳,純度:100%,回收率:37%)之乳色結晶體。LCMS(m/z)258(M+H)+,滯留時間:0.66分鐘,LC/MS方法1。對掌性HPLC方法1:7.76分鐘,% ee=100%。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮(1R)-10-樟腦磺酸鹽(200毫克,0.41毫莫耳)及4-(苄硫基)-2-氯嘧啶(102毫克,0.43毫莫耳)於MeCN(5毫升)在室溫的懸浮液中加入整份純的DIPEA(0.18毫升,1.02毫莫耳)。將反應瓶密封並將混合物在100℃攪拌1.75小時並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAC/EtOH 3:1)100/0至90/10]後得到(S)-(1-(4-(苄硫基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(45毫克,0.09毫莫耳,純度:100%,回收率:23%)之灰色粉末。LCMS(m/z)458(M+H)+,滯留時間:2.92分鐘,LC/MS方法1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.02(d,J=5.3Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,2H),7.28(m,7H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),6.52(d,J=5.3Hz,1H),5.32(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),4.67(d,J=12.9Hz,2H),4.39(s,2H),3.49(dd,J=18.5,12.4Hz,1H),3.38(m,1H),3.00(m,2H),2.68(dd,J=18.9,3.1Hz,1H),1.88(d,J=11.6Hz,1H),1.74(d,J=12.3Hz,1H),1.44(m,2H)。
實例2-76是以類似的方式合成。對於步驟5,DIPEA可以用TEA、碳酸銫或碳酸鉀替代;溫度可從80變化至150℃;MeCN可以用DMF替代。在實例2至7中,在此產物是外消旋性,省略樟腦磺酸鹽的非對掌選擇性結晶化(步驟4)。對於實例62及68至76,經由F.Hirayama et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry,10,1509-1523(2002)敘述的步 驟,用THF替代苯,合成3-(3-酮基丙-1-烯-1-基)苄腈。對於步驟2,將HATU用PyBroP®替代。
在3,5-二氟苯甲醛(50克,352毫莫耳)於THF(300毫升)在氮氣壓下在室溫攪拌的溶液中加入(三苯基膦乙烯基)乙醛(118克,387毫莫耳)。將反應混合物在80℃攪拌15小時並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至90/10)後得到-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(25.6克,91毫莫耳,純度:60%,回收率:26%)之黃色粉末。LCMS(m/z)169(M+H)+,滯留時間:2.28分鐘,LC/MS方法1。
在肼單水合物(11.1毫升,228毫莫耳)於乙醇(30毫升)的溶液中,在室溫下加入乙酸(14.8毫升,259毫莫耳)。將反應混合物加熱至45℃並在20分鐘內逐份加入固體3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(25.6克,152毫莫耳)。將反應瓶密封並加熱至80℃經21小時。將反應混合物在真空中濃縮。將黃色殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)100/0至75/25]後得到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑(20克, 110毫莫耳,純度:63%,回收率:72%)之橙色油。LCMS(m/z)183(M+H)+,滯留時間:1.89分鐘,LC/MS方法1。
在1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-羧酸(25.2克,110毫莫耳)於DCM(300毫升)的溶液中,在室溫下加入PyBroP®(53.7克,115毫莫耳)及DIPEA(21.09毫升,121毫莫耳)。攪拌5分鐘後,加入5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑(20克,110毫莫耳)。將反應攪拌5小時並在真空中濃縮。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)100/0至50/50]後得到4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯。將4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯溶解在DCM(500毫升)中,並在室溫下加入HCl在CPME中的3M溶液(91毫升,274毫莫耳)。將反應在室溫攪拌24小時。將沈澱物過濾,用DCM(2 x 150毫升)及iPr2O(3 x 200毫升)清洗後得到(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(20克,60.6毫莫耳,純度:90%,回收率:55%)之乳色粉末。LCMS(m/z)294(M+H)+,滯留時間:1.17分鐘,LC/MS方法1。
在(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(20克,60.6毫莫耳)於EtOH(50毫升)的溶液中加入氫氧化鈉的1M溶液(79毫升,79毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。加入DCM(150毫升)並將兩個液層分離。將水溶液層用DCM(2 x 150毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中蒸發後得到自由態鹼之油(17.3克)。將此殘留物溶解在EtOH(50毫升)中並在室溫下加入(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(14.09克,06.6毫莫耳)。將所得的懸浮液在60℃加熱30分鐘。然後將溶液蒸乾並將部份結晶的粗固體懸浮並稠漿化在乙醇(50毫升)中,以將其完全轉化成結晶的形式,並將此懸浮液蒸乾後得到淡橙色結晶固體。將此固體從EtOH(300毫升)再結晶後得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(7克,13.3毫莫耳,純度:100%, 回收率:22%)之白色粉末。LCMS(m/z)294(M+H)+,滯留時間:1.17分鐘,LC/MS方法1。對掌性HPLC方法1:2.58及3.26分鐘,% ee=99.2%。
在(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(350毫克,0.666毫莫耳)於MeCN(10毫升)的懸浮液中加入2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(80毫克,0.57毫莫耳)及DIPEA(0.291毫升,1.66毫莫耳)。將反應瓶密封,在120℃加熱並攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[DCM:MeOH(100:0至95:5)]。用Et2O碾製後得到((S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮(110毫克,0.293毫莫耳,純度:100%,回收率:44%)之白色泡沫。LCMS(m/z)376(M+H)+,滯留時間:2.12分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.25(s,1H),7.12(tt,J=9.4,2.2Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,2H),5.34(dd,J=12.0,4.9Hz,1H),3.81(m,2H),3.48(ddd,J=19.0,12.0,1.3Hz,1H),3.29(m,1H),3.09(m,2H),2.75(ddd,J=19.0,4.9,1.5Hz,1H),2.32(s,3H),1.91(d,J=11.8Hz,1H),1.77(d,J=11.8Hz,1H),1.57(m,2H)。
在(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(300毫克,0.57毫莫耳)於MeCN(30毫升) 的懸浮液中加入6-氯嘧啶-4-腈(80毫克,0.57毫莫耳)及DIPEA(0.25毫升,1.43毫莫耳)。將反應瓶密封並在80℃加熱2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)100/0至70/30]。在iPr2O中碾製,過濾後得到(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈(130毫克,0.33毫莫耳,純度:100%,回收率:58%)之淡黃色粉末。LCMS(m/z)397(M+H)+,滯留時間:2.48分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)69 ppm 8.54(s,1H),7.57(s,1H),7.26(s,1H),7.12(tt,J=9.4,2.1Hz,1H),6.84(d,J=6.5Hz,2H),5.34(dd,J=12.0,4.9Hz,1H),4.47(br.s,2H),3.49(ddd,J=19.0,12.0,1.0Hz,1H),3.43(tt,J=11.4,3.7Hz,1H),3.13(br s,2H),2.75(ddd,J=19.2,4.9,1.5Hz,1H),1.95(d,J=12.7Hz,1H),1.81(d,J=12.7Hz,1H),1.48(m,2H)。
實例79-107是以類似於實施例77及78的方式合成。對於步驟5,DIPEA可以用TEA替代且溫度可以從80變化至50℃。對於步驟2,EtOH及AcOH在80℃的組合可以用Et2O在室溫替代。對於步驟3,PyBroP®可以用HATU替代。對於實例84起始產物是2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑。
在5-氟菸鹼醛(43.8克,343毫莫耳)於THF(300毫升)在氬氣壓及室溫下攪拌的溶液中逐份加入固體2-(三苯基膦乙烯基)乙醛(112克,360毫莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌過夜。將反應混合物在真空中蒸發後得到棕色固體。粗固體用甲苯(100毫升)處理其導致三苯基膦氧化物的沈澱,將其過濾並丟棄。將所得的過濾液蒸乾並再度用甲苯(50毫升)處理其導致更多三苯基膦氧化物的沈澱,將其過濾並丟棄。將所得的過濾液蒸乾後得到結晶化的橙色油。將殘留物連續在最少量的熱EtO中再結晶兩次後得到3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(26.6克,176毫莫耳,純度:91%,9%三苯基膦氧化物,回收率:51%)之淡棕色結晶體。LCMS(m/z)152(M+H)+,滯留時間:1.45分鐘,方法1。將過濾液蒸發並溶解在熱EtOH(25毫升)且在室溫結晶,過濾後得到3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(8.7克,57.4毫莫耳,純度:98%,2%三苯基膦氧化物,回收率:17%)之淡棕色結晶體。LCMS(m/z)152(M+H)+,滯留時間:1.47分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,CDCl3)69 1 ppm 9.77(d,J=7.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.55(d,J=2.7Hz,1H),7.60(dt,J=8.9,2.2Hz,1H),7.51(d,J=15.9Hz,1H),6.79(dd,J=7.4Hz,1H)。
在肼單水合物(13.5毫升,278毫莫耳)於EtOH(300毫升)在0℃攪拌的溶液中加入純的乙酸(17.2毫升,301毫莫耳)。然後將反應混合物在45℃加熱並逐份加入固體3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(35克,232毫莫耳)。將反應混合物在80℃攪拌過夜。將反應混合物在100℃再攪拌5小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到橙色油。將其用水(200毫升)處理且隨後加入NaHCO3飽和溶液直到pH 7。將此水溶液層用DCM(2 x 300毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由Na2SO4乾燥,並在真空中蒸發後得到3-(4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(36.8克,203毫莫耳,純度:91%,9%三苯基膦氧化物,回收率:88%)之帶有固體的橙色油。LCMS(m/z)166(M+H)+,滯留時間:0.88分鐘,LC/MS方法1。此固體不經進一步純化用於下一步反應。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.42(m,2H),7.51(dt,J=9.2,2.1Hz,1H),6.86(s,1H),4.82(t,J=10Hz,1H),3.22(ddd,J=17,10.8,1.7Hz,1H),2.68(ddd,J=17.1,10,1.5Hz,1H)。
在3-(4,5-二氫-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(33.5克,203毫莫耳)於THF(500毫升)在氮氣壓及室溫下攪拌的溶液中逐份加入純的4-(1H-咪唑-1-羰基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(56.7克,203毫莫耳)。將反應混合物在80℃攪拌72小時。加入DCM(1升),並將混合物依序用0.5M HCl(600毫升)、NaHCO3飽和溶液(600毫升)及鹽水(600毫升)清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥並在真空中蒸發後得到4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(60.72克,161毫莫耳,純度:96%,回收率:79%)之橙色油。該油未經進一步純化即用於下一步反應。LCMS(m/z)377(M+H)+,滯留時間:2.30分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.46(d,J=2.7Hz,1H),8.29(m,1H),7.46(dt,J=9.8 and 2.3Hz,1H),7.27(s,1H),5.40(dd,J=12.0 and 5.3Hz,1H),4.96(dd,J=12.0 and 5.1Hz,1H),4.02-3.80(m,4H),3.51(ddd,J=19.0,12.0 and 1.5Hz,1H),3.23(tt,J=15.0 and 3.6Hz,1H),2.83(ddd,J=19.0,5.2 and 1.7Hz,1H),1.91-1.62(m,4H),0.94(s,9H)。
在4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(60克,159毫莫耳)於DCM(300毫升)在氮氣壓及室溫下攪拌的溶液中逐份加入HCl在Et2O中的2M溶液(300毫升,600毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將固體過濾,依序用乙腈及Et2O清洗後得到棕色固體。加入1M NaOH溶液(335毫升,335毫莫耳)及DCM(400毫升)。將混合物攪拌至固體完全溶解。分離後,將水溶液層用DCM(400毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由Na2SO4乾燥,在真空中蒸發後得到(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮(29.6克,107毫莫耳,純度:100%,回收率:67%)之深棕色油。該油未經進一步純化即用於下一步反應。 LCMS(m/z)277(M+H)+,滯留時間:0.37分鐘,LC/MS方法2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.46(d,J=2.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.45(dt,J=9.7,2.3Hz,1H),7.23(s,1H),5.40(dd,J=12.0,5.1Hz,1H),3.50(ddd,J=19.0,12.0,1.4Hz,1H),3.13(tt,J=11.7,3.7Hz,2H),2.95(m,2H),2.82(ddd,J=19.0,5.1,1.7Hz,1H),2.51(m,2H),1.70(m,1H),1.60(m,1H),1.41(m,2H)。
在(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮(30克,109毫莫耳)於EtOH(100毫升)在室溫下攪拌的溶液中加入固體(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(22.7克,96毫莫耳)。將混合物在迴流下加熱。逐份加入EtOH直到完全溶解(190毫升)並使混合物冷卻至室溫。經15小時後,將固體過濾,用EtOH清洗並在50℃的真空中形成粗產物之乳色結晶體。從熱乙醇(250毫升)再結晶,隨後過濾並用乙醇清洗後得到部份外消旋性的產物,經由HPLC分析具有54%的對掌性異構體過量。從熱乙醇(250毫升)進行第二次再結晶且當溫度下降至34℃時將產物過濾。將產物用EtOH清洗並乾燥後得到(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽(10克,19.7毫莫耳,純度:100%,回收率:18%)。LCMS(m/z)277(M+H)+,滯留時間:0.38分鐘,LC/MS方法2。對掌性HPLC方法2:10.6及12.8分鐘,% ee=97.9%。第二批次隨後從放置的過濾液結晶出來,將其過濾後得到更多的產物(3.46克,6.8毫莫耳,純度:100%,回收率:6%)。對掌性HPLC方法2:10.7及12.8分鐘,% ee=98.6%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.49(d,J=2.7Hz,1H),8.46(br s,2H),8.29(m,1H),7.49(dt,J=9.6,2.1Hz,1H),7.31(s,1H),5.41(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),3.53(ddd,J=19.0,12.0,1.4Hz,1H),3.38-3.24(m,3H),3.04-2.94(m,2H),2.90(d,J=14.6Hz,1H),2.85(ddd,J=19.1,5.2,1.5Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.40(d,J=14.6Hz,1H),2.25(dt,J=18.1,3.9Hz,1H),2.02-1.92(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.80(d,J=18Hz,1H),1.35-1.23(m,2H),1.04(s,3H),0.74(s,3H)。
在(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(500毫克,0.983毫莫耳)於MeCN(10毫升)的懸浮液中加入6-氯嘧啶-4-甲醯胺(155毫克,0.98毫莫耳)及DIPEA(0.429毫升,2.46毫莫耳)。將反應密封並在120℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/MeOH 100/0至95/5)。將合適的洗提分合併,在真空中濃縮,並從MeCN再結晶後得到(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(200毫克,0.503毫莫耳,純度:100%,回收率:51%)之白色粉末。LCMS(m/z)398(M+H)+,滯留時間:1.52分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.54(s,1H),8.47(d,J=2.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.48(dd,J=9.8,1.8Hz,1H),7.30(s,2H),5.41(dd,J=12.2,5.2Hz,1H),4.45(m,2H),3.53(ddd,J=19.0,12.1,1.1Hz,1H),3.41(m,1H),3.09(m,2H),2.84(dd,J=19.0,5.2,1.5Hz,1H),1.91(d,J=12.0Hz,1H),1.82(d,J=12.2Hz,1H),1.47(雙六重峰,J=12.5,3.6Hz,2H)。
將0.8克(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺在1000rpm於20毫升ACN中在25℃混合約2小時。然後將懸浮液在真空過濾。收集母液。將0.5克(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺懸浮在母液中。將懸浮液在25℃混合約5天。然後將懸浮液在14000RPM的旋轉速度下離心過濾2 x 1分鐘。將所得的濕餅塊在約50℃的真空爐中乾燥約4小時,並在無加熱的真空下進一步乾燥約2天後得到結晶的(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(化合物A-形式1)。
此物質(化合物A-形式1)的X-射線粉末繞射(XRPD)圖案是列在圖13。繞射角及d-間距的總結是在下面表I中列出。XRPD分析是使用Rigaku MiniFlex II SC(Scintillator Counter))檢測器在型號為 Miniflex II的Rigaku X射線粉末繞射儀上進行。擷取條件包括:Cu Kα輻射,發電機電壓:30kV,發電機電流:15mA,起始角度:2.0° 2θ,結束角度:40.0° 2θ,步寬:每步0.040° 2θ,計數時間:0.5秒。樣品是經由將數毫克物質包裝在零背景樣品架座上而製備,使用載玻片將其輕輕弄平以得到薄層粉末。
標題化合物的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖是在TA Q2000差示掃描量熱計上記錄並列在圖14。在非緊密密封的鋁盤中使用10℃/分鐘的加熱速率進行實驗。化合物A-形式1的DSC熱分析圖在約195℃顯示起始溫度的吸熱峰。本領域技術人員將理解吸熱的起始溫度可以根據實驗條件而變化。
將3.5克(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺在1000rpm於25毫升ACN中在25℃混合約5天。然後將懸浮液在真空過濾。使用母液沖洗餅塊。將所得的濕餅塊在約50℃的真空爐中乾燥約15小時後得到結晶的(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(化合物A-形式1)。
此物質(化合物A-形式1)的X-射線粉末繞射(XRPD)圖案是與在步驟7a(小量純化)得到的結晶(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(化合物A-形式1)一致。
將0.2克(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺溶解在40℃的0.5毫升DMSO(2.5倍體積)中。然後將溶液通過0.2微米注射針過濾器過濾。將過濾液植入1毫克形式2的晶種。將植晶的溶液冷卻至5℃並在5℃保持三天。將由過濾將固體收集。將濾餅用~1毫升MTBE(甲基第三丁基醚)清洗並在環境溫度的真空下乾燥不少於16小時。
將0.3克(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺加入0.4毫升DMSO中,其預先加熱至40℃以製備飽和的溶液。用0.2微米注射針過濾器過濾溶液以除去未溶解的固體。將過濾液迅速冷卻至4℃並在4℃保持五天。經由過濾收集固體。將濾餅用MTBE沖洗以移除DMSO殘留物。將沖洗後的濾餅在環境溫度的真空下乾燥不少於16小時。
此物質(形式2)的X-射線粉末繞射(XRPD)圖案是列在圖15。繞射角及d-間距的總結是在下面表II中列出。XRPD分析是在Panalytical X射線粉末繞射儀上進行。擷取條件包括:Cu Kα輻射,發電機電壓:40kV,發電機電流:40mA,起始角度:2.0° 2θ,結束角度:40.0° 2θ,步寬:每步0.0167° 2θ,每步32秒。樣品是經由將~10毫克物質包裝在零背景矽晶圓架座上而製備,使用載玻片將其輕輕弄平以得到薄層粉末。
標題化合物形式2的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖是在TA Q2000差示掃描量熱計上記錄並列在圖16。在非緊密密封的鋁盤中使用10℃/分鐘的加熱速率進行分析。化合物A-形式2的DSC熱分析圖在約181.4℃的起始溫度下顯示第一次主要吸熱,接著是在195.5℃的起始溫度下顯示次要吸熱。本領域技術人員將理解吸熱的起始溫度可以根據實驗條件而變化。
實例109-117是使用在類似方式中的步驟1-6合成。對於步驟6,DIPEA可以用TEA替代。
將4-胺基-2-氯嘧啶(1.3克,10.03毫莫耳)懸浮在Ac2O(9.47毫升,100毫莫耳)中,隨後在140℃加熱3小時。將反應冷卻至室溫後加入Et2O(50毫升)并將所得的沈澱物過濾。將此固體經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)90/10至50/50]後得到N-(2-氯嘧啶-4-基)乙醯胺(500毫克,2.91毫莫耳,純度:100%,回收率:29%)之白色粉末。LCMS(m/z)172及174(M+H)+,滯留時間:1.29分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(250毫克,0.476毫莫耳)於MeCN(2.5毫升)的懸浮液中加入N-(2-氯嘧啶-4-基)乙醯胺(90毫克,0.523毫莫耳)及DIPEA(0.25毫升,1.43毫莫耳)。將反應瓶密封,在150℃加熱並攪拌24小時。將反應混合物在真空中蒸發。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)90/10至50/50]後得到(S)-N-(2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺(100毫克,0.23毫莫耳,純度:100%,回收率:49%)之乳色粉末。LCMS(m/z)429(M+H)+,滯留時間:1.80分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.30(s,1H),8.20(d,J=5.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(m,1H),7.21(d,J=5.5Hz,1H),7.16(m,1H),6.87(m,1H),5.42(dd,J=12.1,5.3Hz,1H),4.65(d,J=12.7Hz,2H),3.52(ddd,J=18.8,12.2,1.1Hz,1H),3.36(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),2.95(m,2H),2.77(dd,J=18.5,436Hz,1H),2.08(s,3H),1.85(d,J=12.2Hz,1H),1.75(d,J=12.7Hz,1H),1.44(m,2H)。
實例119及120是在類似的方式下合成。
在2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.12克,6.7毫莫耳)於MeCN(70毫升)在室溫攪拌的溶液中加入整份1-甲基六氫吡(0.86毫升,7.4毫莫耳)及DIPEA(1.8毫升,10.1毫莫耳)。將反應混合物在82℃攪拌15小時,在真空中蒸發後得到橙色固體。將固體溶解在EtOAc(100毫升)中並依序用氯化銨飽和水溶液(20毫升)及水(20毫升)清洗。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 50毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到橙色固體。將水溶液再度用DCM(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到橙色固體。將合併的殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至40/60]後得到2-氯-5-氟-4-(4-甲基六氫吡-1-基)嘧啶(540毫克,2.3毫莫耳,純度:100%,回收率:35%)之橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.20(d,J=6.4Hz,1H),3.71(t,J=5.0Hz,4H),2.41(t,J=5.0Hz,4H),2.21(s,3H)。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(200毫克,0.41毫莫耳)於MeCN(2.5毫升)的懸浮液中加入2-氯-5-氟-4-(4-甲基六氫吡-1-基)嘧啶(104毫克,0.45毫莫耳)及DIPEA(0.18毫升,1.02毫莫耳)。將反應瓶密封,在120℃加熱並攪拌72小時。將反應混合物在真空中蒸發。將粗產物經由管柱層析法在NH2矽膠上純化[(EtOH/EtOAc 4:1)/CyH 0-25%]後得到(S)-(1-(5-氟-4-(4-甲基六氫吡-1-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(76毫克,0.17毫莫耳,純度:95%,回收率:41%之淡黃色殘留物。LCMS(m/z)452(M+H)+,滯留時間:1.28分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.89(d,J=6.6Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.23(m,2H),7.10(d,J=7.2Hz,2H),5.30(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),4.50(d,J=13.1Hz,2H),3.60(m,4H),3.48(ddd,J=18.8,12.0,1.1Hz,1H),3.31(tt,J=11.5,3.6Hz,1H), 2.87(m,2H),2.67(J=18.8,4.6,1.5Hz,1H),2.37(m,4H),2.19(s,3H),1.83(d,J=12.8Hz,1H),1.70(d,J=12.8Hz,1H),1.44(m,2H)。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(3克,6.14毫莫耳)、2,4-二氯嘧啶(1.1克,7.4毫莫耳)於MeCN(31毫升)在室溫下攪拌的懸浮液中加入TEA(2.1毫升,15.4毫莫耳)。將反應瓶密封並將反應混合物在80℃攪拌15小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到粉紅色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc 1:4)0-70%]後得到(S)-(1-(4-氯嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(0.288克,0.78毫莫耳,純度:100%,回收率:13%)之淡黃色固體及(S)-(1-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(2克,5.41毫莫耳,純度:100%,回收率:88%)之無色油。主要產物的LCMS(m/z)370及372(M+H)+,滯留時間:2.35分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(1-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(200毫克,0.54毫莫耳)及DIPEA(0.14毫升,0.81毫莫耳)於DMF(5毫升)在室溫下攪拌的溶液中加入整份的(S)-吡咯啶-3-醇(56.5毫克,0.65毫莫耳)。將反應混合物在140℃攪拌72小時並在真空下蒸發後得到黑色油。將此殘留物經由連續2次管柱層析法純化(MeOH/DCM 0-5%+1% TEA及NH2矽膠[(EtOH/EtOAc 4:1)/CyH 0-60%]後得到(S)-(1-(2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(25毫克,0.07毫莫耳,純度:100%,回收率:12%)之白色固體。這是一個意想不到的產品,來自(S)-(1-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮與二甲胺(從DMF分解)的反應。LCMS(m/z)379(M+H)+,滯留時間:1.62分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84(d,J=5.9Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.10(d,J=7.2Hz,2H),6.03(d,J=5.9Hz,1H),5.31(dd,J=11.9,4.6Hz,1H),4.35(m,2H),3.49(ddd,J=19.0,12.0,1.5Hz,1H),3.37(tt,J=11.6,3.8Hz,1H),3.03(s,6H),2.92(m,2H),2.67(ddd,J=19.0,4.7,1.9Hz,1H),1.86(d,J=12.9Hz,1H),1.73(d,J=12.9Hz,1H),1.45(m,2H)。
在2-氯嘧啶-5-羧酸(2克,12.6毫莫耳)於DCM(100毫升)及數滴DMF的懸浮液中,在0℃加入草醯氯在DCM中的2M溶液(6.3毫升,12.6毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並在真空中蒸發。在氨於二噁烷中的0.5M溶液(25.2毫升,12.6毫莫耳)在0℃加入乙醯氯在DCM中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物在真空中蒸發並加入水(300毫升)。將所得的沈澱物過濾並用iPr2O(2 x 50毫升)清洗後得到2-氯嘧啶-5-甲醯胺(1.2克,7.6毫莫耳,純度:82%,回收率:60%)之乳色粉末。LCMS(m/z)158及160(M+H)+,滯留時間:0.76分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(250毫克,0.48毫莫耳)於MeCN(2.5毫升)的懸浮液中加入2-氯嘧啶-5-甲醯胺(82毫克,0.52毫莫耳)及DIPEA(0.25毫升,1.4毫莫耳)。將反應瓶密封,在150℃攪拌並加熱24小時。將反應混合物在真空中蒸發。將粗產物經由在MeCN中再結晶純化後得到(S)-2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺(116毫克,0.28毫莫耳,純度:100%,回收率:59%)之乳色粉末。LCMS(m/z)415(M+H)+,滯留時間:2.08分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)69 1 ppm 8.76(s,2H),7.82(s,2H),7.28(s,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),6.87(m,1H),5.42(dd,J=12.1,5.2Hz,1H),4.72(d,J=12.9Hz,2H),3.52(dd,J=18.3,12.4Hz,1H),3.40(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),3.08(m,2H),2.78(dd,J=18.9,4.6Hz,1H),1.91(d,J=12.0Hz,1H),1.80(d,J=13.7Hz,1H),1.47(m,2H)。
在5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醯胺(500毫克,2.46毫莫耳)於EtOH(10毫升)及水(10毫升)在室溫攪拌的懸浮液中逐份加入過氧單硫酸鉀(3.02克,4.91毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。加入水(10毫升)及EtOAc(50毫升)。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 50毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到5-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-甲醯胺(350毫克,1.5毫莫耳,純度:100%,回收率:61%)之白色固體。LCMS(m/z)236及238(M+H)+,滯留時間:0.69分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(200毫克,0.394毫莫耳)於MeCN(5毫升)的懸浮液中加入DIPEA(0.17毫升,0.985毫莫耳),隨後加入25-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-甲醯胺(102毫克,0.433毫莫耳)。將反應瓶密封,在80℃攪拌並加熱16小時。將反應混合物在真空中蒸發。需要經由管柱層析法進行2次連續純化[CyH/(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至25/75]及(Et2O/丙酮60/40)以得到所要的產物之黃色油。將由用乙醚處理,過濾後得到(S)-5-氯-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(40毫克,0.093毫莫耳,24%)之黃色固體。LCMS(m/z)432及434(M+H)+,滯留時間:1.95分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47(d,J=2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.47(m,1H),7.29(s,1H),5.41(dd,J=11.8,5.0Hz,1H),4.60(d,J=13.0Hz,2H),3.52(ddd,J=19.0,12.0,1.4Hz,1H),3.38(m,1H),3.03(t,J=12.8Hz,2H), 2.85(ddd,J=19.2,5.2,1.6Hz,1H),1.89(d,J=13.5Hz,1H),1.78(d,J=12.4Hz,1H),1.46(m,2H)。
在2-氯嘧啶-4-羧酸(500毫克,3.15毫莫耳)於THF(30毫升)在室溫攪拌的溶液中逐份加入草醯氯在DCM中的2M溶液(4.7毫升,9.40毫莫耳)。在混合物中加入三滴DMF。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘並在室溫下的真空中蒸發30分鐘。在殘留物中加入THF(15毫升)及DCM(15毫升)並將混合物在40℃的真空中蒸發1小時。在殘留物中加入THF(30毫升)。加入環丙胺(1.4毫升,19.0毫莫耳)及DIPEA(2.4毫升,13.7毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌1小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液(50毫升)及DCM(50毫升)。分離後,將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至80/20)後得到2-氯-N-環丙基嘧啶-4-甲醯胺(390毫克,1.88毫莫耳,純度:100%,回收率:59%)之白色泡沫。LCMS(m/z)198及200(M+H)+,滯留時間:1.64分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(300毫克,0.61毫莫耳)及2-氯-N-環丙基嘧啶-4-甲醯胺(121毫克,0.61毫莫耳)於MeCN(2毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入整份純的DIPE攪拌1小時。將反應混合物在真空中蒸發。將 殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至50/50)。在iPr2O中碾製,過濾後得到(S)-N-環丙基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(90毫克,0.20毫莫耳,純度:100%,回收率:33%)之灰色粉末。LCMS(m/z)419(M+H)+,滯留時間:3.44分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.56(d,J=4.2Hz,1H),8.53(d,J=4.7Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),7.05(d,J=4.7Hz,1H),5.32(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),4.8(d,12.7Hz,2H),3.50(ddd,J=18.8,11.8,1.3Hz,1H),3.88(m,1H),3.00(m,2H),2.81(m,1H),2.68(ddd,18.8,4.6,1.7Hz,1H),1.91(d,11.4Hz,1H),1.78(d,11.4Hz,1H),1.48(m,2H),0.69(m,4H)。
實例126是在類似的方式下合成。
在2-嗎福啉基乙醇(0.870毫升,7.2毫莫耳)於THF(60毫升)在氮氣壓及0℃下攪拌的溶液中逐份加入在礦物油中的60% NaH(0.311克,7.8毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並再攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並逐份加入2,4-二氯-5-氟嘧啶(1克,6毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2.5小時。加入EtOAc(100毫升)及水(50毫升)。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 50毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到乳色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至80/20]後得到4-(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)乙基)嗎福啉(1.29克,4.9毫莫耳,純度:100%,回收率:82%)之無色油。LCMS(m/z)262及264(M+H)+,滯留時間:0.39分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(200毫克,0.41毫莫耳)於MeCN(5毫升)的懸浮液中加入4-(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)乙基)嗎福啉(118毫克,0.45毫莫耳)及DIPEA(0.18毫升,1.02毫莫耳)。將反應瓶密封,並在100℃加熱攪拌16小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到棕色油。將粗產物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc)80/20至70/30]後得到(S)-(1-(5-氟-4-(2-嗎福啉基乙氧基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(89毫克,0.18毫莫耳,純度:100%,回收率:45%)之黃色樹脂。LCMS(m/z)483(M+H)+,滯留時間:1.63分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.15(d,J=3.0Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.4Hz,2H),7.24(m,2H),7.11(d,J=7.4 Hz,2H),5.31(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),4.53(d,J=12.9Hz,2H),4.47(t,J=5.8Hz,2H),3.55(t,J=4.6Hz,4H),3.46(m,1H),3.35(m,1H),2.97(m,2H),2.69(t,J=5.8Hz,2H),2.66(m,1H),2.45(m,4H),1.88(d,J=11.8Hz,1H),1.74(d,J=11.8Hz,1H),1.47(m,2H)。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(600毫克,1.2毫莫耳)於MeCN(10毫升)的懸浮液中加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(177毫克,1.2毫莫耳)及DIPEA(0.54毫升,3.1毫莫耳)。將反應瓶密封,在150℃攪拌2小時後在真空中蒸發。將此殘留物溶解在DCM(100毫升)中並逐滴加入三溴化硼在DCM中的1M溶液(3.1毫升,3.1毫莫耳)。將混合物在0℃攪拌2小時。加入水(300毫升)及DCM(100毫升)。分離後,將水溶液層用DCM(100毫升)清洗。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至70/30]。在iPr2O中碾製,過濾後得到(S)-(1-(5-羥基嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(30毫克,0.09毫莫耳,純度:100%,回收率:7%)之乳色粉末。LCMS(m/z)352(M+H)+,滯留時間:2.04分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.17(s,1H),8.01(s,2H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.23(m,2H),7.10(d,J=7.4Hz,2H),5.30(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),4.49(d,J=12.7Hz,2H),3.49(dd,J=18.3,12.4Hz,1H),3.32(m,1H),2.87(m, 2H),2.67(dd,J=18.9,4.6Hz,1H),1.83(d,J=11.8Hz,1H),1.70(d,J=12.1Hz,1H),1.46(m,2H)。
在6-氯嘧啶-4-羧酸(1克,6.31毫莫耳)及DMF(9.8微升,0.126毫莫耳)於THF(60毫升)在氮氣壓及0℃攪拌的溶液中逐滴加入草醯氯在DCM中的2M溶液(4.73毫升,9.46毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並再攪拌1小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到棕色油。將此殘留物溶解在1,4-二噁烷(60毫升)中並加入整份乙醯肼(0.935克,12.6毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並再攪拌1小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到N'-乙醯基-6-氯嘧啶-4-肼(1.94克,9毫莫耳,純度:37%,回收率:143%)之灰色固體,其不再純化而進行下一個步驟。LCMS(m/z)215及217(M+H)+,滯留時間:1.38分鐘,LC/MS方法2。
在N'-乙醯基-6-氯嘧啶-4-肼(500毫克,2.3毫莫耳)於MeCN(25毫升)在氮氣壓及0℃攪拌的懸浮液中逐滴加入純的DIPEA(0.814毫升,4.66毫莫耳),隨後加入整份固體TsCl(1.333克,7毫莫耳)。使 反應混合物溫熱至室溫並再攪拌15分鐘。將反應混合物在真空中蒸發後得到橙色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至75/25%]後得到2-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(376毫克,1.9毫莫耳,純度:62%,回收率:82%)之灰色固體。LCMS(m/z)197及199(M+H)+,滯留時間:1.99分鐘,LC/MS方法2。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(200毫克,0.41毫莫耳)於MeCN(5毫升)的懸浮液中加入2-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(89毫克,0.450毫莫耳)及DIPEA(0.18毫升,1.02毫莫耳)。將反應瓶密封,在80℃加熱攪拌16小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到橙色油。將此粗產物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc)100/0至50/50]後得到(S)-(1-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮之灰色泡沫。用iPr2O處理後導致產物沈澱,其過濾後得到(S)-(1-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(162毫克,0.39毫莫耳,純度:100%;回收率:95%)之灰色固體。LCMS(m/z)418(M+H)+,滯留時間:2.06分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(d,J=0.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(dd,J=7.7,7.3Hz,2H),7.23(m,2H),7.11(d,J=7.3,2H),5.32(dd,J=11.9,4.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.50(ddd,J=18.9,12.0,1.4Hz,1H),3.44(m,1H),3.13(m,2H),2.69(ddd,J=18.9,4.6,1.7Hz,1H),2.61(s,3H),1.95(d,J=13.1Hz,1H),1.82(d,J=13.1,1H),1.51(m,2H)。
在2-氯嘧啶-4-羧酸(500毫克,3.15毫莫耳)及DMF(0.024毫升,0.32毫莫耳)於DCM(30毫升)在氮氣壓及0℃攪拌的懸浮液中逐滴加入草醯氯在DCM中的2M溶液(1.74毫升,3.47毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌3小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到橙色油。將此殘留物溶解在THF(20毫升)中並逐滴加入MeOH(0.14毫升,3.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌1小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(780毫克,4.5毫莫耳,純度:80%,回收率:143%)之棕色油。此化合物不再純化而進行下一個步驟。LCMS(m/z)173及175(M+H)+,滯留時間:1.86分鐘,LC/MS方法2。
在2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(750毫克,4.35毫莫耳)於甲醇(20毫升)在氮氣壓及0℃攪拌的溶液中逐份加入硼氫化鈉(329毫克,8.7毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌2小時。加入氯化銨的飽和水溶液(40毫升)及EtOAc(40毫升)。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 40毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,在真空中蒸發後得到棕色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[(EtOH/EtOAc 4:1)/CyH 0-40%]後得到(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(187毫克,1.3毫莫耳,純度:42%,回收率:30%)之淡黃色固體。LCMS(m/z)145及147(M+H)+,滯留時間:1.26分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(200毫克,0.41毫莫耳)於MeCN(5毫升)的懸浮液中加入(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(65毫克,0.45毫莫耳)及DIPEA(0.18毫升,1.02毫莫耳)。將反應瓶密封並在100℃加熱攪拌16小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到棕色油。將粗產物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc)100/0至80/20]後得到黃色油。沈澱至二異丙醚中,過濾後得到(S)-(1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(80毫克,0.22毫莫耳,純度:100%;回收率:54%)之灰色固體。LCMS(m/z)366(M+H)+,滯留時間:1.86分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.32(d,J=5.0,1H),7.32(dd,J=7.3,7.6Hz,2H)7.24(m,2H),7.11(d,J=7.3Hz,2H),6.69(d,J=5.0,1H),5.39(t,J=5.9Hz,1H),5.31(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),4.66(d,J=13.0,2H),4.34(d,J=5.9,2H),3.49(ddd,J=18.8,11.8,1.5Hz,1H),3.37(m,1H),2.95(m,2H),2.67(ddd,18.9,4.7,1.7Hz,1H),1.86(d,J=12.5,1H),1.74(d,J=13.0,1H),1.44(m,2H)。
在(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(700毫克,1.78毫莫耳)、MeOH(20毫升)、THF(20毫升)及水(10毫升)的溶液中加入LiOH(47毫克,1.96毫莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌3小時。將反應混合物在真空中蒸發。加入水(10毫升)並將由加入AcOH將pH調整至3。將所得的沈澱物過濾並溶解 在DCM(10毫升)中。將溶液用水(10毫升)清洗。將水溶液層用DCM(10毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中蒸發。將殘留物在Et2O中碾製後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸(590毫克,1.56毫莫耳,純度:100%,回收率:87%)之白色粉末。LCMS(m/z)380(M+H)+,滯留時間:2.27分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸(250毫克,0.659毫莫耳)於DCM(50毫升)的溶液中加入Et3N(0.138毫升,1毫莫耳)及HATU(263毫克,0.692毫莫耳)。在反應混合物中氣泡通入氨氣5分鐘。將反應混合物攪拌15小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘留物溶解在DCM(200毫升)中並依序用水(2 x 150毫升)、碳酸氫鈉飽和溶液(150毫升)及鹽水(150毫升)清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中濃縮。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/MeOH 100/0至95/5)後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺。在iPr2O中碾製,過濾後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺(85毫克,0.23毫莫耳,純度:100%,回收率:34%)之白色粉末。LCMS(m/z)379(M+H)+,滯留時間:1.98分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.76(s,2H),7.82(s,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.23(m,3H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),5.31(dd,J=11.8,4.4Hz,1H),4.72(d,J=12.7Hz,2H),3.50(dd,J=18.8,11.9Hz,1H),3.40(m,1H),3.08(m,2H),2.68((dd,J=18.8,3.2Hz,1H),1.98(d,J=12.3Hz,1H),1.79(d,J=12.3Hz,1H),1.47(m,2H)。
在(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(500毫克,1.7毫莫耳)及碳酸銫(1.11克,3.4毫莫耳)於DMF(2毫升)的溶液中加入2-氯噁唑-5-羧酸乙酯(359毫克,2.1毫莫耳)。將反應混合物在60℃攪拌3小時後在真空中濃縮。將殘留物溶解在EtOAc(20毫升)中,然後將其用水(10毫升)清洗。分離後,將有機層用鹽水(10毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中濃縮。將殘留物在己烷中沈澱後得到(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯(477毫克,1.1毫莫耳,純度:100%,回收率:65%)之白色固體。LCMS(m/z)433(M+H)+,滯留時間:2.53分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-乙基2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯(447毫克,1.0毫莫耳)於EtOH(10毫升)的溶液中加入氫氧化鈉的1M溶液(2.1毫升,2.1毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌3小時後在真空中濃縮。將殘留物分配在水(10毫升)及Et2O(10毫升)之間。將水溶液相分離並用1M HCl溶液酸化至pH=1並用EtOAc(20毫升)萃取。將EtOAc溶液分離,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中濃縮。在iPr2O中碾製後導致沈澱並得到(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-羧酸(380 毫克,0.94毫莫耳,純度:100%,回收率:91%)之灰色固體。LCMS(m/z)405(M+H)+,滯留時間:2.08分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-羧酸(340毫克,0.84毫莫耳)、HATU(480毫克,1.26毫莫耳)、NH4Cl(450毫克,8.41毫莫耳)於DMF(3毫升)的溶液中加入DIPEA(1304毫克,10.1毫莫耳)。將反應在室溫攪拌48小時並在真空中濃縮。將殘留物分配在水(20毫升)及EtOAc(20毫升)之間。分離後,將有機層用鹽水(10毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾,在真空中濃縮後得到(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-甲醯胺(322毫克,0.8毫莫耳,純度:100%,回收率:95%)之乳色固體。LCMS(m/z)404(M+H)+,滯留時間:1.95分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-甲醯胺(300毫克,0.744毫莫耳)於吡啶(3毫升)在室溫的溶液中加入磷醯三氯(114毫克,0.74毫莫耳)。將反應在室溫攪拌2小時並在真空中濃縮。將殘留物分配在水(20毫升)及EtOAc(20毫升)之間。分離後,將有機層用鹽水(10毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中濃縮後得到(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)噁唑-5-腈(160毫克,0.42毫莫耳,純度:100%,回收率:56%)之灰色固體。LCMS(m/z)386(M+H)+,滯留時間: 2.50分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 7.97(s,1H),7.26(m,1H),7.12(tt,J=9.4,2.3Hz,1H),6.85(m,2H),5.34(dd,J=12.0,4.9Hz,1H),4.5(d,J=13.1Hz,2H),3.49(ddd,J=19.0,12.0,1.5Hz,1H),3.33(tt,J=11.4,3.6Hz,1H),3.20(m,2H),2.75(ddd,J=19.0,5.1,1.7Hz,1H),1.95(d,J=13.3Hz,1H),1.81(d,J=13.3Hz,1H),1.56(m,2H)。
實例134-138是在類似於實例132及133的方式中合成。
在(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(450毫克,0.86毫莫耳)於MeCN(10毫升)的懸浮液中加入2-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤(244毫克,0.86毫莫耳)及DIPEA(0.224毫升,1.28毫莫耳)。將反應瓶密封並在150℃加熱72小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)100/0至70/30]後得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮。在iPr2O中碾製,過濾後得到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮(280毫克,0.52毫莫耳,純度:100%,回收率:60%)之白色粉末。LCMS(m/z)542(M+H)+,滯留時間:2.89分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮(280毫克,0.52毫莫耳)於MeCN(10毫升)的懸浮液中加入HCl在Et2O中的2M溶液(0.258毫升,0.517毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌24小時後在真空中蒸發。將粗產物溶解在水(50毫升)中並經由添加1M氫氧化鈉溶液將pH調整至9。將此水溶液相用DCM(2 x 60毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)100/0至70/30]後得到(S)-(1-(7H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮。在Et2O中碾製,過濾後得到(S)-(1-(7H-嘌呤-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(40毫克,0.01毫莫耳,純度:100%,回收率:19%)之乳色粉末。LCMS(m/z)412(M+H)+,滯留時間:1.90分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.7(s,1H),8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.25(s,1H),7.12(t,J=9.3Hz,1H),6.84(d,J=6.6Hz,2H),5.34(dd,J=11.9,4.8Hz,1H),4.69(d,J=13.1Hz,2H),3.48(dd,J=18.6,12.3Hz,1H),3.38(m,1H), 3.00(m,2H),2.75(dd,J=18.4,4.2Hz,1H),1.90(d,J=12.5Hz,1H),1.75(d,J=12.0Hz,1H),1.50(m,2H)。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(2.6克,5.3毫莫耳)及2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0克,5.85毫莫耳)於MeCN(50毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入整份純的DIPEA(2.3毫升,13.3毫莫耳)。將反應混合物在82℃攪拌3小時並在真空中濃縮後得到棕色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至65/35)後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(2克,5.2毫莫耳,純度:100%,回收率:97%)之黃色油。LCMS(m/z)394(M+H)+,滯留時間:2.51分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(500毫克,1.27毫莫耳)於MeOH(5毫升)在氮氣壓及0℃攪拌的溶液中加入整份硼氫化鈉(96毫克,2.54毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並在氮氣壓下攪拌3小時。將第二批次的硼氫化鈉(24毫克,0.64毫莫耳)加入反應混合物並在室溫下再攪拌2小時。將第 三批次的硼氫化鈉(24.04毫克,0.635毫莫耳)加入反應混合物並在室溫下再攪拌15小時。將反應混合物在真空中蒸發後得到白色固體。將DCM(10毫升)及檸檬酸的3M溶液(1.5毫升)添加至粗固體中。分離後,將水溶液層用DCM(2 x 10毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(10毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到灰色油。將此殘留物經由管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至60/40]後得到(S)-(1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(455毫克,1.25毫莫耳,純度:100%,回收率:98%)之灰色黏稠油。LCMS(m/z)366(M+H)+,滯留時間:1.86分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(500毫克,1.37毫莫耳)於DCM(10毫升)在氮氣壓及室溫下攪拌的溶液中加入整份二氧化錳(1.78克,20.5毫莫耳)。將反應混合物在氮氣壓及室溫下攪拌1小時。將第二批次的二氧化錳(595毫克,6.84毫莫耳)添加至反應混合物中並在室溫下再攪拌1小時。將第三批次的二氧化錳(595毫克,6.84毫莫耳)添加至反應混合物中並在室溫下再攪拌30分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾三次,在真空中蒸發後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醛(312毫克,0.86毫莫耳,純度:55%,回收率:63%)之黃色油。此產物不再純化而在下一個步驟中使用。LCMS(m/z)364(M+H)+,滯留時間:2.56分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醛(250毫克,0.69毫莫耳)於tBuOH(7毫升)在氮氣壓及室溫下攪拌的溶液中加入整份乙-1,2-二胺(0.051毫升,0.76毫莫耳)。將反應混合物在氮氣壓及室溫下攪拌1.5小時,並依序將碳酸鉀(285毫克,2.06毫莫耳)及碘(218毫克,0.86毫莫耳)添加至反應混合物中。將反應混合物在70℃及氮氣壓下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並用亞硫酸鈉飽和溶液(10毫升)淬滅,將混合物攪拌至反應淡化成一 致的顏色。加入DCM(25毫升)。分離後,將水溶液層用DCM(2 x 20毫升)萃取。將合併的有機層依序用碳酸氫鈉飽和溶液(25毫升)及鹽水(20毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到黃色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化(MeOH/DCM 100/0至95/5+1% TEA)後得到黃色油。在iPr2O中碾製,蒸發後得到(S)-(1-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(277毫克,0.687毫莫耳,100%)之淡黃色固體。LCMS(m/z)404(M+H)+,滯留時間:1.69分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.41(d,J=4.9Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.3Hz,2H),7.24(m,2H),7.11(d,J=7.7Hz,2H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),6.98(s,1H),5.32(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),4.77(d,J=13.0,2H),3.84(s,2H),3.50(ddd,J=18.9,11.8,1.5Hz,1H),3.39(m,3H),3.00(m,2H),2.68(ddd,J=18.8,4.7,1.6Hz,1H),1.89(d,J=12.2,1H),1.77(d,J=13.4Hz,1H),1.47(m,2H)。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(2克,4.1毫莫耳)及2-氯嘧啶-4-羧酸(720毫克,4.54毫莫耳)於MeCN(30毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入整份純的DIPEA(2毫升,11.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘並在50℃攪拌30分鐘。加入DIPEA(0.7毫升,4毫莫耳)並將反應混合物在50℃攪拌3.25小時。將反應混合物在真空中蒸發。將DMF(40毫升)及DIPEA(2.7毫升,15.5毫莫耳)添加至殘留物中並將反應混合 物在50℃攪拌16小時並在80℃攪拌24小時。加入水(100毫升)及DCM(50毫升)。分離後,將溶液層用DCM(50毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(1.34克,3.2毫莫耳,純度:91%,回收率:78%)之橙色油。LCMS(m/z)380(M+H)+,滯留時間:2.22分鐘,LC/MS方法1。
在1-甲基六氫吡(0.27毫升,2.4毫莫耳)及(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(150毫克,0.4毫莫耳)於DCM(2毫升)在室溫攪拌的溶液中加入整份純的DIPEA(0.24毫升,1.37毫莫耳)及HATU(180毫克,0.47毫莫耳)。將反應瓶密封並在70℃攪拌4小時。加入水(50毫升)及EtOAc(100毫升)。分離後,將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/MeOH 100/0至96/4)後得到(S)-(4-甲基六氫吡-1-基)(2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)甲酮。在iPr2O中碾製,過濾後得到(S)-(4-甲基六氫吡-1-基)(2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)甲酮(35毫克,0.07毫莫耳,純度:100%,回收率:18%)之灰色粉末。LCMS(m/z)462(M+H)+,滯留時間:1.61分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.46(d,J=4.9Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,2H),7.23(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),6.65(d,J=4.7Hz,1H),5.31(dd,J=11.9,4.5Hz,1H),4.62(d,J=12.7Hz,2H),3.60(m,2H),3.49(ddd,J=18.8,12.0,1.1Hz,1H),3.38(m,3H),3.02(m,2H),2.68(ddd,J=18.8,4.5,1.4Hz,1H),2.40(s,2H),2.32(s,2H),2.22(s,3H),1.89(d,J=11.8Hz,1H),1.77(d,J=11.6Hz,1H),1.46(m,2H)。
實例142-147是在類似的方式下合成。對於步驟1,DMF可替換成DCM。
實例147是以實施例141的類似方式進行合成,並進行另外的去除保護步驟。
在(S)-4-(2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯(330毫克,0.59毫莫耳)中加入 在CPME中的3M HCl溶液(3毫升,9毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌18小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液(50毫升)及EtOAc(50毫升)。分離後,將水溶液相用EtOAc(2 x 50毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/MeOH 100/0至80/20)後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-4-甲醯胺。在iPr2O中碾製,過濾後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)-N-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-4-甲醯胺(5毫克,10.3微莫耳,純度:100%,回收率:2%)之白色粉末。LCMS(m/z)462(M+H)+,滯留時間:1.72分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.73(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.55(d,J=4.7Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.12(d,J=7.2Hz,2H),7.06(d,J=4.9Hz,1H),5.32(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),4.81(d,J=12.7Hz,2H),4.02(m,1H),3.50(ddd,J=18.8,11.8,1.2Hz,1H),3.40(m,1H),3.29(m,2H),3.00(m,4H),2.68(ddd,J=18.8,4.4,1.5Hz,1H),1.86(m,6H),1.50(m,2H)。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(980毫克,2毫莫耳)於MeCN(5毫升)的懸浮液中加入DIPEA(1毫升,6毫莫耳)及2-氯嘧啶-4-腈(279毫克,2毫莫耳)。將反應瓶密封並在150℃加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫並過濾所得的沈澱物後得到(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈(374毫克,1.04毫莫耳,100%,純度: 52%)之白色粉末。LCMS(m/z)361(M+H)+,滯留時間:2.66分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-腈(374毫克,1.04毫莫耳)於水(3毫升)的懸浮液中加入疊氮化鈉(74.2毫克,1.1毫莫耳)及溴化鋅(234毫克,1.04毫莫耳)。將反應瓶密封並在120℃加熱1小時。加入異丙醇(3毫升)並將反應混合物在120℃加熱4小時。加入HCl在水中的6M溶液(3毫升)並將反應攪拌1小時。將殘留物分配在水(20毫升)及EtOAc(20毫升)之間。分離後,將有機層用鹽水(10毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中濃縮。在Et2O中碾製,過濾後得到(S)-(1-(4-(2H-四唑-5--基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(256毫克,0.64毫莫耳,純度:100%,回收率:61%)之白色粉末。LCMS(m/z)404(M+H)+,滯留時間:2.29分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.61(d,J=4.93Hz,1H),7.27(m,5H),7.11(m,2H),5.32(dd,J=11.77,4.55Hz,1H),4.85(d,J=11.58Hz,2H),3.45(m,3H),3.08(m,2H),2.69(ddd,J=18.93,4.60,1.71Hz,1H),1.93(m,1H),1.82(d,J=11.2Hz,1H),1.52(m,2H)。
實例149是在類似的方式下合成。
在1-(第三丁氧基羰基)-2-吡咯啶酮(1.9毫升,11毫莫耳)於THF(20毫升)的溶液中,在-78℃逐滴加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰在THF中的1M溶液(11.5毫升,11.5毫莫耳)。將反應混合物在-60℃攪拌45分鐘後加入2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.67克,10毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌15小時。將反應混合物分配在EtOAc(100毫升)及1M HCl溶液(50毫升)之間。分離後,將有機層依序用碳酸氫鈉飽和溶液(30毫升)及鹽水(30毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中濃縮。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 95/5至60/40)後得到3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-酮基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.12克,6.7毫莫耳,純度:89%,回收率:67%)之棕色油。LCMS(m/z)314(M-H)-,滯留時間:2.38分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(980毫克,2毫莫耳)於MeCN(5毫升)的懸浮液中依序加入DIPEA(1毫升,6毫莫耳)及3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2- 酮基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(695毫克,2.2毫莫耳)。將反應瓶密封,在150℃加熱2小時,並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 80/20至50/50)後得到3-(5-氟-2-(4-((S)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-酮基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(990毫克,1.85毫莫耳,純度:83%,回收率:92%)之黃色油。LCMS(m/z)537(M+H)+,滯留時間:2.77分鐘,LC/MS方法1。
在3-(5-氟-2-(4-((S)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-酮基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(990毫克,1.85毫莫耳)於DCM(15毫升)的溶液中在0℃加入TFA(1.42毫升,18.5毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌72小時。將反應混合物分配在DCM(50毫升)及碳酸氫鈉飽和溶液(50毫升)之間。分離後,將有機層用鹽水(30毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾,並在真空中濃縮。在iPr2O中碾製,過濾後得到(5-氟-2-(4-((S)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-酮(490毫克,1.12毫莫耳,純度:100%,回收率:61%)之白色粉末。LCMS(m/z)437(M+H)+,滯留時間:2.27分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)69 1 ppm 8.35(d,J=1.71Hz,1H)7.91(s,1H),7.27(m,4H),7.11(d,J=7.21Hz,2H),5.31(dd,J=11.77,4.55Hz,1H),4.56(d,J=12.91Hz,2H),3.84(t,1H),3.41(m,4H),2.98(m,2H),2.68(m,1H),2.39(m,2H),1.87(d,J=11.77Hz,1H),1.75(d,J=11.96Hz,1H),1.47(m,2H)。
實例151是在類似的方式下合成。
在2,4-二氯嘧啶(1克,6.71毫莫耳)及2-羥基乙酸乙酯(0.95毫升,10.1毫莫耳)於DMF(15毫升)在室溫下攪拌的懸浮液中加入整份固體碳酸銫(2.19克,6.7毫莫耳)。將反應瓶密封。將反應混合物在120℃ 攪拌5分鐘並在真空中蒸發。將殘留物溶解在DCM(50毫升)中,過濾,並在真空中蒸發後得到黃色固體。將此殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至60/40)後得到2-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯及2-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(比例2:1)之無法分離的混合物(854毫克,3.94毫莫耳,純度:100%,回收率:59%)之無色油。LCMS(m/z)217(M+H)+,滯留時間:2.03分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(849毫克,1.74毫莫耳)、2-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯及2-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)乙酸乙酯之2:1混合物(546毫克,2.53毫莫耳)於MeCN(8毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入純的TEA(0.6毫升,4.3毫莫耳)。將反應瓶密封。將反應混合物在0℃攪拌15小時並在真空中蒸發後得到粉紅色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH(EtOH/EtOAc 1:4)100/0至30/70]後得到(S)-2-((4-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(502毫克,1.2毫莫耳,純度:88%,回收率:66%)之無色油及(S)-2-((2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(278毫克,0.64毫莫耳,純度:100%,回收率:37%)之無色油。主要異構物之LCMS(m/z)438(M+H)+,滯留時間:2.10分鐘,方法1。次要異構物之LCMS(m/z)438(M+H)+,滯留時間:1.73分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-((2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(270毫克,0.62毫莫耳)於THF(3毫升)在室溫攪拌的溶液中逐滴加入氫氧化鈉在水中的1M溶液(1.85毫升,1.85毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌15小時。加入1M HCl溶液(3毫升)、EtOAc(15毫升)及水(10毫升)。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 15毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(15毫升)清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到(S)-2-((2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸(104毫克,0.25毫莫耳,純 度:100%,回收率:41%)之白色固體。LCMS(m/z)410(M+H)+,滯留時間:1.51分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.78(s,1H),7.97(s,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),6.50(d,J=6.1Hz,1H),5.31(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),4.68(s,2H),4.33(m,2H),3.50(ddd,J=18.8,12.0,1.3Hz,1H),3.40(tt,J=11.5,3.8Hz,1H),3.02(m,2H),2.68(ddd,J=19.0,4.7,1.7Hz,1H),1.88(d,J=13.0Hz,1H),1.76(d,J=13.0Hz,1H),1.45(m,2H)。
實例153是在類似的方式下合成。
在2,4-二氯-5-氟嘧啶(500毫克,3毫莫耳)於MeCN(40毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入2-羥基乙腈在水中的70%溶液(0.227毫升,3毫莫耳)及碳酸銫(1.95克,6毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌1.5小時並過濾。將過濾液在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/DCM 100/0至50/50)後得到2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)乙腈(280毫克,1.42毫莫耳,純度:100%,回收率:47%)之白色粉末。LCMS(m/z)188(M+H)+,滯留時間:1.78分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(700毫克,1.43毫莫耳)及2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)乙腈(270毫克,1.44毫莫耳)於MeCN(2毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入整份純的DIPEA(0.25毫升,1.44毫莫耳)。將反應瓶密封並將反應混合物在50℃攪拌42小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至50/50)後得到(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙腈(460毫克,1.07毫莫耳,純度:79%,回收率:74%)之白色粉末。LCMS(m/z)409(M+H)+,滯留時間:2.60分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙腈(200毫克,0.49毫莫耳)及氯化銨(144毫克,2.69毫莫耳)於DMF(1.6毫升)及乙酸(0.02毫升)在室溫攪拌的溶液中加入整份疊氮化鈉(96毫克,1.47毫莫耳)。將反應混合物在60℃攪拌68小時。將反應混合物冷卻至0℃。加入水(10毫升)、1M HCl溶液(0.5毫升)、DCM(10毫升)、及EtOH(10毫升)並將所得的混合物在真空中蒸發。將水(20毫升)及HCl在水中的1M溶液(0.5毫升)添加至殘留物中。將所得的固體溶解在DCM(50毫升)及水(30毫升)中。將水溶液相用1M HCl溶液酸化至pH 1。分離後,將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/EtOH 100/0至95/5)後得到(S)-(1-(4-((2H-四唑-5--基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(25毫克,0.05毫莫耳,純度:100%,回收率:11%)之灰色粉末。LCMS(m/z)452(M+H)+,滯留時間:2.29分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.24(d,J=3.0Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.10(d,J=7.2Hz,2H),5.77(s,2H),5.31(dd,J=12.0,4.6Hz,1H),4.42(d,J=12.9Hz,2H),3.50(ddd,J=18.8,12.0,1.2Hz,1H),3.33(tt,J=11.5,3.6Hz,1H),2.93(m,2H),2.67(ddd,J=18.8,4.6,1.5Hz,1H),1.82(d,J=11.4Hz,1H),1.67(d,J=11.6Hz,1H),1.35(m,2H)。沒有看四唑基的質子。
實例155是以類似於實例152的方式及去除保護步驟進行合成。
在(S)-(1-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(240毫克,0.46毫莫耳)於DCM(5毫升)在0℃攪拌的溶液中加入整份TBAF在THF中的1M溶液(0.46毫升,0.46毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。在室溫下加入第二批次TBAF在THF中的1M溶液(1.4毫升,1.4毫莫耳)並將混合物在室溫再攪拌2.5小時。在真空中將溶劑蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/MeOH 100/0至85/15)後得到(S)-(1-(5-氟-4-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(20毫克,0.05毫莫耳,純度:100%,回收率:10%)之灰色粉末。LCMS(m/z)414(M+H)+,滯留時間:2.24分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.23(d,J=3.0Hz,1H),7.32(t,J=7.1,7.2Hz,2H),7.24(t,J=7.9Hz,2H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),5.31(dd,J=11.6,4.4Hz,1H),4.42(d,J=4.6,11.9Hz,2H),3.49(ddd,J=1.1,12.0,18.7Hz,1H),3.33(tt,J=3.6,11.3Hz,1H),2.98-2.86(m,2H),2.67(ddd,J=1.5,4.6,19.0Hz,1H),2.55-2.48(m,3H),2.09(s,1H),1.82(d,J=11.4Hz,1H),1.67(d,J=11.8Hz,1H),1.48-1.25(m,2H)。沒有看見醇的質子。
在乙炔基三甲基矽烷(2.9毫升,20.1毫莫耳)、4,6-二氯嘧啶(2克,13.4毫莫耳)、碘化銅(I)(0.26克,1.34毫莫耳)、三苯基膦(0.35克,1.34毫莫耳)及TEA(3.7毫升,26.8毫莫耳)於MeCN(13毫升)在氬氣壓及室溫的懸浮液中加入整份PdCl2(PPh3)2(0.24克,0.34毫莫耳)。將反應混合物在60℃攪拌2小時。加入水(100毫升)及EtOAc(200毫升)。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 100毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到黑色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0-90/10)後得到4-氯-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶(707毫克,3.35毫莫耳,純度:63%,回收率:25%)之棕色固體。LCMS(m/z)211(M+H)+,滯留時間:2.94分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(220毫克,0.450毫莫耳)及4-氯-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶(114毫克,0.540毫莫耳)於MeCN(4毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入TEA(0.188毫升,1.35毫莫耳)。將反應瓶密封並在100℃微波20分鐘。將反應混合物在真空中蒸發後得到棕色油。將此殘留物溶解在MeOH(4毫升)中並加入碳酸鉀(187毫克,1.35毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌2小時,經由矽藻土過濾並在真空中蒸發後得到橙色固體。加入水(25毫升)及EtOAc(25毫升)。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 25毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到橙色油。將此殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOH/EtOAc 1:4)100/0至60/40]後得到(S)-(1-(6-乙炔基嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(60毫克,0.17毫莫耳,純度:100%,回收率:37%)之乳色固體。LCMS(m/z)360(M+H)+,滯留時間:1.75分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.42(d,J=1.1Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.10(d,J=7.2Hz,2H),7.02(d,J=1.0Hz,1H),5.31(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),4.42(s,1H),4.39(br.s,2H),3.50(ddd,J=19.0,12.0,1.5Hz,1H),3.40(tt,J=11.3,3.7Hz,1H),3.04(m, 2H),2.68(ddd,J=18.8,4.6,1.7Hz,1H),1.90(d,J=12.0Hz,1H),1.77(d,J=12.0Hz,1H),1.47(m,2H)。
實例157及158是在類似的方式下合成。
在Pd(PPh3)2Cl2(4.20克,5.99毫莫耳)於1,4-二噁烷(200毫升)在室溫攪拌的溶液中加入整份三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(20.2毫升,60毫莫耳)及4,6-二氯-5-氟嘧啶(10克,60毫莫耳)。在反應混合物中以氣泡通入氮氣經10分鐘。然後將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌18小時。在真空中將溶劑蒸發。加入水(500毫升)及Et2O(500毫升)。分離後,將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/DCM 100/0至40/60)後得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶(5克,23.44毫莫耳,純度:100%,回收率:39%)之橙色油。LCMS(m/z)203及205(M+H)+,滯留時間:2.49分鐘,LC/MS方法1。
在4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶(2.5克,12.34毫莫耳)於1,4-二噁烷(150毫升)在0℃攪拌的溶液中加入整份在水(40毫升)中的過碘酸鈉(5.28克,24.68毫莫耳)後逐份加入過錳酸鉀(0.975克,6.17毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌15小時。將殘留物過濾並用DCM(150毫升)及MeOH(50毫升)清洗固體。將水(200毫升)添加至過濾液中。分離後,將水溶液層用DCM(200毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/DCM 90/10)後得到6-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(480毫克,2.23毫莫耳,純度:100%,回收率:8%)之無色油。LCMS(m/z)205及207(M+H)+,滯留時間:2.06分鐘,LC/MS方法1。
在6-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(0.9克,4.4毫莫耳)及(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮樟腦-10-磺酸鹽(2克,4.1毫莫耳)於MeCN(20毫升)的懸浮液中加入DIPEA(1.8毫升,10.3毫莫耳)。將反應瓶密封後在80℃攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)100/0至85/15]後得到(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1.78克,4.0毫莫耳,97%)之淡黃色油。LCMS(m/z)426(M+H)+,滯留時間:2.5分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1.78克,4.2毫莫耳)於EtOH(30毫升)在0℃攪拌的溶液中逐份加入在水(10毫升)中的LiOH(470毫克,6.28毫莫耳)。將反應在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中蒸發。加入水(250毫升)並用1N HCl溶液將pH調整至3。加入DCM(150毫升)。分離後,將水溶液層用DCM(150毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並蒸發後得到(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(1.35克,3.23毫莫耳,77%)之灰色粉末。LCMS(m/z)398(M+H)+,滯留時間:1.77分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1 δ ppm:13.87(br s,1H),8.36(d,J=2.7Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,2H),7.24(m,2H),7.11(d,J=7.0Hz,2H),5.32(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),4.42(d,J=13.5Hz,2H),3.50(dd,J=11.8Hz,1.4Hz,1H),3.44(m,1H),3.22(m,2H),2.68(ddd,J=19.0,4.6,1.7,1H),1.95(m,1H),1.81(d,J=13.0Hz,1H),1.60(雙六重峰,J=4.0,11.5Hz,2H)。
在(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,1R-(-)-樟腦-10-磺酸鹽(240毫克,0.47毫莫耳)於MeCN(10毫升)的懸浮液中加入6-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(97毫克,0.47毫莫耳)及DIPEA(0.21毫升,1.2毫莫耳)。然後將混合物在70℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。加入水(150毫升)及DCM(150毫升)。分離後,將水溶液層用DCM(150毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1)100/0至85/15]後得到(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(250毫克,0.56毫莫耳,純度:80%,回收率:100%)之黃色油。LCMS(m/z)445(M+H)+,滯留時間:2.14分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(250毫克,0.56毫莫耳)於EtOH(15毫升)及水(5毫升)在0℃攪拌的溶液中逐份加入LiOH(20毫克,0.84毫莫耳)。將反應在室溫攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。加入水(100毫升)並用AcOH將pH調整至2。加入DCM(100毫升)。分離後,將水溶液層用DCM(100毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並蒸發後得到(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡 唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(120毫克,0.288毫莫耳,純度:100%,回收率:51%)之黃色膠體。LCMS(m/z)417(M+H)+,滯留時間:1.46分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸(100毫克,0.24毫莫耳)於DMF(5毫升)的溶液中加入CDI(38.9毫克,0.24毫莫耳)及氨在MeOH中的7M溶液(0.274毫升,1.92毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌3小時並在真空中蒸發。加入水(100毫升)及DCM(100毫升)。分離後,將水溶液層用DCM(100毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/MeOH 100/0至95/5)後得到(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺。在Et2O中碾製,過濾後得到(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(14毫克,0.03毫莫耳,純度:100%,回收率:14%)之白色粉末。LCMS(m/z)416(M+H)+,滯留時間:1.71分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.34(d,J=2.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.29(s,1H),5.41(dd,J=11.8,5.1Hz,1H),4.41(d,J=12.9Hz,2H),3.52(dd,J=18.9,12.2Hz,1H),3.41(m,1H),3.21(t,J=13.0Hz,2H),2.84(ddd,J=19.0,5.0,1.2Hz,1H),1.93(d,J=12.3Hz,1H),1.81(d,J=12.2Hz,1H),1.57(m,2H)。
實例161及162是類似於實例160的方式從2,4-二氯-5-氟嘧啶合成。實例163-165是類似於實例160的方式合成。
實例151是經由對掌性HPLC純化(條件:在Chiralcel®上使用OD-H,5微米,I.D.20毫米×250毫米,庚烷/EtOH 60/40+0.1%二乙胺,流速是19毫升/分鐘),得到3-(5-氟-2-(4-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-酮。在iPr2O中碾製,過濾後得到3-(5-氟-2-(4-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-酮(105毫克,0.23毫莫耳,純度:100%,回收率:26%)。LCMS(m/z)456(M+H)+,滯留時間:1.99分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:8.47(d,J=2.8Hz,1H),8.35(d,J=1.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.91(s,1H), 7.47(dt,J=2.1,9.7Hz,1H),7.28(s,1H),5.41(dd,J=5.1,12.0Hz,1H),4.55(dd,J=2.7,13.3Hz,2H),3.84(t,J=8.7Hz,1H),3.52(ddd,J=1.5,12.1,19.0Hz,1H),3.42-3.28(m,3H),3.04-2.91(m,2H),2.84(ddd,J=1.6,5.2,19.0Hz,1H),2.46-2.30(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.44(雙六重峰,J=4.4,12.5Hz,2H)。
在2-羥基乙酸乙酯(0.6毫升,6.34毫莫耳)於THF(40毫升)在0℃攪拌的溶液中逐份加入在礦物油中的60% NaH(0.3克,7.5毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌15分鐘。然後將反應混合物冷卻至0℃並逐份加入2,4-二氯-5-氟嘧啶(1克,6毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。加入水(50毫升)。加入HCl在水中的1M溶液直到pH 1。將水溶液層用DCM(50毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至90/10)後得到2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(1.22克,4.92毫莫耳,純度:100%,回收率:82%)之無色油,其隨後固化。LCMS(m/z)158及160(M+H)+,滯留時間:1.07分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(1.14克,2.3毫莫耳)及2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(547毫克,2.3毫莫耳)於MeCN(2毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入整份DIPEA(0.41毫升,2.3毫莫耳)。將反應瓶密封並將反應混合物在65℃攪拌19小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘留物經由正相管柱層析法純化(CyH/EtOAc 100/0至75/25)後得到(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(480毫克,1毫莫耳,純度:100%,回收率:43%)之黃色油。LCMS(m/z)456(M+H)+,滯留時間:2.68分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸乙酯(385毫克,0.85毫莫耳)於THF(8毫升)在0℃攪拌的溶液中逐滴加入氫氧化鈉在水中的1M溶液(4.23毫升,4.23毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。加入HCl在水中的1M溶液(4.2毫升)直到pH 4,隨後加入EtOAc(20毫升)。分離後,將水溶液層用EtOAc(2 x 10毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸(361毫克,0.85毫莫耳,純度:90%,回收率:100%)之白色泡沫。LCMS(m/z)428(M+H)+,滯留時間:3.62分鐘,LC/MS方法2。
在(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸(361毫克,0.85毫莫耳)、氯化銨(49.7毫克,0.93毫莫耳)及DIPEA(0.325毫升,1.86毫莫耳)於DMF(5毫升)在室溫攪拌的溶液中加入整份HATU(385毫克,1.01毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌16小時並在真空中蒸發後得到黃色油。加入EtOAc(10毫升)及氯化銨飽和水溶液(10毫升)。分離後,將有機層依序用碳酸氫鈉飽和水溶液(10毫升)及鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到黃色油。將殘留物經由正相管柱層析法純化 [CyH(EtOH/EtOAc 4:1)/CyH 100/0至%]後得到(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙醯胺之白色泡沫含DMF雜質。將EtOAc(20毫升)及鹽水(10毫升)加入此殘留物中。分離後,將有機層用鹽水清洗以移除DMF(4 x 10毫升)。將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到無色油。將殘留物經由正相管柱層析法純化(DCM/MeOH 100/0至95/5)後得到(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙醯胺之白色泡沫。沈澱至iPr2O中,過濾後得到(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙醯胺(329毫克,0.77毫莫耳,純度:100%,回收率:91%)之白色固體。LCMS(m/z)427(M+H)+,滯留時間:2.12分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:8.19(d,J=3.2Hz,1H),7.53(br s,1H),7.32(t,J=7.2Hz,2H),7.27-7.20(m,3H),7.11(m,2H),5.31(dd,J=4.6,11.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.49(m,2H),3.49(ddd,J=1.5,2.2,19.1Hz,1H),3.35(tt,J=3.8,12.0Hz,1H),2.95(qd,J=2.7,12.5Hz,2H),2.72-2.63(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.53-1.35(m,2H)。
在純的2-((三丁基錫烷基)甲氧基)乙胺(230毫克,0.63毫莫耳)中在氮氣壓及室溫下加入整份在DCM(4毫升)中的(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醛(230毫克,0.63毫莫耳)。將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌2.5小時。將反應混合物在 矽藻土上過濾並將過濾液在真空中蒸發後得到對應亞胺之黃色油。另外,在三氟甲基磺酸銅(II)(229毫克,0.63毫莫耳)於HFIP(2.5毫升)在氮氣壓及室溫下攪拌的懸浮液中加入整份純的2,6-二甲基吡啶(0.074毫升,0.63毫莫耳)。將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌1小時30分鐘後加入整份粗亞胺在DCM(10毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌15小時。加入氨在水中的10%溶液(6毫升)並激烈攪拌15分鐘。分離後,將水溶液層用DCM(3 x 4毫升)萃取。將合併的有機層用水(3 x 6毫升)及鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發後得到棕色油。將殘留物經由2次連續正相管柱層析法純化(MeOH/DCM 0-5%)及(MeOH/DCM 3%)後得到(1-(4-(嗎福啉-3-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)((S)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮之黃色油。在iPr2O中沈澱,過濾後得到(1-(4-(嗎福啉-3-基)嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基)((S)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮(46毫克,0.11毫莫耳,17%)之淡黃色固體。LCMS(m/z)421(M+H)+,滯留時間:1.52分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.30(d,J=4.9Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),6.68(d,J=4.9Hz,1H),5.31(dd,J=11.8,4.6Hz,1H),4.68(d,J=13.3Hz,2H),3.89(dd,J=10.6,3.0Hz,1H),3.69(m,2H),3.50(ddd,J=19.0,12.0,1.3Hz,1H),3.40(m,2H),3.27(t,J=10.1Hz,1H),2.96(dq,J=12.5,2.3Hz,2H),2.84(m,2H),2.68(dd,J=18.8,4.6,1.7Hz,1H),1.87(d,J=11.6Hz,1H),1.75(d,J=12.0Hz,1H),1.45(m,2H)。
在丙二酸二甲酯(0.787毫升,6.9毫莫耳)於THF(40毫升)在-10℃攪拌的溶液中逐份加入在礦物油中的60% NaH(0.563克,14.1毫莫耳)。將反應混合物在-10℃攪拌15分鐘並逐滴加入2,4-二氯-5-氟嘧啶(1克,6毫莫耳)在THF(5毫升)中的溶液。將反應混合物在-10℃攪拌30分鐘。加入水(50毫升)並使混合物溫熱至室溫。加入DCM(50毫升)。分離後,將水溶液層用DCM(2 x 50毫升)萃取。將有機層用鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到橙色油。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至75/25]後得到2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(1.45克,5.53毫莫耳,純度:100%,回收率:92%)之無色油。LCMS(m/z)263及265(M+H)+,滯留時間:2.04分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(六氫吡啶-4-基)甲酮,(1R)-10-樟腦磺酸鹽(500毫克,1.02毫莫耳)及2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(403毫克,1.54毫莫耳)於MeCN(10毫升)在室溫攪拌的懸浮液中加入整份DIPEA(0.447毫升,2.56毫莫耳)。將反應混合物在100℃攪拌1.5小時並蒸發後得到橙色油。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至75/25]後得到(S)-2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(400毫克,0.83毫莫耳,純度:100%,回收率:81%)之黃 色殘留物。LCMS(m/z)484(M+H)+,滯留時間:2.67分鐘,LC/MS方法1。
在(S)-2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(390毫克,0.81毫莫耳)於DMSO(3.5毫升)及水(120微升)在室溫攪拌的溶液中加入氯化鈉(47.1毫克,0.81毫莫耳)。將反應混合物在150℃攪拌3小時。加入EtOAc(15毫升)及水(10毫升)。分離後,將有機層依序用水(2 x 10毫升)及鹽水清洗,經由硫酸鈉乾燥,並在真空中蒸發後得到黃色油。將殘留物經由正相管柱層析法純化[CyH(EtOH/EtOAc 4:1)/CyH 100/0至75/25]後得到(S)-2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(242毫克,0.57毫莫耳,純度:100%,回收率:71%)之淡黃色油。LCMS(m/z)426(M+H)+,滯留時間:2.60分鐘,LC/MS方法1。
在純的(S)-甲基2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(237毫克,0.56毫莫耳)中在氮氣壓及室溫下加入氨在甲醇中的7M溶液(8毫升,55.7毫莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌15小時並在80℃攪拌4天。將反應混合物在真空中蒸發後得到橙色泡沫。將殘留物經由兩次正相管柱層析法純化[CyH(EtOH/EtOAc 4:1)100/0至50/50]後得到(S)-2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺之黃色油。在iPr2O中沈澱,過濾後得到(S)-2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺(111毫克,0.27毫莫耳,純度:100%,回收率:49%)之黃色固體。LCMS(m/z)411(M+H)+,滯留時間:2.04分鐘,LC/MS方法1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.30(d,J=1.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.32(dd,J=7.6,7.2Hz,2H),7.24(m,2H),7.10(d,J=7.4Hz,3H),5.31(dd,J=11.8,4.7Hz,1H),4.57(d,J=12.8Hz,2H),3.50(d,J=1.3Hz,2H),3.49(m,1H),3.35(m, 1H),2.96(m,2H),2.68(ddd,J=18.8,4.5,1.5Hz,1H),1.87(d,J=12.2Hz,1H),1.75(d,J=11.9,1H),1.46(m,2H)。
實例A-經由混合20%(w/w)的實例20、32、71、77、78、85、108、109、31或159的化合物;及80%(w/w)的凡士林製備軟膏。使混合物通過輥磨機,直到獲得均勻的稠度。
實例B-氣溶膠噴霧劑:從下列成份製備溶液:[成份(量(w/w))]:實例20、32、71、77、78、85、108、109、131或159的化合物(1.00);丙二醇(5.00);聚山梨酯80(1.00);乙醇(78.00);及淨化水(15.00)。將溶液置於傳統的氣溶膠容器中,其連接一個閥機制,並在容器充填氮氣至100psig。
實例C-使用傳統的方法製備片劑且配製如下:[成份(每個片劑中的量)]:實例20、32、71、77、78、85、108、109、131或159的化合物(5毫克);微晶纖維素(100毫克);乳糖(100毫克);羥基乙酸澱粉鈉(30毫克);及硬脂酸鎂(2毫克)。
實例D-使用傳統的方法製膠囊劑且配製如下:[成份(每個片劑中的量)]:實例20、32、71、77、78、85、108、109,131或159的化合物(15毫克);乾燥的澱粉(178毫克);及硬脂酸鎂(2毫克)。
使用基於螢光偏振的結合測定法評估本發明化合物的活性,其細節是揭示在International Patent Appln.No.PCT/IB2014/059004,現在的International Patent Appln.Pub.No.WO2014/125444。
將最少2次實驗的pIC50平均以決定平均值。
根據使用上述方法所決定,實例1-169的化合物表現出約6.0及9.0之間的pIC50。
例如,實例2-4、7、9-22、24、26-28、30-42、44-54、56-65、67-85、87-109、112-118、120、123、124、26-130、133-142、144-148、150、154-158、161、162、164-167及169的化合物表現出約7.5及9.0之間的pIC50。
實例12-15、17、18、21、22、27、28、32、36、39、40、44-46、50、52、53、58、59、61、64、69、78-83、85、87、90-92、95、98、99、101-106、127、133、135、137、138、140、142、148、150、154、156、157、162、165及169的化合物表現出約8.0及9.0之間的pIC50。
例如,實例20、32、71、77、78、85、108、109、131及159的化合物在上述方法中抑制RIP1激酶的pIC50分別是約7.8、8、7.8、7.9、8、8、7.5、7.6、7.4及7.3。
RIP1抑制劑的功效可以在小鼠體外使用人單核細胞白血病U937或小鼠L929纖維肉瘤細胞在壞死細胞測定法中測試。使用在下列中描述的方法測定:S.He et al.,Cell,137(6):1100-1111(2009)及International Patent Appln.No.PCT/IB2014/059004,現在的International Patent Appln.Pub.No.WO2014/125444,實例1-29、31-89、91-165、168及169的化合物表現出約5.0及9.0之間的pIC50。
例如,實例1-5、7、9、11-22、24、26-28、31-36、38-42、44-54、56-61、64、67-74、76-89、91-106、108、109、111、112、115-118、123-130、133-135、137-142、144-147、150、151、155-162、164、165及169的化合物在上述方法中抑制U937細胞壞死的pIC50是在約7.0及9.0之間。
例如,實例3-5、12、14、17、18、21、22、27、28、32、36、39、44、45、52、53、58、78、79、81-83、85-89、92、95、99、102-105、118、124、133、135、137、139、156、157、161、162、164及165的化合物在上述方法中抑制U937細胞壞死的pIC50是在約8.0及9.0之間。
例如,實例20、32、71、77、78、85、108、109、131及159的化合物在上述方法中抑制U937細胞壞死的平均pIC50分別是約7.5、8.3、7.8、7.2、8.4、8.3、7.3、7.9、6.8及7.9。
例如,實例1、7、9、11-18、20-22、24、26-28、31-34、36、40-42、44-46、49-54、56-60、63、67-74、76-78、80-89、91、93-105、108、109、113、115-118、123-129、131、133、135、138-140、142、144、 145、150、155、156、159-162、164及165的化合物在上述方法中抑制U929細胞壞死的pIC50是在約5.0及9.0之間。
例如,實例1、12、14、17、18、20-22、24、27、28、32、36、40、44-46、50-53、56、58、59、71、78、80-89、91、95、98、99、101-105、109、118、133、135、138-140、155、156、159、161、162、164及165的化合物在上述方法中抑制U929細胞壞死的pIC50是在約6.0及9.0之間。
例如,實例1、14、27、28、36、52、78、81、83、86、89、102、104、118、156及162的化合物在上述方法中抑制U929細胞壞死的pIC50是在約7.0及9.0之間。
例如,實例20、32、71、77、78、85、108、109、131及159的化合物在上述方法中抑制U929細胞壞死的平均pIC50分別是約6、6.5、6.1、5.5、7.5、6.5、5、6.6、5.4及6.6。使用Cell Titer-Glo套件經由定量ATP的細胞水平來測量活力。所有數據是平均值±平均值的標準偏差。
RIP1抑制劑的功效可以使用TNF驅動的全身性發炎反應徵候群模式(L.Duprez et al.Immunity 35(6):908-918,(2011)),使用TNF加上半胱天冬酶抑制劑zVAD或單獨的TNF在小鼠體內測試。TNF/ZVAD模式是在~3小時終止,且TNF單獨模式是在~8小時終止(根據IACUC溫度損失準則)。TNF(或TNF/zVAD)誘導的表現包括溫度損失、在外圍產生許多細胞因子(包括IL-6、IL-1b、MIP1及MIP2)、肝及腸道發炎以及在血清中細胞(LDH及CK)與肝損害(AST及ALT)的標誌物增加。抑制這些TNF單獨或TNF/zVAD誘導的表現可以經由口服預先給藥選擇的化合物來顯示。例如,小鼠(每組8隻小鼠)在靜脈注射小鼠TNF(30微克/小鼠)單獨或同時結合zVAD(0.4毫克/小鼠)之前的15分鐘口服預先給藥媒劑或化合物。經由直腸探針測量小鼠的溫度損失。根據我們的IACUC協議,當對照組損失7度時研究終止。所有數據顯示為平均值±平均值的標準誤差。實例20、32、71、78、85、108、109及131的化合物隨著時間推移以及分別在2.0、3.0及7.5小 時的時間點顯現的代表性數據是在圖1A-5B提供。實例20、32、71、78、85、108、109及131的化合物在此模式中測試的數據是在表A提供。
RIP1的抑制涉及在Rd10小鼠模型中保護免受人類視網膜色素變性(RP)的影響(Y. Murakami et al.,PNAS 109(36):14598-14603(2012))。RD10小鼠具有一個突變、桿狀特異性基因其編碼桿狀cGMP磷酸二酯酶β-次單元。將小鼠黑暗飼養至P30,此時將其移至12小時光照/黑暗週期以誘發視網膜變性。小鼠在切換到正常循環光前兩天,在P28天食物基質給藥的情況下用RIP1抑制劑預先給藥,使得小鼠(每組15 隻小鼠)平均接受含100毫克/公斤/天的RIP1抑制劑的飲食或對照組飲食。在P39和P46記錄視網膜電圖(ERG)作為視網膜細胞功能的量度。在P46收集的蘇木素及曙紅染色的視網膜組織切片中,在離視神經頭(ONH)不同距離處測量外核細胞(ONL)層的厚度來評估視網膜細胞損失。實例78化合物的代表性數據是在圖6A及6B中提供。
RIP1的抑制涉及在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中保護免受人類多發性硬化症(MS)的影響(D.Ofengeim et al.Cell Reports 10(11):1836-1849,(2015))。小鼠在EAE誘發的前一天,在食物基質給藥的情況下用RIP1抑制劑預先給藥,使得小鼠(每組15隻小鼠)平均接受含96毫克/公斤/天或9.6毫克/公斤/天的RIP1抑制劑的飲食或對照組飲食。給小鼠接種100微升含有100微克髓鞘少突膠質細胞蛋白胺基酸35-55(MOG35-55)及200微克在礦物油中的熱滅活結核分枝桿菌的接種物。經由給每隻小鼠兩個100微升各皮下注射到背部的較低及較高部分來完成接種。在接種後2小時及24小時,在腹膜內注射100微升的百日咳毒素(4微克/毫升)。每天監測小鼠直到誘發後第35天,並如下評分臨床體徵:部分尾部無力0.5,完全尾部麻痺1.0(整個尾巴拖尾),鬆弛的尾巴及步態異常1.5,鬆弛的尾巴及後腿明顯軟弱2.0,一個後肢部分麻痺(在受影響的肢體中沒有移動)2.5,後肢完全癱瘓3.0,後肢完全癱瘓且前肢部分無力4.0,及前肢與後肢完全癱瘓(四肢癱瘓)或瀕死5.0。實例78化合物的代表性數據是在圖7中提供。
阻斷TNF在TNF受體的作用已顯示能夠改善動物及人的葡萄糖穩態(Stagakis et al.,Arthritis Research & Therapy(2012))。因此,我們研究我們的小分子RIPK1抑制劑在糖尿病動物模式中改善葡萄糖穩態的能力。瘦素受體基因缺陷的小鼠(db/db小鼠;Jackson Labs,BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/J)是廣泛使用的胰島素抵抗及糖尿病動物模式。在我們的研究中,使4週齡的雄性db/db小鼠適應一周的時間。 此時,當小鼠5週齡時開始研究。然後將小鼠分成兩組(n=10/組),並且進行非禁食血糖(使用血糖計)及體重的基線測量。基線測量後,一組小鼠餵食含RIPK1抑制劑(100毫克/公斤/天,n=10)的食物,另一組保持正常食物(n=10)。動物保持這些飲食6週。研究開始後2及4週進行額外的非禁食血糖及體重測量。在第8週,將小鼠禁食過夜(16小時),並在第二天測量禁食的血糖及體重。在第2及第4週觀察到未禁食的血糖降低(圖8A及8B)。另外,接受RIPK1抑制劑的db/db小鼠與正常食物對照組相比,第8週的禁食血糖也顯著降低(圖9A及9B)。這些數據證明在飲食中接受RIPK1抑制劑的db/db小鼠與對照飲食組群相比,葡萄醣體內平衡有顯著改善。未禁食及禁食體重的測量顯示組之間沒有差異,表明在接受RIPK1抑制劑的小鼠中觀察到的血糖控制改善不是繼發於體重損失。因此,這些數據證明阻斷RIPK1激酶活性以改善葡萄糖穩態的直接有益效果。實例78化合物的代表性數據是在圖8A、8B、9A及9B中提供。
已知發炎是糖尿病及肥胖的發病機制中的一個促成因素(Chen.et.al.,International Journal of Endocrinology(2015))。因此,我們研究經由慢性餵食高脂飲食(HFD)阻斷RIPK1激酶活性對肥胖小鼠體重的影響。飲食誘發的肥胖雄性小鼠C57Bl/6J(Jackson Labs Stock#380050)在22週齡時到達,平均體重是40克,適應一周並保持在HFD。研究開始前,使小鼠適應口服灌胃7天。此後,小鼠接受19天的RIPK1抑制劑(50毫克/公斤,bid,n=9)或媒劑(bid,n=9)。在整個研究期間每週測量兩次食物攝入量且每天測量體重。雖然給予RIPK1抑制劑的高脂肪飲食餵養的小鼠初始時降低他們的食物攝入(第2天及第5天(圖10A)),第一週後兩組的食物攝入是相當的。然而,雖然對照動物在HFD下繼續增重,但用RIPK1抑制劑口服給藥的HFD餵養的小鼠沒有增加體重,事實上從預先化合物暴露水平顯示體重適度下降(圖10B)。第一週結束時,對照動物比用RIPK1抑制劑處理的小鼠顯著體重更重,並且維持至少21天。因此,我們證明RIPK1抑制劑具有作為治療肥 胖症的治療潛力。實例78化合物的代表性數據是在圖10A及10B中提供。
在12隻不同的小鼠(6-8週齡)的同系皮下腫瘤模式中測試RIP1抑制的功效。在所有模型中,RIP1抑制作為單一試劑進行測試,將抗PD1結合臂添加到最終模式中的五個。
12個同源細胞系在不同的培養基(如表C所示)中在37℃及5% CO2的氣壓中體外保存。腫瘤細胞每周例行性地傳代培養兩次。在指數增長階段收穫細胞並計數腫瘤接種物。
每隻小鼠皮下接種在0.1毫升PBS中的腫瘤細胞用於腫瘤發展。當平均腫瘤大小達到約80-120立方毫米(約100立方毫米)時開始治療。在各研究組中的給藥的測試物(實例78或抗-PD1(抗-小鼠PD-1抗體(克隆RPM1-14),BioXcell)及動物數量是顯示在實驗設計表B中。腫瘤細胞接種日期註記為第0天。
夏平素缺陷的小鼠(cpdm)在6-8週齡時發生自發且嚴重的TNF-及RIPK1-依賴性皮膚炎與多器官免疫病理(S.B.Berger et al.,Journal of Immunology,192(12):5476-5480,(2014))。在斷奶(3-4週齡)於皮膚炎損傷發展之前或在發生皮膚炎損傷後(約6週齡),使用食物基質的給藥方案治療小鼠給予RIP1抑制劑,使得小鼠(每組4-7隻小鼠)平均接受100毫克/公斤/天或10毫克/公斤/天的RIP1抑制劑的飲食或對照飲食。經由使用基於病變特徵及受影響區域的皮膚炎評分系統,觀察小鼠增殖性皮膚炎的跡象。病變的特徵按以下分類,按照越來越嚴重的順序,0=沒有,1=只有剝離或一個小的點狀結皮(2毫米),2=多個小點狀結皮或合併結皮(>2毫米),3=糜爛或潰瘍。這些區域被確定為:區域1:顱內側耳廓附著及或影響顱骨到顱骨損傷的頭部,區域2:內側及外側耳廓、背側頸內區尾側至內側耳廓附著物、背側腹側胸腔和胸側肢體,區域3:尾側至胸腔的任何區域。受影響區域的得分按以下分類:0=無;1=區域2或3;2=區域2及3;3=區域1 +/-其他受影響的區域。為了計算皮膚炎的嚴重度評分,將病變評分及受影響的評分區域相加,除以6,然後乘以100。嚴重程度評分為66被認為是嚴重皮膚炎。在食物基質中預先給予RIP1抑制劑可以完全防止嚴重皮膚炎的發展。此外,在食物基質中用RIP1抑制劑進行治療性給藥可挽救已確定的皮膚炎。實例78化合物的代表性數據是在圖12A及12B中提供。
Claims (32)
- 一種根據式(I)的化合物,
- 根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中:R 1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基;其中該經取代的5-6員雜芳基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C 1-C 4)烷基、鹵基(C 1-C 4)烷基、羥基(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)炔基、視情況經取代的(C 1-C 4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H 2N-、((C 1-C 4)烷基)-NH-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)N-、H 2NCO-、H 2NCO-(C 1-C 4)烷基-、((C 1-C 4)烷基)NHCO-、(羥基-(C 1-C 4)烷基)NHCO-、(C 3-C 6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)-NCO-、(C 1-C 4)烷基-CONH-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)N-NHCO-、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷硫基-、苯基-(C 1-C 4)烷硫基-、(C 1-C 4)烷基-SO 2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C 1-C 4)烷氧基視情況經羥基、-CO 2H、-CONH 2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C 1-C 4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C 1-C 4)烷基-CO-取代;且R 2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基, 其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代。
- 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中:R 1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基;其中該經取代的5-6員雜芳基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C 1-C 4)烷基、H 2N-、H 2NCO-及-CO 2H的1或2個取代基取代;且R 2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該視情況經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基及氰基的1或2個取代基取代。
- 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其具有式(II):
- 根據申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基、吡 基、嗒 基或吡啶基,其中該經取代的嘧啶基、吡 基、嗒 基或吡啶基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C 1-C 4)烷基、鹵基(C 1-C 4)烷基、羥基(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)炔基、視情況經取代的(C 1-C 4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H 2N-、((C 1-C 4)烷基)-NH-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)N-、H 2NCO-、H 2NCO-(C 1-C 4)烷基-、((C 1-C 4)烷基)NHCO-、(羥基-(C 1-C 4)烷基)NHCO-、(C 3-C 6)環烷基-NHCO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)-NCO-、(C 1-C 4)烷基-CONH-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)N-NHCO-、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷硫基-、苯基-(C 1-C 4)烷硫基-、(C 1-C 4) 烷基-SO 2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C 1-C 4)烷氧基視情況經羥基、-CO 2H、-CONH 2、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經取(C 1-C 4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C 1-C 4)烷基-CO-取代。
- 根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基、吡 基、嗒 基或吡啶基,其中該經取代的嘧啶基、吡 基、嗒 基或吡啶基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C 1-C 4)烷基、H 2N-、H 2NCO-及-CO 2H的1或2個取代基取代。
- 根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的嘧啶基,其中該經取代的嘧啶基是經獨立地選自氰基、鹵基、(C 1-C 4)烷基、H 2N-、H 2NCO-及-CO 2H的1或2個取代基取代。
- 根據申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基,其中該經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基是經獨立地選自羥基、氰基、鹵基、(C 1-C 4)烷基、鹵基(C 1-C 4)烷基、羥基(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)炔基、視情況經取代的(C 1-C 4)烷氧基、視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、稠合的5-6員雜環烷基、H 2N-、((C 1-C 4)烷基)-NH-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)N-、H 2NCO-、((C 1-C 4)烷基)NHCO-、(羥基-(C 1-C 4)烷基)NHCO-、(C 3-C 6)環烷基-NHCO-、 視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)-NCO-、(C 1-C 4)烷基-CONH-、((C 1-C 4)烷基)((C 1-C 4)烷基)N-NHCO-、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷硫基-、苯基-(C 1-C 4)烷硫基-、(C 1-C 4)烷基-SO 2-、苯基、視情況經取代的5-6員雜環烷基及視情況經取代的5-6員雜芳基的1或2個取代基取代,其中該視情況經取代的(C 1-C 4)烷氧基視情況經羥基、-CO 2H、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-CO-、視情況經取代的5-6員雜環烷基或視情況經取代的5-6員雜芳基視情況經(C 1-C 4)烷基或側氧基取代;或該視情況經取代的5-6員雜環烷基-NHCO-視情況經(C 1-C 4)烷基-CO-取代。
- 根據申請專利範圍第1-4及8項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 1是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基,其中該經取代的噁唑基、噁二唑基、噻唑基或四唑基是經獨立地選自氰基、(C 1-C 4)烷基、H 2NCO-、((C 1-C 4)烷基)NHCO-、-CO 2(C 1-C 4)烷基及苯基的1或2個取代基取代。
- 根據申請專利範圍第1-4、8及9項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 1是經取代或未經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代或未經取代的5-6員雜芳基是經取代或未經取代的噁二唑基,其中該經取代的噁二唑基是經(C 1-C 4)烷基取代。
- 根據申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 2是經取代或未經取代的苯基或5-6員雜芳基,其中該經取代的苯基或5-6員雜芳基是經獨立地選自鹵基及氰基的1或2個取代基取代。
- 根據申請專利範圍第1-11項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R 2是經取代的5-6員雜芳基,其中該經取代的5-6員雜芳基是經取代的吡啶基,其中該經取代的吡啶基是經1或2個氟基取代。
- 一種化合物,其是(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-羧酸,或其藥學上可接受的鹽。
- 一種化合物,其是(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)六氫吡啶-4-基)甲酮,或其藥學上可接受的鹽。
- 一種化合物,其是(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-羰基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺,或其藥學上可接受的鹽。
- 一種藥物組合物,其包含根據申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
- 根據申請專利範圍第16項之藥物組合物,其還含至少一種其他治療活性劑。
- 根據申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其係用於治療。
- 一種治療有需要之人類中RIP1激酶介導的疾病或病症的方法,其中該方法包括將治療有效量的根據申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽給藥至該人類。
- 一種根據申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備治療RIP1激酶介導的疾病或病症的藥物的用途。
- 根據申請專利範圍第1-15項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症。
- 一種根據式(II)之化合物
- 一種根據式(II)之化合物
- 一種藥物組合物,其包含根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽,及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
- 根據申請專利範圍第24項之藥物組合物,其還含至少一種其他治療活性劑。
- 根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其係用於治療。
- 一種治療有需要之人類中RIP1激酶介導的疾病或病症的方法,其中該方法包括將治療有效量的根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽給藥至該人類。
- 一種根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽於製備治療RIP1激酶介導的疾病或病症之藥物的用途。
- 根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其係用於治療RIP1激酶介導的疾病或病症。
- 根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其係用於治療潰瘍性結腸炎。
- 根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其係用於治療牛皮癬。
- 根據申請專利範圍第22或23項之化合物或其藥學上可接受的鹽,其係用於治療類風濕性關節炎。
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