JP2023526841A - ピペラジン環状尿素類 - Google Patents
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Abstract
提供されるのは、細胞壊死(ネクローシス)及び/又はヒト受容体共役(相互作用)タンパク質1キナーゼ(RIP1)を阻害するピペラジン環状尿素化合物(対応するスルホンアミド類を含む)、及びその薬学的に許容される塩、水和物及び立体異性体である。また、提供されるのは、医薬組成物、製造方法、及び有効量の化合物又は組成物でそれを必要とする人を治療すること、及び結果として得られるその人の健康又は状態の改善を検出することを含む使用方法である。
Description
本出願は、2020年5月20日に出願された国際特許出願番号PCT/CN2020/091436の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
<緒言>
腫瘍壊死因子α(TNF-α)誘発性のNF-κB活性化は、免疫系及び炎症性応答において中心的な役割を担っている。受容体共役(相互作用)タンパク質1(RIP1)は、核因子κB(NF-κB)の活性化、アポトーシス、ネクロトーシスの媒介に関与する多機能のシグナル伝達物質である。RIP1のキナーゼ活性は、カスパーゼ非依存性の壊死性細胞死経路であるネクロトーシスの媒介に決定的に関与している。Hollerら、Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterevら、Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321。
ネクロトーシスは、虚血性脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染症を含む、様々な病態の細胞死において役割を担っている。Dunaiら、Dec 2011, Pathol. Oncol. Res: POR 17 (4): 791-800。RIP1キナーゼ活性の低分子阻害剤であるネクロスタチン-1(Nec-1)は、ネクロトーシスを遮断することができる。Degterevら、Nat Chem Biol 2005; 1: 112-119。
RIP1は、D-1免疫療法抵抗性に寄与することができ(例えば、Mangusoら、2017 Nature 547, 413-418)、腫瘍免疫を支配するチェックポイントキナーゼとして作用し得る(例えば、Wangら、Cancer Cell 34, 757-774, Nov 12, 2018)。
関連特許公報としては、以下のもの:US9974762、US10092529、US6756394、US8278344、US2012022889、US2009099242、US20100317701、US20110144169、US20030083386、US201200309795、WO2009023272、WO2010075290、WO2010075561、WO2012125544及びWO2020/103884が挙げられる。
<発明の概要>
本発明は、壊死(ネクローシス)、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒト受容体共役(相互作用)タンパク質1キナーゼ(RIP1)又は関連する適応症の阻害剤である化合物、及び、典型的には腸又は血中で、加水分解されて対応する阻害剤を生じるそのプロドラッグを提供する。実施形態において、阻害剤は、肝ミクロソームのデータ及びPKデータによって証明されるように、予想外に卓越した代謝安定性を提供する。
ある側面において、本発明は、式Iaの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する:
(式中、
R1は、0もしくは1個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN又はC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R2は、0、1もしくは2個のNもしくは3個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、又はOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5~C8アリールである。)
(式中、
R1は、0もしくは1個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN又はC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R2は、0、1もしくは2個のNもしくは3個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、又はOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5~C8アリールである。)
ある側面において、本発明は、式Iの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する:
(式中、
R1は、C3及び/又はC5がF又はCNで置換されていてもよい、0又は1個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R2は、C4がFで置換されていてもよい、0、1又は2個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5アリールである。)
(式中、
R1は、C3及び/又はC5がF又はCNで置換されていてもよい、0又は1個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R2は、C4がFで置換されていてもよい、0、1又は2個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5アリールである。)
実施形態において:
R3置換基は、独立して、C0~C6: アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート(iscyante)、N-tert-ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル(OCF3)であり;
R2は、N2、N4又はN2/N4を含み;
R3は、N1、N1/N2、N2/N3、N3/N4、N2/N5、N2/N4、S2/N4、N2/S4、S3/N4、N2/S3、N3/O4、N2/N3/S5、N2/N3/O5、N2/N3/N5、N2/N3/N4又はN2/N3/N4/N5を含む;
前記の置換基の任意の組み合わせである。
ある側面において、本発明は、本明細書において開示される構造を有する化合物を提供する。
ある側面において、本発明は、治療上有効な量の、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物又は立体異性体、及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、所定の、単位剤形の、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトRIP1、又は関連する適応症を阻害するための医薬の製造における、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物の用途を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人においてネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトRIP1、又は関連する適応症を阻害することにおける使用のための、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造における使用のための、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人においてネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトRIP1、又は関連する適応症を阻害するために、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造において、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態のあらゆる組み合わせを包含するものであり、各組み合わせはすべて本明細書に記載されているものとする。
<本発明の特定の実施形態の説明>
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、単に本発明を説明するためのものであること、及びこれらの実施例及び実施形態に基づいて、様々な可変物又は変更が当業者に提案されるであろうこと、またそのような可変物又は変更は本願の精神及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものであることは理解される。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
用語「アルキル」は、炭素数1~18、炭素数1~12、炭素数1~6又は炭素数1~3の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、1-プロピル又はn-プロピル(「n-Pr」)、2-プロピル又はイソプロピル(「i-Pr」)、1-ブチル又はn-ブチル(「n-Bu」)、2-メチル-1-プロピル又はイソブチル(「i-Bu」)、1-メチルプロピル又はs-ブチル(「s-Bu」)、及び1,1-ジメチルエチル又はt-ブチル(「t-Bu」)が挙げられる。アルキル基のその他の例としては、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基及び3,3-ジメチル-2-ブチル基が挙げられる。
低級アルキルは、炭素数が1~8、好ましくは1~6、より好ましくは1~4、例えば1~3であることを意味し、低級アルケニル又は低級アルキニルは、炭素数が2~8、2~6又は2~4であることを意味する。
用語「アルケニル」は、少なくとも1個のC=C二重結合を含み、かつ炭素数2~18、炭素数2~12又は炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル基又はビニル基、プロプ-1-エニル基、プロプ-2-エニル基、2-メチルプロプ-1-エニル基、ブタ-1-エニル基、ブタ-2-エニル基、ブタ-3-エニル基、ブタ-1,3-ジエニル基、2-メチルブタ-1,3-ジエン基、ヘキサ-1-エニル基、ヘキサ-2-エニル基、ヘキサ-3-エニル基、ヘキサ-4-エニル基、及びヘキサ-1,3-ジエニル基から選択してもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも1個のC≡C三重結合を含み、かつ炭素数2~18、炭素数2~12又は炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル(プロパルギル)基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、及び3-ブチニル基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、単環基及び多環基(例えば二環基及び三環基)を含む、飽和環式炭化水素基及び部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。例えば、シクロアルキル基の炭素数は、3~12、3~8、3~6、3~4、又は5~6であってもよい。また、例えば、シクロアルキル基は、炭素数3~12、炭素数3~8、又は炭素数3~6の単環基であってもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1-シクロペンタ-1-エニル基、1-シクロペンタ-2-エニル基、1-シクロペンタ-3-エニル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキサ-1-エニル基、1-シクロヘキサ-2-エニル基、1-シクロヘキサ-3-エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、[4,4]環系、[4,5]環系、[5,5]環系、[5,6]環系及び[6,6]環系から選択される二環基として、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンから選択される架橋二環基として配置された7~12個の環原子を有する基が挙げられる。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも1個の二重結合を有していてもよい(すなわち部分的に不飽和であってもよい)が、完全には共役しておらず、本明細書で定義される芳香環のような芳香環ではない。
本明細書において用語「アリール」は、5員及び6員の炭素環式芳香環(例えばフェニルなど);少なくとも1個の環が炭素環式芳香族である二環系(7~12員の二環系など)(例えば、ナフタレン、インダン及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される二環系など);ならびに少なくとも1個の環が炭素環式芳香族である三環系(10~15員の三環系など)(例えばフルオレンなど)から選択される基を指す。
例えば、アリール基は、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~7員のシクロアルキル環又は複素環と縮合した5員及び6員の炭素環式芳香環から選択され、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は、炭素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル基にあってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと呼ばれる。名称が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルにおいて、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される二価のラジカルは、それに対応する一価のラジカルの名称に「イデン」を付けて命名され、例えば、2個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、F、Cl、Br又はIを指す。
用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含むアルキルを指す。
用語「ヘテロアリール」は、以下のものから選択される基を指す:
N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5~7員の芳香族(例えば5~6員の芳香族)単環基;
N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である8~12員の二環基であって、少なくとも1個の環が芳香環であり、少なくとも1個のヘテロ原子が該芳香環に存在する二環基;ならびに、
N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である11~14員の三環基であって、少なくとも1個の環が芳香環であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する三環基。
例えば、ヘテロアリール基には、5~7員のシクロアルキル環と縮合した5~7員の複素環式芳香環が含まれる。このような、1つの環のみに少なくとも1個のヘテロ原子が含まれる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、複素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル環にあってもよい。
ヘテロアリール基において、S原子とO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるS原子とO原子の総数は2以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環におけるS原子とO原子の総数は1以下である。
ヘテロアリール基の例としては、(結合位置を1位として番号を付けた場合)ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル又は4-ピリジル)、シンノリニル、ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,4-イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル(例えば1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)、ピラゾロピリジニル(例えば1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)、ベンゾキサゾリル(例えばベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)、プテリジニル、プリニル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル(例えばベンゾ[d]チアゾール-6-イル)、インダゾリル(例えば1H-インダゾール-5-イル)及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環式」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子に加えて少なくとも1個の炭素原子を含む、4~12員の(例えば3~6員、3~5員、4~5員、5~6員、又は4~6員の)、単環式、二環式又は三環式の飽和環又は部分不飽和環から選択される環を指す。また、「複素環」は、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5~7員の複素環が、5員、6員及び/又は7員のシクロアルキル環、炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合した基も指し、該複素環が炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合している場合、結合点は該複素環にあり、該複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点は、シクロアルキル環にあってもよく、該複素環にあってもよい。
さらに、「複素環」は、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環も指し、この場合、結合点は複素環にある。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも1個の二重結合を有していてもよい(すなわち部分的に不飽和であってもよい)。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環の炭素にあってもよく、複素環のヘテロ原子にあってもよい。複素環は、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。
複素環の例としては、(結合位置を1位として番号を付けた場合)1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、2,4-イミダゾリジニル、2,3-ピラゾリジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2,5-ピペラジニル、ピラニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2-ジチエタニル、1,3-ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チアゼパニル、1,4-ジアゼパン 1,4-ジチアニル、1,4-アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル及びアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換複素環には、また、1個以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルN-オキシド、モルホリニル-N-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニル及び1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニルなども含まれる。
本明細書において用語「縮合環」は、2つの環が2個の環原子と1本の結合のみを共有する多環系(例えば二環系又は三環系)を指す。縮合環の例として、前述した[4,4]環系、[4,5]環系、[5,5]環系、[5,6]環系及び[6,6]環系から選択される二環基として配置された7~12個の環原子を有するものなどの、縮合二環式シクロアルキル環;前述した7~12員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環;前述した10~15員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環;前述した8~12員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環;前述した11~14員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環;ならびに前述した縮合二環式又は三環式ヘテロシクリル環を挙げることができる。
実施形態において、置換基は、置換されていてもよいヘテロ原子、及び置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいC1~C18ヒドロカルビルから選択される。特に、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいC1~C18ヒドロカルビルは、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリールであり、かつ/又は置換されていてもよいヘテロ原子は、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロキシル(アルコキシ、アリールオキシなど)、置換されていてもよいアシル(ホルミル、アルカノイル、カルバモイル、カルボキシル、アミドなど)、置換されていてもよいアミノ(アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルファミジルなど)、置換されていてもよいチオール(メルカプト、アルキルチオール、アリールチオールなど)、置換されていてもよいスルフィニルもしくはスルホニル(アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど)、ニトロもしくはシアノである。
実施形態において、置換基は、ハロゲン、-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’-SO2NR’’’、-NR’’CO2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-NR’’SO2R、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1~C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1~C4)アルキルから選択され、置換基の数は0~3個であり、0、1又は2個の置換基を有する基が特に好ましい。R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の(C1~C8)アルキル及びヘテロアルキル、1~3個のハロゲンで置換された(C1~C8)アルキル及びヘテロアルキル、無置換のアリール、1~3個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基又は無置換のチオアルコキシ基、又はアリール-(C1~C4)アルキル基を指す。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合している場合、R’及びR’’はこの窒素原子と一緒になって5員環、6員環又は7員環を形成することができる。したがって、-NR’R’’は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含み、「アルキル」は、トリハロアルキル(例えば-CF3及び-CH2CF3)などの基を含み、アリール基が1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである場合、このアリール基は、置換又は無置換の(C3~C7)スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この(C3~C7)スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義されるのと同様に置換されていてもよい。
好ましい置換基は、ハロゲン、-R’、-OR’、=O、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’’CO2R’、-NR’-SO2NR’’R’’’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-NR’’SO2R、-CN、-NO2、ペルフルオロ(C1~C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1~C4)アルキルから選択される(ここで、R’及びR’’は上記で定義したとおりである)。
好ましい置換基は本明細書において開示されており、その具体例は、表、構造、実施例及び特許請求の範囲に記載されており、本発明の様々な異なる化合物に適用してもよく、すなわち、所与の化合物の置換基と別の化合物を組み合わせて使用してもよい。
特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のヘテロ原子、0~3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC1~C6アルキル、C1~C3アルキルもしくはC1~C2アルキル、0~3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC2~C6アルケニル、0~3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC2~C6アルキニル、又は0~3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC6~C14アリール又はC5~C6アリールであり、各ヘテロ原子は、それぞれ独立して、酸素、リン、硫黄又は窒素である。
さらに特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート(iscyante)、N-tert-ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル(OCF3)である。
本明細書で開示される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。省略のため、又は慣例に従って、ある原子(例えば、炭素原子C又は窒素原子N)に結合したある水素原子は、化学構造、式、又は表記において具体的に明記されず、水素原子は、ある原子(例えば、C又はN)の原子価が満たされる程度に存在すると見なされる。
本発明の化合物は不斉中心を有していてもよく、したがって、エナンチオマーとして存在していてもよい。本発明の化合物が2個以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在していてもよい。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広い定義である立体異性体に含まれる。実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、そのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物などの、存在しうるあらゆる立体異性体が本発明に含まれることが意図されている。また、本発明の化合物のあらゆる立体異性体及び/又はその薬学的に許容される塩が本発明に含まれることが意図されている。本明細書に特に記載がない限り、1種の異性体に対する言及は、存在しうるあらゆる異性体にも適用されるものとする。異性体組成が特定されていない場合、存在しうるあらゆる異性体が含まれるものとする。
用語「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、35重量%以下、例えば30重量%以下、さらに例えば25重量%以下、さらに例えば20重量%以下しか含んでいないことを意味する。いくつかの実施形態において、用語「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば1重量%以下しか含んでいないことを意味する。
本明細書に具体的な記載がない限り、本発明の化合物がオレフィン二重結合を有する場合、このような二重結合は、E幾何異性体とZ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本発明の化合物のいくつかは、水素の結合点が異なっていてもよく、このような化合物を互変異性体と呼ぶ。例えば、カルボニル-CH2C(O)-基を有する化合物(ケト型)は、互変異性によりヒドロキシル-CH=C(OH)-基(エノール型)を形成することがある。該当する場合は、ケト型とエノール型の両方について、いずれか個別のもの、及びケト型とエノール型の混合物が含まれることも意図されている。
反応生成物を互いに分離したり、かつ/又は出発原料から反応生成物を分離すると有利な場合がある。各工程又は一連の工程で得られる所望の生成物を、当該技術分野で一般的な技術により、所望の程度の均質性が得られるまで、分離及び/又は精製(以下、「分離」と呼ぶ)する。典型的には、このような分離には、多相抽出、単一溶媒又は混合溶媒からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには任意の数の方法が含まれ得、例えば、逆相クロマトグラフィー及び順相クロマトグラフィー;サイズ排除クロマトグラフィー;イオン交換クロマトグラフィー;高圧、中圧及び低圧での液体クロマトグラフ法及びクロマトグラフ装置;少量分析クロマトグラフィー;疑似移動床(「SMB」)クロマトグラフィー、分取薄層又は厚層クロマトグラフィー;ならびに少量薄層クロマトグラフィー技術及びフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。当業者であれば、所望の分離を最も達成できそうな技術を適用することができるであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化などの当業者に公知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて各ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤)と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、これらのジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを、それぞれに対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することによって、エナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムを使用して分離することもできる。
単一の立体異性体(例えば、実質的に純粋なエナンチオマー)は、光学活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成させるなどの方法を使用してラセミ混合物を分割することによって得てもよい。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、適切な方法によって分離及び単離することができ、例えば(1)キラル化合物を用いてイオン性ジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶化又は他の方法で分離する方法、(2)キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する方法、及び(3)キラル条件下で、実質的に純粋な又は富化された立体異性体を直接分離する方法が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」として、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などから選択される無機酸塩、及び例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩(酢酸塩など)、HOOC-(CH2)n-COOH(nは0~4から選択される)との塩などから選択される有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、化合物が酸付加塩として得られる場合、この酸塩の溶液を塩基性にすることによって遊離塩基を得ることができる。これとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって付加塩(薬学的に許容される付加塩など)を製造してもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、薬学的に許容される無毒な付加塩を調製するための使用可能な様々な合成方法を認識するであろう。
「治療すること」、「治療する」又は「治療」は、少なくとも1種の化合物、及び/又は少なくとも1種のその立体異性体、及び/又は少なくとも1種のその水和物、及び/又は少なくとも1種のそれらの薬学的に許容される塩を、それが必要であると認められた対象に投与することを指す。
「有効量」は、対象における疾患又は障害の「治療」に有効であり、例えば投与した場合などに、組織、系、動物又はヒトにおいて所望の生物学的又は医学的応答をある程度有意な程度で誘導し、治療の対象となる病態又は障害の1つ以上の症状の進展を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な、少なくとも1種の化合物、及び/又は少なくとも1種のその立体異性体、及び/又は少なくとも1種のその水和物、及び/又は少なくとも1種のその薬学的に許容される塩の量を指す。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢や体重などに応じて異なるであろう。
用語「少なくとも1個の置換基」は、例えば1~4個の置換基、例えば1~3個の置換基、さらに例えば1個又は2個の置換基を含む。例えば、本明細書において「少なくとも1個の置換基R16」は、本明細書に記載のR16の一覧から選択される1~4個の置換基、例えば1~3個の置換基、さらに例えば1個又は2個の置換基を含む。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物及びそれらの薬学的に許容される塩は、治療のために単独で使用してもよく、あるいは少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体、その水和物及びそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。本明細書で開示される化合物及び/又は1種の薬学的に許容される塩は、少なくとも1種の他の治療剤と一緒に1つの単一剤形として、又はそれぞれ別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与する場合、少なくとも1種の他の治療剤は、本明細書で開示される化合物及び/又は1種の薬学的に許容される塩の投与前、それと同時、又はその後に投与してもよい。
さらに、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口投与、局所投与、直腸投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、埋め込みリザーバーからの投与などの様々な公知の方法で投与することができるが、いずれの場合も、最も適切な経路は、各ホスト、ならびに有効成分の投与を行う病態の特性及び重症度に依存するであろう。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、包膜内、病巣内、頭蓋内への注射又は輸注技術を包含する。本明細書で開示される組成物は、簡便に単位剤形として提供してもよく、当該技術分野でよく知られている任意の方法で調製してもよい。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤などの固形剤形で、あるいはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。また、本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩は、分散剤、懸濁剤、液剤などの無菌液体剤形で非経口投与することもできる。本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩を投与するために、その他の剤形を使用することもでき、それは、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、経皮パッチ又は散剤、眼投与用の眼科用液剤又は懸濁剤(すなわち点眼剤)、吸入用又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又はパウダー組成物、直腸又は膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤又は坐剤である。
本明細書で開示される化合物及び/又は少なくとも1種のその薬学的に許容される塩と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含むゼラチンカプセル剤を使用することもできる。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤及びカプセル剤の両者は、一定時間にわたって薬剤を連続放出するための徐放製剤として製造することもできる。圧縮錠剤を糖類でコーティングしたり、フィルムでコーティングしたりすることにより、不快な味をマスクしたり、錠剤を大気から保護したりすることができ、あるいは腸溶コーティングを施すことにより、消化管内において選択的に崩壊させることもできる。
経口投与用の液体剤形は、患者が服用しやすいように、着色剤及び香料から選択される少なくとも1種の剤をさらに含むことができる。
一般に、非経口液剤用の適切な担体の例として、水、適切な油剤、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、関連する糖溶液、及びグリコール類(プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど)を挙げることができる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物の水溶性塩、少なくとも1種の適切な安定化剤、及び、必要であれば、少なくとも1種の緩衝物質を含んでいてもよい。適切な安定化剤の例として、単独で又は組み合わせでの亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤を挙げることができる。また、クエン酸及びその塩、及びEDTAナトリウムを適切な安定化剤の例として使用することもできる。加えて、非経口液剤は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル-及びプロピルパラベン及びクロロブタノールから選択される、少なくとも1種の保存剤をさらに含んでいてもよい。
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物中の有効成分と適合性があり(いくつかの実施形態においては、有効成分を安定化でき)、治療を受ける対象に対して有害ではない担体から選択される。例えば、シクロデキストリン(シクロデキストリンは、本明細書で開示される少なくとも1種の化合物及び/又は少なくとも1種の薬学的に許容される塩と、より溶解性の高い特定の錯体を形成可能である)などの可溶化剤を、有効成分の送達用の医薬賦形剤として使用することができる。その他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及び顔料(D&C Yellow#10など)が挙げられる。薬学的に許容される適切な担体は、当該技術分野における標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。
吸入投与する場合、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩は、簡便に、加圧容器又は吸入器からエアロゾルスプレーを提供する形態で送達してもよい。また、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、製剤化された粉末として送達してもよく、このような粉末組成物は、吹送用粉末吸入器の補助で吸入してもよい。吸入用の送達系の一例として、定量吸入(MDI)エアロゾルを挙げることができ、それは、例えばフルオロカーボン及び炭化水素などから選択される、少なくとも1種の適切な噴射剤中に、本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩を含む懸濁剤又は液剤として製剤化されていてもよい。
眼投与する場合、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩を適切な眼科用溶媒中に適切な重量パーセントで含む液剤又は懸濁剤として眼科用製剤を製剤化してもよく、これによって、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又は少なくとも1種のそれらの薬学的に許容される塩と眼の表面との接触が十分な時間にわたって維持され、化合物が角膜及び眼の内部に浸透することが可能になる。
本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の投与に有用な医薬剤形として、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない。
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、現在治療を実施している場合はその種類、治療の頻度、及び所望の効果の特性などの要因に依存するであろう。一般に、有効成分の1日投与量は変動し得るが、例えば1日あたり0.1~2000mgであってもよい。例えば、10~500mgを1日1回又は複数回投与すると、所望の結果を得るのに有効である場合がある。
いくつかの実施形態において、例えば、本明細書で開示される粉末状の対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩100mg、乳糖150mg、セルロース50mg及びステアリン酸マグネシウム6mgを、標準的な2ピース硬ゼラチンカプセルの各々に充填することによって、多数の単位カプセル剤を調製することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩と、大豆油、綿実油、オリーブ油などの消化性の油との混合物を調製し、容積式ポンプを使用してゼラチンに注入することによって、100mgの有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を調製することができる。これらのカプセルは、洗浄し、乾燥する。
いくつかの実施形態において、1回分の投薬量に、例えば、本発明の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セルロース275mg、デンプン11mg及び乳糖98.8mgが含まれるように、従来の方法により大量の錠剤を調製することができる。味を良くしたり、吸収を遅らせたりするために、適切なコーティングを施してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物及び/又は少なくとも1種のそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又はその薬学的に許容される塩1.5重量%を、10体積%のプロピレングリコール中で撹拌することによって、注射での投与に適切な非経口組成物を調製することができる。この溶液は、注射用水で所望の量とされ、滅菌される。
いくつかの実施形態において、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。例えば、微粉化した化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩100mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム100mg、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトール溶液(米国薬局方)1.0g及びバニリン0.025mLを含む各5mLの水性懸濁剤を使用することができる。
本発明の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩を段階的に投与したり、少なくとも1種の他の治療剤とともに投与する場合、通常、同じ剤形を使用することができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形及び投与経路は組み合わせる薬剤同士の適合性に応じて選択すべきである。したがって、用語「同時投与」は、少なくとも2種の薬剤の同時投与又は連続投与を含み、あるいは少なくとも2種の有効成分の固定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
本明細書で開示される化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又はその薬学的に許容される塩は、単一の有効成分として投与することができ、あるいは少なくとも1種の第二の有効成分と組み合わせて投与することができる。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又は薬学的に許容される塩は、医薬組成物又は医薬製剤に組み込まれる。これらの組成物は、薬学的に許容される希釈剤及び/又は担体、すなわち、生理学的に適合性があり、実質的に病原性不純物を含まない希釈剤又は担体を含む。適切な賦形剤又は担体、及び投与可能な組成物を調製する方法は、当業者に公知又は明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)などの刊行物にさらに詳細に記載されている。これらの組成物は、当該技術分野において公知の放出制御組成物又は徐放性組成物の形態であってもよい。多くの適用において、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又は薬学的に許容される塩は朝/昼間に投与され、夜間は休薬時間とする。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又は薬学的に許容される塩は、そのまま使用してもよく、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。化合物が比較的酸性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の塩基を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩などが挙げられる。化合物が比較的塩基性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の酸を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸塩も含まれる(例えば、Berge ら, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい)。
従来の方法により、前記塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、中性の形態の化合物を再生してもよい。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある種の物理的特性の点で様々な塩の形態と異なるが、本発明の目的に対して、その他の点では、塩は親形態の化合物と同等である。
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学的に変化して本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的方法又は生化学的方法によって本発明の化合物へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチのリザーバー内に封入すると、本発明の化合物に徐々に変換することができる。いくつかの状況下では、プロドラッグは親薬剤よりも投与が容易であるため、有用である場合が多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によるバイオアベイラビリティが親薬剤よりも良好である場合がある。また、プロドラッグは、薬理学的組成物中での溶解度が親薬剤よりも改善されている場合がある。様々なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で公知であり、例えば、プロドラッグの加水分解又は酸化的活性化によるものなどが知られている。プロドラッグの例として、エステル(「プロドラッグ」)として投与され、その後代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸に変換される本発明の化合物を挙げることができるが、これに限定されない。
本発明のある種の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していてもよく、水和形態を含む溶媒和された形態で存在していてもよい。一般に、溶媒和形態は、溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明のある種の化合物は、様々な結晶形態で存在していてもよく、非晶質形態で存在していてもよい。一般に、あらゆる物理的形態は、本発明で想定される用途について等価であり、いずれも本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び/又は薬学的に許容される塩のうちのいくつかは、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し、それらのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の化合物は、重水素など(例えば、メチルの代わりに-CD3、CD2H又はCDH2)の同位体原子を自然界では見られない割合で化合物の構成原子の1個以上に含んでいてもよい。例えば、本発明の化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体可変物は、放射性であるか非放射性であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
本発明の化合物は、通常、「治療有効量」、すなわち、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医が求める、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導するであろう対象の化合物の量で投与される。用語「治療有効量」は、投与した場合に、治療の対象となる病態又は障害の1つ以上の症状の進展を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な化合物の量を包含する。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動するであろう。
前記接触は、通常、前述の様々な実施形態を包含する一般式I(前記参照)を有する1種以上の化合物の有効量を対象に投与することによって達成される。一般に、約0.1~50mg/kg、好ましくは0.5~10mg/kg、より好ましくは1~10mg/kgの治療投与量となるように投与は調整されるが、最適な投与量は化合物に特異的であり、一般に、化合物ごとに経験的に決定される。
用語「単位剤形」は、ヒト対象及びその他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に分割された単位を指し、各単位は、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質と、適切な医薬賦形剤とを含む。典型的な単位剤形として、予め計量した液体組成物を充填したアンプル又はシリンジ、又は固形組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤などが挙げられる。このような組成物において、ミメティックは、通常、(約0.1~約50重量%、又は好ましくは約1~約40重量%の)微量成分として含まれ、所望の投与形態の形成を容易にするための加工助剤及び様々なベヒクルもしくは担体が残りを占める。単位剤形製剤は、単位あたり約5mg、約10mg、約25mg、約50mg、約100mg、約250mg、約500mg又は約1,000mgであることが好ましい。特定の一実施形態において、単位剤形は、連続使用に適したマルチパック包装、例えば、少なくとも6個、9個又は12個の単位剤形を含むシートを含むブリスターパックに包装されている。
対象の組成物はまた、適用可能な適応症を治療するため、又はプログラム細胞死を治療するために、異なる化合物と共製剤化及び/又は共投与されてもよい。実施形態において、適用可能な適応症としては、脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染症、免疫寛容、及びがん、例えば膵臓がん及びメラノーマにおける腫瘍免疫の促進が挙げられる。
ある側面において、本発明は、式Iaの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する:
(式中、
R1は、0もしくは1個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN又はC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R2は、0、1もしくは2個のNもしくは3個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、又はOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5~C8アリールである。)
(式中、
R1は、0もしくは1個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN又はC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R2は、0、1もしくは2個のNもしくは3個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、又はOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5~C8アリールである。)
ある側面において、本発明は、式Iの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する:
(式中、
R1は、C3及び/又はC5がF又はCNで置換されていてもよい、0又は1個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R2は、C4がFで置換されていてもよい、0、1又は2個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5アリールである。)
(式中、
R1は、C3及び/又はC5がF又はCNで置換されていてもよい、0又は1個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R2は、C4がFで置換されていてもよい、0、1又は2個のNヘテロ原子を含むC6アリールであり;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5アリールである。)
実施形態において: R3置換基は、独立して、C0~C6: アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート(iscyante)、N-tert-ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル(OCF3)であり;
R2は、N2、N4又はN2/N4を含み;
R3は、N1、N1/N2、N2/N3、N3/N4、N2/N5;N2/N4、S2/N4、N2/S4、S3/N4、N2/S3、N3/O4、N2/N3/S5、N2/N3/O5、N2/N3/N5、N2/N3/N4又はN2/N3/N4/N5を含む;又は
前記の置換基の任意の組み合わせである。
R2は、N2、N4又はN2/N4を含み;
R3は、N1、N1/N2、N2/N3、N3/N4、N2/N5;N2/N4、S2/N4、N2/S4、S3/N4、N2/S3、N3/O4、N2/N3/S5、N2/N3/O5、N2/N3/N5、N2/N3/N4又はN2/N3/N4/N5を含む;又は
前記の置換基の任意の組み合わせである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(1)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(2)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(3)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(4)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(5)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0又は1であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0又は1であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(6)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(1)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式II(1)を有する:
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され;ここで、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式III(1)を有する:
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、2、又は3であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、2、又は3であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式III(2)を有する:
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、2、又は3であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、2、又は3であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式III(3)を有する:
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、2、又は3であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、2、又は3であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式III(4)を有する:
式中、X1はSであり、X2はCであり、かつX3はNである、又はX1はSであり、X2はNであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はOであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はSであり、かつX3はCであり;ここで、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、X1はSであり、X2はCであり、かつX3はNである、又はX1はSであり、X2はNであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はOであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はSであり、かつX3はCであり;ここで、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;ここで、nは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式IV(1)を有する:
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;nは、0、1、2、又は3であり;ここで、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;nは、0、1、2、又は3であり;ここで、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式IV(2)を有する:
式中、X4はNであり、X5はCである、又はX4はCであり、X5はNであり;ここで、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;nは、0、1、2、又は3であり;ここで、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、X4はNであり、X5はCである、又はX4はCであり、X5はNであり;ここで、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され;nは、0、1、2、又は3であり;ここで、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造式IV(3)を有する:
式中、X1はSであり、X2はCであり、かつX3はNである、又はX1はSであり、X2はNであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はOであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はSであり、かつX3はCであり;ここで、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され、nは、0、1、2、又は3であり;ここで、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
式中、X1はSであり、X2はCであり、かつX3はNである、又はX1はSであり、X2はNであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はOであり、かつX3はCである、又はX1はNであり、X2はSであり、かつX3はCであり;ここで、Raは、ハロゲン、CN、及びC1~C3アルキルから選択され、nは、0、1、2、又は3であり;ここで、Rdは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、及びOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択され、mは、0、1、又は2であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R3は、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換された
であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R3は、
であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R3は、0~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して以下のものから選択される:
ハロゲン、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、-C(=O)(C1~C6アルキル)、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)、-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)、=O、-NO2、-C(=O)ORs、-C(=O)NRpRq、-NRpRq、-NRpC(=O)Rs、-NRpC(=O)ORs、-NRpC(=O)NRqRr、-NRpS(=O)wRs 、-ORs、-OC(=O)Rs、-OC(=O)ORs、-OC(=O)NRpRq、-S(=O)wRs、及び-S(=O)wNRpRq;ここで、
ReのC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C2~C6アルケニル、及びC1~C6アルコキシ、-C(=O)(C1~C6アルキル)のC1~C6アルキル、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)のC3~C6シクロアルキル、及び-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)の3~6員ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、=O、-C(=O)Rs、-C(=O)ORs、-C(=O)NRpRq、-NRpRq、-NRpC(=O)Rs、-NRpC(=O)ORs、-NRpC(=O)NRqRr、-NRpS(=O)wRs、-ORs、-OC(=O)Rs、-OC(=O)ORs、-OC(=O)NRpRq、-S(=O)wRs、-S(=O)wNRpRq、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;ここで、
Rp、Rq、Rr、及びRsは、各出現について、それぞれ独立して、水素、OH、NH2、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択され;ここで、
Rp、Rq、Rr、及びRsのいずれかのC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-OH、C1~C6アルキル、-O(C1~C6アルキル)、-C(=O)N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-C(=O)NH(C1~C6アルキル)、-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)、C3~C6シクロアルキル、フェニル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;ここで、
wは、0、1、及び2から選択される整数であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
ハロゲン、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、-C(=O)(C1~C6アルキル)、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)、-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)、=O、-NO2、-C(=O)ORs、-C(=O)NRpRq、-NRpRq、-NRpC(=O)Rs、-NRpC(=O)ORs、-NRpC(=O)NRqRr、-NRpS(=O)wRs 、-ORs、-OC(=O)Rs、-OC(=O)ORs、-OC(=O)NRpRq、-S(=O)wRs、及び-S(=O)wNRpRq;ここで、
ReのC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C2~C6アルケニル、及びC1~C6アルコキシ、-C(=O)(C1~C6アルキル)のC1~C6アルキル、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)のC3~C6シクロアルキル、及び-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)の3~6員ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、=O、-C(=O)Rs、-C(=O)ORs、-C(=O)NRpRq、-NRpRq、-NRpC(=O)Rs、-NRpC(=O)ORs、-NRpC(=O)NRqRr、-NRpS(=O)wRs、-ORs、-OC(=O)Rs、-OC(=O)ORs、-OC(=O)NRpRq、-S(=O)wRs、-S(=O)wNRpRq、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;ここで、
Rp、Rq、Rr、及びRsは、各出現について、それぞれ独立して、水素、OH、NH2、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択され;ここで、
Rp、Rq、Rr、及びRsのいずれかのC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-OH、C1~C6アルキル、-O(C1~C6アルキル)、-C(=O)N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-C(=O)NH(C1~C6アルキル)、-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)、C3~C6シクロアルキル、フェニル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;ここで、
wは、0、1、及び2から選択される整数であり;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R3は、0~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して以下のものから選択される:
ハロゲン;シアノ;=O、-NO2、オキソで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクリル;-C(=O)(C1~C3アルキル);-C(=O)(4~6員ヘテロシクリル);
-C(=O)ORs、ここで、Rsは、H又はC1~C3アルキルである;
-ORs、ここで、Rsは、H又はC1~C3アルキル;C1~C3アルキルであって、OH、NH2、シアノ,ハロゲン、C1~C3アルコキシ、3~4員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、-C(=O)OH、-C(=O)(4~6員ヘテロシクリル)、-C(=O)NH(CH2)2OH、又は-C(=O)NH2で置換されていてもよい、C1~C3アルキルである;
-C(=O)NRpRq、ここで、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H及びC1~C3アルキルから選択される;
-NRpRq、ここで、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H及びC1~C3アルキルから選択される;
-NRpC(=O)Rs、ここで、Rpは、H及びC1~C3アルキルから選択され;及びRsは、3~4員シクロアルキル、及び3~4員シクロアルキルで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択される;
-NRpS(=O)wRs、ここで、Rpは、H及びC1~C3アルキルから選択され、Rsは、C1~C3アルキルから選択され、ここで、wは、2である;
-S(=O)wRs、ここで、Rsは、C1~C3アルキルから選択され、ここで、wは、0又は2である;
そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
ハロゲン;シアノ;=O、-NO2、オキソで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクリル;-C(=O)(C1~C3アルキル);-C(=O)(4~6員ヘテロシクリル);
-C(=O)ORs、ここで、Rsは、H又はC1~C3アルキルである;
-ORs、ここで、Rsは、H又はC1~C3アルキル;C1~C3アルキルであって、OH、NH2、シアノ,ハロゲン、C1~C3アルコキシ、3~4員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、-C(=O)OH、-C(=O)(4~6員ヘテロシクリル)、-C(=O)NH(CH2)2OH、又は-C(=O)NH2で置換されていてもよい、C1~C3アルキルである;
-C(=O)NRpRq、ここで、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H及びC1~C3アルキルから選択される;
-NRpRq、ここで、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H及びC1~C3アルキルから選択される;
-NRpC(=O)Rs、ここで、Rpは、H及びC1~C3アルキルから選択され;及びRsは、3~4員シクロアルキル、及び3~4員シクロアルキルで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択される;
-NRpS(=O)wRs、ここで、Rpは、H及びC1~C3アルキルから選択され、Rsは、C1~C3アルキルから選択され、ここで、wは、2である;
-S(=O)wRs、ここで、Rsは、C1~C3アルキルから選択され、ここで、wは、0又は2である;
そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R3は、1~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して以下のものから選択される:
そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R3は、1~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して以下のものから選択される:
Cl、CN、メチル、-CF3、-CH2OH、-CH2C(=O)NH2、-C(=O)CH3、-C(=O)NH2、及び-C(=O)OH;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
Cl、CN、メチル、-CF3、-CH2OH、-CH2C(=O)NH2、-C(=O)CH3、-C(=O)NH2、及び-C(=O)OH;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R3は、1~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して以下のものから選択される:
CN、メチル、Cl、及び-C(=O)NH2;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
CN、メチル、Cl、及び-C(=O)NH2;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、R1のC5アリール及びC6アリールは、F、Cl、Br、CN、又はメチルで置換されていてもよく;ここで、R2のC5アリール及びC6アリールは、F、Cl、CN、-OCH3、又は-CH2OHで置換されていてもよく;そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、該化合物は、表1及び表2の構造式のいずれかを有する。
有効な化合物: 代表的な合成
化合物1: (S)-(4-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物1: (S)-(4-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: トルエン(50mL)中、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(800mg,2.72mmol)の溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(446mg,3.0mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗製物を逆相クロマトグラフィーで精製した。210mgの目的物を白色固体として得た。収率:19.0%。LC-MS(m/z)407.1(M+H+)。
ステップ2: ジオキサン(3mL)及びH2O(1mL)中、(S)-(4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(50mg,122.9umol)の溶液に、アルゴン下で(1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(28mg,184.4umol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,24.6umol)及びK2CO3(35mg,245.8umol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。18mgの標題化合物1を白色固体として得た。収率:33.4%。LC-MS(m/z)407.1 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1, 1H), 6.93 (d, J = 5.1, 1H), 6.88-6.77 (m, 4H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H).
化合物2: (S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピペラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
DMF(5mL)中、(S)-(4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(100mg,0.246mmol)の溶液に、1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(26mg,0.271mmol)及びCsCO3(95mg,0.492 mmol) を加えた。反応物を100℃で12時間撹拌した。粗生成物をPre-HPLCで精製し、表題化合物2(15mg)を白色固体として得た。収率:13.2%。LC-MS(m/z)464.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 3H), 6.62 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.95-3.53 (m, 8H), 3.25 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H).
化合物3: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 14mLのH2O中、NaOH(0.32g,0.008mol)の溶液に、(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(1.52g,0.01mol)を分けて加えた。14mLのH2O中の塩化銅(II)(0.538g,0.004mol)を、その溶液に滴下して加えた。それを室温で5分間撹拌した。青色固体をろ過しかつH2Oで洗浄した。それを真空中で乾燥させて、1.328gのビス((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)銅配位子を青色固体として得た。収率:90.2%。
2-クロロピリミジン-4-カルボニトリル(52.2mg,0.37mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(100mg,0.34mmol)を、3mLのDMFに溶解した。0.3mLのDIEAを加えた。それを70℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層を合わせかつ蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製し、140mgの(S)-2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリルを褐色の油として得た。収率:定量的。LC-MS(m/z):398.2[M+H]+。
ステップ2: (S)-2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル(140mg,0.35mmol)及びビス((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)銅配位子(12.9mg,0.035mmol)及びAcONa(9.8mg,0.12mmol)及びI2(9mg,0.035mmol)を、5mLのトルエン中で混合した。その後、エタン-1,2-ジアミン(26.6mg,0.443mmol)を加えた。それを90℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、かつMeOH/EA/PEで再結晶し、70mgの(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを白色固体として得た。収率:45.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.82 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.45 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 441.3[M+H]+.
化合物4: (S)-(4-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
DMF(4mL)中、(S)-2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル(40mg,100.7umol)の溶液に、アルゴン下でNaN3(18mg,261.7umol)を加えた。反応混合物を120℃で4時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した (S)-(4-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(13mg,29%)がオフホワイトの固体として得られた。LC-MS(m/z)441.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.87-3.52 (m, 8H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.7 Hz, 1H).
ステップ1。 2,4-ジクロロピリミジン(360mg,2.416mmol)及び2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(608mg,2.073 mmol)及びK2CO3 (666mg,4.826mmol) を、15mLの1,4-ジオキサン/H2O(9/1)中で混合した。Pd(dppf)Cl2(180mg,0.246mmol)を加えた。それを、窒素下、80℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により精製して、85mgの混合物を褐色の油として得た。収率: 22.9%。LC-MS(m/z)180.2[M+H]+。
ステップ2。 上記混合物(73mg,0.408mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(120mg,0.408mmol)を、8 mLのi-PrOH中で混合した。0.5mLのDIEAを加えた。それを、マイクロ波下、160℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=2/1)で精製して、10mgの5を淡黄色の固体として得た。収率: 5.6%。 LC-MS(m/z) 438.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz ,1H), 6.34 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz ,1H), 3.94-4.00 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 4H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz, 1H).
2,4-ジクロロピリミジン、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物5について概説した手順に従って、表題化合物6を2ステップで7%の収率で調製した。LC-MS(m/z)438.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H), 6.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz ,1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 1.6, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.66 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz, 1H).
実測値463.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 10.0, 11.2 Hz ,1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.30 (ddd, J = 1.6, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.68 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物7: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 10mLの1.4-ジオキサン/H2O(5:1)中に2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(1.0g,6.0mmol)を溶かした溶液に、K2CO3(1.65g,11.98mmol)及びPd(dppf)2Cl2(240mg,2.37mmol)を加え、窒素下で室温にて上記溶液に加えた。混合物を80℃で1.0時間撹拌した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(700mg,58%)を白色固体として得た。(ES,m/s):199.1[M+H]+
ステップ2: DMF(5mL)中、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(91mg,0.3mmol)及び2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン(68mg,0.3mmol)の溶液に、Et3N(63mg,0.6mmol)を加えた。混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/1)により精製して、表題化合物7(28.6mg,収率45%)を白色固体として得た。LCMS (ES,m/z):457.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 3H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.02 -3.58 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 17.3, 12.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
化合物8: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1。 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(1.699g,0.01moL)、Pd(PPh3)2Cl2(176.3mg,0.25mmol)、CuI(128mg,0.66mmol)及びTEA(2.057g,0.02moL)を、100mLのTEFに溶解した。それを、窒素下60℃で30分間撹拌した。次に、25mLのTHF中のエチニルトリメチルシラン(500mg,5.09mmol)を混合物にゆっくりと加え、かつ60℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製し、2-クロロ-5-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン0.92gを淡黄色の固体として得た。収率:79.2%。LC-MS(m/z)229.2[M+H]+。
ステップ2。 2-クロロ-5-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(670mg,2.94mmol)を5mLのMeOHに溶解した。MeOH中、114ulのKOH(5mLのMeOH中、35mgのKOH)を加えた。それを室温で20分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=6/1)で精製し、0.32gの2-クロロ-4-エチニル-5-フルオロピリミジンを白色固体として得た。収率:定量的。
ステップ3。 2-クロロ-4-エチニル-5-フルオロピリミジン(220mg,1.41mmol)及びTMSN3(242mg,2.1mmol)、CuI(13.2mg,0.07mmol)を、5mLのDMF/MeOH(9/1)溶液に溶解した。それを100℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、分取TLC(DCM/MeOH=12/1)で精製して、2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン0.14gを褐色の固体として得た。収率:49%。LC-MS(m/z)200.1[M+H]+。
ステップ4。 2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物7について概説した手順に従って、表題化合物8を収率16.1%で調製した。C20H18F3N9Oについて計算された質量(ESI):m/z 457.4、実測値458.3 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 6.65-6.69 (m, 1H), 5.36 (t, J = 10.4 Hz ,1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 1.2, 12.0, 12.8 Hz ,1H), 2.68 (ddd, J = 0.8, 9.6, 10.4 Hz, 1H).
化合物9: (S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル
ステップ1。 5-ブロモ-1H-ピロール-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(614mg,2.026mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.029g,4.05mmol)を、20mLの1,4-ジオキサン中に 溶解した。KOAc(380.7mg,4.054mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(66.7mg,0.095mmol)を加えた。それを90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で精製して、1.01gの5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチルを、褐色の油として得た。収率:87.5%。LC-MS(m/z)270.2[M+H]+。
ステップ2。 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(39.6mg,0.147mmol)及び(S)-(4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(60mg,0.147mmol),K2CO3(41mg,0.294mmol)及びPd(dppf)Cl2(10.7mg,0.014mmol)を、3mLの1,4-ジオキサン/H2O(3/1) 中に溶解した。それを90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/3)により精製して、35mgの化合物9を白色固体として得た。収率:47.9%。質量(ESI):m/z:C24H23F2N7O3についての計算値495.5、 実測値496.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.68 (brs, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 5.35 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 7H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 12.4, 18.4 Hz ,1H), 2.70 (dd, J = 9.6, 18.4 Hz, 1H).
化合物10: (S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド
水酸化アンモニウム及び(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボニルクロリドから、化合物 92について概説した手順に従って、表題化合物10を16%の収率で調製した。質量(ESI):m/z C23H22F2N8O2についての計算値480.5、 実測値481.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.69 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.70-6.76 (m, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 1.2, 12.0, 13.2Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.2, 10.0,11.2 Hz, 1H).
表題化合物11を、10の調製と同様の方法で39.1%の収率で灰色固体として調製した。LC-MS(m/z) 446.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 6H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H).
化合物12: (S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、7について概説した手順に従って、表題化合物12を収率11.5%で調製した。質量(ESI):m/z C24H22F3N7O3についての計算値513.5、実測値514.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.73 (brs, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 2.8Hz ,1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H),6.66-6.72 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz ,1H), 3.87-3.92 (m, 5H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 9.6,11.2 Hz, 1H).
化合物13: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
2-クロロ-5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、7について概説した手順にしたがって、表題化合物13を収率9%で調製した。質量(ESI):m/z C22H21F3N8Oについての計算値476.5、実測値477.4 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.09-8.31 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.69-6.72 (m, 1H),5.35 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 12.0, 18.4 Hz ,1H), 2.66-2,79 (m, 4H).
化合物14: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1。 2-クロロ-5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン(50mg,0.236mmol)を3mLのDMFに溶解した。NaH(28mg,0.699mmol)を、0℃で分けて加えた。それを0℃で30分間撹拌した。CH3I(67mg,0.472mmol)を加えた。それを室温で30分間撹拌した。水を加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、64mgの2-クロロ-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジンを淡黄色の固体として得た。この粗生成物は、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。LC-MS(m/z)227.2 [M+H]+。
ステップ2。 上記残渣と(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(83mg,0.282mmol)を9mLのDMFに溶解した。それを65℃で32時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=1/2)により精製して、5mgの14を淡黄色の固体として得た。収率:4.4%。質量(ESI):m/z C23H23F3N8Oについての計算値484.5、実測値485.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 10.4,11.2 Hz, 1H), 3.86-3.90 (m, 5H), 3.74-3.81 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 1.6, 11.6, 18.4 Hz ,1H), 2.62-2,73 (m, 4H).
化合物15: (S)-3-(1-(4-(4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル)から、化合物14の調製と同様の方法で、褐色の固体として表題化合物15を収率33.3%で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 512.8 [M+H]+.
化合物16: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル
1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル(90mg,0.38mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(100mg,0.33mmol)、DIEA(200mg,1.45mmol)、DMF(5mL)から、14の調製と同様の方法で、表題化合物16を白色固体として収率32.0%で調製した。LC-MS(m/z)503.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.42 (m, 8H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
化合物17: (S)-1-(2-(4-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
10の調製と同様の方法で、表題化合物17を、白色固体として収率17.0%で調製した。LC-MS(m/z)464.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 5H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H).
化合物18: (S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミド
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(55mg,0.117 mmol)、2-ブロモアセタミド(17.7mg,0.128mmol)及びCs2CO3(76mg,0.234mmol)を、2mLのDMF中で混合した。それを室温で16時間撹拌した。溶液に水を加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。溶媒をブラインで洗浄した。ろ過しかつ蒸発乾固し、かつ分取HPLCで精製し、3mgの18を白色固体として得た。収率:4.9%。質量(ESI):m/z C24H24F3N9O2についての計算値527.5、実測値528.6[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 5.59 (brs,1H),5.35 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.79 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.2 Hz ,1H), 2.65 (s, 3H).
化合物19: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-2’,6’-ジメトキシ-[4,4’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1。 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (1.14g,6.82mmol)、4-ブロモ-2,6-ジメトキシピリミジン(1.5g,6.84mmol)及び(Sn-Bu3)2(3.984g,6.87mmol)を、17.5mLに溶解した。それを窒素で5分間バブリングした。その後、Pd(PPh3)4(528mg,0.342mmol)を加えた。それを、マイクロ波下、150℃で90分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA= 4/1)で精製し、240mgの2-クロロ-5-フルオロ-2’,6’-ジメトキシ-4,4’-ビピリミジンを白色固体として得た。収率:19.5%。LC-MS(m/z)271.2[M+H]+。
ステップ2。 2-クロロ-5-フルオロ-2’,6’-ジメトキシ-4,4’-ビピリミジン(101mg,0.374mmol)及びS)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)エテノン(100mg,0.34mmol)及び60μLのTEAを、13mLのDMF中に溶解した。それを65℃で32時間撹拌した。その溶液に水を加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。溶媒をブラインで洗浄した。ろ過しかつ蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=1/1.2)により精製して、42mgの19を白色固体として得た。収率:21.4%。質量(ESI):m/z C24H23F3N8O3についての計算値528.5、実測値529.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.35-8.36 (m, 1H), 7.1-7.33 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 6.69-6.72 (m, 1H), 5.30-5.37 (m, 1H), 4.40 (s, 6H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H).
化合物20: (S)-(5-(3,5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-ヨード-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ 1。 2-クロロ-4-エチニル-5-フルオロピリミジン(186mg,1.192 mmol)、NIS(318mg,1.413 mmol)及びAgNO3(20mg,0.118mmol)を、10.5mLのアセトン中に懸濁した。それを室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過しかつ蒸発乾固した。残渣をEtOAc(30mL)に再溶解し、かつ飽和NH4Cl溶液、飽和Na2S2O3溶液及び水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、340mgの2-クロロ-5-フルオロ-4-(ヨードエチニル)ピリミジンを白色固体として得た。収率:定量的。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。LC-MS(m/z)283.3[M+H]+。
ステップ2。 2-クロロ-5-フルオロ-4-(ヨードエチニル)ピリミジン(220mg,0.78mmol)及びTMSN3(134.8mg,1.17mmol)、CuI(11mg,0.058mmol)を、5mLのDMF/MeOH(9/1)溶液に溶解した。それを100℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(DCM/MeOH=12/1)で精製し、20mgの2-クロロ-5-フルオロ-4-(5-ヨード-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジンを褐色固体として得た。収率:7.9%。LC-MS(m/z)326.2[M+H]+。
ステップ3。 2-クロロ-5-フルオロ-4-(5-ヨード)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、7について概説した手順に従って、表題化合物20を5%の収率で調製した。質量(ESI):m/z C20H17F3IN9Oについての計算値583.3、実測値584.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.36 (t, J = 10.0, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 9.6, 11.2 Hz ,1H).
化合物21: (S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸
(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルから、10について概説した手順に従って、表題化合物21を収率86.2%で調製した。質量(ESI):m/z C23H20F3N7O3についての計算値499.5、実測値500.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.20-8.22 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.67-6.69 (m, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H).
化合物22: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物22を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.64 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.91-8.89 ( m, 1H), 5.33 (dd, J = 10, 11.2 Hz, 1H), 4.02-3.50 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.6 Hz. 1H).
化合物23: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
7の調製と同様の方法で、表題化合物23を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.75 (m, 3H), 6.74-6.55 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10, 12 Hz, 1H), 3.97-3.56 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.6 Hz. 1H).
化合物24: (S)-(4-(4-(3-クロロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物24を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.96-6.75 (m, 3H), 6.70 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 9.6, 11.2 Hz, 1H), 4.02-3.53 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.5 Hz, 1H).
化合物25: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物91を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.14 (brs, 1H), 8.39-8.02 (m, 3H), 6.87-6.53 (m, 5H), 5.33 (dd, J = 10, 11.6 Hz, 1H), 4.00-3.40 (m, 8H), 3.32-3.09 (m, 1H), 2.74 (m, 1H).
化合物26: (S)-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
4-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン及び(S)-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物7の調製と同様の方法で、淡黄色固体として表題化合物26を収率41.1%で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 11.2, 10.6 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 438.3 [M+H]+.
化合物27: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物27を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 6.87 (ddd, J = 16.2, 6.2, 4.0 Hz, 4H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.03-3.54 (m, 8H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物28: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物28を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.12 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.00-6.77 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99-3.56 (m, 8H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.74-7.64 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.12 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.00-6.77 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99-3.56 (m, 8H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.74-7.64 (m, 1H).
化合物29: (S)-2-(3-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミド
化合物7の調製と同様の方法で表題化合物29を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.02 (m, 1H), 7.69-7.41 (m, 1H), 7.25-6.98 (m, 3H), 6.95-6.48 (m, 2H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.09-3.46 (m, 8H), 3.32 (dd, J = 17.4, 12.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 19.1, 10.8 Hz, 1H).
化合物30: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物30を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 5H), 6.74-6.62 (m, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.04-3.51 (m, 8H), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.67 (s,3H).
化合物31: (S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセタミド
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物31を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 3H), 6.86-8.81 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.92-3.64 (m, 8H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
化合物32: (S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アセタミド
化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物32を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90-6.77 (m, 3H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.92-3.64 (m, 8H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
化合物33: (S)-(4-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: トルエン (80mL) 中、2,4-ジクロロピリミジン(10g,67.1mmol)の溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.5g,67.1mmol)を添加した。反応混合物を110℃で10時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た(4.2 g)、収率:20.9%。LC-MS(m/z)299.1(M+H+)。
ステップ 2: ジオキサン(20mL)及びH2O(6mL)中、4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g,3.35mmol)の溶液に、(1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(412mg,3.68mmol)、Pd(dppf)Cl2(246mg,0.034mmol)及びK2CO3(926mg,6.7mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、 80℃で12時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。 4-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(640mg)を白色固体として得た。収率:57.9%。LC-MS(m/z)331.1(M+H+)。
ステップ3: DCM(5mL)中、4-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,605.3umol)の溶液に、TFA(5mL)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。粗製物を真空下で濃縮し、かつ次のステップで直接使用した。LC-MS(m/z)231.1(M+H+)。
ステップ4: THF(6mL)中、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(100mg,362umol)の溶液に、2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン(84mg,362umol)及びEt3N(2mL)を加えた。反応混合物を75℃で12時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題化合物33を白色固体として得た(43mg)、収率:27.1%。LC-MS(m/z)439.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.04-3.60 (m, 8H), 3.35 (ddt, J = 18.2, 11.7, 1.4 Hz, 1H), 2.68 (ddt, J = 18.2, 10.0, 1.4 Hz, 1H).
化合物34: (S)-3-(1-(4-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジンから、化合物33について概説した手順に従って、表題化合物34を収率35.2%で調製した。LC-MS(M/z)446.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.31 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97-3.53 (m, 8H), 3.28 (ddt, J = 18.2, 11.7, 1.4 Hz, 1H), 2.62 (ddt, J = 18.2, 10.0, 1.4 Hz, 1H).
化合物33の調製と同様の方法で、調製された2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン)から、表題化合物35を収率32.7%で調製した。LC-MS(m/z)421.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.2, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.41 -5.30 (m, 1H), 4.04-3.61 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.7 Hz, 1H).
化合物36: (S)-(4-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物33の調製と同様の方法で、調製された2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジンから、表題化合物36を収率26.2%で調製した。LC-MS(m/z)422.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.04-3.60 (m, 8H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H).
33の調製と同様の方法で、調製された2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジンから、表題化合物37を28.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z)428.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dt, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.99-3.53 (m, 8H), 3.29 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物33の調製と同様の方法で、調製された2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジンから、表題化合物38を収率22.5%で調製した。LC-MS(m/z)429.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.09-3.62 (m, 8H), 3.45(ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物33の調製と同様の方法で、調製された2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジンから、表題化合物39を収率29.2%で調製した。LC-MS(m/z)403.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 5.33-5.24 (m, 1H), 3.97-3.51 (m, 8H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H).
化合物40: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: THF(200mL)中、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(10g,59.9mmol)の溶液に、アルゴン下でEt3N(24.2g,239.6mmol)、CuI(1.48g,7.79mmol)、Pd(PPh3)Cl2(2.1g,2.99mmol)及びエチニルトリメチルシラン(2.94g,29.4mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、70℃で16時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。2-クロロ-5-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(5g)を、淡黄色の油として得た。収率:36.5%。LC-MS(m/z)229.1(M+H+)。
ステップ2: MeOH(70mL)中、2-クロロ-5-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン(5g,21.86mmol)の溶液に、KOH(62mg,1.09mmol)を加えた。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。2-クロロ-4-エチニル-5-フルオロピリミジン(2.9g)を、淡黄色の油として得た。収率:84.7%。LC-MS(m/z)156.9(M+H+)。
ステップ3: DMF(30mL)及びMeOH(3mL)中、2-クロロ-4-エチニル-5-フルオロピリミジン(2g,12.78mmol)の溶液に、アルゴン下で、CuI(243mg,128mmol)及びTMSN3(4.42g,38.33mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、100℃で2時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。2-クロロ-5-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン(1.2g)を、淡黄色固体として得た。収率:47.1%。LC-MS(m/z)200.1(M+H+)。
ステップ4: DMF(10mL)中、(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(1g,3.32mmol)の溶液に、DIPEA(1.72g,13.27mmol)及び2-クロロ-5-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン(660mg,3.32mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で12時間撹拌した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(1,1 g)を、白色の固体として得た。収率:71.6%。LC-MS(m/z)465.1(M+H+)。
ステップ5: MeCN(20mL)中、(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(0.8g,1.73mmol)の溶液に、K2CO3(595mg,4.31mmol)及びMeI(269mg,1.9mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(126mg)を、白色固体として得た。収率:15.3%。LC-MS(m/z) 479.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87-3.58 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物41: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物40について概説した手順に従って、表題化合物41を収率32.2%で調製した。LC-MS(m/z)479.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.84-3.65 (m, 6H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物42: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物40について概説した手順に従って、表題化合物42を収率17.2%で調製した。LC-MS(m/z)479.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.84-3.63 (m, 6H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物43: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物40の調製と同様の方法で、表題化合物43を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 6.67-6.71 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0,11.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 2.0, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz ,1H). Mass (ESI): m/z calcd for C21H20F3N9O 471.5, found 472.4 [M+H]+.
化合物44: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物40の調製と同様の方法で、表題化合物44を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 5.35 (t, J = 10.8, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 2.0, 12.0, 14.0 Hz ,1H), 2.70 (ddd, J = 1.6, 9.6, 11.6 Hz ,1H). Mass (ESI): m/z calcd for C21H20F3N9O 471.5, found 472.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 5.35 (t, J = 10.8, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 2.0, 12.0, 14.0 Hz ,1H), 2.70 (ddd, J = 1.6, 9.6, 11.6 Hz ,1H). Mass (ESI): m/z calcd for C21H20F3N9O 471.5, found 472.3 [M+H]+.
化合物45: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物40の調製と同様の方法で、表題化合物45を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 10.0, 11.6, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 4H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 1.6, 11.6, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz ,1H).
化合物46: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: DMF(40mL)中、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(5g,29.95mmol)の溶液に、3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール(3g,30.84mmol)及びCsCO3(11.6g,59.89mmol)を加えた。反応混合物を110 ℃で1時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジンを白色固体として得た(6,1g,89.5%)。LC-MS(m/z)228.1(M+H+)。
ステップ2: DMF(5mL)中、2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン(86mg,373.8umol)の溶液に、(S)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(100mg,339.8umol)及びCsCO3(132mg,629.6umol)を加えた。反応混合物を110℃で1時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題化合物46(86mg)を白色固体として得た。収率:48.6%。LC-MS(m/z)486.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.38 (s, 1H), 6.90-6.56 (m, 4H), 5.35-5.28 (m, 1H), 3.98-3.50 (m, 8H), 3.41-3.18 (m, 1H), 2.82-2.57 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
化合物47: (S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物46について概説した手順に従って、表題化合物47を調製した。LC-MS(m/z)493.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82-3.40 (m, 9H), 3.21 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
化合物48: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(697mg,4.20mmol)及び(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ボロン酸(700mg,5.04mmol)及びPd(PPh3)4(485mg,0.42mmol)を、10mLの1,4-ジオキサンに溶解した。2規定のNa2CO3(6.25mL)を加えた。それを85℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(EA)により精製して、800mgの5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピリジン-2-オールを淡黄色の固体として得た。収率:84.6%。LC-MS(m/z):256.3[M+H]+。
ステップ2: ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(447mg,2.5mmol)及び5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピリジン-2-オ-ル(450mg,2 mmol)を、10mLのDMFに溶解した。0.5mLのDIEAを加えた。それを65℃で16時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取TLC(DCM/MeOH=12/1)で精製し、350mgの4-(5-フルオロ-4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを褐色固体として得た。収率:46.7%。LC-MS(m/z):376.2[M+H]+。
ステップ3及び4: 4-(5-フルオロ-4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(92mg,0.245mmol)を、3mLのDCMに溶解した。2mLのTFA/DCM(1/1)を、0℃でその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):276.3[M+H]+。
上記残渣及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(69.4mg,0.245mmol)及びDABCO(110mg,0.98mmol)を、3mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで直接2時間の光照射を行った。固体を分取TLC(DCM/MeOH=14/1)により精製して、35mgの(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾ-ル-5-イル)ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た。2ステップの総収率:29.1%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 491.3 [M+H]+.
化合物49: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-2’,4’,6’-トリメトキシ-[4,5’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4,6-トリメトキシピリミジン(1g,5.88mmol)を。20mLのTHFに溶解した。n-BuLi(2.85mL,6.84mmol,ヘキサン中2.4M)を、-78℃で溶液にゆっくりと加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2(6.3mL,6.3mmol,THF中1M)の溶液を、-78℃で滴下して加えた。-78℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で1時間撹拌した。6mLのTHF中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(286mg,1.71mmol)及びPd(PPh3)4(224mg,0.194mmol)を、その溶液に一度で加えた。それを70℃で16時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつEtOAc(60mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=85/15)で精製して、160mgの2-クロロ-5-フルオロ-2’,4’,6’-トリメトキシ-4,5’-ビピリミジンを淡黄色の固体として得た。収率:31.2%。LC-MS(m/z):301.4[M+H]+。
ステップ2: 2-クロロ-5-フルオロ-2’,4’,6’-トリメトキシ-4,5’-ビピリミジン(28mg,0.093mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(25mg,0.085mmol)を、2mLのDMF中に溶解した。0.2mLのDIEAを加えた。それを65℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/3)で精製し、17mgの(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-2’ ,4’ ,6’ -トリメトキシ-[4,5’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを白色固体として得た。収率:36.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.67- 3.58 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 559.3 [M+H]+.
化合物50: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-2’,6’-ジヒドロキシ-[4,4’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 2-クロロ-5-フルオロ-2’,6’-ジメトキシ-4,4’-ビピリミジン(80mg,0.296mmol)を、2mLのMeOHに溶解した。0.3mLの濃塩酸をその溶液に加えた。それを60℃で10時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ再結晶(EA/PE)により精製し、60mgの2’-クロロ-5’-フルオロ-[4,4’-ビピリミジン]-2,6-ジオ-ルを白色固体として得た。収率:83.8%。LC-MS(m/z):243.2[M+H]+。
ステップ2: 2’-クロロ-5’-フルオロ-[4,4’-ビピリミジン]-2,6-ジオール(60mg,0.199mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(47.8mg,0.198mmol)を2mLのDMFに溶解した。0.2mLのDIEAをその溶液に加えた。それを65℃で32時間撹拌した。1mLの水をその溶液に加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取TLC(DCM/MeOH=14/1)で精製して、50mgの(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-2’,6’-ジヒドロキシ-[4,4’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルを褐色の固体として得た。収率:51.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 2 H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.72 -3.62 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 508.3 [M+H]+.
化合物51: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-1’,3’-ジメチル-2’,6’-ジオキソ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[4,4’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-2’,6’-ジヒドロキシ-[4,4’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(25mg,0.049mmol)を、2mLのDMFに溶解した。NaH(6mg,0.15 mmol)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した。その後、CH3I(0.05mL)を加えた。室温で1時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、EtOAc (5mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=1/3)で精製し、6mgの(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-1’,3’-ジメチル-2’,6’-ジオキソ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[4,4’-ビピリミジン]-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率:22.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.37 (d, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 508.3 [M+H]+.
化合物52: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(6.74g,40.6mmol)及び(1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(5g,44.7mmol)及びK2CO3(11.2g,81.16mmol)を、120mLの1,4-ジオキサン/H2O(3/1)中で混合した。Pd(dppf)Cl2(2.97g,4.06 mmol)を加えた。それを85℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、3.28gの2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジンを、橙色の油として得た。収率:40.8%。LC-MS(m/z):199.3 [M+H]+。
ステップ2: ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(960mg,5.15mmol)及び2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン(1g,5.05mmol)を、23mLのDMFに溶解した。1mLのDIEAを加えた。それを65℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/2)で精製し、800mgの4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、黄色の油として得た。収率:45.5%。LC-MS(m/z):349.3[M+H]+。
ステップ3及びステップ4: 4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg,1.15mmol)を、5mLのDCMに溶解した。3mLのTFA/DCM(1/1)を、0℃でその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、650mgの5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジンを褐色の油として得、かつそれを、さらに精製せずに次のステップで使用した。LC-MS(m/z):249.2[M+H]+。
上記残渣(325mg,1.305mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(317.4mg,1.146mmol)及びDABCO(514.2mg,4.584mmol)を、8mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで1時間、直接光照射を行った。固体を分取TLC(PE/EA=1/3)で精製し、42mgの(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを、白色固体として得た。収率:8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 3H ), 6.70(tt, J = 11.2, 2.0 Hz , 1H)), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 457.5 [M+H]+.
化合物53: (S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル)アセタミド
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(100mg,0.219mmol)及び2-ブロモアセタミド(33.3mg,0,241mmol)及びCs2CO3(144mg,0.439mmol)を、2mLのCH3CN中で混合した。それを室温で16 時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=17/3)で精製して、21mgの(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミドを白色固体として得た。収率:18.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (brs, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.34 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 514.3 [M+H]+.
化合物54: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン(325mg,1.305mmol)及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(325.5mg,1.146mmol)及びDABCO(514.2mg,4.584mmol)を、8mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wフィラメントランプで1時間、直接光照射を行った。固体を分取TLC(PE/EA=1/3)で精製し、152mgの(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率:28.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35-8.27 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 464.3 [M+H]+.
化合物55: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,5-ジメチルチアゾール(300mg,2.65mmol)を 10mLのTHFに溶解した。n-BuLi(1.3255mL,3.18mmol,ヘキサン中2.4M)を、-78℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2の溶液(2.91mL,2.91mmol,THF中1M)を-78℃で滴下して加えた。それを-78℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で1時間撹拌した。6mLのTHF中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(310mg,1.856mmol)及びPd(PPh3)4(152mg,0.13mmol)を、その溶液に一度に加えた。それを 70℃で16時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつEtOAc(30mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=85/15)により精製して、75mgの5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,4-ジメチルチアゾールを橙色の固体として得た。収率:16.6%。LC-MA(m/z):244.3[M+H]+。
ステップ2: 5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,4-ジメチルチアゾール及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物7について概説した手順に従って、淡黄色固体として表題化合物55を35.2%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94-6.78 (m, 2H), 6.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 18.0 12.8 Hz, 1H ), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 4H). LC-MS (m/z): 502.4 [M+H]+.
化合物56: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2-メチルチアゾール(300mg,3.03mmol)を、10mLのTHFに溶解した。n-BuLi(1.388mL,3.33 mmol,ヘキサン中4M)を、-78℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2(3.3mL,3.3mmol,THF中1M)の溶液を、-78℃で滴下して加えた。それを-78℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で1時間撹拌した。6mLのTHF中、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(354.2mg,2.12mmol)及びPd(PPh3)4(175mg,0.152mmol)を、その溶液に一度に加えた。それを70℃ で16時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつEtOAc(30mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により精製して、328mgの5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-メチルチアゾールを灰色の固体として得た。収率:67.6%。LC-MS(m/z):230.4[M+H]+。
ステップ2: 5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-メチルチアゾール及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物7について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題の化合物56を70%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.70 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 488.3 [M+H]+.
化合物57: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-メチルチアゾール及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物56について概説した手順に従って、褐色の固体としての表題化合物57を収率42.1%で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 495.4 [M+H]+.
化合物58: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール(500mg,2.64mmol)を、10mLのTHFに溶解した。n-BuLi(1.323mL,3.168 mmol,ヘキサン中2.4M)を、-78℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2(2.91mL,2.91mmol,THF中1M)の溶液を-78℃で滴下して加えた。それを-78℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で1時間撹拌した。6mLのTHF中、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(397.6mg,2.38mmol)及びPd(PPh3)4(305.8mg,0.265mmol)を、その溶液に一度に加えた。それを70℃で16時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつEtOAc(40mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製して、300mgの2-クロロ-5-フルオロ-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジンを白色の固体として得た。収率:52.5%。LC-MS(m/z):241.3[M+H]+。
ステップ2: 2-クロロ-5-フルオロ-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物7について概説した手順に従って、淡黄色の固体としての表題化合物を20.7%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 7H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z): 499.3 [M+H]+.
化合物59:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物56について概説した手順に従って、表題化合物59を調製した。LC-MS(m/z):480.5[M+H]+。
化合物60: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン(400mg,2.02mmol)及び(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(531.6mg,2.22mmol)を、5mLのDMFに溶解した。Cs2CO3(1.313g,4.04mmol)を加えた。それを室温で16時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(40mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=17/3)で精製し、100mgの4-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-5-フルオロピリミジンを白色の固体として得た。収率:13.9%。LC-MS(m/z):357.6[M+H]+。
ステップ2及びステップ3: 4-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-5-フルオロピリミジン(40mg,0.11mmol)を、2mLのDCMに溶解した。1mLのTFAを0℃でその溶液にゆっくりと加えた。その後、それを室温で6時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):257.6[M+H]+。
上記残渣をDMF2mLに溶解した。(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(44mg,0.15mmol)及び0.2mLのDIEAを、その溶液に加えた。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取HPLCで精製して、15mgの(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを、褐色の油として得た。2ステップの収率:27.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 501.4[M+H]+.
化合物61: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(300mg,1.796mmol)及び 1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(399mg,1.797mmol)及び2規定のNa2CO3(2.69mL,5.38mmol)を、5mLの1,4-ジオキサン中で混合した。Pd(PPh3)4(207mg,0.179mmol)を加えた。それを85℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で精製し、140mgの2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジンを白色固体として得た。収率:34.5%。LC-MS(m/z):227.5[M+H]+。
ステップ 2: ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(126.7mg,0.68mmol)及び 2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン (140mg,0.62mmol)を、4mLのDMFに溶解した。0.2mLのDIEAを加えた。それを65℃で16時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=17/3)により精製して、213mgの4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを褐色の油として得た。収率:91%。LC-MS(m/z):377.3[M+H]+。
ステップ3及びステップ4: 4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(85mg,0.226mmol)を、3mLのDCMに溶解した。2mLのTFA/DCM(1/1)を、0℃でその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (m/z):277.4[M+H]+。
上記残渣及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(68.6mg,0.248mmol)及びDABCO(101.4mg,0.904mmol)を、3mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで3時間、直接光照射を行った。固体を分取TLC(PE/EA=1/3)で精製し、60mgの(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを、白色の固体として得た。2ステップの収率:54.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.97-6.74 (m, 3H), 6.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.0, 10.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H). LC-MS (m/z): 485.3 [M+H]+.
化合物62: (S)-3-(1-(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジンのトリフルオロ酢酸塩及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルから、化合物61について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物62を、51.8%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.65, 10.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.83-3.74(m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 492.4 [M+H]+.
化合物63: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(200mg,1.197mmol)、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(214.8mg,1.197mmol)、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(392mg,1.196mmol)及びPd(PPh3)4(68.8mg,0.06mmol)を、8mLの1,4-ジオキサン中で混合した。それを150℃でマイクロ波下で90分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA =1/1)で精製し、79mgの2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾールを褐色の油として得た。収率:25.4%。LC-MS (m/z):231.4[M+H]+。
ステップ2: 2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(40mg,0.173mmol)(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(50.9mg,0.173mmol)を、3mLのDMFに溶解した。0.2mLのDIEAを加えた。それを70℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc (10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/2)で精製し、12mgの(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを、褐色の固体として得た。収率:14.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 489.3 [M+H]+.
化合物64: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物63について概説した手順に従って、褐色固体としての表題化合物64を25.5%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 496.4 [M+H]+.
化合物65: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(300mg,1.796mmol)、5-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(291mg,1.796mmol)、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(588.5mg,1.796mmol)及びPd(PPh3)4(103.8mg,0.317mmol)を、8mLの1,4-ジオキサン中で混合した。それを150℃でマイクロ波下で90分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=4/1)で精製して、28mgの2-クロロ-5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジンを、淡黄色の固体として得た。収率:7.3%。LC-MS(m/z)。214.4[M+H]+。
ステップ2: 2-クロロ-5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン(28mg,0.131mmol)(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(38.5mg,0.131 mmol)を、3mLのDMFに溶解した。0.2mLのDIEAを加えた。それを70℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(10 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/2)で精製し、16mgの(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを、褐色固体として得た。収率:25.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 472.3 [M+H]+.
化合物66: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
2-クロロ-5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物65について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題の化合物66を17.9%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 479.3 [M+H]+.
化合物67: (S)-5-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(673mg,4.03mmol)、5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(750mg,4.03mmol)、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(1.318g,4.03mmol)及びPd(PPh3)4(232.9mg,0.2mmol)を、20mLの1,4-ジオキサン中で混合した。それを、マイクロ波下で150℃で90分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=3/1)で精製し、150mgの5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率:15.6%。LC-MS (m/z):238.3[M+H]+。
ステップ2: 5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(60mg,0.252mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(76mg,0.252mmol)を、3mLのDMF中に溶解した。0.2mLのDIEAを加えた。それを70℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/3)で精製し、10mgの(S)-5-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを、褐色の固体として得た。収率:7.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 503.2 [M+H]+.
化合物68: (S)-(4-(4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: 1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(3.1g,14.899mmol)を、40mLのDMFに溶解した。それを50℃で8時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(60mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製し、2.14gの(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸を、白色固体として得た。収率:89.8%。LC-MS (m/z):161.2[M+H]+。
ステップ2: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(191.6mg,1.198mmol)及び(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(200mg,1.198mmol)及び(t-BuP)2Pd(61.2mg,0.12mmol)及び0.2mLのDIEAを、8mLの1,4-ジオキサン/H2O(5/1)中で混合した。溶媒を、マイクロ波下で110℃ で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=7/1)で精製して、80mgの2-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジンを、淡黄色の固体として得た。収率:27%。LC-MS(m/z):248.2[M+H]+。
ステップ3: 2-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン(35mg,0.142mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(41.7mg,0.142mmol)を、3mLのDMFに溶解した。0.2mLのDIEAを加えた。それを70℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/2)により精製し、35mgの(S)-(4-(4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンを、褐色の固体として得た。収率:48.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.84-3.75(m, 4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 505.6 [M+H]+.
化合物69: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(400mg,2.395mmol)及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(498mg,2.393mmol)及び2規定のNa2CO3(3.95mL,7.18mmol)を、8mLの1,4-ジオキサン中で混合した。Pd(PPh3)4(276.88mg,0.24mmol)を加えた。それを85℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製し、228mgの2-クロロ-5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジンを、白色固体として得た。収率:44.9%。LC-MS(m/z):213.4 [M+H]+。
ステップ2: 2-クロロ-5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン(120mg,0.563mmol)(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(165.6mg,0.563mmol)を、5mLのDMFに溶解した。0.5mLのDIEAを加えた。それを70℃で32時間撹拌した。反応物に水を加え、かつEtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固し、かつ分取HPLCで精製して、80mgの(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルを、白色固体とし得た。収率:30.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 471.3 [M+H]+.
化合物70: (S)-3-(1-(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: 1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(350mg,3.60mmol)を、10mLのTHF に溶解した。n-BuLi(1.653mL,3.97mmol,ヘキサン中2.4M)を、-78℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2(3.97mL,3.97mmol,THF中1M)の溶液を、-78℃で滴下して加えた。それを-78℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温め、かつ室温で1時間撹拌した。10mLのTHF中、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(543mg,3.25mmol)及び Pd(PPh3)4(417.1mg,0.36mmol) を、その溶液に一度で加えた。それを70℃で16時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつEtOAc (40mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で精製して、396mgの2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジンを、淡黄色の固体として得た。収率:53.5%。LC-MS(m/z):228.4[M+H]+。
ステップ2: 2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物69について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物70を、31%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 493.3 [M+H]+.
化合物71: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物70について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物71を46.9%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88- 6.80 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 10.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 2.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 486.3 [M+H]+.
化合物72: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(600mg,5.31mmol)、tert-ブチルクロロジフェニルシラン (1.605g,5.836mmol)及びイミダゾール(722mg,10.618mmol)を、10mLのDCM中で混合した。それを室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/2)で精製し、1.6gの3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールを、白色固体として得た。収率:85.7%。LC-MS (m/z):352.3[M+H]+。
ステップ2: 3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(300mg,0.852mmol)を、10mLのTHFに溶解した。n-BuLi(0.426mL,1.022mmol,ヘキサン中2.4M) を、-78℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2(0.852 mL,0.852mmol,THF中1M)の溶液を、-78℃で滴下して加えた。それを-78℃で30分間撹拌し、その後室温まで温め、かつ室温で1時間撹拌した。6mLのTHF中、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(113.8mg,0.681mmol)及びPd(PPh3)4(98.5mg,0.078mmol)を、その溶液に一度に加えた。それを70℃で16時間撹拌した。水を加えて反応物を急冷し、かつEtOAc(30mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)で精製し、220mgの4-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-クロロ-5-フルオロピリミジンを、淡黄色として得た。収率:61%。LC-MS(m/z):404.3[M+H-ph]+。
ステップ3: 4-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-クロロ-5-フルオロピリミジン及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物7について概説した手順に従って、淡黄色固体としての表題化合物72を33.1%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 509.3 [M+H]+.
化合物73: (S)-4-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
ステップ1: 4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g,12.658mmol)、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(4.97g,15.17mmol)及び1,1’-ビス(ジ-:4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g,12.7mmol)、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(4.97g,15.17mmol)及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロリド(0.414g,0.633mmol)を、25mLの1,4-ジオキサン中で混合した。それを120℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製して、3gの4-(5-フルオロ-4-(トリメチルスタニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収率:53.3%。LC-MS(m/z):446.3[M+H]+。
ステップ2: 4-(5-フルオロ-4-(トリメチルスタニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.4g,2.696mmol)及び4-ブロモ-5-メチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(1g,3.0mmol)及びPd(PPh3)4を、30mLのトルエン中で混合した。それを120℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して、240mgの4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、褐色の油として得た。収率:20.5%。LC-MS(m/z):435.4[M+H]+。
ステップ3及びステップ4: 4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(40mg,0.092mmol)を3mLのDCMに溶解した。1mLのTFA/DCM(1/1)を0℃でその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (m/z):335.3[M+H]+。
上記残渣及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(30mg,0.106mmol)及びDABCO(41mg,0.366mmol)を、3mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで3時間、直接光照射を行った。固体を分取HPLCで精製し、10mgの(S)-4-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを、白色固体として得た。2ステップの収率:19.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.68 -3.61 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 550.4 [M+H]+.
化合物74: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレ-ト(150mg,0.146mmol)を、4mLのTHFに溶解した。LiAlH4(0.6mL,0.6mmol,THF溶液中1M)を、0℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを室温で8 時間撹拌した。0.6mLのH2O及び 0.6mLの1規定NaOH溶液を加えて反応物を急冷した。反応混合物をろ過し、かつろ液を蒸発乾固して、180mgの4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレ-トを、粗褐色油として得た。それを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。LC-MS(m/z):393.4[M+H]+。
ステップ2及びステップ3: 4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(180mg,0.459mmol)を、3mLのDCMに溶解した。2mLのTFA/DCM(1/1)を、0℃でその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく、次のステップで使用した。LC-MS(m/z):293.5[M+H]+。
上記残渣及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(75mg,0.265mmol)及び DABCO(150mg,1.339mmol)を、3mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで1時間、直接光照射を行った。固体を分取HPLCで精製して、5mgの(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルを、白色固体として得た。2ステップの収率:3.7%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6 , 1.6 Hz), 2.69 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). LC-MS (m/z): 508.4 [M+H]+.
化合物75: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
DMF(2mL)中、(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(50mg,0.2mmol)及び2-クロロ-5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン(43mg,0.2mmol)の溶液に、Et3N(25mg,0.2mmol)を加えた。その混合物を65℃で一晩撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpreTLC(石油エ-テル/EtOAc=1/1)により精製して、表題化合物(31mg,38%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):480.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.96 - 6.73 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.50 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H)
化合物76: (S)-2-(3-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミド
表題化合物76を、化合物7の調製と同様の方法で白色固体として調製した(8mg,14%の収率)。LCMA(ES,m/z):521.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 - 7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 17.4, 12.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.3, 10.9 Hz, 1H).
化合物77: (S)-2-(3-(5-フルオロ-2-(4-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミドイル)アセタミド
表題化合物77を、化合物76の調製と同様の方法で白色固体として調製した(9mg,16%の収率)。LCMA(ES,m/z):478.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.67 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 17.4, 12.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.3, 10.9 Hz, 1H)
化合物78及び79: (S)-2-(4-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アセタミド及び(S)-2-(4-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセタミド
ステップ1: ジオキサン(200mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(254mg,1.5mmol)の溶液に、窒素下で、トリブチル(プロプ-1-イン-1-イル)スタンナン(500mg,1.52mmol)及びトランス-Pd(dppf)Cl2(107mg,0.15mmol)を加えた。得られた混合物を、80℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エ-テル=2:1で溶出)で精製し、2-クロロ-5-フルオロ-4-(プロプ-1-イン-1-イル)ピリミジンを、白色の固体として得た(234mg,46%)。LCMS(ES,m/z):171.0[M+H]+。
ステップ2: 10mLのDMF/MeOH(9:1)中の2-クロロ-5-フルオロ-4-(プロプ-1-イン-1-イル)ピリミジン(234mg,1.4mmol)の溶液に、窒素下でTMSN3(238mg,2.0mmol)及びCuI(500mg,1.52mmol)を加えた。得られた混合物を、100℃で12時間撹拌し、酢酸エチル(20mL) で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エ-テル=1:1で溶出)で精製し、2-クロロ-5-フルオロ-4-(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジンを、白色の固体として得た(62mg,21%)。LCMS(ES, m/z):214.6[M+H]+。
ステップ3: DMF(5mL)中の(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(53mg,0.25mmol)及び2-クロロ-5-フルオロ-4-(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン(50mg,0.17mmol)の溶液に、Et3N(25mg,0.24mmol)を加えた。その混合物を65℃で一晩撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/4)により精製して、表題化合物(60mg,81%の収率)を、白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):479.2[M+H]+。
ステップ4: DMF(2mL)中の(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(25mg,0.10mmol)に、2-アミノアセタミド(11mg,0.10mmol)及びCs2CO3(26mg,0.10mmol)を加えた。その混合物を室温で5時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(DCM/MeOH=20/1)で精製し、表題化合物(8.7mg,23%の収率及び2.1mg,14%の収率)を、白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):536.4[M+H]+。
化合物78: 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 3.67 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 19.1, 10.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
化合物79: 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.78 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 16.5, 11.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 13.1 Hz, 3H).
化合物80: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
白色固体としての表題化合物80(10mg,6%の収率)を、化合物78の調製と同様の方法で調製した。LCMS(ES,m/z):479.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.31 (m, 1H), 3.94 (td, J = 10.1, 6.4 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 3H).
化合物81: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(1.0g,6.0mmol)を10mLの1.4-ジオキサン/H2O(5:1)に溶かした溶液に、(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(900mg,7.2mmol)、K2CO3(1.65g,11.98mmol)及びPd(dppf)2Cl2(240mg,2.37mmol)を窒素下、室温で上記溶液に加えた。その混合物を80℃で1.0時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(700mg,58%)を白色固体として得た。(ES,m/s):213.2[M+H]+。
ステップ2: DMF(5mL)中の(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(165 mg,0.78mmol)及び2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン(258mg,0.86mmol)の溶液に、Et3N(118mg,1.17mmol)を加えた。その混合物を65℃で一晩撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/1)により精製して、表題化合物81(65mg,26%の収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ES,m/z):462.2[M+H]+。
化合物82:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
DMF(2mL)中の、(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(30mg,0. 06mmol)及び2-ブロモアセタミド(13mg,0.09mmol)の溶液に、Cs2CO3(30mg,0.09mmol)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-HPLCで精製し、表題化合物(2mg,6%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):535.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 17.5, 12.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
化合物83: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(200mg,1.19mmol)を6mLの1.4-ジオキサン/H2O(5:1)に溶かした溶液に、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(293mg,1.32mmol)、Na2CO3(1.8mL,2M)及びPd(PPh3)4(138mg,0.12mmol)を、室温で窒素下に上記の溶液に加えた。その混合物を80℃で一晩撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(150mg,55%)を白色固体として得た。(ES,m/s):227.2[M+H]+
ステップ2: DMF(5mL)中の、2-クロロ-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン(50mg,0.31mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(60mg,0.28mmol)の溶液に、Et3N(56mg,0.58mmol)を加えた。その混合物を65℃で一晩撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/1)により精製して、表題化合物83(47mg,47%の収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ES,m/z):485.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 3H), 6.66 - 6.58 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
化合物84: (S)-3-(1-(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(24mg)から、化合物83の調製と同様の方法で、表題化合物84を白色の固体として22%の収率で調製した。LC-MS(m/z)492.1(M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.37 - 5.22 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
化合物85: (S)-(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(34mg)から、83の調製と同様の方法で、表題化合物85を白色固体として34%の収率で調製した。LC-MS(m/z)449.2(M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
化合物86: (S)-(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、83の調製と同様の方法で、表題化合物86を白色固体として調製した。LCMS(ES,m/z):468.2[M+H]+。
化合物87: (S)-3-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(300mg,1.80mmol)及び(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ボロン酸(300mg,2.17mmol)を、5mLの1.4-ジオキサンに溶解させ、窒素下に室温で、上記溶液にNa2CO3(2.7mL,2N)及びPd(PPh3)4(207mg,0.18mmol)を加えた。その混合物を80℃で1.0 時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(100mg,24%)を白色固体として得た。LC-MS(ES,m/s):226.1[M+H]+
ステップ2: DMF(5mL)中の(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(100mg,0.34mmol)及び2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン(84mg,0.37mmol)に、Et3N(68mg,0.68mmol)を加えた。その混合物を65℃で一晩撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=5/1)により精製して、表題化合物87(42mg,19%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):484.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 18.7, 9.8, 4.6 Hz, 3H), 6.62 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 19.9, 9.9 Hz, 1H), 3.81 (td, J = 10.1, 6.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (td, J = 10.0, 6.3 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.2, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物88: (S)-3-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-3-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(22mg,0.05mmol)を、3mLのDMFに溶解した。NaH(2mg,0.05mmol)を、0℃で分けて加えた。それを0℃で30分間撹拌した。CH3I(10mg,0.06mmol)を加えた。それを室温で30分間撹拌した。水を加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、64mgの2-クロロ-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジンを、淡黄色の固体として得た。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/5)で精製して、表題化合物88(5.6mg,21%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):498.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 21.9, 14.9 Hz, 2H), 6.82 - 6.67 (m, 2H), 6.68 - 6.48 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.34 - 5.11 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (s, 5H), 3.23 (dd, J = 17.6, 12.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 18.2, 9.8 Hz, 1H).
化合物89: (S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(20mg,0.05mmol)を、3mLのDMFに溶解した。NaH(2mg,0.05mmol)を、0℃で分けて加えた。それを0℃で30分間撹拌した。CH3I(10 mg,0.06mmol)を加えた。それを室温で30分間撹拌した。水を加え、かつEtOAc(10mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、64mgの2-クロロ-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジンを、淡黄色固体として得た。粗生成物をpre-TLC(石油エーテル/EtOAc=1/5)で精製し、表題化合物89(5.0mg,18%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):498.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 3H), 6.65 - 6.46 (m, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.49 (m, 5H), 3.25 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H).
化合物90: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: DMF(5mL)中の4,6-ジクロロピリミジン(200mg,1.34mmol)及び 3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール(105mg,0.17mmol)に、Cs2CO3(654mg,2.01mmol)を加えた。その混合物を60℃で1時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/4)で精製して、表題化合物(90mg,32%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):210.2[M+H]+。
ステップ2: DMF(5mL)中の4,6-ジクロロピリミジン(90mg,0.43mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(138mg,0.47mmol)に、Et3N(65mg,0.64mmol)を加えた。その混合物を60℃で1時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/4)により精製して、表題化合物90(76.9mg,32%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):468.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 3H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.26 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
化合物91: (S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル
ステップ1: DMF(5mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(200mg,1.20mmol)及び5-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(166mg,1.2mmol)に、Cs2CO3(584mg,1.79 mmol)を加えた。その混合物を60℃で12時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エーテル/EtOAc=1/4)で精製して、表題化合物(181mg,60%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):252.2[M+H]+。
ステップ2: DMF(5mL)中の1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル(181mg,0.67mmol)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(256mg,0.87mmol)に、Et3N(102mg,1.01mmol)を加えた。その混合物を60℃で12時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-TLC(石油エ-テル/EtOAc=1/4)により精製して、表題化合物91(27.3mg,8%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):528.2[M+H]+。
化合物92: (S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド
ステップ1: MeOH(5mL)中の(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル(80mg,0.15mmol)に、1規定のNaOH(1mL)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。50mgの(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸を、白色固体として得た。収率:74%。LC-MS(m/z)514.2(M+H+)。
ステップ2: DMF(15mL)中の(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(50mg,0.10mmol)に、NH4Cl(17mg,0.3mmol)、HATU(111mg,0.3 mmol)及びTAE(29mg,0.3mmol)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-HPLCで精製して、表題化合物92(12mg,24%の収率)を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):513.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 36.2, 30.1 Hz, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.33 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.52 (m, 8H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物93: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(500mg, 2.99mmol)及び3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(731mg,3.29mmol)及びK2CO3(826mg,5.98mmol)を、20mLの1,4-ジオキサン/H2O(5:1)中で混合した。Pd(dppf)2Cl2(219mg,0.30mmol)を加えた。それを85℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/3)で精製して、300mgの粗製物2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジンを、淡黄色固体として得た。LC-MS(m/z):227.2[M+H]+。
ステップ2: DMF(5mL)中の(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(150mg,0.41mmol)及び2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン(126mg,0.56mmol)に、Et3N(68mg,0.68mmol)を加えた。その混合物を65℃で一晩撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、かつ真空中で濃縮した。粗生成物をpre-HPLCで精製して、表題化合物93(10mg,4%の収率)を白色固体として得た。LC-MS(ES,m/z):485.2[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 13.8, 8.4, 3.7 Hz, 3H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 18.3, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.64 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
化合物94: (S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルから、93の調製と同様の方法で、表題化合物94を白色固体として4%の収率で調製した。 LC-MS(m/z)492.2(M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.3, 10.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
化合物95: (S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4,5-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
ステップ1: メチルアミン塩酸塩(2.70 g,40mmol)を、無水EtOH(200mL)に溶解し、それに無水EtOH(70mL)中のナトリウムエトキシド(2.72g,40mmol)の懸濁液を加え、かつ反応物を室温で5分間撹拌した。無水EtOH(50mL)中の2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)-エチル(3.48g,20mmol)の溶液を滴下して加え、かつ反応物を4時間還流した。その後その反応物を室温まで冷却し、かつセライトパッド上でろ過を行った。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をEtOAcから再結晶(熱時ろ過を通じて)させて、純粋な生成物を得た。単離収率:904mg(40%,20mmolスケ-ル);白色結晶(EtOAcから再結晶した);LCMS(ES,m/z):114.1[M+H]+。
ステップ2: DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.63 mmol)に、4,5-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(100mg,0.75mmol)、Cs2CO3(2.5g,7.62mmol)を加えた。その反応物を120℃で3時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(3,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。(281mg,41%)LC-MS(m/z):394.2(M+H+)。
ステップ3: 4-(4-(3,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(281mg,0.71mmol)を5mLのDCMに溶解した。1mLのTFA/DCM(1/5)を0℃でその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (m/z):294.2[M+H]+。
ステップ4: 上記残渣及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(100mg,0.36 mmol) 及び DABCO(61mg,0.55mmol)を、3mLのTHF中で混合した。これを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで2時間、直接光照射を行った。固体を分取HPLCで精製して、48.8mgの((S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル) -4,5-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンを、白色固体とし得た。2ステップの総収率:14%。LC-MS(m/z):502.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 3H), 6.62 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (tdd, J = 9.7, 7.2, 2.8 Hz, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
化合物96: (S)-3-(1-(4-(4-(3,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-4,5-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(124mg,0.42mmol)及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0.35mmol)及びDABCO(60mg,0.55mmol)を、2 mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで1時間、直接光照射を行った。固体を分取HPLCで精製し、150mgの(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルを、淡黄色の固体として得た。収率:28%。LC-MS(m/z):509.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.80 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.3, 10.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (qd, J = 7.0, 3.5 Hz, 4H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
化合物97: (S)-3-(1-(4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: エタンアミン塩酸塩(2.0g,10mmol) を、無水EtOH(200mL)に溶解させ、それに無水EtOH(70mL)中のナトリウムエトキシド(1.33g,19.5mmol)の懸濁液を加え、かつ反応物を室温で5分間撹拌した。無水EtOH(50mL)中の2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)-エチル(1.6g,19.5mmol)の溶液を滴下して加え、かつ反応物を4時間還流した。その後、その反応物を室温まで冷却し、かつセライトパッド上でろ過した。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をEtOAcから再結晶(熱時ろ過を通じて)させて、純粋な生成物を得た。単離収率:183mg(10%);白色結晶(EtOAcから再結晶した);LC-MS(ES,m/z):128.1[M+H]+。
ステップ2: DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.95mmol)を、4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(128mg,1.42mmol)、Cs2CO3(462mg, 1.42mmol)に加えた。その反応物を120℃で3時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,77%)を黄色固体として得た。LC-MS(m/z)408.2(M+H+)。
ステップ3: 4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.73mmol)を、5mLのDCMに溶解した。1mLのTFA/DCM(1/5)を0℃でその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):308.2[M+H]+。
ステップ4: 上記残渣及び4-エチル-2-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(260mg,0.84mmol)及びDABCO (53mg,1.06mmol)を、3 mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで2時間、直接光照射を行った。固体を分取HPLCで精製して、20mgの(S)-3-(1-(4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを、白色固体として得た。2ステップの総収率:6%。LC-MS(m/z):523.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物98: (S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(25mg)から、97の調製と同様の方法で、表題化合物98を白色固体として8%の収率で調製した。LC-MS (m/z) 516.2(M+H+)
(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(25mg)から、97の調製と同様の方法で、表題化合物98を白色固体として8%の収率で調製した。LC-MS (m/z) 516.2(M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.4, 10.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (tdd, J = 14.4, 9.2, 5.0 Hz, 6H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物99: (S)-5-(1-(4-(4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル
2-クロロ-4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン及び(S)-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリルから、化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物99を淡黄色固体として20.7%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.83 (s, 2H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.01-3.91 m, 2H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.4, 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 445.3 [M+H]+
化合物100: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: DMF(20mL) 中の(S)-(4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(30mg,0.07mmol)の溶液に、3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール(14mg,0.14mmol)、Cs2CO3(48mg,0.14 mmol)を30℃で加えた。その反応物を110℃で2.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(4.0mg,10.4%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)468.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.53 (m, 8H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物101: (S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
ステップ1: DMF(20mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(1.0g,5.98mmol) の溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル(950mg,7.53mmol)、DIEA(1.54g,11.93mmol)を30℃で加えた。その反応物を50℃で3.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル(1.2g,85.5%)を灰色の固体として得た。 LC-MS (m/z) 257.6(M+H+)。
ステップ2: DMF(3mL)中の1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル(130mg,0.51 mmol)の溶液に、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(100 mg,0.34mmol)、DIEA(87mg,0.67mmol)を30℃で加えた。その反応物を65℃で1.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル(100mg,57.4%)を黄色の油として得た。LC-MS(m/z)515.4(M+H+)。
ステップ3: MeOH(10mL)及びTHF(10mL)中の(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル(100mg,0.19mmol)の溶液に、NH3(H2O中23w%)(2mL)を30℃で加えた。その反応物を100℃で1晩撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥した。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(2.7mg,2.7%)を、白色固体として得た。LC-MS(m/z)500.4(M+H+)。
化合物102: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
((S)-3-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(20mg,0.07mmol)及び1-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(30mg,粗製物)から、化合物95について概説した手順に従って、表題化合物102を、白色の固体として9.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z)489.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94-3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 18.6, 10.8 Hz, 1H).
化合物103: (S)-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: ジオキサン(100mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(5.0g,33,56mmol)の溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.48g,40.00mmol)、DIEA(8.65g,67.05mmol)を30℃で加えた。その反応物を80℃で2.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g,14.0%)を黄色固体として得た。LC-MS(m/z)299.6(M+H+)。
ステップ2: DMF(20mL)中の4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(900mg,3.01mmol)の溶液に、5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール,ナトリウム塩(1.0g,粗製物)、TFA(1.8mL)を、30℃で加えた。その反応物を100℃で2.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg,41.6%)を黄色固体として得た。LC-MS (m/z) 401.4(M+H+)。
ステップ3: ジオキサン(5mL)中の4-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.25mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(20mL)を30℃で加えた。その反応物を30℃で1.0時間撹拌した。得られた混合物を真空下で除去し、かつ精製なしの粗生成物を次のステップの反応に使用した。2-(ピペラジン-1-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン塩酸塩(600mg,粗製物)を灰色の固体として。LC-MS(m/z)301.4(M+H+)。
ステップ4: THF(20mL)中の2-(ピペラジン-1-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン塩酸塩(100mg,粗製物)の溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(300 mg,2.67mmol)、(S)-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(60mg,0.23mmol)を30℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を80℃に2.0時間放置した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(14.7mg,12.0%)を黄色固体として得た。LC-MS(m/z)491.4 (M+H+)。
化合物104: (S)-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(1H-イミダゾール-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン (60mg,0.25mmol) 及び2-(ピペラジン-1-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)ピリミジン(100mg,粗製物)から、化合物103の調製と同様の方法で、表題化合物104を、黄色固体として6.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z)473.4(M+H+)。
化合物105: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(100mg,0. 36 mmol)及び5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピリミジン(150mg、粗製物)から、化合物103の調製と同様の方法で、表題化合物105を黄色固体として2.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z)526.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.18 (m, 9H), 2.62 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物106: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (20mg,0.07mmol) 及び1-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(30mg,粗製物)から、化合物103の調製と同様の方法で、表題化合物106を白色の固体として4.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z) 471.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H).
化合物107: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(20mg,0.08mmol)及び1-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(30mg,粗製物)から、103の調製と同様の方法で、表題化合物を107を白色固体として5.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z)507.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.52 (m, 8H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 18.8, 10.8 Hz, 1H).
化合物108: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: ジオキサン(12mL)及びH2O(3mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(334mg,2.00mmol)の溶液に、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾール(448mg,2.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg,0.20mmol)、K2CO3(276mg,2.00mmol)を、アルゴン下で30℃で加えた。その反応物を60℃で2.0時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(180mg,39.4%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)228.6(M+H+)。
ステップ2: DMF(10mL)中の4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(25mg,0.11mmol)の溶液に、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(29mg,0.10mmol)及びDIEA(60mg,0.46mmol)を30℃で加えた。その反応混合物を120℃で1.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5- フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(4.7mg,9.5%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)486.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 8H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.45 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
化合物109: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(20mg,0.08mmol)及び1-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(30mg,粗製物)から、化合物103の調製と同様の方法で、表題化合物109を白色固体として13.2%の収率で調製した。LC-MS(m/z)489.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (brs, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 3.85 - 3.50 (m, 8H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H).
化合物110: (S)-1-(5-フルオロ-2-(4-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(S)-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(20mg,0.08mmol)及び1-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(30mg,粗製物)から、化合物103の調製と同様の方法で、表題化合物110を白色固体として5.2%の収率で調製した。LC-MS(m/z)482.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (m, 1H), 8.65 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 3.87 - 3.51 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H).
化合物111: (S)-1-(5-フルオロ-2-(4-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(S)-(1H-イミダゾール-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(20mg,0.08 mmol)及び 1-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(30mg,粗製物)から、化合物103の調製と同様の方法で、表題化合物111を白色固体として2.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z)464.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.47 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物112: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
2-クロロ-5-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン(30mg,0.15mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(40mg,0.13mmol)、DIEA(100mg,0.77mmol)、DMF(3mL)から、化合物7の調製と同様の方法で、表題化合物112を白色固体として23.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z)464.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H).
化合物113: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: ジオキサン(20mL)及びH2O(5mL)中の2,6-ジクロロ-3-フルオロピリジン(168mg,1.00mmol)の溶液に、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(222mg,1.00mmol)、Pd(PPh3)4(115mg,0.10mmol)、K2CO3(256mg,2.00mmol)をアルゴン下に30℃で加えた。その反応物を70℃で2.0時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、6-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン(50mg,22.0%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)226.5(M+H+)。
ステップ2: ジオキサン(10mL)中の6-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン(40mg,0.17mmol)の溶液に、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(52mg,0.17mmol)及びPd2(dba)3(16mg,0.02mmol)、Xphos(16mg,0.04mmol)、t-BuONa(28mg,0.30mmol)をアルゴン下に30℃で加えた。その反応混合物を100℃で2.0時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(4.3mg,5.0%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 5.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.43 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H),1.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
化合物114: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: ジオキサン(20mL)及びH2O(5mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリジン(210mg,1.00 mmol)の溶液に、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(222mg,1.00mmol)、Pd(PPh3)4(115mg,0.10mmol)、K2CO3(256mg,2.00mmol)を、アルゴン下に30℃で加えた。その反応物を70℃で3.0時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン(50mg,22.0%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)226.5(M+H+)。
ステップ2: ジオキサン(2mL)中の2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン(50mg,0.22mmol)の溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(60mg,0.32mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.04mmol)、Xphos(40mg,0.08mmol)、t-BuONa(40mg,0.41mmol)を、アルゴン下に30℃で加えた。その反応物を100℃で1.0時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(40mg,48.7%)を黄色の油として得た。LC-MS(m/z)376.4(M+H+)。
ステップ3: DCM(5mL)中の4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(40mg,0.10mmol)の溶液に、30℃でTFA(2mL)を加えた。その反応物を30℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ黄色の油としての粗生成物(60mg,粗製物)を、次のステップの反応に使用した。LC-MS(m/z)276.4(M+H+)。
ステップ4: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの調製 THF(20mL)中の2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド化合物と1-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン(1:1)(60mg,粗製物)の溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(32mg,0.28mmol)、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(40mg,0.14mmol)を30℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつその反応混合物を70℃に3.0時間放置した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(8mg,11.5%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.43 (m, 8H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.94 (s, 3H).
化合物115:(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
1-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン(1:1)(60mg,粗製物)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(50mg,0.18mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(100mg,0.89mmol)から、114の調製と同様の方法で、表題化合物115を白色固体として3.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.67 - 3.41 (m, 8H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.16 (s, 3H).
化合物116: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド化合物と1-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)- 5-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン(1:1)(110mg,粗製物)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(100mg,0.36mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2,2.2]オクタン(200mg,1,78mmol)から、114の調製と同様の方法で、表題化合物116を白色固体として22.9%の収率で調製した。LC-MS(m/z)484.5(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02-6.90 (m, 3H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.75 - 3.44 (m, 8H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 18.4, 9.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
化合物117: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1~4: (4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(300mg,粗製物)及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(116mg,0.41mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(300mg,2.67mmol)から、114の調製と同様の方法で、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを、白色固体として52.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z)484.5(M+H+)
ステップ5: DMF(3mL)中の(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(30mg,0.06 mmol)の溶液に、NaH(10mg,鉱油中60%)、ヨードエタン(50mg,0.32 mmol)を30℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を30℃に1.0時間放置した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(9.0mg,29.0%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)513.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 8H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物118: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(80mg,0.16mmol)及び(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(54mg,0.22mmol)から、化合物59の調製と同様の方法で、表題化合物118を白色固体として11.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z)529.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.50 (m, 8H) ,3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物119: (S)-2-(4-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミド
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(80mg,0.16mmol)及び2-ブロモアセタミド(50mg,0.36 mmol)、Cs2CO3(105mg,0.32mmol)、DMF(5mL)から、化合物59の調製と同様の方法で、表題化合物119を白色固体として13.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z)542.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.29 (brs, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 8H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.24 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物120: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(30mg,0.06mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(50mg,0.35mmol)、NaH(10mg,鉱油中60%)、DMF(3mL)から、化合物59について概説した手順に従って、表題化合物120を白色固体として13.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z)543.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.28 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物121: (S)-(4-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(30mg,0.06mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(50mg,0.37mmol)、Cs2CO3(108mg,0.32mmol)、KI(16mg,0.10mmol)DMF(3mL)から、化合物59について概説した手順に従って、表題化合物121を白色固体として8.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z)539.4(M+H+)
化合物122: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(30mg,0.06mmol)及び4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(50mg,0.28mmol)、Cs2CO3(108mg,0.32mmol)、KI(16mg,0.10mmol)DMF(3mL)から、化合物59について概説した手順に従って、表題化合物227を白色の固体として12.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z)583.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.49 (m, 12H), 3.41 - 3.35 (m, 1H) , 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.16-1.13 (m, 2H).
化合物123: (S)-2-(4-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミド
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(70mg,0.14mmol)及び2-ブロモアセタミド(40mg,0.28mmol)、Cs2CO3(92mg,0.28 mmol)、DMF(3mL)から、化合物59について概説した手順に従って、表題化合物123を白色固体として35.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z)549.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.23 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物124: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(70mg,0. 14 mmol)及び(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(54mg,0.22mmol)、Cs2CO3(108mg,0.32mmol)、DMF(5mL)から、化合物59について概説した手順に従って、表題化合物124を白色固体として73.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z)536.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 8H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物125: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
ステップ1: DMF(5mL)中の 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(334mg,2.00mmol)の溶液に、アルゴン下に30℃で、1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボニトリル(188mg,2.00mmol)Cs2CO3(1.3g,4.00mmol)を加えた。その反応物を80℃で10分間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥した。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(200mg,44.4%)を淡黄色固体として得た。LC-MS(m/z)225.4(M+H+)。
ステップ2: DMF(3mL)中の1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(60mg,0.26mmol)の溶液に、(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(80mg,0.26mmol)、DIEA(100mg,0.77mmol)を、アルゴン下に30℃で加えた。その反応物を100℃で20分間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物5(28mg,21.3%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)490.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物126: (S)-3-(1-(4-(4-(3-クロロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-クロロ-4-(3-クロロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン(62mg,0.26mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(80mg,0.26mmol)、DIEA(100mg,0.77mmol)、DMF(3mL)から、化合物125について概説した手順に従って、表題化合物126を白色固体として53.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z)499.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.53 (m, 8H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物127: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(60mg,0. 27mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(80mg,0.26mmol)、DIEA(100mg,0.77mmol)、DMF(3mL)から、化合物125について概説した手順に従って、表題化合物127を白色固体として47.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z)489.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物128: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル (60mg,0. 27mmol) 及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(80mg,0.26mmol)、DIEA(100mg,0.77mmol)、DMF(3mL)から、化合物125について概説した手順に従って、表題化合物128を白色固体として57.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z)489.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).
化合物129: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル
1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(30mg,0.10mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(40mg,0.13mmol)、DIEA(100mg,0.77mmol)、DMF(3mL)から、125の調製と同様の方法で、表題化合物129を白色固体として35.0%の収率で調製した。LC-MS (m/z) 551.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物130: (S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン(50mg,粗製物)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(50mg,0.16mmol)、DIEA(60mg,0.46mmol)、DMF(4mL)から、125の調製と同様の方法で、表題化合物130を黄色固体として11.2%の収率で調製した。LC-MS (m/z) 476.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.52 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物131: (S)-3-(1-(4-(4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: DMF(5mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(334mg,2.00mmol)の溶液に、3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(280mg,2.00mmol)DIEA(516mg,4.00mmol)を30℃で加えた。その反応物を120℃で1.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン(250mg,44.4%)を黄色固体として得た。LC-MS(m/z)272.6(M+H+)。
ステップ2: DMF(4mL)中の2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン(100mg,0.37mmol)の溶液に、(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (110mg,0.36mmol)、DIEA(190mg,1.47mmol)を30℃で加えた。その反応物を80℃で1.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(150mg,76.2%)を黄色固体として得た。LC-MS(m/z)537.6(M+H+)。
ステップ3: EtOH(6mL)及びH2O(2mL)中の(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(120mg,0.22mmol)の溶液に、NH3Cl(53mg,1.00mmol)、Fe(112mg,2.00mmol)を30℃で加えた。その反応物を80℃で0.5時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-3-(1-(4-(4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(62mg,54.8%)を淡黄色固体として得た。LC-MS(m/z)507.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03( brs, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 8H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
化合物132: 3-((5S)-1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0.20mmol)及び3-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(50mg,0.30mmol)、Cs2CO3(131mg,0.40mmol)、DMF(5mL)から、化合物59の調製と同様の方法で、表題化合物132を31.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z)576.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.83 - 3.46 (m, 12H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H).
化合物133: 3-((S)-1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1-(((R)-オキシラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0. 20mmol)及び(S)-2-(ブロモメチル)オキシラン(5mg,0.36mmol)、Cs2CO3(131mg,0.40mmol)、DMF(5mL)から、59の調製と同様の方法で、表題化合物133を白色の固体として22.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z)548.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 8H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物134: 3-((S)-1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1-(((S)-オキシラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0. 20mmol)及び(R)-2-(ブロモメチル)オキシラン(50mg,0.36mmol)、Cs2CO3(131mg,0.40mmol)、DMF(5mL)から、59の調製と同様の方法で、表題化合物134を白色の固体として29.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z)548.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 8H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物135: (S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0.20mmol)及び3-(ヨードメチル)オキセタン(60mg,0.30mmol)、Cs2CO3(131mg,0.40 mmol)、DMF(5mL)から、59の調製と同様の方法で、表題化合物135を白色固体として29.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z)562.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.49 (m, 8H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物137: 3-((5S)-1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0.20mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(50mg,0.28mmol)、Cs2CO3(131mg,0.40mmol)、DMF(5mL)から、117の調製と同様の方法で、表題化合物137を白色固体として29.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z)590.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.48 (m, 10H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 3H), 1.28-1.17(m, 1H).
化合物138: (S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0.20mmol)及び4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(60mg,0.31mmol)、Cs2CO3(131mg,0.40mmol)、DMF(5mL)から、59の調製と同様の方法で、表題化合物138を白色固体として40.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z)604.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.87 - 3.43 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H).
化合物136: (S)-3-(1-(4-(4-(1-(シアノメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0. 20mmol)及び2-ブロモアセトニトリル(50mg,0.42mmol)、Cs2CO3(131mg,0.40mmol)、DMF(5mL)から、59の調製と同様の方法で、表題化合物136を褐色固体として25.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z)531.6(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
化合物139: (S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
ステップ1: DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2 g,3.79mmol)の溶液に、5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(600mg,3.87mmol)、Cs2CO3(2.5g,7.62mmol)を、アルゴン下に30℃で加えた。その反応物を120℃で0.5時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。黄色の油として(1.2g,75.0%)。LC-MS(m/z)436.4(M+H+)。
ステップ2: MeOH(10mL)中の4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g,2.52mmol)の溶液に、NH3(MeOH中7M)(20mL)を30℃で加えた。その反応物を90℃で3.0時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(3-カルバモイル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(700mg,70.0%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)407.4(M+H+)。
ステップ3: DCM(5mL)中の4-(4-(3-カルバモイル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.49mmol) の溶液に、TEA(149mg,1.47mmol)、TFAA(206mg,0.98mmol)を、アルゴン下に0℃で加えた。その反応物を0℃で1.0時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(3-シアノ-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140mg,73.2%)を無色の油として得た。LC-MS(m/z)389.4(M+H+)。
ステップ4: DCM(5mL)中の4-(4-(3-シアノ-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140mg,0.36mmol)の溶液に、TFA(20mL)を30℃で加えた。その反応物を30℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、かつ精製なしの粗生成物を褐色の油として次のステップの反応に使用した(200mg,粗製物)。LC-MS(m/z)289.4(M+H+)。
ステップ5: THF(20mL)中の1-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル化合物と2,2,2-トリフルオロ-1l3-エタン-1-オン(1:1)(200mg,粗製物)の溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(150mg,1.34mmol)、(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(60mg,0.21mmol)を30℃で加えた。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を80℃に2.0時間放置した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(12,0mg,4.9%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)504.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.53 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H)
化合物140: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(70mg,0.15mmol)及びヨードメタン(140mg,1.00mmol)、K2CO3(500mg,1.32mmol),DMF(8mL)から、139の調製と同様の方法で、表題化合物140を白色固体として27.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z)495.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.49 (m, 8H), 3.40-3.34 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 1H).
化合物141: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン(100mg,粗製物)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(50mg,0.17mmol)、DIEA(100mg,0.77mmol)、DMF(5mL)から、化合物125について概説した手順に従って、表題化合物141を淡黄色固体として12.2%の収率で調製した。LC-MS(m/z)494.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (brs, 1H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 3.78 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
化合物142: (S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセタミド
DCM(5mL)中の(S)-3-(1-(4-(4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(100mg,0.48mmol)の溶液に、TEA(0.5mL)、塩化アセチル(40mg,0.50mmol)を30℃で加えた。その反応物を30℃で0.5時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセタミド(21.7mg,20.1%)を白色固体として得た。 LC-MS(m/z)549.4(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (brs, 1H), 8.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 8H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
化合物143: (S)-(4-(4-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: 1,4-ジオキサン(20 mL)中のH2O(4 mL)の溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(1450mg,10mmol)、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2220mg,10mmol)、Pd(PPh3)4(578mg,0.5 mmol)、K2CO3(4150mg,30mmol)を窒素下で加え、かつ全反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン(887mg,42.4%)を透明な油として得た。LC-MS(m/z)209.1(M+H+)。
ステップ2: CH3CN(15mL)中の2-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン(832mg,4mmol)、NBS(784mg,4.4mmol)及び全反応混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、4-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-クロロピリミジン(720mg,62.7%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)287.0(M+H+)。
ステップ3: DMF(10 mL)中の4-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-クロロピリミジン(604mg,2.1mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(430mg,2.3mmol)、Cs2CO3(1370mg,4.2mmol)及び全反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、4-(4-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(930mg,99.9%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)437.2(M+H+)。
ステップ4: 1,4-ジオキサン(15mL)中のCs2CO3(2082mg,6.39mmol)の溶液に、4-(4-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(930mg,2.13mmol)、NH2Boc(374mg,3.19mmol)、CuI(610mg,3.19mmol)、DMEDA(281mg,3.19mmol)を窒素下で加え、かつ全反応混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製の後、4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(392mg,38.9%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z)474.4(M+H+)。
ステップ5: 4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(310mg,0.63mmol)を、10 mLのDCMに溶解させ、トリフルオロ酢酸(719mg,6.3mmol)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。濃縮して、所望の生成物1,4-ジメチル-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミンを得、これはさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ6: 1,4-ジメチル-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(113mg,0.41mmol)、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(102mg,0.37mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(459mg,4.15mmol)をTHF(10mL)に溶解した。真空中で濃縮し、かつ全反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。分取HPLCで精製して、表題化合物143(58mg,32.5%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.50 (m, 5H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.55 (m, 11H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.03 (d, J = 1.7 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 482.3 (M+H+).
化合物144: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: DMF(15mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g,6.31mmol)の溶液に、5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(980mg,6.31mmol)及びCsCO3(2.44g,12.6mmol) を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g,76%)が白色固体として得られた MS(m/z):436.1[M+H]+。
ステップ2: THF(10 mL)中の4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,459.3umol)の溶液に、0℃でアルゴン下にLiAlH4(0.5mL,505.2umol)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg,55%)が白色固体として得られた MS(m/z): 394.1[M+H]+。
ステップ3: DCM(3mL)中の4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg,254.2umol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した MS(m/z): 294.2[M+H]+。
ステップ4: THF(5mL)中の(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(65mg,229.5umol)の溶液に、(1-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノ-ル(75mg,254.9umol)及びDIPEA(98mg,764.9umol)を加えた。その反応混合物を70℃で12時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。化合物144 (13mg,11%)が淡黄色の固体として得られた。MS(m/z):509.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87-3.50 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
化合物145: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: (E)-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリルアルデヒドの合成
室温におけるTHF(15mL)中の5-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(1g,7.86mmol)及び2-(トリフェニル-l5-ホスファネイリデン)アセトアルデヒド(2.87g,9.44mmol) の撹拌溶液。得られた混合物を75℃でさらに2時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(PE:EtOAc)(1:1)で溶出し、(E)-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリルアルデヒド(1.2g,99.6%)を黄褐色の油として得た。MS(m/z):154.2[M+H]+。
室温におけるTHF(15mL)中の5-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(1g,7.86mmol)及び2-(トリフェニル-l5-ホスファネイリデン)アセトアルデヒド(2.87g,9.44mmol) の撹拌溶液。得られた混合物を75℃でさらに2時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(PE:EtOAc)(1:1)で溶出し、(E)-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリルアルデヒド(1.2g,99.6%)を黄褐色の油として得た。MS(m/z):154.2[M+H]+。
ステップ2: 3-ヒドロキシ-5-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ジtert-ブチルの合成
トルエン(20 mL)中の(E)-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリルアルデヒド(1g,6.54mmol)及びヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジtert-ブチル(2.3g,9.80mmol)の撹拌溶液に、(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(489mg,1.50mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(PE:EtOAc)(1:1)で溶出して、3-ヒドロキシ-5-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ジtert-ブチル(2.2g,87.4%)を黄褐色固体として得た。MS(m/z):386.4 [M+H]+。
トルエン(20 mL)中の(E)-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリルアルデヒド(1g,6.54mmol)及びヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジtert-ブチル(2.3g,9.80mmol)の撹拌溶液に、(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(489mg,1.50mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(PE:EtOAc)(1:1)で溶出して、3-ヒドロキシ-5-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ジtert-ブチル(2.2g,87.4%)を黄褐色固体として得た。MS(m/z):386.4 [M+H]+。
ステップ3: 2-(4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-メチルチアゾールの合成
DCM(8mL)中の3-ヒドロキシ-5-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ジtert-ブチル(2.2g,5.71mmol)の撹拌溶液に、室温でTFA(5mL)を加えた。得られた混合物を室温でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、2-(4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-メチルチアゾール(0.95g,99.5%)を黄色の油として得た。MS(m/z):168.2[M+H]+。
DCM(8mL)中の3-ヒドロキシ-5-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ジtert-ブチル(2.2g,5.71mmol)の撹拌溶液に、室温でTFA(5mL)を加えた。得られた混合物を室温でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、2-(4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-メチルチアゾール(0.95g,99.5%)を黄色の油として得た。MS(m/z):168.2[M+H]+。
ステップ4: (1H-イミダゾール-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの合成
THF (20 mL) 中の 2-(4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-メチルチアゾール(0.95g,5.68mmol)及びCDI(4.60g,28.40mmol) の撹拌溶液に、TEA(1.72g,17.06mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。得られた混合物を75℃でさらに16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(PE:EtOAc)(1:2)で溶出して、(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(0.8g,53.8%)を黄褐色の油として得た。MS(m/z):262.3[M+H]+。
THF (20 mL) 中の 2-(4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-メチルチアゾール(0.95g,5.68mmol)及びCDI(4.60g,28.40mmol) の撹拌溶液に、TEA(1.72g,17.06mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。得られた混合物を75℃でさらに16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(PE:EtOAc)(1:2)で溶出して、(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(0.8g,53.8%)を黄褐色の油として得た。MS(m/z):262.3[M+H]+。
ステップ5及び6:
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物145を7.5%の収率で調製した。
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物145を7.5%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物145、151、156~162、212~217、223~224、231、239~242、291~294、296、298~299、316~319の調製に用いた以下の中間体は、前述の(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製と同様の方法を使用して合成した。
化合物146: 3-((S)-1-((2S,6R)-4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: (S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(1g,3.53mmol)及び(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.52g,7.06mmol)を、THF(10mL)中に溶解させ、蒸発乾固させ、かつ120℃で3時間加熱した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。(3R,5S)-4-((S)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg,3%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/z):430.2[M+H]+。
ステップ2: DCM(3mL)中の(3R,5S)-4-((S)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg,116.4umol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した。MS(m/z):330.2[M+H]+。
ステップ3: DMF(2mL)中の3-((S)-1-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(20mg,60.7umol)の溶液に、2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン(14mg,60.7umol)及びDIPEA(40mg,303.6umol)を加えた。その反応混合物を120℃で12時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。3-((S)-1-((2S,6R)-4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(2mg,6%)を白色固体として得た。MS(m/z):521.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.33-3.08 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
化合物147:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: DMF(5mL)中の 2,4-ジクロロピリミジン(300mg,2.01mmol)の溶液に、5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(305mg,2.01mmol)及びCsCO3(777mg,4.03mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。2-クロロ-4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン(150mg,28%)を白色固体として得た。MS(m/z):264.0[M+H]+。
ステップ2: DMF(4mL)中の(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(100mg,331.9umol)の溶液に、2-クロロ-4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン(70mg,331.9umol)及びDIPEA(129mg,995.6umol)を加えた。その反応混合物を100℃で12時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(22mg,13%)を白色固体として得た。MS(m/z):529.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.7, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 3.93-3.52 (m, 8H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物148: 1-(2-(4-((S)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
ステップ1: 窒素下、DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,3.16mmol)、2-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(500mg,4.54mmol)、及びCs2CO3(2.0g,6.09mmol)、及び全反応混合物を100℃で1.0時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、4-(5-フルオロ-4-(5-ホルミル-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,81%)を黄色の油として得た。MS(m/z):391.4[M+H]+。
ステップ2: 4-(5-フルオロ-4-(5-ホルミル-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.51mmol)及びヒドロキシルアミン(50mg,0.81mmol)は、窒素下でEtOH(10mL)中であり、かつ全反応混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、(E)-4-(5-フルオロ-4-(5-((ヒドロキシイミノ)メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg,粗製物)を黄色固体として得て、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。MS(m/z):406.4[M+H]+。
ステップ3: (E)-4-(5-フルオロ-4-(5-((ヒドロキシイミノ)メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg,粗製物)、(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(50mg,0.17mmol)、及びDABCO(300mg,2.67mmol)は、窒素下でTHF(10mL)中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を80℃に2.0 時間放置した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、化合物148(57mg,46.0%)を白色固体として得た。MS(m/z):503.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H).
化合物149: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 2-クロロ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン(1.84g,7.16mmol)及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g,10.7mmol)、Pd2(dba)3(655mg)、Xphos(341mg)及びCs2CO3(3.49g,10.74mmol)を30mLのトルエン中で混合した。それを110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で精製し、1.5gの褐色の油を得た。収率:66.4%。LC-MS(m/z):316.4[M+H]+。
ステップ2及び3及び4:
表題化合物149を、化合物143について概説した手順に従って、白色固体として24.3%の収率で調製した。
表題化合物149を、化合物143について概説した手順に従って、白色固体として24.3%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 4H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (ddd, J = 13.4, 7.1, 3.2 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 13.3, 6.6, 3.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). Mass (m/z): 484.3[M+H]+.
化合物150:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ 1: THF(80 mL)中の5-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(1.13g,6.98mmol)の溶液に、n-BuLi(3.4mL,8.38mmol)をアルゴン下に-78℃で加えた。その反応混合物を-78℃で0.5時間撹拌した。その後、ZnCl2(7.7mL,7.68mmol)を、反応混合物に-78℃下で加えた。反応混合物を-78℃で0.5時間で加えた。2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(1g,5.59mmol)及びPd(PPh3)4(807mg,6.98mmol)を反応混合物に加え、かつ反応混合物を70℃で16時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。2-クロロ-5-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン(600mg,48%)を白色固体として得た。MS(m/z):226.0[M+H]+。
ステップ2: DMF(3mL)中の(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(80mg,265.5umol)の溶液に、2-クロロ-5-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン(60mg,265.5umol)及びDIPEA(172mg,1.33mmol)を加えた。その反応混合物を100℃で12時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(9mg,7%)を白色固体として得た。MS(m/z):491.1 [M+H]+。
化合物151: (S)-5-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
ステップ1: 4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.8g,12.96mmol)、CuI(4.0g,21.05mmol)、1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸メチル(2.0g,14.08mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.0g,4.28mmol)、K3PO4(6.0g,28.30mmol) は、窒素下でジオキサン(200mL)中であり、かつ全反応混合物を、100℃で15時間撹拌した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、4-(5-フルオロ-4-(3-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルtert-ブチル(600mg,16.2%)を黄色固体として得た。MS(m/z):422.2 [M+H]+。
ステップ2: 4-(5-フルオロ-4-(3-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルtert-ブチル(600mg,1.42mmol)は、窒素下においてMeOH(10mL,7M)中のNH3中であり、かつ全反応混合物を、100℃で4時間撹拌した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg,86.0%)を黄色固体として得た。MS(m/z):407.2[M+H]+。
ステップ3: 4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.71mmol)、TFAA(310mg,1.47mmol)、TEA(223mg,2.20mmol)は、窒素下においてDCM(10mL)中であり、かつ全反応混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4-(4-(3-シアノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,70.0%)を黄色の油として得た。MS(m/z):389.2[M+H]+。
ステップ4: 4-(4-(3-シアノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.51mmol)、TFA(2mL)は、窒素下においてDCM(5mL)中であり、かつ全反応混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、5-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(300mg,粗製物)を褐色の油として得、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。MS(m/z):289.2[M+H]+。
ステップ5: 5-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(300mg,粗製物)、(S)-(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(30mg,0.11mmol)、及びDABCO(200mg,1.78mmol)は、窒素下においてTHF(10 mL)中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を90℃に3.0時間放置した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物151(5.0mg,9.0%)を白色固体として得た。MS(m/z):482.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.95 - 3.62 (m, 8H), 3.33 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
化合物152:
(S)-3-(1-(4-(4-(5-アセチル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(5-アセチル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: 1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールの合成
1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール塩化水素(0.487g,3.063mmol)、塩化トリフェニルメチル(0.974g,3.493mmol) 及びTEA(0.3 mL)を、5mLのDCM中で混合した。それを室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して、540mgの白色固体を得た。収率:48.2%。LC-MS(m/z):366.4[M+H]+。
1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール塩化水素(0.487g,3.063mmol)、塩化トリフェニルメチル(0.974g,3.493mmol) 及びTEA(0.3 mL)を、5mLのDCM中で混合した。それを室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して、540mgの白色固体を得た。収率:48.2%。LC-MS(m/z):366.4[M+H]+。
ステップ2: 4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(560mg,1.53mmol)を、15mLのTHFに溶解した。n-BuLi(0.765mL,1.836mmol)を、-78℃でその溶液に滴下しながら加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2溶液(1.68mL,1.68mmol)を、-78℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。
その後、それを室温で1時間撹拌した。5mLのTHF中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(386.8mg,1.22mmol)及びPd(PPh3)4(176.8mg,0.153mmol)を加えた。それを70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、250mgの淡黄色の固体を得た。収率:31.7%。LC-MS(m/z):404.4[M+H-Trt]+。
1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(560mg,1.53mmol)を、15mLのTHFに溶解した。n-BuLi(0.765mL,1.836mmol)を、-78℃でその溶液に滴下しながら加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。その後、ZnCl2溶液(1.68mL,1.68mmol)を、-78℃でその溶液にゆっくりと加えた。それを-78℃で30分間撹拌した。
その後、それを室温で1時間撹拌した。5mLのTHF中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(386.8mg,1.22mmol)及びPd(PPh3)4(176.8mg,0.153mmol)を加えた。それを70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、250mgの淡黄色の固体を得た。収率:31.7%。LC-MS(m/z):404.4[M+H-Trt]+。
ステップ3: 4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(125mg,0.193mmol)を、5mLのDCMに溶解した。3mLのAcOHを加えた。それを室温で9時間撹拌した。溶液を飽和Na2CO3溶液で中和し、かつDCM(15mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、139mgの粗生成物を褐色の油として得た。LC-MS(m/z):404.3[M+H]+。
4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(125mg,0.193mmol)を、5mLのDCMに溶解した。3mLのAcOHを加えた。それを室温で9時間撹拌した。溶液を飽和Na2CO3溶液で中和し、かつDCM(15mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、139mgの粗生成物を褐色の油として得た。LC-MS(m/z):404.3[M+H]+。
ステップ4: 4-(4-(5-アセチル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
上記の油(139mg)を3mLのDCMに溶解した。0.3mLのTEAを加えた。塩化アセチル(37.3mg,0.379mmol)を加えた。それを室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、99mgの淡黄色の油を得た。ステップ3及び4の合計収率:定量的。LC-MS(m/z):446.4[M+H]+。
上記の油(139mg)を3mLのDCMに溶解した。0.3mLのTEAを加えた。塩化アセチル(37.3mg,0.379mmol)を加えた。それを室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、99mgの淡黄色の油を得た。ステップ3及び4の合計収率:定量的。LC-MS(m/z):446.4[M+H]+。
ステップ5: 1-(3-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロピロロ〔3,4-c〕ピラゾール-5(1H)-イル)エタン-1-オンの合成
4-(4-(5-アセチル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(99mg,0.222mmol)を、2mLのDCMに溶解した。2mLのDCM/TFA(1/1)を、0℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、75mgの粗生成物を褐色の油として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。LC-MS(m/z):346.4[M+H]+。
4-(4-(5-アセチル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(99mg,0.222mmol)を、2mLのDCMに溶解した。2mLのDCM/TFA(1/1)を、0℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、75mgの粗生成物を褐色の油として得た。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。LC-MS(m/z):346.4[M+H]+。
ステップ6: (S)-3-(1-(4-(4-(5-アセチル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの合成
上記の油(75mg)及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(62.8mg,0.222mmol)及びDABCO(100mg,0.893mmol)を、2mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固させ、かつ125Wの白熱灯下で1時間、光照射を行った。混合物を分取HPLCで精製し、25mgのオフホワイトの固体を得た。収率:20.1%。LC-MS(m/z):561.4[M+H]+。
上記の油(75mg)及び(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(62.8mg,0.222mmol)及びDABCO(100mg,0.893mmol)を、2mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固させ、かつ125Wの白熱灯下で1時間、光照射を行った。混合物を分取HPLCで精製し、25mgのオフホワイトの固体を得た。収率:20.1%。LC-MS(m/z):561.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.18 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 2H), 4.70 - 4.52 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 5H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
化合物153: (S)-3-(1-(4-(4-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物153を53.2%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.33 (m, 14H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 507.4 (M+H+).
化合物154: (S)-3-(1-(4-(4-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物154を49.3%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.60 (m, 13H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.3, 9.9 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 489.3 (M+H+).
化合物155: (S)-(4-(4-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物155を22.6%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.56 (m, 11H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 500.4 (M+H+).
化合物156: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物156を白色固体として30.2%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 13.3, 6.6, 3.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 33.8 Hz, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.11 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 469.3 (M+H+).
化合物157: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物157を20.5%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.77 (ddd, J = 13.4, 6.7, 3.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 5H), 3.24 (ddd, J = 18.4, 9.3, 1.7 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 0.6 Hz, 3H).LC-MS (m/z) 469.3 (M+H+).
化合物158: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物158を17.7%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物159: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物159を13.2%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 11.4, 10.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.5, 1.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). LC-MS (m/z) 456.3 (M+H+).
化合物160: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物160を13.2%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 2.27 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 456.2 (M+H+).
化合物161: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物161を12.1%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 - 3.66 (m, 8H), 3.43 - 3.18 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 0.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物162: (4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物162を25.9%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.62 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.2, 11.5, 1.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470.3 (M+H+).
化合物163: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(316mg,1mmol)、4-ブロモ-5-メチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(390mg,1.175mmol)、カタキシウム(cataxium)A(72mg,0.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(380mg,3.534mmol)、CsF(789.88mg,5.2mmol) 及びPd(AcO)2(22.4 mg,0.1 mmol)を、15mLのMeOH/H2O(9/1)中で混合した。それを60℃で3時間撹拌した。その後、2mLのトルエン中の、カタキシウムAの別の部分(36mg,0.1mmol)及びPd(AcO)2(11mg,0.05mmol)を加えた。それを80℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA= 3/1)で精製して、180mgの淡黄色の油を得た。収率:41.3%。LC-MS(m/z):435.4[M+H]+。
4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(316mg,1mmol)、4-ブロモ-5-メチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-エチル(390mg,1.175mmol)、カタキシウム(cataxium)A(72mg,0.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(380mg,3.534mmol)、CsF(789.88mg,5.2mmol) 及びPd(AcO)2(22.4 mg,0.1 mmol)を、15mLのMeOH/H2O(9/1)中で混合した。それを60℃で3時間撹拌した。その後、2mLのトルエン中の、カタキシウムAの別の部分(36mg,0.1mmol)及びPd(AcO)2(11mg,0.05mmol)を加えた。それを80℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA= 3/1)で精製して、180mgの淡黄色の油を得た。収率:41.3%。LC-MS(m/z):435.4[M+H]+。
ステップ2: 4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg,0.346mmol)を、4mLのTHFに溶解した。LiAlH4(THF溶液中1M,0.6mL,0.6mmol)を、0℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で8時間撹拌した。0.6mLのH2O及び0.6mLの1規定NaOHを加えて反応物を急冷した。それをセライトでろ過した。ろ液を蒸発乾固して、180mgの褐色の油の粗生成物を得、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg,0.346mmol)を、4mLのTHFに溶解した。LiAlH4(THF溶液中1M,0.6mL,0.6mmol)を、0℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で8時間撹拌した。0.6mLのH2O及び0.6mLの1規定NaOHを加えて反応物を急冷した。それをセライトでろ過した。ろ液を蒸発乾固して、180mgの褐色の油の粗生成物を得、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3及びステップ4:
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物163を白色固体として3.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物163を白色固体として3.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.43-5.26 (m, 2H), 5.18-4.92 (m, 2H), 4.85-4.40 (m, 3H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物164: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物164を白色固体として40.8%の収率で調製した。LC-MS(m/z):505.3[M+H]+。
化合物165: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140mg,0.322mmol)を、3mLのTHFに溶解した。NaH(28mg,0.7mmol) を、0℃で分けて加えた。それを室温で16時間撹拌した。水を加えかつEtOAc(15mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、70mgの褐色の油を得た。収率:48.6%。LC-MS(m/z):449.4[M+H]+。
4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140mg,0.322mmol)を、3mLのTHFに溶解した。NaH(28mg,0.7mmol) を、0℃で分けて加えた。それを室温で16時間撹拌した。水を加えかつEtOAc(15mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固して、70mgの褐色の油を得た。収率:48.6%。LC-MS(m/z):449.4[M+H]+。
ステップ2及びステップ3及びステップ4:
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物165を白色固体として6.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z):522.3[M+H]+。
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物165を白色固体として6.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z):522.3[M+H]+。
化合物166: (S)-3-(1-(4-(5-クロロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: 2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジンの合成
合成手順は、4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成方法と同様であった。44mgの白色固体が得られた。収率:48.6%。LC-MS(m/z):231.4[M+H]+。
合成手順は、4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成方法と同様であった。44mgの白色固体が得られた。収率:48.6%。LC-MS(m/z):231.4[M+H]+。
ステップ2: (S)-3-(1-(4-(5-クロロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの合成
2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン(44mg,0.1932mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(56.5mg,0.188mmol)を、2mLのDMFに溶解した。0.2 mLのTEAを加えた。それを70℃で16時間撹拌した。水を加えかつEtOAc(15mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/3)で精製して、40mgの淡黄色固体を得た。収率:43%。LC-MS(m/z):495.4[M+H]+。
2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン(44mg,0.1932mmol)及び(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(56.5mg,0.188mmol)を、2mLのDMFに溶解した。0.2 mLのTEAを加えた。それを70℃で16時間撹拌した。水を加えかつEtOAc(15mL×3)で抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、かつ蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/3)で精製して、40mgの淡黄色固体を得た。収率:43%。LC-MS(m/z):495.4[M+H]+。
化合物167: (S)-3-(1-(4-(4-(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物167を淡黄色の固体として25.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z):493.3[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77-7.63(m, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.52 (m, 8H), 3.37 (dd, J = 17.6, 12.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 17.6, 10.0 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物168: (S)-3-(1-(4-(5-クロロ-4-(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物168を淡黄色固体として32.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z):509.4[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.55 (m, 8H), 3.36 (dd, J = 18.3, 11.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.2, 10.0 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物169: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(4-(3-(フルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: (5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノールの合成
4-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-クロロピリミジン(150mg,0.442mmol)を、3mLのTHFに溶解した。2mLのTFAを加えた。それを50℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなしに次のステップで使用した。LC-MS(m/z):226.4[M+H]+。
4-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-クロロピリミジン(150mg,0.442mmol)を、3mLのTHFに溶解した。2mLのTFAを加えた。それを50℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなしに次のステップで使用した。LC-MS(m/z):226.4[M+H]+。
ステップ2: 4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
上記残渣及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90.7mg,0.487mmol)及びTEA(0.2mL)を、3mLのDMFに溶解した。それを70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、120mgの淡黄色固体を得た。総収率:72.7%。LC-MS(m/z):376.4[M+H]+。
上記残渣及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90.7mg,0.487mmol)及びTEA(0.2mL)を、3mLのDMFに溶解した。それを70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、120mgの淡黄色固体を得た。総収率:72.7%。LC-MS(m/z):376.4[M+H]+。
ステップ3: 4-(4-(3-(フルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120mg,0.32mmol)を、3mLのDCMに溶解した。DAST(101.5mg,0.63mmol)を0℃で加えた。それを室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=1/5)で精製して、118mgの淡黄色固体を得た。総収率:97.8%。LC-MS(m/z):378.4[M+H]+。
4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120mg,0.32mmol)を、3mLのDCMに溶解した。DAST(101.5mg,0.63mmol)を0℃で加えた。それを室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=1/5)で精製して、118mgの淡黄色固体を得た。総収率:97.8%。LC-MS(m/z):378.4[M+H]+。
ステップ4及びステップ5:
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物169を淡黄色固体として22.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z):493.4[M+H]+。
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物169を淡黄色固体として22.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z):493.4[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.45-5.31(m, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.11 - 3.54 (m, 8H), 3.37 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 17.4, 10.2 Hz, 1H)
化合物170: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(フルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物152について概説した手順に従って、表題化合物170を淡黄色固体として28.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z):511.3[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.96 - 3.74 (m, 6H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.2 Hz, 1H).
化合物171: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1及び2:
合成手順は、166の合成手順と同様であった。77mgの(S)-3-(1-(4-(4-(3-((((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを、淡黄色の油として得た。収率:54.9%。LC-MS(m/z):605.4[M+H]+。
合成手順は、166の合成手順と同様であった。77mgの(S)-3-(1-(4-(4-(3-((((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを、淡黄色の油として得た。収率:54.9%。LC-MS(m/z):605.4[M+H]+。
ステップ3: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルの合成
(S)-3-(1-(4-(4-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(77mg,0.127mmol)を、2mLのDCMに溶解した。2mLのDCM/TFA(1/1)を、0℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(DCM/MeOH=12/1)によって精製して、40mgの白色固体を得た。収率:64.3%。LC-MS(m/z):491.4[M+H]+。
(S)-3-(1-(4-(4-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(77mg,0.127mmol)を、2mLのDCMに溶解した。2mLのDCM/TFA(1/1)を、0℃でゆっくりとその溶液に加えた。それを室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(DCM/MeOH=12/1)によって精製して、40mgの白色固体を得た。収率:64.3%。LC-MS(m/z):491.4[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.03 - 3.62 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.2 Hz, 1H).
化合物172: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ステップ1: 2-(6-クロロ-3-フルオロピコリノイル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
6-クロロ-3-フルオロピコリン酸(500mg,2.841mmol)を、5mLのTHFに溶解した。DMF(1滴)を加えた。SOCl2(1mL)を加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
4mLのDCM中の上記残渣を、5mLのDCM中のヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(412.5mg,3.125mmol)及びTEA(574mg,5.683mmol)の溶液に、0℃でゆっくりと加えた。それを室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつDCMで再溶解し、かつ水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過しかつ蒸発乾固して、かつさらに精製せずに次のステップで使用した。LC-MS(m/z):290.4[M+H]+。
6-クロロ-3-フルオロピコリン酸(500mg,2.841mmol)を、5mLのTHFに溶解した。DMF(1滴)を加えた。SOCl2(1mL)を加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
4mLのDCM中の上記残渣を、5mLのDCM中のヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(412.5mg,3.125mmol)及びTEA(574mg,5.683mmol)の溶液に、0℃でゆっくりと加えた。それを室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつDCMで再溶解し、かつ水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過しかつ蒸発乾固して、かつさらに精製せずに次のステップで使用した。LC-MS(m/z):290.4[M+H]+。
ステップ2: N’-アセチル-6-クロロ-3-フルオロピコリノヒドラジドの合成
上記残渣を4mLのDCMに溶解した。10mLのHCl/1,4-ジオキサンを加えた。それを室温で1時間撹拌した。固体をろ過しかつPEで洗浄して、550mgの6-クロロ-3-フルオロピコリノヒドラジドを白色固体として得た。3ステップの収率;84.9%。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):190.4[M+H]+。
6-クロロ-3-フルオロピコリノヒドラジドの塩酸塩(550mg)を8mLのDCM中で混合した。TEA(1mL)を加えた。塩化アセチル(209.2mg, 2.665mmol)を加えた。それを室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、700mgの粗製物褐色固体を得、かつそれをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):232.3[M+H]+。
上記残渣を4mLのDCMに溶解した。10mLのHCl/1,4-ジオキサンを加えた。それを室温で1時間撹拌した。固体をろ過しかつPEで洗浄して、550mgの6-クロロ-3-フルオロピコリノヒドラジドを白色固体として得た。3ステップの収率;84.9%。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):190.4[M+H]+。
6-クロロ-3-フルオロピコリノヒドラジドの塩酸塩(550mg)を8mLのDCM中で混合した。TEA(1mL)を加えた。塩化アセチル(209.2mg, 2.665mmol)を加えた。それを室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、700mgの粗製物褐色固体を得、かつそれをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):232.3[M+H]+。
ステップ3: 2-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾールの合成
N’-アセチル-6-クロロ-3-フルオロピコリノヒドラジド(700mg,粗製物)及びローソン試薬(836.5mg,2.068mmol)を、10mLのトルエン中で混合した。それを110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=3/2))で精製し、95mgの黄色固体を得た。収率:20.1%。LC-MS(m/z):230.3[M+H]+。
N’-アセチル-6-クロロ-3-フルオロピコリノヒドラジド(700mg,粗製物)及びローソン試薬(836.5mg,2.068mmol)を、10mLのトルエン中で混合した。それを110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=3/2))で精製し、95mgの黄色固体を得た。収率:20.1%。LC-MS(m/z):230.3[M+H]+。
ステップ4: 4-(5-フルオロ-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
2-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(95mg,0.415mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(85mg,0.457mmol)、X-phos-G3(70.2mg,0.816mmol)、t-BuONa(50mg,0.52mmol)及びPd2(dba)3(38mg,0.042mmol)を、5mLの1,4-ジオキサン中で混合した。それを110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA= 2/3)で精製して、35mgの橙色の固体を得た。収率:22.2%。LC-MS(m/z):380.3[M+H]+。
2-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(95mg,0.415mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(85mg,0.457mmol)、X-phos-G3(70.2mg,0.816mmol)、t-BuONa(50mg,0.52mmol)及びPd2(dba)3(38mg,0.042mmol)を、5mLの1,4-ジオキサン中で混合した。それを110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA= 2/3)で精製して、35mgの橙色の固体を得た。収率:22.2%。LC-MS(m/z):380.3[M+H]+。
ステップ5及び6:
化合物166において概説した手順に従って、表題化合物172を淡黄色固体として88.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z):495.3[M+H]+。
化合物166において概説した手順に従って、表題化合物172を淡黄色固体として88.1%の収率で調製した。LC-MS(m/z):495.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物173:
(S)-(4-(5-フルオロ-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物173を淡黄色固体として69.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物174:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: 4-(4-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
合成手順は、4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成手順と同様であった。42mgの淡黄色の油を得た。収率:3.5%。LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
合成手順は、4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-5-トリチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成手順と同様であった。42mgの淡黄色の油を得た。収率:3.5%。LC-MS(m/z):508.3[M+H]+。
ステップ2及び3:
化合物166において概説した手順に従って、表題化合物174を淡黄色固体として22.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z):485.3[M+H]+。
化合物166において概説した手順に従って、表題化合物174を淡黄色固体として22.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z):485.3[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.34 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.41 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.92 - 3.61 (m, 8H), 3.38 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.5 Hz, 1H).
化合物175:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 6-ブロモ-5-フルオロピコリナミドの合成
合成手順は、2-(6-クロロ-3-フルオロピコリノイル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成手順と同様であった。650mgの淡黄色の油を得た。収率:83.8%。LC-MS(m/z):220.3[M+H]+。
合成手順は、2-(6-クロロ-3-フルオロピコリノイル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成手順と同様であった。650mgの淡黄色の油を得た。収率:83.8%。LC-MS(m/z):220.3[M+H]+。
ステップ2: 2-ブロモ-3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジンの合成
6-ブロモ-5-フルオロピコリナミド(650mg,2.968mmol)を、10mLのTHFに溶解した。2mLのDMFDMAを加えた。それを室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
上記の固体及び硫酸メチルヒドラジン(1.13g,7.8mmol)を、10mLのAcOH中で混合した。それを90℃で16時間撹拌した。その混合物をK2CO3で中和した。EA(20mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=1/1)で精製して、330mgの白色固体を得た。収率:54.2%。LC-MS(m/z):258.3[M+H]+。
6-ブロモ-5-フルオロピコリナミド(650mg,2.968mmol)を、10mLのTHFに溶解した。2mLのDMFDMAを加えた。それを室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。
上記の固体及び硫酸メチルヒドラジン(1.13g,7.8mmol)を、10mLのAcOH中で混合した。それを90℃で16時間撹拌した。その混合物をK2CO3で中和した。EA(20mL×3)で抽出した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(PE/EA=1/1)で精製して、330mgの白色固体を得た。収率:54.2%。LC-MS(m/z):258.3[M+H]+。
ステップ3及び4:
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物175を淡黄色固体として44%の収率で調製した。LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物175を淡黄色固体として44%の収率で調製した。LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 6.87-6.81(m, 3H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H).
化合物176:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物176を淡黄色固体として69.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z):478.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物177:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物166において概説した手順に従って、表題化合物177を淡黄色固体として57.8%の収率で調製した。LC-MS(m/z):478.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz,1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H),6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 6H), 3.34 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物178:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物166において概説した手順に従って、表題化合物178を黄色固体として39.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z):486.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 4H).
化合物179:
(S)-3-(1-(4-(4-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物179を黄色固体として47.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z):493.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H).
化合物180: (S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
ステップ1: 4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
エタンアミン塩酸塩(2.0g,10mmol)を無水EtOH(200mL) に溶解させ、これに無水EyOH(70mL)中のナトリウムエトキシド(1.33g,19.5mmol)の懸濁液を加え、かつ反応物を室温で5分間撹拌した。無水EtOH(50mL)中の2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)-エチル(1.6g,19.5mmol)の溶液を滴下して加え、かつ反応物を4時間還流した。その後、反応物を室温まで冷却し、かつセライトパッド上でろ過した。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をEtOAcから再結晶(熱時ろ過を通じて)させて、純粋な生成物を得た。単離収率:183mg(10%);白色結晶(EtOAcから再結晶した);LCMS(ES,m/z):128.1[M+H]+。
エタンアミン塩酸塩(2.0g,10mmol)を無水EtOH(200mL) に溶解させ、これに無水EyOH(70mL)中のナトリウムエトキシド(1.33g,19.5mmol)の懸濁液を加え、かつ反応物を室温で5分間撹拌した。無水EtOH(50mL)中の2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボン酸(E)-エチル(1.6g,19.5mmol)の溶液を滴下して加え、かつ反応物を4時間還流した。その後、反応物を室温まで冷却し、かつセライトパッド上でろ過した。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をEtOAcから再結晶(熱時ろ過を通じて)させて、純粋な生成物を得た。単離収率:183mg(10%);白色結晶(EtOAcから再結晶した);LCMS(ES,m/z):128.1[M+H]+。
ステップ2: 4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.95mmol) に、4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(128mg,1.42mmol)、Cs2CO3(462mg,1.42mmol) を加えた。反応物を120℃で3時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、300mgの4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。収率:77%。LC-MS(m/z)408.2(M+H+)。
DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.95mmol) に、4-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(128mg,1.42mmol)、Cs2CO3(462mg,1.42mmol) を加えた。反応物を120℃で3時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、300mgの4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。収率:77%。LC-MS(m/z)408.2(M+H+)。
ステップ3: 4-エチル-2-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.73mmol)を、5mLの DCMに溶解した。1mLのTFA/DCM(1/5)を、その溶液に0℃で加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):308.2[M+H]+。
4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.73mmol)を、5mLの DCMに溶解した。1mLのTFA/DCM(1/5)を、その溶液に0℃で加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):308.2[M+H]+。
ステップ4: (S)-3-(1-(4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
上記残渣及び4-エチル-2-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(260mg,0.84mmol)及びDABCO(53mg,1.06mmol)を、3mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで2時間、直接光照射を行った。固体を分取HPLCで精製して、20mgの(S)-3-(1-(4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを白色固体とし得た。2ステップの総収率:6%。LC-MS(m/z):516.5[M+H]+。
上記残渣及び4-エチル-2-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(260mg,0.84mmol)及びDABCO(53mg,1.06mmol)を、3mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで2時間、直接光照射を行った。固体を分取HPLCで精製して、20mgの(S)-3-(1-(4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを白色固体とし得た。2ステップの総収率:6%。LC-MS(m/z):516.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.4, 10.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (tdd, J = 14.4, 9.2, 5.0 Hz, 6H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物181: (S)-3-(1-(4-(4-(4-エチル-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物180について概説した手順に従って、表題化合物181を白色固体として8%の収率で調製した。LC-MS(m/z)523.3(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.2, 10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物182: (S)-4-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
ステップ 1: H2O(20mL)中の(E)-3-(1-エトキシエチリデン)トリアザン-1-カルボン酸エチル(2.0g,0.01mmol)の溶液に、(1.4g,0.01mmol)を加えた。その混合反応物を120℃で3時間撹拌し、かつその後、室温まで冷却した。溶出液を減圧下で乾燥させ、かつ得られた残渣をEtOAcから再結晶(熱時ろ過を通じて)させて、表題化合物4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンを得た。単離収率:1.54g(67%);白色結晶(EtOAcから再結晶した);LCMS(m/z):220.1[M+H]+。
ステップ 2: DMSO(5mL)中の4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(200mg,0.91mmol)は、CH3I(213mg,1.37mmol)、KOH(154mg,2.7mmol)であった。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(200mg,89%)を黄色固体として得た。LC-MS(m/z)248.3(M+H+)。
ステップ3: 2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(200mg,0.81mmol)を、5mLのTFAに溶解したものに、H2SO4(触媒量)を加えた。それを60℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(m/z):128.1[M+H]+。
ステップ4: DMF(20mL)中の2-エチル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(160mg,1.26mmol)に、4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(476mg,1.169mmol)及びCs2CO3(1.3g,3.98mmol)を加えた。反応物を120℃で3時間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させた。得られた混合物を真空下で除去し、かつ粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(4-(1-エチル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(160mg,31%)を黄色固体として得た。LC-MS(m/z)408.2(M+H+)。
ステップ5: 上記残渣及び(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(130mg,0.47mmol)及びDABCO(53mg,1.06mmol)を、3mLのTHF中で混合した。それを蒸発乾固し、かつ100Wのフィラメントランプで、2時間直接光照射した。固体を分取HPLCで精製し、15.9mgの表題化合物を白色固体として得た。2ステップでの総収率:8%。LC-MS(m/z):516.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 3H), 6.63 (tt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.9 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物183: (S)-3-(1-(4-(4-(1-エチル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物182について概説した手順に従って、表題化合物183を11.5%の収率で調製した。質量(m/z)523.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 2H), 6.86 - 6.72 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.78 (dq, J = 10.2, 7.2, 6.3 Hz, 4H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物184: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(388.6mg,0.49mmol)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール(181mg,0.73mmol)X-Phos(23mg,0.05mmol)及びPd2(dba)3 (45mg,0.05mmol)、K3PO4(517mg,2.44mmol)を、ジオキサン/H2O(10mL)中に入れた。その混合物を窒素下で100℃で2時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4)させ、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 (35mg,収率:13.8%)を白色固体として得た。質量(m/z)518.2[M+H]+。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.55 (m, 8H), 3.43 - 3.25 (m, 2H), 3.08 (td, J = 7.4, 2.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
化合物185: (S)-(4-(4-クロロ-5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: 4-ブロモ-2,5-ジクロロチアゾール (1.0g, 5.78mmol)を、10 mLの乾燥DMFに溶解させ、NaH(277mg,6.93mmol)を0℃で上記溶液に加え、その混合物を30分間撹拌した。その後、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.289g,6.93mmol)を上記溶液に加え、混合物を12時間撹拌した。その混合物に水を加えてかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4-(4-ブロモ-5-クロロチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(526.5mg,23.8%)を白色固体として得た。MS(m/z):383.4[M+H]+。
ステップ2: 4-(4-ブロモ-5-クロロチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(526.5mg,1.38mmol)、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(241mg,1.09mmol)、x-phos(65mg,0.13mmol)、Pd2(dba)3(124mg,0.13mmol)、K3PO4(5規定,5mL)を、ジオキサン(10mL)中に入れた。その混合物を、窒素下で100℃で12時間撹拌した。その混合物に水を加えかつDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4-(4-クロロ-5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(45.4mg,8.3%)を白色固体として得た。MS(m/z):398.4[M+H]+。
ステップ3及び4:
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物185を17.7%の収率で白色固体として調製した。質量(m/z):506.2[M+H]+。
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物185を17.7%の収率で白色固体として調製した。質量(m/z):506.2[M+H]+。
化合物186: ((S)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5,6,7,7a-テトラヒドロ-4l4-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物184について概説した手順に従って、表題化合物186を淡黄色固体として15.7%の収率で調製した。質量(m/z)499.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 36.2, 28.9 Hz, 5H), 3.70 (ddt, J = 23.2, 16.2, 11.6 Hz, 7H), 3.31 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.64 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.4 Hz, 1H).
化合物187: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ 1: EtOH中の2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸エチル(3.0g,8.7mmol)に、ヒドラジン一水和物(2.78g,87mmol)を加えた。その混合物を窒素下で80℃で2時間撹拌し、かつ減圧下で濃縮して、粗製物3.0gの4-(5-フルオロ-4-(ヒドラジンカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色として得た。質量(m/z)341.2[M+H]+。
ステップ2: THF中の4-(5-フルオロ-4-(ヒドラジンカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g,8.82mmol)に、無水酢酸(3.4mL)を加えた。混その合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物をろ過し、EA洗浄し、かつろ紙上で乾燥させ、3.0gの4-(4-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。質量(m/z)365.2[M+H]+。
ステップ3: MeOH/DCM(1:1)中の4-(4-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g,5.23mmol)の溶液に、塩化トシル及びTEA(165mg,1.63mmol)を加えた。その混合反応物を室温で5時間撹拌し、かつ真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.6g,84%)を得た。質量(m/z)365.2[M+H]+。
ステップ4: 4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg,1.1mmol)をDCM(2mL)に溶解し、上記溶液にTFA(1mL)を加え、その混合物を30分間撹拌した。濃縮して、所望の生成物2-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾールを得た。MS(m/z):265.2(M+H+)、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ5: 2-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(粗製物)、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(200mg,1.32mmol)をTHF(10mL)中に置き、TFA(1mL)を上記の溶液に加えた。その混合物を12時間撹拌した。その混合物に水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。分取HPLCで精製し、表題化合物(72mg,13.8%)を白色固体として得た。MS(m/z):472.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 3.96 (ddd, J = 12.5, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 13.1, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物188: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物187について概説した手順に従って、表題化合物188を27.6%の収率で調製した。質量(m/z)480.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 26.8, 13.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 13.1, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物189: (5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物187について概説した手順に従って、表題化合物189を10.4%の収率で調製した。質量(m/z)485.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.0, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 18.0, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
化合物190: S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸
ステップ1: THF(5 mL)及びH2O(1mL)中の4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.46mmol)、LiOH。H2O(193mg,4.60mmol)は窒素下であり、かつ全反応混合物を60℃で1.0時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、1-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(300mg,粗製物)を黄色固体として得、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。MS(m/z):406.4[M-H]-。
ステップ2: 1-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(300mg、粗製物)、TFA(3mL)は、窒素下でDCM(5mL)中であり、かつ全反応混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、1-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(200mg,粗製物)を黄色の油として得て、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。MS(m/z):308.3[M+H]+。
上記残渣 (200mg,粗製物)、(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(80mg,0.28mmol)、及びDABCO(300mg,2.67mmol)は、窒素下でTHF(10mL)中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を80℃に3.0時間放置した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、化合物190(12.8mg,20.0%)を黄色固体として得た。MS(m/z):523.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.51 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物191: (S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジンから、化合物166について概説した手順に従って、表題化合物191を白色固体として56.1%の収率で調製した。質量(m/z):525.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物192: (S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
(S)-3-(1-(4-(4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(30mg,0.059mmol)を、3mLのDCMに溶解した。0.2mLのTEAを加えた。塩化シクロプロパンカルボニル(7.4mg,0.071mmol)を加えた。それを室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつC18カラムで精製して、20mgの化合物192を淡黄色固体として得た。収率:56.1%。質量(m/z):575.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 4H).
化合物193: (S)-N-(1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセタミド
(S)-(4-(4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物192について概説した手順に従って、表題化合物193を淡黄色固体として30.8%の収率で調製した。MS(m/z):542.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.43 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
化合物194: (S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタンスルホンアミド
化合物192について概説した手順に従って、表題化合物194を淡灰色固体として7.0%の収率で調製した。質量(m/z):599.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物195: (S)-N-(1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロプロピルアセタミド
化合物192について概説した手順に従って、表題化合物195を白色固体として19.0%の収率で調製した。質量(m/z):589.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.58 - 0.41 (m, 3H), 0.26 - 0.18 (m, 2H).
化合物196: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物196を白色固体として49.0%の収率で調製した。質量(m/z)。539.4 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.50 (m, 8H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
化合物197: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルから、化合物151について概説した手順に従って、表題化合物197を黄色固体として3.0%の収率で調製した。質量(m/z):578.4[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 8H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H).
化合物198: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物151について概説した手順に従って、表題化合物198を白色固体として14.0%の収率で調製した。質量(m/z):553.4[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 - 3.47 (m, 8H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
化合物199: (S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-エチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物144について概説した手順に従って、表題化合物199を白色固体として29.6%の収率で調製した。質量(m/z):502.4[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.47 (m, 10H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物200: (S)-3-(1-(4-(4-(4-エチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物144について概説した手順に従って、表題化合物200を白色固体として21.3%の収率で調製した。質量(m/z):509.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.49 (m, 10H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物201:
(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
(S)-2-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物144について概説した手順に従って、表題化合物201を淡灰色固体として10.5%の収率で調製した。質量(m/z):556.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 4.71 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.49 (m, 8H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H).
化合物202:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物144について概説した手順に従って、表題化合物202を白色固体として21.3%の収率で調製した。質量(m/z):563.4[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.51 (m, 8H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H).
化合物203:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物203を淡黄色固体として44.1%の収率で調製した。質量(m/z):540.4[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (qd, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 10.0Hz, 1H), 3.88 - 3.51 (m, 8H), 3.45 -3.37(m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物204:
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物204を黄色固体として47.3%の収率で調製した。質量(m/z):570.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
化合物205:
(S)-3-(1-(4-(4-(4-(エチルスルホニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(4-(エチルスルホニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物205を橙色固体として31.9%の収率で調製した。質量(m/z):584.4[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.47 (m, 8H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物206:
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物206を黄色固体として42.6%の収率で調製した。質量(m/z):552.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.01 - 3.60 (m, 8H), 3.37 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 18.4, 10.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
化合物207: (S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物207を黄色固体として45.8%の収率で調製した。質量(m/z):547.4[M+H]+。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.50 (m, 8H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H).
化合物208: (S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリルから、化合物146について概説した手順に従って、表題化合物208を黄色固体として45.8%の収率で調製した。質量(m/z):547.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H).
化合物209:
(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物166について概説した手順に従って、表題化合物209を黄色固体として1.4%の収率で調製した。質量(m/z):458.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.53 (m, 8H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
化合物210:
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物166について概説した手順に従って、表題化合物210を金色固体として9.6%の収率で調製した。質量(m/z):488.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H).
化合物211:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物211を白色固体として3.7%の収率で調製した。質量(m/z):455.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 8H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
化合物212:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(チアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾ-ル-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物212を白色固体として6.2%の収率で調製した。質量(m/z):457.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 3.90 - 3.56 (m, 8H), 3.34 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
化合物213:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物213を淡黄色固体として23.6%の収率で調製した。質量(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.47 (m, 8H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.60 (m, 6H), 2.29 (s, 3H).
化合物214:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(2-メチルチアゾ-ル-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物214を黄色固体として17.3%の収率で調製した。質量(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.47 (m, 8H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物215:
4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物215を黄色固体として14.1%の収率で調製した。質量(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 8H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物216:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物216を淡黄色固体として17.0%の収率で調製した。質量(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.54 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.51 (m, 8H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.04 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物217:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(チアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物217を黄色固体として13.1%の収率で調製した。質量(m/z):457.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.52 (m, 8H), 3.43 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物218:
(S)-1-(4-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
(S)-1-(4-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物218を白色固体として10.0%の収率で調製した。質量(m/z):482.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.73 - 3.56 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物219:
(S)-1-(4-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
(S)-1-(4-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物219を白色固体として10.1%の収率で調製した。質量(m/z):489.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.56 (m, 4H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H).
化合物220:
(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物220を橙色固体として21.3%の収率で調製した。質量(m/z):501.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
化合物221:
((5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
((5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物143について概説した手順に従って、表題化合物221を黄色固体として33.6%の収率で調製した。質量(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H).
化合物222:
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物175について概説した手順に従って、表題化合物222を橙色固体として40.3%の収率で調製した。質量(m/z):470.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.74 - 3.55 (m, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 5H), 2.74 - 2.63 (m, 1H).
化合物223:
(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物223を淡黄色固体として20.1%の収率で調製した。質量(m/z):487.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 11.4, 10.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 6H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.0, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
化合物224:
(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(1H-イミダゾール-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物224を淡黄色固体として40.1%の収率で調製した。質量(m/z):487.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 ( s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.67 (m, 6H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 18.0, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
化合物225:
5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
ステップ1: 5-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸の合成
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の4-(5-フルオロ-4-(3-ホルミル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g,3.07mmol)の撹拌溶液に、室温でKMnO4(0.97g,6.14mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃でさらに1時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をジオキサン(3×1mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、5-(2-(4―(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(1.2g,96.0%)を黄色固体として得た。MS(m/z):408.4[M+H]+。
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の4-(5-フルオロ-4-(3-ホルミル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g,3.07mmol)の撹拌溶液に、室温でKMnO4(0.97g,6.14mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃でさらに1時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をジオキサン(3×1mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、5-(2-(4―(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(1.2g,96.0%)を黄色固体として得た。MS(m/z):408.4[M+H]+。
ステップ2: 4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM(15mL)中の5-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(1.2g,2.9mmol)及び一滴のDMFの撹拌溶液に、0℃で亜硫酸二塩酸(1.4g,11.8mmol)を加えた。得られた混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。その後、DCM(15mL)中のアンモニア水和物(10mL)及びDIEA(5mL)の溶液を、30分かけて滴下して加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エ-テル:酢酸エチル(PE:EtOAc)(1:1)で溶出して、4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルtert-ブチル (240mg,20.0%)を黄色の油として得た。MS(m/z):407.4[M+H]+。
DCM(15mL)中の5-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(1.2g,2.9mmol)及び一滴のDMFの撹拌溶液に、0℃で亜硫酸二塩酸(1.4g,11.8mmol)を加えた。得られた混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。その後、DCM(15mL)中のアンモニア水和物(10mL)及びDIEA(5mL)の溶液を、30分かけて滴下して加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エ-テル:酢酸エチル(PE:EtOAc)(1:1)で溶出して、4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルtert-ブチル (240mg,20.0%)を黄色の油として得た。MS(m/z):407.4[M+H]+。
ステップ3: 5-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドの合成
TFA(5mL)及びDCM(5mL)中の4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルtert-ブチル(240mg,0.59mmol)の撹拌溶液に、室温で。得られた混合物を25℃でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、5-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(180mg,99.5%)を黄褐色の油として得た。LC-MS(m/z)407.3[M+H]+。
TFA(5mL)及びDCM(5mL)中の4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸メチルtert-ブチル(240mg,0.59mmol)の撹拌溶液に、室温で。得られた混合物を25℃でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、5-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(180mg,99.5%)を黄褐色の油として得た。LC-MS(m/z)407.3[M+H]+。
ステップ4: 5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(化合物225)の合成
THF(2mL)中の5-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(50mg,0.16mmol)及び(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(45mg,0.16mmol)の撹拌溶液に、室温でDIPEA(106mg,0.81mmol)を加えた。得られた混合物を100℃でさらに12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物225(13mg,15.5%)を薄黄色固体として得た。LC-MS(m/z):514.4[M+H]+。
THF(2mL)中の5-(5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(50mg,0.16mmol)及び(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(45mg,0.16mmol)の撹拌溶液に、室温でDIPEA(106mg,0.81mmol)を加えた。得られた混合物を100℃でさらに12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物225(13mg,15.5%)を薄黄色固体として得た。LC-MS(m/z):514.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.82 - 3.56 (m, 8H), 2.65 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.64 (dq, J = 8.1, 6.5 Hz, 1H).
化合物226:
5-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物226を淡黄色固体として14.8%の収率で調製した。LC-MS(m/z):498.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.85 - 3.53 (m, 8H), 3.14 (qd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H).
化合物227:
(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物227を淡黄色固体として2.3%の収率で調製した。LC-MS(m/z):502.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 - 3.54 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.5 Hz, 1H).
化合物228:
5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
ステップ1: 4-(4-(3-シアノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF(10mL)中の4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(240mg,0.59mmol)及び TFFA(372mg,1.77mmol)の撹拌溶液に、TEA(239mg,2.36mmol) を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに1.0時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、4-(4-(3-シアノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(170mg,85.1%)を黄褐色の油として得た。MS(m/z):339.1[M+H]+。
THF(10mL)中の4-(4-(3-カルバモイル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(240mg,0.59mmol)及び TFFA(372mg,1.77mmol)の撹拌溶液に、TEA(239mg,2.36mmol) を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに1.0時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、4-(4-(3-シアノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(170mg,85.1%)を黄褐色の油として得た。MS(m/z):339.1[M+H]+。
ステップ2:
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物228を淡黄色固体として4.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z):497.1[M+H]+。
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物228を淡黄色固体として4.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z):497.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H).
化合物229:
5-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
5-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物229を黄色固体として12.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z):480.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 8H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H).
化合物230:
5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸
5-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物230をオフホワイトの固体として2.3%の収率で調製した。LC-MS(m/z):516.41[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 3H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H).
化合物231:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物231をオフホワイトの固体として18.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z):471.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 9H), 3.01 (ddd, J = 18.4, 9.0, 1.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H).
化合物232:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物232をオフホワイトの固体として6.5%の収率で調製した。LC-MS(m/z):503.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.12 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (qd, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 13.0, 6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 13.0, 6.4, 3.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
化合物233:
(S)-3-(1-(4-(6-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(6-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物233をオフホワイトの固体として4.3%の収率で調製した。LC-MS(m/z):510.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.12 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 13.1, 6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 13.0, 6.4, 3.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
化合物234:
(S)-(4-(6-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(6-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物234を淡黄色固体として13.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z):486.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dq, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 13.2, 6.9, 3.3 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 13.1, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 4H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
化合物235:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: 4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g,3.15mmol)及び3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(288mg,3.47mmol)の撹拌溶液に、DIEA(1.22g,9.45mmol)、Cs2CO3(3.1g,9.45mmol)を、窒素雰囲気下に室温で加えた。得られた混合物を100℃でさらに1時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をEA(3×15mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:カラム:球状C18 40-60um、40g;移動相B:アセトニトリル又はACN;流速:40mL/分;グラジエント:20分で35%B-50%B;検出器:254nm。所望の生成物を含む画分を45%Bで集め、かつ減圧下で濃縮し、4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,69.4%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/z):364.3[M+H]+。
DMF(20mL)中の4-(4-クロロ-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g,3.15mmol)及び3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(288mg,3.47mmol)の撹拌溶液に、DIEA(1.22g,9.45mmol)、Cs2CO3(3.1g,9.45mmol)を、窒素雰囲気下に室温で加えた。得られた混合物を100℃でさらに1時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をEA(3×15mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:カラム:球状C18 40-60um、40g;移動相B:アセトニトリル又はACN;流速:40mL/分;グラジエント:20分で35%B-50%B;検出器:254nm。所望の生成物を含む画分を45%Bで集め、かつ減圧下で濃縮し、4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,69.4%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/z):364.3[M+H]+。
ステップ2及び3:
TFA(1mL)及びDCM(2mL)中の4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.83mmol)の撹拌溶液に、室温。得られた混合物を室温でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(140mg,64.4%)を黄褐色の油として得た。LC-MS(m/z)264.3[M+H]+。
TFA(1mL)及びDCM(2mL)中の4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.83mmol)の撹拌溶液に、室温。得られた混合物を室温でさらに0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(140mg,64.4%)を黄褐色の油として得た。LC-MS(m/z)264.3[M+H]+。
5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(70mg,0.27mmol)、(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(88mg,0.32mmol)及びDABCO(302mg,2.71mmo)を入れた25mLフラスコに、室温。得られた混合物を110℃でさらに16時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈した。その混合物を1規定の塩酸又はHClでpH3~4に酸性化した。得られた混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件の逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム:球状C18 40-60um、40g;移動相B:アセトニトリル又はACN;流速:40mL/分;グラジエント:20分で35%B-50%B;検出器:254nm。所望の生成物を含む画分を43%Bで集め、かつ減圧下で濃縮し、表題化合物235(23mg,18.3%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z):472.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.33 (s, 1H), 8.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (dq, J = 9.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33 (ddt, J = 18.3, 11.7, 1.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
化合物236:
(S)-3-(1-(3-((2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(3-((2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物235について概説した手順に従って、白色固体としての表題化合物236(16mg,12.5%)。LC-MS(m/z):479.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.33 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (ddt, J = 8.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.5, 10.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.2, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
化合物237:
(5-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物235について概説した手順に従って、オフホワイトの固体としての表題化合物237(15mg,5.2%)。LC-MS(m/z):565.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 9.6, 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.9, 9.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (ddt, J = 12.4, 7.3, 4.4 Hz, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.3, 9.5, 1.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
化合物238:
3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5-ジフルオロベンゾニトリル
3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5-ジフルオロベンゾニトリル
DMF(4mL)中の(5-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(50mg,0.09mmol)及びZn(CN)2(20.84mg,0.18mmol)の撹拌溶液に、Znパワ-(18mg,0.27mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)を窒素雰囲気下に室温で加えた。得られた混合物を150℃でさらに1時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ塊をEA(3×15mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物238(16mg,35.3%)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(m/z):511.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 11.8, 9.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.4, 6.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (ddt, J = 18.2, 12.0, 1.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
化合物239: (R)-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物235について概説した手順に従って、表題化合物239をオフホワイトの固体として20%の収率で調製し、かつSFCで分離した。LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.60 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.3, 11.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 18.3, 10.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 2.44 (s, 3H). LC-MS (m/z): 471.4 [M+H]+.
化合物240: (S)-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物235について概説した手順に従って、表題化合物240をオフホワイトの固体として18%の収率で調製し、かつSFCで分離した。LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.60 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.2, 11.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 18.1, 10.1 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.69 (s, 3H)2.44 (d, J = 2.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 471.3 [M+H]+.
化合物241: (S)-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物235について概説した手順に従って、表題化合物241をオフホワイトの固体として18%の収率で調製し、かつSFCで分離した。LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.32 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LC-MS (m/z): 471.4 [M+H]+.
化合物242: (R)-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物235について概説した手順に従って、表題化合物242をオフホワイトの固体として15%の収率で調製し、かつSFCで分離した。LC-MS(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.71 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.59 (m, 8H), 3.32 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). LC-MS (m/z): 471.4 [M+H]+.
化合物243:
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物243を白色固体として16%の収率で調製した。LC-MS(m/z)475.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.5, 10.2 Hz, 1H), 3.87-3.51 (m, 8H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物244: (S)-3-(1-(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物244を白色固体として3%の収率で調製した。LC-MS(m/z)475.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.7, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 3.89-3.51 (m, 8H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
化合物245:
(S)-3-(1-(4-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: DCM(10mL)中の4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,459.3umol)の溶液に、アルゴン下で-40℃においてDABAL-H(0.5mL,505.2umol)を加えた。その反応混合物を-40℃で1時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。4-(5-フルオロ-4-(3-ホルミル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(103mg,57%)をオフホワイト固体として得た。MS(m/z):392.1[M+H]+。
ステップ2: DCM(3mL)中の4-(5-フルオロ-4-(3-ホルミル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg,255.5umol)の溶液に、アルゴン下に0℃で、DAST(206mg,1.28mmol)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。4-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(63mg,60%)を白色固体として得た。MS(m/z):414.1[M+H]+。
ステップ3: DCM(3mL)中の4-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg,120.9umol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した。MS(m/z):314.1[M+H]+。
ステップ4: THF(3mL)中の(S)-3-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(35mg,123.6umol)の溶液に、4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(38mg,123.6umol)及びDIPEA(80mg,617.8umol)を加えた。その反応混合物を70℃で12時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。(S)-3-(1-(4-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(8mg,12%)を白色固体として得た。MS(m/z):529.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.34-7.01 (m, 2H), 5.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.85-3.50 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H).
化合物246: (S)-3-(1-(4-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物245について概説した手順に従って、表題化合物246を黄色固体として11%の収率で調製した。LC-MS(m/z)511.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.5, 9.2 Hz, 1H), 3.83-3.52 (m, 8H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物247: (S)-3-(1-(4-(4-(3-(アゼチジン-1-カルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物247を白色固体として6%の収率で調製した。LC-MS(m/z):562.2(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87-3.51 (m, 8H), 3.10 (qd, J = 7.3, 4.8 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.38-2.17 (m, 2H).
化合物248: (S)-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物248を白色固体として33%の収率で調製した。LC-MS(m/z)469.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43-8.37 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H), 3.87-3.59 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
化合物249: (S)-5-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
THF(2mL)中の(S)-5-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(40mg,76.7umol)の溶液に、アルゴン下に0℃で、Tf2O(40mg,230.1umol)及びEt3N(40mg,383.5umolを加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製し、化合物249(12mg,31%)を白色固体として得た。MS(m/z):504.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.8, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 8H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物250: (S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物144について概説した手順に従って、表題化合物250を淡黄色の固体として6%の収率で調製した。LC-MS(m/z)485.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54-8.36 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.85-3.48 (m, 8H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.3, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
化合物251: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物144について概説した手順に従って、表題化合物251を黄色固体として9%の収率で調製した。LC-MS(m/z)502.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.01 (ddd, J = 8.4, 5.2, 2.4 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95-3.47 (m, 8H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
化合物252: (S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
ステップ1: MeOH(5mL)中の4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,688.9umol)の溶液に、NH3(5mL,MeOH中2規定)を加えた。その反応混合物を25mLの密閉チューブ中で50℃で12時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。4-(4-(3-カルバモイル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,71%)を淡黄色の固体として得た。MS(m/z):407.1[M+H]+。
ステップ2: 化合物225について概説した手順に従って、表題化合物252をオフホワイトの固体として15%の収率で調製した。MS(m/z):515.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (qd, J = 6.1, 5.3, 3.0 Hz, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.89-3.48 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.76-2.59 (m, 1H).
化合物253: (S)-1-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物253を白色固体として7%の収率で調製した。LC-MS(m/z)498.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.95 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.40-5.26 (m, 1H), 3.79-3.49 (m, 8H), 3.39 (dd, J = 18.2, 11.7 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
化合物254: (S)-1-(2-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
化合物228について概説した手順に従って、表題化合物254を白色固体として6%の収率で調製した。LC-MS(m/z)497.1(M+H+)。
化合物255: (S)-1-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物255を白色固体として4%の収率で調製した。LC-MS(m/z)480.1(M+H+)。
化合物256: (S)-5-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から、化合物225について概説した手順に従って、表題化合物256を16%の収率で調製した。LC-MS(m/z)522.1(M+H+)。
化合物257: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物150について概説した手順に従って、表題化合物257を白色固体として14%の収率で調製した。LC-MS(m/z)486.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 6.71 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.5 Hz, 1H), 4.07-3.66 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 9.5, 1.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
化合物258: (S)-3-(1-(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物150について概説した手順に従って、表題化合物258を白色固体として12%の収率で調製した。LC-MS(m/z)493.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 4.05-3.67 (m, 8H), 3.40 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.4, 9.7, 1.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
化合物259: (S)-(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物150について概説した手順に従って、表題化合物259を白色固体として23%の収率で調製した。LC-MS(m/z)502.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.02-3.55 (m, 8H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
化合物260: (S)-3-(1-(4-(5-クロロ-4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物150について概説した手順に従って、表題化合物260を白色固体として26%の収率で調製した。LC-MS(m/z)509.1(M+H+)。
化合物261:
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物261を白色固体として15%の収率で調製した。LC-MS(m/z)484.1(M+H+)。
化合物262:
(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル-5-d)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル-5-d)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
ステップ1: THF(50mL)中の 3,5-ジフルオロ安息香酸(3g,18.97mmol)の溶液に、LiAlD4(956mg,22.8mmol,20mLのTHFに溶解)を、アルゴン下に0℃でゆっくりと加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。(3,5-ジフルオロフェニル)メタン-d2-オール-d(2.3g,82%)を無色の油として得た。MS(m/z):148.1[M+H]+。
ステップ2: DCM(30mL)中の(3,5-ジフルオロフェニル)メタン-d2-オール-d(2.3g,15.6mmol)の溶液に、デス-マ-チン試薬(13.3g,31.3mmol)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。3,5-ジフルオロベンツアルデヒド-d(1.3g,58%)を無色の油として得た。MS(m/z):144.1[M+H]+。
ステップ3: THF(20mL)中の 3,5-ジフルオロベンツアルデヒド-d(1.3g,9.08mmol)の溶液に、2-(トリフェニル-l5-ホスファネイリデン)アセトアルデヒド(2.76g,9.08mmol)を加えた。その反応混合物を70℃で12時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。3-(3,5-ジフルオロフェニル)アセトアルデヒド-3-d(1.1 g,72%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/z):170.1[M+H]+。
ステップ4: t-BuOH(40mL)中のH2NNH2・H2O(10mL)の溶液に、3-(3,5-ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド-3d(1.1g,6.5mmol,20mLのt-BuOHに溶解されている)を、アルゴン下に120℃でゆっくりと加えた。その反応混合物を120℃で12時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。 5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-d(0.8g,67%)を淡黄色固体として得た。MS(m/z):184.1[M+H]+。
ステップ5: THF(10mL)中の 5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-d(400mg,2.18mmol)の溶液に、CDI(355mg,2.18mmol)及びEt3N(663mg,6.55mmol)を加えた。その反応混合物を70℃で12時間撹拌した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル-5-d)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(216mg,35%)を淡黄色固体として得た。MS(m/z):278.1[M+H]+。
ステップ6: THF(4mL)中の(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル-5-d)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(30mg,108.2umol)の溶液に、4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(30mg,108.2umol)及びEt3N(55mg,541.0umol)を加えた。その反応混合物を100℃で3時間撹拌した。粗製物をPre-HPLCで精製した。(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル-5-d)(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(9mg,17%)を、オフホワイトの固体として得た。 MS(m/z):487.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.62 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 1H), 3.89-3.61 (m, 8H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
化合物263:
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物263を白色固体として13%の収率で調製した。LC-MS(m/z)485.1(M+H+)。
化合物264: (S)-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物264を白色固体として34%の収率で調製した。LC-MS(m/z)504.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.41 (m, 1H), 7.12-7.65 (m, 3H), 5.70-5.51 (m, 1H), 4.15-3.64 (m, 8H), 3.42 (t, J = 17.7 Hz), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
化合物265: (R)-(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、 表題化合物265を白色固体として31%の収率で調製した。LC-MS(m/z)504.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.41 (m, 1H), 7.12-7.65 (m, 3H), 5.70-5.51 (m, 1H), 4.15-3.64 (m, 8H), 3.42 (t, J = 17.7 Hz), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
化合物266:
(S)-3-(1-(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
ステップ1: 4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g,2.75mmol)を10mLの酢酸に溶解し、NIS(618mg,2.75mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(667mg,50%)を得た。MS(m/z):489.2(M+H+)。
ステップ2: 4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-ヨードチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(667mg,1.36mmol)、Pd(OAc)2(176mg,0.789mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、かつ25℃で一酸化炭素(1気圧)下、12時間撹拌した。混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、かつ真空中で濃縮して、化合物2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-5-カルボン酸メチル(310mg,粗製物)を得た。MS(m/z):422.6(M+H+)。
ステップ3: 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-5-カルボン酸メチル(310mg,0.735mmol)を、10mLの乾燥THFに溶解させ、AlLiH4(1M,1mL)を0℃で上記の溶液に加え、混合物を0℃で10分間撹拌した。水を加えかつEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ濃縮乾固して、所望の生成物4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg,51.8%)を得た。MS((m/z):394.2(M+H+)。
ステップ4及び5:
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物266を白色固体として32.6%の収率で調製した。
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物266を白色固体として32.6%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.34 - 5.18 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.42 (m, 8H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 509.2(M+H+).
化合物267:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物225について概説した手順に従って、表題化合物267を白色固体として32.6%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 3H), 3.82 - 3.38 (m, 8H), 3.73 (s, 3H) 3.27 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 9.5, 1.6 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 502.2(M+H+).
化合物268:
(S)-3-(1-(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物268を白色固体として32.6%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 - 3.63 (m, 8H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 0.6 Hz, 3H). Mass (m/z): 492.3[M+H]+.
化合物269:
(S)-3-(1-(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物269を白色固体として30.6%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (ddd, J = 13.4, 6.9, 3.2 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 13.1, 6.7, 3.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). Mass (m/z): 491.3[M+H]+.
化合物270:
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物270を白色固体として22.6%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 11.3, 10.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 12.8, 7.2, 3.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.51 (ddd, J = 12.7, 7.2, 3.1 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.1, 11.4, 1.8 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.1, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.13 (d, J = 0.6 Hz, 3H). Mass (m/z): 469.3[M+H]+.
化合物271:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物271を白色固体として46.5%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 3.87 (ddd, J = 13.8, 7.3, 3.2 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J = 13.5, 6.6, 3.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). Mass (m/z): 485.3[M+H]+.
化合物272:
(S)-3-(1-(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
(S)-3-(1-(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物272を白色固体として42%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 6.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 4H), 3.50 - 3.32 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H). Mass (m/z): 492.4[M+H]+.
化合物273:
(S)-3-(1-(4-(4-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
(S)-3-(1-(4-(4-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
144についての手順に従って、表題化合物273を白色固体として60%の収率で調製した。質量(m/z):554.3[M+2H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
化合物274:
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
238についての手順に従って、表題化合物274をベージュ色の固体として78%の収率で調製した。質量(m/z):499.3[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 6H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
化合物275:
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
143についての手順に従って、表題化合物275を白色固体として24%の収率で調製した。質量(m/z):517.3[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 542-5.31 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 6H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
化合物276:
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
ステップ1: 4-(4-(4-カルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(56.3mg,0.147mmol)を、2mLのMeOH及び1mLのDMSO に溶解した。0.3mLの30%H2O2及び0.15mLの2規定NaOHを加えた。それを室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、かつ分取TLC(DCM/MeOH=25/1)で精製して、32.3mgの白色固体を得た。収率:54.9%。
ステップ2: 225についての手順に従って、表題化合物276を白色固体として10%の収率で調製した。質量(m/z):517.3[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 6H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
化合物277:
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
(S)-1-(2-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
143についての手順に従って、表題化合物277を白色固体として27%の収率で調製した。質量(m/z):535.4[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.04-5.57 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 6H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).
化合物278:
(S)-3-(1-(4-(6-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
(S)-3-(1-(4-(6-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
144についての手順に従って、表題化合物278を白色固体として62%の収率で調製した。質量(m/z):552.2,554.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 8H), 3.43 - 3.26 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
化合物279:
(S)-1-(6-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
(S)-1-(6-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
238についての手順に従って、表題化合物279を淡黄色固体として92%の収率で調製した。質量(m/z):499.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 5.47 - 5.28 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 8H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物280:
(S)-1-(6-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
(S)-1-(6-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
152についての手順に従って、表題化合物280を白色固体として37.5%の収率で調製した。質量(m/z):492.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.8, 9.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物281:
(S)-1-(6-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
(S)-1-(6-(4-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
152についての手順に従って、表題化合物281を白色固体として27%の収率で調製した。質量(m/z):510.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 9.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物282:
(S)-1-(6-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
(S)-1-(6-(4-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
152についての手順に従って、表題化合物282を白色固体として33%の収率で調製した。質量(m/z):517.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物283:
(S)-1-(2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
(S)-1-(2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
152についての手順に従って、表題化合物283を白色固体として60%の収率で調製した。質量(m/z):475.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 11.7, 10.1 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物284:
(S)-1-(6-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
(S)-1-(6-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
152についての手順に従って、表題化合物284を淡緑色固体として35%の収率で調製した。質量(m/z):493.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 - 8.51 (m, 2H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 8H), 3.42 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物285:
(S)-1-(2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
(S)-1-(2-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの調製
144についての手順に従って、表題化合物285を淡黄色固体として15%の収率で調製した。質量(m/z):493.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 18.3, 11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
化合物286:
(S)-1-(6-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
(S)-1-(6-(4-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
152についての手順に従って、表題化合物286を白色固体として53%の収率で調製した。質量(m/z):475.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48-8.46 (m, 1H), 8.43 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物287:
(S)-(4-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(S)-(4-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物287を白色固体として27%の収率で調製した。質量(m/z):484.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
化合物288:
(S)-3-(1-(4-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
(S)-3-(1-(4-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
152についての手順に従って、表題化合物288を白色固体として26%の収率で調製した。質量(m/z):508.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
化合物289:
(S)-3-(1-(4-(6-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
(S)-3-(1-(4-(6-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリルの調製
144についての手順に従って、表題化合物289を白色固体として43%の収率で調製した。質量(m/z):508.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
化合物290:
(S)-(4-(6-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(S)-(4-(6-(4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物290を褐色固体として52%の収率で調製した。質量(m/z):484.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48-8.43 (m, 2H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物291:
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物291を白色固体として26%の収率で調製した。質量(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化合物292:
(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物292を黄色固体として32%の収率で調製した。質量(m/z):469.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 6H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 11.4, 1.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
化合物293:
(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物293を白色固体として39%の収率で調製した。質量(m/z):455.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99-8.98 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.16 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.25 (m, 3H), 5.67 - 5.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.47 - 3.26 (m, 5H), 2.85 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
化合物294:
(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物294を白色固体として52%の収率で調製した。質量(m/z):455.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.28 (m, 5H), 3.06 (ddd, J = 18.5, 8.9, 1.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
化合物295:
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物295を白色固体として24%の収率で調製した。質量(m/z):449.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 11.7, 10.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.2, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.13-2.11 (m, 3H).
化合物296:
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(チアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物296を白色固体として26%の収率で調製した。質量(m/z):455.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 11.3, 10.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 4H), 3.38 (ddd, J = 18.2, 11.5, 1.8 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 18.1, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 2.15-2.12 (m, 3H).
化合物297:
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物297を白色固体として11%の収率で調製した。質量(m/z):449.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.70-5.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.37 (m, 5H), 3.14 (ddd, J = 18.1, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.15-2.11 (m, 3H).
化合物298:
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物298を白色固体として6%の収率で調製した。質量(m/z):469.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 12.6, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 3H).
化合物299:
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物299を淡黄色固体として20%の収率で調製した。質量(m/z):469.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 18.4, 9.4, 1.7 Hz, 1H), 2.44-2.40 (m, 3H), 2.13 (s, 3H).
化合物300:
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの調製
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの調製
152についての手順に従って、表題化合物300を白色固体として22%の収率で調製した。質量(m/z):483.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.92 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 3.32 (ddd, J = 18.0, 11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.0, 9.0, 1.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
化合物301: (S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
152についての手順に従って、表題化合物301を白色固体として11.2%の収率で調製した。LC-MS(m/z):485.1(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 6H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
化合物302:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
ステップ1: 2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(10.0g,59.88mmol)、及びN2H4-H2O(2.63g,65.86mmol,80w%)は窒素下でEtOH(200mL)中であり、かつ全反応混合物を20℃で1.0時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、2-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドラジネイルピリミジン (12.0g,粗製物)を白色固体として得、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。MS(m/z):163.1[M+H]+。
ステップ 2: 2-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドラジネイルピリミジン(3.2g,粗製物)、及び(E)-4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オン(3.4g,20.12mmol)は、窒素下、ACN(5mL)中であり、かつ全反応混合物を90℃で3.0時間撹拌した。これに濃塩酸 (5mL) を滴下して加え、かつ全反応混合物を90℃でさらに0.5時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-クロロ-5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(1.2g,23.1%)を黄色固体として得た。MS(m/z):267.1 [M+H]+。
ステップ3: 2-クロロ-5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(1.2g,4.49mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.67g,8.98mmol)、及びDIEPA(1.16g,9.00mmol)は、窒素下、DMF(10mL)中であり、かつ全反応混合物を100℃で2.0時間撹拌した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、22.2%)を黄色固体として得た。MS(m/z):417.2[M+H]+。
ステップ4: 4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.72mmol)、TFA(2mL)は窒素下でDCM(5mL)中であり、かつ全反応混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(500mg,粗製物)を褐色の油として得て、かつ精製せずに次のステップの反応に使用した。MS(m/z):317.2[M+H]+。
ステップ3: 5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(100mg,粗製物)、(S)-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(40mg,0.14mmol)、及びDABCO(200mg,1.78mmol)は、窒素下でTHF(10mL)中であった。溶媒を真空下で除去し、かつ反応混合物を80℃に3.0時間放置した。その混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物302(13.0mg,16.6%)を白色固体として得た。LC-MS(m/z):507.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.46 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.3, 9.8, 1.6 Hz, 1H).
化合物303:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物147について概説した手順に従って、表題化合物303を淡黄色固体として21.6%の収率で調製した。質量(m/z):525.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (dt, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物304:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物304を白色固体として6.7%の収率で調製した。質量(m/z):532.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (dt, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物305:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物305を白色固体として8%の収率で調製した。質量(m/z):536.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.24 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.42 - 3.27 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H).
化合物306:
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-フルオロ-5-(1-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物306を白色固体として6.0%の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物307:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物302について概説した手順に従って、表題化合物307を白色固体として16%の収率で調製した。LC-MS(m/z):489.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.45 (dt, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.8, 9.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H).
化合物308:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物302について概説した手順に従って、表題化合物308を白色固体として20%の収率で調製した。LC-MS(m/z)。508.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.47-8.44 (m, 2H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.2, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H).
化合物309:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物309を淡黄色固体として12.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z):436.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.8, 9.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
化合物310:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物310を白色固体として23.4%の収率で調製した。LC-MS(m/z):454.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
化合物311:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物311を白色固体として20%の収率で調製した。LC-MS(m/z):455.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.91 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 2H), 7.36 (dt, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 11.7, 10.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
化合物312:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物312を淡黄色固体として4.2%の収率で調製した。LC-MS(m/z):490.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 11.8, 9.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.83-3,73 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.4, 11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.3, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物313:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物313を白色固体として6.8%の収率で調製した。LC-MS(m/z):508.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.3, 9.7, 1.6 Hz, 1H).
化合物314:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物147について概説した手順に従って、表題化合物314を白色固体として12.7%の収率で調製した。LC-MS(m/z):508.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53-8.31 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.3, 11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.3, 10.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物315:
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(4-(5-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノンから、化合物302について概説した手順に従って、表題化合物315を白色固体として59.6%の収率で調製した。質量(m/z):525.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (dt, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 11.6, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz, 1H).
化合物316:
4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
4-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物174について概説した手順に従って、表題化合物316を黄褐色固体として8.0%の収率で調製した。LC-MS(m/z):474.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
化合物317:
(4-(5-フルオロ-4-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(4-(5-フルオロ-4-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物174について概説した手順に従って、表題化合物317を褐黄色固体として2.9%の収率で調製した。LC-MS(m/z):457.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.93 - 3.61 (m, 8H), 3.30 (d, J = 45.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
化合物318:
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
(S)-(4-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン
化合物143について概説した手順に従って、表題化合物318を黄色固体として44.6%の収率で調製した。LC-MS(m/z):457.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.96 - 3.61 (m, 8H), 3.41 - 3.18 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
化合物319:
(S)-1-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
(S)-1-(5-フルオロ-2-(4-(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル
化合物144について概説した手順に従って、表題化合物319を白色固体として6.0%の収率で調製した。質量(m/z):482.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 3.95 - 3.62 (m, 8H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
バイオロジカルアッセイ
本開示の化合物1~319(表3及び表4では化合物番号1~319と表記)について、以下に記載する実験手順に従い、結合及び細胞RIP1阻害活性を試験した。
本開示の化合物1~319(表3及び表4では化合物番号1~319と表記)について、以下に記載する実験手順に従い、結合及び細胞RIP1阻害活性を試験した。
材料
細胞株: HT-29(ATCC(登録商標)HTB-38(商標))
培養培地: マッコイ(McCOY)の5A、ギブコ、カタログ番号16600-082
FBS、ギブコ、カタログ番号10099-141C
トリプシン: ギブコ、カタログ番号25200-056
DMSO: シグマ、カタログ番号67-68-5、1L
アッセイプレ-ト: コ-ニング#3903
化合物希釈用プレ-ト: コ-ニング#3357
誘導剤: TNFα、ジェンスクリプト、カタログ番号Z01001-50、
SmacM,カタログ番号.,HY-15989、メドケムエクスプレス(MCE)
Z_VAD FMK、ターゲットモル、T6013
Cell Titer-Glo(登録商標) 発光性細胞生存率アッセイキット: プロメガ、カタログ番号G7573
エンビジョン: パーキンエルマー、2105-0010
細胞株: HT-29(ATCC(登録商標)HTB-38(商標))
培養培地: マッコイ(McCOY)の5A、ギブコ、カタログ番号16600-082
FBS、ギブコ、カタログ番号10099-141C
トリプシン: ギブコ、カタログ番号25200-056
DMSO: シグマ、カタログ番号67-68-5、1L
アッセイプレ-ト: コ-ニング#3903
化合物希釈用プレ-ト: コ-ニング#3357
誘導剤: TNFα、ジェンスクリプト、カタログ番号Z01001-50、
SmacM,カタログ番号.,HY-15989、メドケムエクスプレス(MCE)
Z_VAD FMK、ターゲットモル、T6013
Cell Titer-Glo(登録商標) 発光性細胞生存率アッセイキット: プロメガ、カタログ番号G7573
エンビジョン: パーキンエルマー、2105-0010
方法
細胞播種
1. HT-29細胞を毎日チェックして、健全でありかつ期待通りに増殖していることを確認した。これらの細胞が約80%コンフルエントになった時点で、継代培養に供した。
2. 10%牛胎児血清又はFBS(ギブコ、カタログ番号10099-141C)を含む培養培地、マッコイの5A培地(ギブコ、カタログ番号16600-082)を、37℃の水浴中で少なくとも30分間予備加温した。
3. 細胞がT75フラスコ内で所望のレベルである80%のコンフルエントに達したとき、培地を吸引し、かつ細胞を温かいリン酸緩衝生理食塩水又はPBSで2回洗浄した。
4. 洗浄した細胞に、2~3mLの新鮮な温トリプシン(ギブコ、カタログ番号25200-056)溶液を加えた。細胞の入ったフラスコを、37℃のインキュベーターに移した。
5. 5分後、フラスコの側面を叩き、かつ顕微鏡下で細胞がフラスコから剥離しているかを観察した。必要であれば、時々叩きながら、浮き上がりが完了するまで、さらに5~10分間、細胞をインキュベーター内に保持した。
6. 6~9mLの細胞培養培地を滅菌済みの15mLコニカルチュ-ブに移し、かつ細胞培養物を300×gで7分間遠心して細胞をペレット化(上清をデカント)することで、トリプシン反応物を中和した。
7. 細胞を新鮮な細胞培養培地に再懸濁し、かつ血球計数装置を用いて細胞数の計測を行った。
8. 滅菌済み96ウェル細胞培養プレ-ト(コーニング3903)の各ウェルに、約5,000個の細胞を含む再懸濁された細胞培養培地100μLを移し、かつ37℃、5%CO2で一晩培養した。
細胞播種
1. HT-29細胞を毎日チェックして、健全でありかつ期待通りに増殖していることを確認した。これらの細胞が約80%コンフルエントになった時点で、継代培養に供した。
2. 10%牛胎児血清又はFBS(ギブコ、カタログ番号10099-141C)を含む培養培地、マッコイの5A培地(ギブコ、カタログ番号16600-082)を、37℃の水浴中で少なくとも30分間予備加温した。
3. 細胞がT75フラスコ内で所望のレベルである80%のコンフルエントに達したとき、培地を吸引し、かつ細胞を温かいリン酸緩衝生理食塩水又はPBSで2回洗浄した。
4. 洗浄した細胞に、2~3mLの新鮮な温トリプシン(ギブコ、カタログ番号25200-056)溶液を加えた。細胞の入ったフラスコを、37℃のインキュベーターに移した。
5. 5分後、フラスコの側面を叩き、かつ顕微鏡下で細胞がフラスコから剥離しているかを観察した。必要であれば、時々叩きながら、浮き上がりが完了するまで、さらに5~10分間、細胞をインキュベーター内に保持した。
6. 6~9mLの細胞培養培地を滅菌済みの15mLコニカルチュ-ブに移し、かつ細胞培養物を300×gで7分間遠心して細胞をペレット化(上清をデカント)することで、トリプシン反応物を中和した。
7. 細胞を新鮮な細胞培養培地に再懸濁し、かつ血球計数装置を用いて細胞数の計測を行った。
8. 滅菌済み96ウェル細胞培養プレ-ト(コーニング3903)の各ウェルに、約5,000個の細胞を含む再懸濁された細胞培養培地100μLを移し、かつ37℃、5%CO2で一晩培養した。
化合物の滴定と処理
1. すべての被験化合物をDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、20mMのストックを作製した。
2. 各化合物の20mMストック3μLを27μLのDMSOと混合し、かつその化合物溶液を、1:3(20μLの化合物溶液+40μLのDMSO)の滴定比率で10点終了までさらに希釈した。
3. HT-29細胞培養物を満たしたアッセイプレートから、すべての培養培地を除去した。その後、細胞を1PBSで洗浄し、かつTNF-α(10ng/mL)、SMACミメティック化合物(6μM)及びZ-VAD-フルオロメチルケトン又はzVAD-FMK(10μM)のカクテルを含む新鮮でFBSを含まないマッコイの5A培地に再懸濁し、HT-29細胞を刺激してRIP1キナーゼレベルとネクロトーシスとを増大させた。
4. 0.5μLの希釈した化合物溶液を、対応する96ウェルアッセイプレートに加えた。
5. アッセイプレートを、37℃、5%CO2で20時間インキュベートした。
1. すべての被験化合物をDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、20mMのストックを作製した。
2. 各化合物の20mMストック3μLを27μLのDMSOと混合し、かつその化合物溶液を、1:3(20μLの化合物溶液+40μLのDMSO)の滴定比率で10点終了までさらに希釈した。
3. HT-29細胞培養物を満たしたアッセイプレートから、すべての培養培地を除去した。その後、細胞を1PBSで洗浄し、かつTNF-α(10ng/mL)、SMACミメティック化合物(6μM)及びZ-VAD-フルオロメチルケトン又はzVAD-FMK(10μM)のカクテルを含む新鮮でFBSを含まないマッコイの5A培地に再懸濁し、HT-29細胞を刺激してRIP1キナーゼレベルとネクロトーシスとを増大させた。
4. 0.5μLの希釈した化合物溶液を、対応する96ウェルアッセイプレートに加えた。
5. アッセイプレートを、37℃、5%CO2で20時間インキュベートした。
細胞生存率の検出:
1. HT-29生細胞のATP量を検出するために、CellTiter-Glo(登録商標)発光性細胞生存率アッセイを採用した。
2. 使用前に、CellTiter-Glo(登録商標)緩衝液及び凍結乾燥基質を室温に平衡化した。
3. CellTiter-Glo(登録商標)基質をCellTiter-Glo(登録商標)緩衝液に再懸濁し、その後穏やかにボルテックスして混合し、均一な溶液を得た。
4. 20μLの酵素/基質混合物を、マルチチャンネルピペッティングで96-ウェルアッセイプレートに移した。
5. アッセイプレートをオービタルシェーカーに置き、かつ内容物を3分間振とうして細胞溶解を誘導した。
6. アッセイプレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化した。
7. エンビジョン(EnVision)で発光シグナルを読み取り、記録した。
8. 幾何平均EC50値を、二重の10点応答用量から算出した。化合物1~319のRIP1阻害活性を、表3及び表4にまとめた。
1. HT-29生細胞のATP量を検出するために、CellTiter-Glo(登録商標)発光性細胞生存率アッセイを採用した。
2. 使用前に、CellTiter-Glo(登録商標)緩衝液及び凍結乾燥基質を室温に平衡化した。
3. CellTiter-Glo(登録商標)基質をCellTiter-Glo(登録商標)緩衝液に再懸濁し、その後穏やかにボルテックスして混合し、均一な溶液を得た。
4. 20μLの酵素/基質混合物を、マルチチャンネルピペッティングで96-ウェルアッセイプレートに移した。
5. アッセイプレートをオービタルシェーカーに置き、かつ内容物を3分間振とうして細胞溶解を誘導した。
6. アッセイプレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化した。
7. エンビジョン(EnVision)で発光シグナルを読み取り、記録した。
8. 幾何平均EC50値を、二重の10点応答用量から算出した。化合物1~319のRIP1阻害活性を、表3及び表4にまとめた。
表3及び表4、活性は次のように提供されている: +++=0.1nM≦EC50<100nM; ++=100nM≦EC50<1000nM; +=1000nM≦EC50<10000nM
Claims (30)
- 式Iaの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体:
式中、
R1は、0もしくは1個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN又はC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R2は、0、1もしくは2個のNもしくは3個のNヘテロ原子を含むC6アリール、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含むC5アリールであり、ここで、C5アリール及びC6アリールは、ハロゲン、CN、C1~C3アルコキシ、又はOHで置換されていてもよいC1~C3アルキルで置換されていてもよく;
R3は、1、2、3もしくは4個のNヘテロ原子、又は1もしくは2個のNヘテロ原子及びOもしくはSヘテロ原子を含み、ハライド、置換されていてもよい、N、SもしくはO、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される0~3個の置換基で置換されたC5~C8アリールである。 - 請求項1記載の化合物であって、
R3置換基は、独立して、C0~C6: アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート(iscyante)、N-tert-ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル(OCF3)であり;
R2は、N2、N4又はN2/N4を含み;
R3は、N1、N1/N2、N2/N3、N3/N4、N2/N5、N2/N4、S2/N4、N2/S4、S3/N4、N2/S3、N3/O4、N2/N3/S5、N2/N3/O5、N2/N3/N5、N2/N3/N4又はN2/N3/N4/N5を含む;又は
前記の置換基の任意の組み合わせである、化合物。 - 請求項1及び2~19のいずれか1項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、R3が、0~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して以下のものから選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体:
ハロゲン、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、-C(=O)(C1~C6アルキル)、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)、-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)、=O、-NO2、-C(=O)ORs、-C(=O)NRpRq、-NRpRq、-NRpC(=O)Rs、-NRpC(=O)ORs、-NRpC(=O)NRqRr、-NRpS(=O)wRs 、-ORs、-OC(=O)Rs、-OC(=O)ORs、-OC(=O)NRpRq、-S(=O)wRs、及び-S(=O)wNRpRq;ここで、
ReのC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、C2~C6アルケニル及びC1~C6アルコキシ、-C(=O)(C1~C6アルキル)のC1~C6アルキル、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)のC3~C6シクロアルキル、及び-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)の3~6員ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、=O、-C(=O)Rs、-C(=O)ORs、-C(=O)NRpRq、-NRpRq、-NRpC(=O)Rs、-NRpC(=O)ORs、-NRpC(=O)NRqRr、-NRpS(=O)wRs、-ORs、-OC(=O)Rs、-OC(=O)ORs、-OC(=O)NRpRq、-S(=O)wRs、-S(=O)wNRpRq、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;ここで、
Rp、Rq、Rr、及びRsは、各出現について、それぞれ独立して、水素、OH、NH2、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択され;ここで、
Rp、Rq、Rr、及びRsのいずれか一つのC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、及び3~6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-OH、C1~C6アルキル、-O(C1~C6アルキル)、-C(=O)N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-C(=O)NH(C1~C6アルキル)、-C(=O)(3~6員ヘテロシクリル)、-C(=O)(C3~C6シクロアルキル)、C3~C6シクロアルキル、フェニル、及び3~6員ヘテロシクリルから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;ここで、
wは、0、1、及び2から選択される整数である。 - 請求項1及び2~20のいずれか1項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、R3が、0~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して以下のものから選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体:
ハロゲン;シアノ;=O;-NO2;オキソで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクリル;-C(=O)(C1~C3アルキル);-C(=O)(4~6員ヘテロシクリル);
-C(=O)ORs、ここで、Rsは、H又はC1~C3アルキルである;
-ORs、ここで、Rsは、H又はC1~C3アルキルである;C1~C3アルキルであって、OH、NH2、シアノ,ハロゲン、C1~C3アルコキシ、3~4員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル、-C(=O)OH、-C(=O)(4~6員ヘテロシクリル)、-C(=O)NH(CH2)2OH、又は-C(=O)NH2で置換されていてもよいC1~C3アルキルである;
-C(=O)NRpRq、ここで、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H及びC1~C3アルキルから選択される;
-NRpRq、ここで、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H及びC1~C3アルキルから選択される;
-NRpC(=O)Rs、ここで、Rpは、H及びC1~C3アルキルから選択され、及びRsは、3~4員シクロアルキル、及び3~4員シクロアルキルで置換されていてもよいC1~C3アルキルから選択される;
-NRpS(=O)wRs、ここで、Rpは、H及びC1~C3アルキルから選択され、及びRsは、C1~C3アルキルから選択され、ここで、wは、2である;
-S(=O)wRs、ここで、Rsは、C1~C3アルキルから選択され、ここで、wは、0又は2である。 - 請求項1及び2~22のいずれか1項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、R3が、1~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して、Cl、CN、メチル、-CF3、-CH2OH、-CH2C(=O)NH2、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、及び-C(=O)OHから選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体。
- 請求項1及び2~23のいずれか1項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体であって、R3が、1~3個のReで置換されており、ここで、Reは、各出現について、独立して、CN、メチル、Cl、及び-C(=O)NH2から選択される、化合物、塩、水和物又は立体異性体。
- R1のC5アリール及びC6アリールは、F、Cl、Br、CN、又はメチルで置換されていてもよく;ここで、R2のC5アリール及びC6アリールは、F、Cl、CN、-OCH3、又は-CH2OHで置換されていてもよい、請求項1~21のいずれか1項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体。
- 治療有効量の請求項1~26のいずれか1項記載の化合物及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、所定の単位剤形の医薬組成物。
- それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトRIP1、又は関連する適応症を阻害するための医薬の製造における、請求項1~26のいずれか1項記載の化合物及び請求項27記載の組成物の使用。
- それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトRIP1、又は関連する適応症を阻害することにおける使用、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造における使用のための、請求項1~26のいずれか1項記載の化合物又は請求項27記載の組成物。
- それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトRIP1、又は関連する適応症を阻害するために、又はそれを必要とする人におけるその医薬の製造において、請求項1~26のいずれか1項記載の化合物又は請求項27記載の組成物を使用する方法。
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