JP6737533B2 - スピロ環式化合物 - Google Patents
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Description
本出願とともに出願される出願データシート又は請求等において国外又は国内優先権主張が特定されるありとあらゆる出願は、米国特許法施行規則第1.57条、並びに規則4.18及び20.6の下で、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式の配列表とともに出願される。配列表は、2016年3月31日に作成されたZENO001.txtという表題のファイルとして提供されており、およそ4kbのサイズである。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、スピロ環式化合物とともに、薬学的組成物、及びそれを合成する方法が本明細書に開示される。本明細書に記載の癌を本明細書に記載の化合物のうちの1つ以上で改善及び/又は治療する方法も本明細書に開示される。
RAS/MAPK経路は、成長因子結合に応答して活性化され、様々な細胞型において細胞増殖、分化、及び生存を調節する。この経路の活性化は、タンパク質リン酸化事象のカスケードにより生じ、ERK(ERK1及び/又はERK2)のリン酸化及び活性化に至る。ERKは、小型GTPアーゼRAS並びにRAS/MAPK経路におけるタンパク質キナーゼRAF及びMEKの下流に位置する。RASによるその活性化後、RAFは、MEKをリン酸化し、次いで、ERKをリン酸化する。活性化されたERKは、細胞の転写出力を制御する他の基質をリン酸化する。
ば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関する。
例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物を使用して、ERK1及び/又はERK2の活性を阻害することを含み得る、本明細書に記載の癌を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ERK1及び/又はERK2の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を改善又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ERK1及び/又はERK2の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有するものとする。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願、及び他の出版物は、別途明記されない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書においてある用語に複数の定義が存在する場合には、別途明記されない限り、この節における定義が優先されるものとする。
加えて、2つの「R」基が、代案としてそれらが結合する原子(複数可)と「一緒になって」環を形成すると記載される場合、R基は、先に定義された変形又は置換基に限定されない。
ルケニル基は、非置換又は置換であり得る。
ジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、並びにそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び3,4−メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
シルは、置換又は非置換であり得る。
ル(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であり得る。O−カルボキシは、置換又は非置換であり得る。
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であり得る。O−カルバミルは、置換又は非置換であり得る。
ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であり得る。アシルヒドロゾンは、置換又は非置換であり得る。
は、別途明記されない限り、単結合又は二重結合を示す。
Plenum Press,1973に記載されており、これらはいずれも、好適な保護基を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。保護基部分は、それらがある特定の反応条件に対して安定しており、かつ当該技術分野で既知の方法論を使用して都合の良い段階で容易に除去されるように選択され得る。保護基の非限定的な一覧には、ベンジル;置換ベンジル;アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル(例えば、t−ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル、又はイソブチリル);アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル);置換メチルエーテル(例えば、メトキシメチルエーテル);置換エチルエーテル;置換ベンジルエーテル;テトラヒドロピラニルエーテル;シリル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、又はt−ブチルジフェニルシリル);エステル(例えば、安息香酸エステル);カーボネート(例えば、メトキシメチルカーボネート);スルホネート(例えば、トシラート又はメシラート);非環状ケタール(例えば、ジメチルアセタール);環状ケタール(例えば
、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、及び本明細書に記載のもの);非環状アセタール;環状アセタール(例えば、本明細書に記載のもの);非環状ヘミアセタール;環状ヘミアセタール;環状ジチオケタール(例えば、1,3−ジチアン又は1,3−ジチオレート);オルトエステル(例えば、本明細書に記載のもの)、並びにトリアリールメチル基(例えば、トリチル、モノメトキシトリチル(MMTr)、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)、4,4’,4”−トリメトキシトリチル(TMTr)、及び本明細書に記載のもの)が含まれる。
ed.,Francis Carey(1992)(328〜331頁)、Introduction to Organic Chemistry,2d ed.,Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock(1981)(169〜171頁)、及びOrganic Chemistry,5th ed.,John McMurry(2000)(398及び408頁)で見出すことができ、これらは全て、脱離基の特性及び例を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
び同様の意味を有する単語の使用は、ある特定の特徴が構造又は機能に絶対不可欠であるか、必須であるか、又は更には重要であることを示唆するものとして理解されるべきではなく、代わりに、単に、特定の実施形態で利用されても利用されなくてもよい代替又は追加の特徴を強調するよう意図されている。加えて、「含む(comprising)」という用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という句と同義的に解釈されるものとする。プロセスとの関連で使用されるとき、「含む(comprising)」という用語は、プロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。化合物、組成物、又はデバイスとの関連で使用されるとき、「含む(comprising)」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが、少なくとも列挙される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分も含み得ることを意味する。同様に、「及び」という接続詞で結び付けられる一群の項目は、それらの項目の各々がその群に存在することを要求するものとして読み取られるべきではなく、むしろ、別途明示的に述べられない限り、「及び/又は」として読み取られるべきである。同様に、「又は」という接続詞で結び付けられる一群の項目は、その群間の相互排他性を要求するものとして読み取られるべきではなく、むしろ、別途明示的に述べられない限り、「及び/又は」として読み取られるべきである。
る化合物への言及は、別途文脈が明確に指示しない限り、全ての可能な同位体型を包含する。
式(I)
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、R1が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたC−カルボキシ、任意に置換されたN−アミド、任意に置換された尿素、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたハロアルキル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−(CR1a1R1a2)q−R1bから選択され得、式中、qが、1、2、3、4、5、又は6であり得、各R1a1及び各R1a2は各々独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり得、R1bが、ヒドロキシ、任意に置換されたN−アミド、任意に置換されたN−スルフィンアミド、任意に置換されたN−スルホンアミド、任意に置換された尿素、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Y1、Y2、及びY3が独立して、C(炭素)又はN(窒素)であり得るが、但し、Y1がC(炭素)である場合、R2a
が、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Y1がN(窒素)である場合、R2aが不在であることを条件とし、Y2がC(炭素)である場合、R2bが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Y2がN(窒素)である場合、R2bが不在であることを条件とし、Y3がC(炭素)である場合、R2cが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得、Y3がNである場合、R2cが不在であることを条件とし、各R3a、各R3b、R3c、R3d、各R3e、各R3f、R3g、R3h、R3i、及びR3jが独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたN−アミド、任意に置換されたC−カルボキシ、任意に置換されたオキシム、任意に置換されたアシルヒドロゾン、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−(CH2)r−R3kから選択され得、式中、rが、1、2、3、4、5、又は6であり得、R3kが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたスルフェニル、及び任意に置換されたヒドラジンから選択され得、各R4a及び各R4bが独立して、水素、重水素、又は任意に置換されたアルキルであり得、R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得るか、あるいはR5b及びR5cが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、R5a、R5e、R5f、R5g、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(
アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得るか、あるいはR5f及びR5gが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、R5a、R5b、R5c、R5e、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得るか、あるいはR5b及びR5cが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、R5f及びR5gが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成することができ、R5a、R5e、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得るか、あるいはR5b及びR5gがY5を介して結合され得、ここで、Y5が(CR5iR5j)sであり、式中、sが、1、2、又は3であり得、各R5i及び各R5jが独立して、水素、ハロゲン又は非置換アルキルであり得、R5a、R5c、R5e、R5f、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得、R5c及びR5eがY6を介して結合され得、ここで、Y6が(CR5kR5l)tであり得、式中、tが、1、2、又は3であり得、各R5k及び各R5lが独立して、水素、ハロゲン又は非置換アルキルであり得、R5a、R5b、R5f、R5g、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得、R6が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得、A1が、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル、任意に置換されたC3〜10シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得、X1が、水素、O(酸素)、又はS(硫黄)であり得るが、但し、X1が水素である場合、−−−−−−−が単結合であり得、X1がO(酸素)又はS(硫黄)である場合、−−−−−−−が二重結合であり得ることを条件とし、X2が、O(酸素)又はS(硫黄)であり得、Y4が、C(Y1a)、C(炭素)、又はN(窒素)であり得、Y1aが、水素、ハロゲン、非置換C1〜4アルキル、及び−O−C1〜4アルキルから選択され得、
が、単結合又は二重結合であり得、Y4がC(Y1a)であり、かつ
が単結合である場合、R5dが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得、Y4がCであり、かつ
が二重結合である場合、R5dが不在であり、Y4がN(窒素)である場合、
が単結合であり、R5dが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得、mが、0、1、又は2であり得、nが、0、1、又は2であり得、pが、1、2、又は3であり得る。
形態では、R1は、任意に置換された尿素であり得る。なお更に他の実施形態では、R1は、ニトロであり得る。いくつかの実施形態では、R1は、任意に置換されたスルフェニルであり得る。他の実施形態では、R1は、任意に置換されたハロアルキルであり得る。更に他の実施形態では、R1は、アミノであり得る。なお更に他の実施形態では、R1は、任意に置換された一置換アミノ基であり得る。いくつかの実施形態では、R1は、任意に置換された二置換アミノ基であり得る。他の実施形態では、R1は、−(CR1a1R1a2)q−R1bであり得、式中、qは、1、2、3、4、5、又は6であり得、各R1a及び各R1a2は独立して、水素、ハロゲン又は非置換アルキル、及びR1bは、から選択され得る。ヒドロキシ、任意に置換されたN−アミド、任意に置換されたN−スルフィンアミド、任意に置換されたN−スルホンアミド、任意に置換された尿素、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基であり得る。いくつかの実施形態では、R1は、−(CH2)q−R1bであり得る。
の6員環には、Y1、Y2、及びY3が含まれる。いくつかの実施形態では、Y1、Y2、及びY3は独立して、C(炭素)又はN(窒素)であり得る。いくつかの実施形態では、Y1は、C(炭素)であり得、ひいてはR2aは、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Y1は、Cであり得、R2aは、水素であり得る。他の実施形態では、Y1は、Cであり得、R2aは、ハロゲン又は任意に置換されたC1〜4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Y1は、N(窒素)であり得、ひいてはR2aは、不在である。
であり得、ひいてはR2bは、不在である。
であり得る。他の実施形態では、
であり得る。
が挙げられるが、これらに限定されない。
は、単結合又は二重結合であり得、Y1aは、水素、ハロゲン、非置換C1〜4アルキル、及び−O−C1〜4アルキルから選択され得、様々な基は、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及びR5hで存在し得る。いくつかの実施形態では、R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g及びR5hは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得る。
は、単結合であり得、R5dは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置
換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得る。他の実施形態では、Y4は、C(炭素)であり得、
は、二重結合であり得、R5dは、不在であり得る。更に他の実施形態では、Y4は、N(窒素)であり得、
は、単結合であり得、R5dは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得る。
、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Y5は、(CH2)sであり得る。他の実施形態では、R5c及びR5eは、Y6を介して結合され得、ここで、Y6は、(CR5kR5l)tであり得、式中、tは、1、2、又は3であり得、各R5k及びR5lは独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり得、R5a、R5b、R5f、R5g、及びR5hは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Y6は、(CH2)tであり得る。
環の例としては、以下:
が挙げられるが、これらに限定されず、式中、環A及び環Bは独立して、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得る。
であり得る。更に他の実施形態では、R6は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。好適な任意に置換されたヘテロアリールの例としては、任意に置換された単環式ヘテロアリール(任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたイミダゾール、及び任意に置換されたピラゾール等)、並びに任意に置換された二環式ヘテロアリールが挙げられ、任意に置換されたヘテロシクリルの例としては、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、及び任意に置換された二環式ヘテロシクリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、R6は、任意に置換された1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、又は任意に置換された1,2,3−オキサジアゾール−5(2H)−オンであり得る。
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられる。
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられる。
又は前述の薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物、及び本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。いくつかの式(I)の化合物は、商業的に得ることができ、かつ/又は既知の合成手技を利用して調製され得る。式(I)の化合物の一般的な合成経路、及び式(I)の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例は、本明細書のスキーム1〜12に示され、記載されている。本明細書に図示及び記載されている経路は、例証的であるにすぎず、いかようにも特許請求の範囲を限定するようには意図されておらず、そのように解釈されるべきでもない。当業者であれば、開示される合成の修正点を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することができ、全てのかかる修正点及び代替経路は、特許請求の範囲内である。
ール−2(3H)−オンに結合され得る。いくつかの実施形態では、アリール又はヘテロアリール環(複数可)は、Pd媒介クロスカップリング反応によりA1に結合され得る。好適なPd媒介クロスカップリング反応の例は、鈴木、バックワルド、及び/又はウルマンクロスカップリング反応である。
の加熱を伴って、好適な溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下でホウ素試薬と反応する。ホウ素試薬の好適な例は、ビス(ピナコラート)ジボロンであり、パラジウム触媒の好適な例は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体であり、好適な溶媒の一例は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、好適な塩基は、酢酸カリウムであり得、好適な溶媒は、1,4−ジオキサンであり得る。いくつかの実施形態では、構造5のハロゲン化物化合物、ビス(ピナコラート)ジボロン、ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体、酢酸カリウムは、任意の加熱を伴って、1,4−ジオキサン中で反応し得る。いくつかの実施形態では、構造6の化合物と構造7(PG=トリチル等の保護基である)の化合物は、好適な溶媒中の好適なパラジウム触媒及び塩基を使用して鈴木クロスカップリング条件下で反応して、構造8の化合物を調製する。好適なパラジウム触媒の一例は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体であり、好適な溶媒の一例は、ジクロロメタンであり、好適な塩基の一例は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、1,2−ジメトキシエタンと水との混合物であり得る。所望の場合、反応は、任意の加熱を伴って行われ得る。いくつかの実施形態では、構造8の化合物は、メタノール、エタノール、又はメタノールとトルエンとの混合物等の好適な溶媒中のパラジウム触媒を使用して水素化され得る。いくつかの実施形態では、構造9のアリールアミン化合物は、ザンドマイヤー反応を使用して構造10(式中、XがBr又はIであり得る)のハロゲン化アリールに変換され得る。いくつかの実施形態では、構造9の化合物は、臭化銅(I)触媒の存在下で亜硝酸ナトリウム、臭化水素酸と反応して、構造10(式中、XがBrである)の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造9の化合物は、ヨウ化銅(I)の存在下で亜硝酸ナトリウム、塩酸、ヨウ化ナトリウムと反応して、構造10(式中、XがIである)の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造10(式中、XがIである)の化合物のハロゲン化アリールと構造11A(PG2=Boc又はCbzである)のアミドは、ウルマンカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造10の化合物と構造11A(PG2=Boc又はCbzである)のアミドは、最適加熱を伴って、好適な塩基(リン酸カリウム等)の存在下の好適な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中のヨウ化銅(I)の存在下で反応し得る。いくつかの実施形態では、構造10(X=Br又はIである)の化合物と構造11A(PG2=Boc又はCbzである)のアミドは、任意の加熱を伴って、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で反応して、構造12の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、PG1がトリチルであり、かつPG2がBocである場合、PG1保護基もPG2保護基もいずれも、好適な溶媒(ジクロロメタン等)中の酸(トリフルオロ酢酸等)で除去され得る。いくつかの実施形態では、PG2がCbzである場合、Cbz基は、好適な溶媒(例えば、メタノール)中の炭素上のパラジウムにより触媒された水素化条件下で除去され、その後、PG1が酸性条件下で除去されて、構造13の化合物を調製することができる。
を使用して調製され得る。
I)等)及び塩基(炭酸セシウム等)の存在下で4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルとカップリングして、構造76の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造76の化合物は、スキーム6に概説されるように構造72の化合物に変換され得る。本明細書を通じて、基及びその置換基は、安定した部分及び/又は化合物を提供するために当業者によって選択される。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の1つ以上の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせとを含み得る薬学的組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の癌を有する対象に有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物を投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を改善及び/又は治療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を改善及び/又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の癌を改善及び/又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関する。
効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物の使用に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関し、悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載の癌に起因する。
化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)、又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩)を含む薬学的組成物に関する。
to BRAF and MEK inhibitors」Cancer Discov(2013)3(7):742〜750を参照のこと)、結腸癌(例えば、結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫等、Fang et al.,「The MAPK signalling pathways and colorectal cancer」Lancet Oncol(2005)6(5):322〜327を参照のこと)、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、CML、及びCMML、Steelman et al.,「Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK
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and brain abnormalities」Cell(2012)150(4):816〜830を参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。
並びにこれらの化合物が用いられる特定の用法に応じて変化する。所望の結果を得るのに必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの判定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。
定され得る。特定の化合物の有効性は、いくつかの認識されている方法、例えば、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験を使用して確立され得る。有効性を判定するためにモデルを選択する場合、当業者は、最先端技術によって誘導されて、適切なモデル、用量、投与気路、及び/又は体制を選択することができる。
6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル
1,4−ジオキサン(50mL)及び水(50mL)の混合物中2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(4.5g、25.48mmol)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(4.28g、50.96mmol)、続いて、クロロギ酸ベンジル(5.46mL、38.22mmol)を添加し、室温(rt)で16時間撹拌した。混合物を水(50mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(100〜200メッシュ、ジクロロメタン中2〜3%メタノール)により精製して、灰白色の固体として、6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(4.5g、16.42mmol、65%)を得た。LCMS:275.3[M+H]+。
(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル
ラセミ6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1)(2.89g)をキラルSFC分離(Chiralpak AD−H(250×4.6)mm、5u、100%メタノール)に供して、第1の溶出ピーク(保持時間=2.4分)として99.8%の鏡像体過剰率を有する(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(1.25g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42−7.27(m,5H),5.87(br s,1H),5.14(d,J=2.4Hz,2H),3.78−3.57(m,2H),3.51−3.42(m,1H),3.41−3.32(m,3H),2.33−2.01(m,3H),1.89−1.68(m,1H)。LCMS:275.09[M+H]+。
(S)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル
ラセミ6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1)(2.89g)をキラルSFC分離(Chiralpak AD−H(250×4.6)mm、5u、100%メタノール)に供して、第2の溶出ピーク(保持時間=6.18分)として99.0%の鏡像体過剰率を有する(S)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(1.25g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48−7.23(m,5H),5.81(br s,1H),5.14(d,J=2.4Hz,2H),3.81−3.58(m,2H),3.52−3.41(m,1H),3.41−3.32(m,3H),2.33−2.01(m,3H),1.89−1.68(m,1H)。LCMS:275.09[M+H]+。
5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール
工程1:5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン:2−ヨードプロパン(64.3mL、646.6mmol)を、DMF(750mL)中5−ブロモピリジン−2−オール(75g、431.1mmol)及び炭酸カリウム(178.7g、1293mmol)の溶液に滴加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応進行をTLCにより監視した。反応完了後、混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として粗5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン(60g、64%)を得た。この粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,1H),7.60(dd,1H),5.59(d,1H),5.24−5.20(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:216.1[M+H]+。
工程2:2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン:PdCl2(dppf).CH2Cl2を、1,4−ジオキサン(600mL)中5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン(60g、277.6mmol)、酢酸カリウム(81.8g、833.02mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(77.54g、305.36mmol)の混合物に添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応進行をTLCにより監視した。反応完了後、反応を水の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル(PE)中1〜10%酢酸エチルで溶出開始)により精製して、黄色の固体として2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(55g、75%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.5(d,1H),7.89(dd,1H),6.64(d,1H),5.38−5.29(m,1H),1.34−1.32(m,18H)。
工程3:3−ブロモ−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール:塩化トリチル(155.4g、557.8mmol)をCH3CN(3L)中3−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール(150g、619.8mmol)及び炭酸カリウム(411.1g、2975mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応進行をTLCにより監視した。反応完了後、混合物をDCM(1.5L)で希釈した。混合物を水で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をメタノールでの洗浄により精製して、薄黄色の固体として3−ブロモ−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール(150g、50%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.5(d,1H),7.88(dd,1H),7.33−7.27(m.9H),7.20−7.16(m,6H
),6.42(d,1H)。
工程4:3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール:PdCl2(dppf).DCM(17.06g、20.90mmol)を、DME(550mL)及び水(100mL)の混合物中2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、3−ブロモ−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール、及び炭酸カリウム(144.4g、1045mmol)の溶液に添加した。混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応進行をTLCにより監視した。反応完了後、反応を水の添加によりクエンチした。結果として生じた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル(100〜200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィー(PE中5〜15%酢酸エチルで溶出開始)により精製して、ピンク色の固体として、3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール(60g、53%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(d,1H),8.73(d,1H),8.05(dd,1H),7.88(dd,1H),7.31−7.30(m,9H),7.22−7.20(m,6H),6.80(d,1H),6.49(d,1H),5.40−5.34(m,1H),1.40(d,6H)。LCMS:541.6[M+H]+。
工程5:3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−アミン:トルエン(250mL)及びメタノール(250mL)の混合物中3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ−1−トリチル−1H−
インダゾール(45g、83.2mmol)の溶液を炭素(11.25g)上10%パラジウムに添加し、混合物を室温で16時間水素化した。反応進行をTLCにより監視した。反応完了後、混合物をCelite床を通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して35gの粗生成物を得て、これをメタノールから再結晶させて、ピンク色の固体として3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−アミン(28g、66%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,1H),8.00(d,1H),7.26−7.25(m,15h),7.15(s,1H),6.72(d,1H),6.47(d,1H),6.26(d,1H),5.34−5.31(m,1H),3.55(s,2H),1.36(d,6H)。LCMS:511.29[M+H]+。
工程6:5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール:濃縮HCl(3.0mL)及び水(9.0mL)中3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−アミン(1.02g、2.0mmol)の混合物を−10℃〜0℃に冷却し、NaNO2(0.36g、5.21mmol)を添加した。出発材料が消費されるまで混合物を撹拌した。その後、混合物を水(30mL)中NaI(2.0g、13.34mmol)及びCuI(220mg、1.15mmol)の混合物に滴加した。この混合物を室温で15時間撹拌した。反応完了後、混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、Mg2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)により精製して、5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール(800mg、65%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.70(s,1H),8.33(d,J=7.8Hz,1H),7.23−7.31(m,16H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),6.50(d,1H),6.23(d,J=7.8Hz,1H),5.32(m,1H),1.42(d,J=7.2Hz,6H)。
2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
工程1:7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル:火力乾燥させた再密封可能なシュレンク管に、ジオキサン(5.0mL)中5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール(中間体2)(1.0g、1.608mmol)、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(436mg、1.93mmol)、Pd(OAc)2(36mg、0.16mmol)、キサントホス(183mg、0.32mmol)、及びCs2CO3(587mg、4.2mmol)を装填した。管をアルゴンで洗い流し、密封した。混合物を100℃で加熱し、17時間撹拌し、混合物を室温に冷却させ、その後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)により精製して、7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(574mg、49%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.72(s,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.23−7.37(m,17H),6.80(d,J=7.8Hz,1H),6.34(d,J=7.8Hz,1H),5.36(m,1H),3.29−3.47(m,8H),1.91−1.95(m,4H),1.46(s,9H),1.39(d,J=7.2Hz,6H)。
工程2:2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン:DCM(1.019mL)中7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.165g、0.229mmol)の溶液をTFA(0.340mL)及び水(0.170mL)で処理した。溶液を室温で一晩撹拌させ、その後、更にTFA(1.02mL)で処理した。6時間後、溶液を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、その後、酢酸エチルで更に希釈した。水層を酢酸エチル(4×15mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(0〜10%メタノール(7N NH3含有)/DCM)により更に精製して、灰色の固体として生成物(61.6mg、71%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.86(br s,1H),8.70(d,J=2.45Hz,1H),8.20(dd,J=8.68,2.45Hz,1H),7.43(d,J=9.05Hz,1H),6.83−6.92(m,2H),6.77−6.83(m,1H),5.32(五重線、J=6.14Hz,1H),3.34−3.42(m,2H),3.11−3.30(m,3H),2.83−3.00(m,2H),2.65−2.77(m,2H),1.86−2.02(m,2H),1.63−1.85(m,2H),1.33(d,J=6.11Hz,6H)。LCMS:378.2[M+H]+。
2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル:火力乾燥させた再密封可能なシュレンク管に、無水ACN(5.0mL)中5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール(中間体2)(1.0g、1.608mmol)、6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(463mg、1.93mmol)、CuI(31mg、0.10mmol)、CsF(610mg、4.2mmol)、及びN1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(28mg、0.32mmol)を装填した。その後、管をアルゴンで洗い流し、密封した。混合物を100℃で加熱し、15時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0〜20%酢酸エチルで溶出して、7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(460mg、39%)を得た。LCMS:734.3[M+H]+。
工程2:2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール
−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:表題化合物を、工程2における7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルを使用して、中間体3について記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.25(s,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.22(dd,J=8.6、2.5Hz,1H),8.16(d,J=1.9Hz,1H),7.79(dd,J=9.0、1.9Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),5.33(7重線、J=6.2Hz,1H),3.94−3.86(m,2H),2.92−2.81(m,4H),2.16−2.10(m,1H),2.05−1.99(m,2H),1.75−1.69(m,1H),1.34(d,J=6.2Hz,6H)。LCMS:392.2[M+H+]。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール:濃縮HCl(6mL)及び水(12mL)中3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−アミン(1.2g、2.35mmol)の撹拌溶液を、−10℃〜0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(0.422g、6.11mmol)を添加した。TLCにより監視して出発材料が消費されるまで混合物を撹拌した。その後、混合物を水(12mL)中ヨウ化ナトリウム(2.35g、15.68mmol)及びヨウ化銅(I)(257mg、1.35mmol)の混合物に滴加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応完了後、水(15mL)を混合物に添加した。その後、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中3%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として、5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール(850mg、1.36mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz
,CDCl3)δ 8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),8.08−7.91(m,1H),7.30−7.25(m,8H),7.24−7.18(m,7H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),6.21(d,J=8.8Hz,1H),5.49−5.22(m,1H),1.38(d,J=6.4Hz,6H)。LCMS:622.2[M+H]+。
工程2:(R)−7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:乾燥ジメチルスルホキシド(10mL)中5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール(500mg、0.805mmol)及び(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1A)(0.220mg、0.805mmol)の撹拌脱気溶液に、ヨウ化銅(I)(2.62g、18.98mmol)、続いて、リン酸カリウム(341mg、1.61mmol)を添加した。溶液を30分間脱気し、その後、36時間にわたって100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、(R)−7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(250mg、0.325mmol、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.66(br d,J=2.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.45−7.27(m,15H),7.24−7.17(m,6H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),5.31(td,J=6.1,12.4Hz,1H),5.08(br d,J=2.6Hz,2H),3.88(br t,J=6.2Hz,2H),3.64−3.33(m,4H),2.20−2.02(m,3H),1.97(br d,J=12.1Hz,1H),1.32(d,J=6.2Hz,6H)。LCMS:768.3[M+H]+。
工程3:(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:トルエン(6.51mL)及びメタノール(6.51mL)中(R)−7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(1g、1.302mmol)の溶液に、HCl水溶液(6.51mL、13.02mmol)を添加した。溶液を窒素/真空サイクル(3回)で脱気した。Pd/C(0.139g、0.130mmol)を一度に添加し、丸底フラスコに水素バルーンを取り付けた。混合物を25℃で2日間撹拌した。完了次第、混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去して、淡黄色の発泡体として(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン塩酸塩(1.1g、1.736mmol、133%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.66(s,1H),8.25(s,1H),8.07(d,1H),7.44(d,1H),7.37−7.33(m,9H),7.30−7.23(m,6H),6.88(d,1H),6.42(d,1H),5.3−5.25(m,1H),3.83−3.81(m,2H),3.18(s,1H),2.88−2.79(m,4H),2.20−1.97(m,3H),1.70−1.60(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:634.30[M+H]+。
(R)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(S)−7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:表題化合物を、工程2における5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール及び中間体1Bを使用して、中間体5について記載の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)8.66(d,J=1.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.45−7.27(m,15H),7.25−7.18(m,6H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),5.31(td,J=6.2,12.5Hz,1H),5.08(br d,J=2.6Hz,2H),3.88(br t,J=6.4Hz,2H),3.64−3.35(m,4H),2.23−1.83(m,4H),1.32(d,J=5.9Hz,6H)。LCMS:768.3[M+H]+。
工程2:(R)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:表題化合物を、工程3における(S)−7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−
3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジルを使用して、中間体5について記載の手順に従って調製した。LCMS:634.30[M+H]+。
(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル
工程1:5−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール:0℃〜5℃のアセトニトリル(200mL)中5−ヨード−1H−インダゾール(20g、81.95mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(56.62g、409.7mmol)、続いて、塩化トリチル(79.96g、286.82mmol)を添加した。混合物を4時間にわたって70℃に加熱した。反応完了後、水(300mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として100%ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰黄色の固体として、5−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール(30.0g、61.72mmol、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.55−7.41(m,2H),7.39−7.27(m,9H),7.21−7.10(m,6H)。
工程2:(R)−6−オキソ−7−(1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:乾燥ジメチルスルホキシド(200mL)中5−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール(17.73g、36.49mmol)、(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1A)(10.0g、36.49mmol)の撹拌脱気溶液に、ヨウ化銅(I)(0.694g、3.64mmol)、続いて、リン酸カリウム(15.49g、72.98mmol)を添加した。溶液を30分間脱気し、その後、36時間にわたって100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣
を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、(R)−6−オキソ−7−(1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(18.0g、28.48mmol、78%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.02(s,1H),7.78−7.69(m,2H),7.67−7.59(m,1H),7.45−7.27(m,14H),7.08(dd,J=2.9,7.0Hz,6H),5.09(s,2H),3.83(br t,J=6.8Hz,2H),3.68−3.35(m,4H),2.15(br t,J=6.8Hz,2H),2.04−1.88(m,2H)。LCMS:632.9[M+H]+。
工程3:(R)−7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:0℃〜5℃のジクロロメタン(150mL)中6−オキソ−7−(1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(18.0g、28.48mmol)に、トリフルオロ酢酸(70mL)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×250mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をエーテル(100mL)で更に洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として、(R)−7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(9.0g、23.07mmol、81%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.06(br s,1H),8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.76(br
d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.40−7.29(m,5H),5.09(s,2H),3.88(br t,J=6.8Hz,2H),3.61−3.38(m,4H),2.22−1.94(m,4H)。LCMS:391.2[M+H]+。
工程4:(R)−7−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:0℃〜5℃のN、N−ジメチルホルムアミド(150mL)中(R)−7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(9.0g、23.07mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(4.78g、85.35mmol)、続いて、ヨウ素(11.6g、46.14mmol)を添加した。混合物を
2時間にわたって70℃に加熱した。反応完了後、水(150mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰黄色の固体として、(R)−7−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(9.0g、17.44mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.56(br s,1H),7.77(br d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.40−7.30(m,5H),5.09(br d,J=2.4Hz,2H),3.92(br t,J=6.8Hz,2H),3.64−3.40(m,4H),2.21−2.09(m,3H),2.03−1.94(m,1H)。LCMS:516.6[M+H]+。
工程5:(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:0℃〜5℃に冷却したアセトニトリル(150mL)中(R)−7−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(9.0g、17.44mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(12.05g、87.2mmol)、続いて、塩化トリチル(18.68g、67.04mmol)を添加した。混合物を4時間にわたって70℃に加熱した。反応完了後、水(150mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として、(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(6.0g、8.70mmol、50%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.74(s,1H),7.41−7.29(m,15H),7.15(br d,J=6.8Hz,6H),6.36(d,J=9.3Hz,1H),5.08(br
d,J=3.9Hz,2H),3.84(br t,J=6.4Hz,2H),3.56−3.37(m,4H),2.15−2.04(m,3H),1.99−1.90(m,1H);[α]25 589=−13.2°(C=0.5、DCM)。LCMS:759.25[M+H]+。
(S)−2−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:エタノール:トルエン:水(1:1:1、60mL)中(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体7)(1.8g、2.37mmol)及び2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.398g、2.84mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(1.63g、11.85mmol)を添加した。溶液を10分間脱気した。[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(0.273g、0.237mmol)を添加し、脱気を10分間続け、その後、3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加した。混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、(R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(1.5g、2.06mmol、87%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.25(d,J=1.5Hz,1H),7.87(br dd,J=5.9、8.3Hz,2H),7.42−7.28(m,17H),7.22(br d,J=7.3Hz,6H),6.45(d,J=9.3Hz,1H),5.08(br d,J=3.9Hz,2H),3.87(br t,J=6.4Hz,2H),3.58−3.37(m,4H),2.16−2.04(m,3H),1.98−1.88(m,1H)。[α]25 589=−14.4°(C=0.5、DCM)。LCMS:727.29[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:トルエン(3.44mL)及びメタノール(3.44mL)中7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.5g、0.688mmol)の溶液にHCl(1.720mL、3.44mmol)を添加した。溶液を窒素/真空サイクル(3回)で脱気した。Pd/C(0.073g、0.069mmol)を添加し、丸底フラスコに水素バルーンを取り付けた。混合物を25℃で一晩撹拌した。完了次第、混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去して、淡黄色の発泡体として(S)−2−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン塩酸(0.46g、0.776mmol、113%収率)塩を得た。この物質を、更に精製することなく、使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.60(s,1H),9.30(s,1H),8.29(s,1H),7.89−7.85(m,2H),7.40−7.30(m,11H),7.23−7.21(m,6H),6.47(d,2H),3.90−3.86(m,2H),3.37−3.26(m,4H),2.16−2.05(m,4H)。LCMS:593.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(R)−6−オキソ−7−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4
−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:エタノール:トルエン:水(1:1:1、60mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(中間体7)(1.88g、2.489mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(2.14g、15.55mmol)を添加した。溶液を10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.360g、6.311mmol)を添加し、溶液を更に10分間脱気し、その後、3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をGRACEカラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液中87%アセトニトリル)により精製して、6−オキソ−7−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(1.1g、1.41mmol、45%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.89(d,J=5.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.24−8.12(m,2H),7.52(br d,J=9.2Hz,1H),7.42−7.28(m,14H),7.19(dd,J=1.8,7.7Hz,6H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),5.08(d,J=3.3Hz,2H),3.92(br t,J=6.4Hz,2H),3.63−3.37(m,4H),2.20−2.05(m,3H),2.01−1.89(m,1H);[α]25 589=−15.2°(C=0.5、DCM)。LCMS:778.39[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:表題化合物を、工程3における(R)−6−オキソ−7−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジルを使用して、中間体8についての手順に従って調製した。LCMS:644.25[M+H]+。
(5S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、工程2における(R)−6−オキソ−7−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル及びHCl水溶液(10当量)を使用して、中間体9についての手順に従って調製した。LCMS:408.10[M+H]+。
(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸
工程1:(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸tert−ブチル:0℃のアセトニトリル(2.68mL)中(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(0.17g、0.268mmol)の懸濁液に、シリンジを用いて純N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.140mL、0.805mmol)、続いて、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.040mL、0.268mmol)を添加した。添加が完了した後、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を分液漏斗に取り込み、水及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルカラム上で精製し、DCM中0〜5%MeOHで溶出して、2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(S)−tert−ブチル(0.08g、0.107mmol、39.9%収率)を得た。LCMS:692.3[M−tert−Bu+H]+。
工程2:(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸:DCM(0.713mL)、TFA(0.238mL)、及び水(0.119mL)の混合物中2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(S)−tert−ブチル(0.08g、0.107mmol)の懸濁液を25℃で一晩撹拌した。完了次第、溶媒を回転蒸発器上で除去して、粗生成物を得た。この粗物質を、更に精製することなく、使用した。LCMS:450.20[M+H]+。
7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−オン
表題化合物を、中間体2及び6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルを使用して、中間体4について記載の手順に従って調製し
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.33(s,1H),8.90(br,1H),8.76(s,1H),8.25(dd,1H),8.01(s,1H),7.58(d,1H),7.30(dd,1H),6.90(d,1H),5.33−5.30(m,1H),3.69−3.60(m,3H),3.03(d,1H),2.47−2.45(m,3H),1.99−1.93(m,5H),1.33(d,6H);LCMS:406.20[M+H]+。
6−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−オン
工程1:6−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチル:DMSO(2.210mL)中5−ヨード−3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール(0.687g、1.105mmol)、5−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.25g、1.105mmol)、ヨウ化銅(I)(0.042g、0.221mmol)、リン酸カリウム(0.469g、2.210mmol)の混合物を真空/N2サイクル(3回)で脱気した。バイアルを密封し、110℃で一晩加熱した。完了次第、混合物をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中0〜100% EAで溶出して、6−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.78g、1.084mmol、98%収率)を得た。LCMS:720.30[M+H]+。
工程2:6−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−オン:表題化合物を、6−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチルを使用して、中間体4について記載の手順に従って調製した。LCMS:378.20[M+H]+。
(S)−2−(3−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、工程1における(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体7)及び3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用して、中間体8について記載の手順に従って調製した。LCMS:594.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−イソプロポキシピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(R)−7−(3−(2−イソプロポキシピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:DME(1.797mL)及び水(0.180mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(中間体7)(0.3g、0.395mmol)、2−イソプロポキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.104g、0.395mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.028g、0.040mmol)、及び炭酸セシウム(0.258g、0.791mmol)の混合物を真空/N2サイクル(3回)で脱気した。混合物を100℃で3時間加熱した。完了次第、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、淡黄色の発泡体として7−(3−(2−イソプロポキシピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.3g、0.391mmol、99%収率)を得た。LCMS:768.30[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−(2−イソプロポキシピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:表題化合物を、工程2における(R)−7−(3−(2−イソプロポキシピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジルを使用して、中間体8について記載の手順に従って調製した。LCMS:634.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、工程1における7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(中間体7)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体15について記載の手順に従って調製した。LCMS:644.30[M+H]+。
(S)−2−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(R)−7−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:ジオキサン(6.59mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.5g、0.659mmol)、モルホリン(0.287g、3.30mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.015g、0.066mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.076g、0.132mmol)、及び炭酸セシウム(0.429g、1.318mmol)の混合物を真空/N2サイクル(3回)で脱気した。混合物を100℃で一晩加熱した。完了次第、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシ
リカゲルカラム上で精製し、0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、7−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.25g、0.348mmol、52.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(br s,1H),7.35(br d,J=2.9Hz,4H),7.25(d,J=6.2Hz,15H),7.11(br d,J=9.5Hz,1H),6.26(d,J=9.5Hz,1H),5.14(d,J=3.3Hz,2H),3.89−3.64(m,7H),3.57−3.41(m,3H),3.36−3.26(m,3H),2.30(br d,J=16.9Hz,1H),2.20−2.07(m,2H),1.86(br s,1H),1.31−1.21(m,2H)。LCMS:717.4[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(20mL)中7−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.500g、0.697mmol)の撹拌溶液に、10%湿潤Pd/C(500mg)を添加した。混合物を水素雰囲気(20psi)下で、室温で16時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として(S)−2−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(0.280g、0.514mmol、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.24(br s,1H),8.09−7.78(m,1H),7.43−7.01(m,16H),6.30(d,J=9.3Hz,1H),3.94−3.65(m,6H),3.40−3.02(m,8H),2.31−1.89(m,4H)。LCMS:584.4[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル塩化物:0℃のDCM(30mL)中1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(3g、19.48mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(3.3mL、38.96mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了後、混合物を不活性雰囲気下で濃縮して、淡黄色のゴム状固体として1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル塩化物を得た。粗物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
工程2:1−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン:THF(10mL)中4−メトキシブタ−3−エン−2−オン(640mg、6.39mmol)の撹拌溶液に、−78℃のTHF(6.4mL、6.39mmol)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加し、混合物を1時間撹拌した。THF(5mL)中1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル塩化物(550mg、3.19mmol)を同じ温度で添加し、室温で16時間撹拌し続けた。反応完了後、塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中10%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、淡黄色のゴム状液体として、1−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン(200mg、0.84mmol、30%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.69(s,1H),5.31(t,J=4.4Hz,1H),3.53(s,3H),2.86−2.68(m,1H),2.67−2.57(m,1H),1.40−1.27(m,4H)。LCMS:237.11[M+H]+。
工程3:2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−ピラン−4−オン:0℃のトルエン(5mL)中1−ヒドロキシ−5−メトキシ−1−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン(500mg、2.11mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。混合物を6時間にわたって撹拌しながら室温に加温させた。反応完了後、水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、淡黄色の固体として、2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−ピラン−4−オン(0.2g、0.97mmol、46%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=5.5Hz,1H),6.66(d,J=1.8Hz,1H),6.52(dd,J=2.6、5.9Hz,1H),1.53−1.49(m,2H),1.39−1.33(m,2H)。LCMS:204.96[M+H]+。
工程4:2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4(1H)−オン:2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−ピラン−4−オン(0.4g、1.96mmol)に水酸化アンモニウム溶液(4mL)を添加した。混合物を還流温度で3時間撹拌した。反応完了後、水(5mL)を添加した。混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として0.1%ギ酸中10%アセトニトリルを使用して、GRACEカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として、2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4(1H)−オン(330mg、1.61mmol、83%収率)を得た。1H
NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.73(br s,1H),8.20(d,J=5.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.70(dd,J=2.2,5.5Hz,1H),1.34(s,4H)。LCMS:203.97[M+H]+。
工程5:4−ブロモ−2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン:2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4(1H)−オン(2g、9.80mmol)にリンオキシブロミド(4.2g、14.7mmol)を0℃で添加し、この温度を30分間にわたって120℃にした。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中5%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、淡黄色のゴム状液体として、4−ブロモ−2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン(1.3g、4.90mmol、50%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=4.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.36(dd,J=1.7,5.1Hz,1H),1.45−1.41(m,4H)。LCMS:265.99[M+H]+。
工程6:6−オキソ−7−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル:1,4−ジオキサン(10mL)中4−ブロモ−2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン(0.5g、1.88mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(0.996g、3.94mmol)の撹拌脱気溶液に、酢酸カリウム(0.55g、5.64mmol)を添加した。混合物を15分間脱気した。この混合物に[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(76mg、0.094mmol)を添加した。脱気を10分間続け、その後、2時間還流させた。出発材料完了後、混合物を室温に冷却し、エタノール:トルエン:水(1:1:1、60mL)中(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(1.18g、1.56mmol)、続いて、炭酸カリウム(1.32g、9.58mmol)を添加した。混合物を20分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110mg、0.095mmol)を添加し、脱気を10分間続け、その後、70℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(70mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、溶出剤として0.1%ギ酸の存在下でアセトニトリルを使用して、GRACEカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、6−オキソ−7−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(330mg、0.40mmol、22%収率)を得た。LCMS:818.45[M+H]+。
工程7:(S)−2−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(10mL)中6−オキソ−7−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(330mg、0.40mmolの撹拌溶液に、10%Pd/C(100mg)を添加した。混合物を水素雰囲気(40psi)下で、室温で16時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機画分を濃縮して、無色のゴム状液体として(S)−2−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(150mg、0.22mmol、55%収率)を得た。LCMS:684.35[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:4−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド:ジメチルホルムアミド(150mL)中4−ブロモピコリン酸(15g、74.25mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(39.25mL、222.7mmol)、HATU(36.63g、96.39mmol)を10℃で添加した。混合物を10℃で30分間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(8.68g、89.10mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を
、石油エーテル中30%酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(15.0g、61.47mmol、83%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=5.1Hz,1H),7.82(br s,1H),7.53(dd,J=1.8,5.1Hz,1H),3.75(br s,3H),3.39(s,3H)。LCMS:244.9[M+H]+。
工程2:1−(4−ブロモピリジン−2−イル)エタノン:乾燥テトラヒドロフラン(110mL)中4−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(11.0g、45.08mmol)の撹拌脱気溶液を0℃〜5℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(22mL、67.62mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中10%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、1−(4−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(5.0g、25.12mmol、56%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=5.4Hz,1H),8.20(d,J=1.5Hz,1H),7.64(dd,J=2.0,5.4Hz,1H),2.71(s,3H)。LCMS:201.5[M+2H]+。
工程3:4−ブロモ−2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン:ジクロロメタン中1−(4−ブロモピリジン−2−イル)エタノン(4.0g、20.10mmol)及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(13.26mL、100.5mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中5%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−ブロモ−2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン(2.0g、9.00mmol、45%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=5.1Hz,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.57−7.50(m,1H),2.01(t,J=18.7Hz,3H)。LCMS:221.8[M+H]+。
工程4:7−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル:1,4−ジオキサン(10mL)中4−ブロモ−2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン(0.750g、3.37mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.709g、6.756mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(0.975g、10.13mmol)を添加した。溶液を15分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(0.138g、0.168mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、エタノール:トルエン:水(1:1:1、10mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(2.02g、2.66mmol)(中間体7)、続いて、炭酸カリウム(2.23g、16.65mmol)を添加した。混合物を20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.192g、0.05mmol)を添加し、混合物を10分間脱気し、その後、3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として、7−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(1.20g、1.55mmol、60%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.79(d,J=5.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.07−7.99(m,2H),7.49(br d,J=9.5Hz,1H),7.41−7.29(m,15H),7.23−7.14(m,6H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),5.08(d,J=2.9Hz,2H),3.90(br t,J=6.2Hz,2H),3.58−3.39(m,4H),2.18−2.05(m,4H),2.03(s,2H),1.97−1.93(m,2H)。LCMS:774.5[M+H]+。
工程5:(S)−2−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(10mL)中7−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.350g、0.452mmol)の撹拌溶液に、10%湿潤Pd/C(350mg)を添加した。混合物をH2雰囲気(60psi)下で、室温で16時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として(S)−2−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(0.260g、8.70mmol、90%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.09−8.00(m,2H),7.49(br d,J=9.2Hz,1H),7.40−7.28(m,9H),7.24−7.12(m,6H),6.47(d,J=9.2Hz,1H),4.09(q,J=5.1Hz,2H),3.84(br s,2H),2.90−2.77(m,2H),2.73(s,1H),2.12−1.92(m,7H)。LCMS:640.33[M+1]+。
中間体20
(S)−2−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン:4−ブロモピコリンアルデヒド(5.0g、26.88mmol)に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.03mL、53.7mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウ
ム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶出剤としてヘキサン中5%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(3.0g、14.492mmol、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48(d,J=4.9Hz,1H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.66−7.50(m,1H),6.60(t,1H)。LCMS:207.9[M+H]+。
工程2:7−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル:1,4−ジオキサン(15mL)中4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(0.520g、2.51mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.270g、5.02mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(0.740g、7.53mmol)を添加した。溶液を15分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(0.102g、0.125mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、エタノール:トルエン:水(1:1:1、15mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(中間体7)(1.523g、2.009mmol)、続いて、炭酸カリウム(1.733g、12.56mmol)を添加した。溶液を20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.145g、0.125mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として、7−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.500g、0.658mmol、33%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.37(d,J=1.5Hz,1H),8.09−8.00(m,2H),7.50(br d,J=9.5Hz,1H),7.43−7.27(m,14H),7.20(dd,J=1.8,7.7Hz,7H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),5.08(d,J=3.3Hz,2H),3.91(br t,J=6.4Hz,2H),3.66−3.36(m,4H),2.22−2.03(m,3H),1.97(br d,J=4.8Hz,1H)。LCMS:260.44[M+H]+。
工程3:(S)−2−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(10mL)中7−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(0.350g、0.461mmol)の撹拌溶液に、湿潤Pd/C(350mg)を添加した。混合物をH2雰囲気(20psi)下で、室温で16時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として(S)−2−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(0.260g、0.48mmol、90%収率)を得た。LCMS:626.55[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:5−ヨード−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール:この化合物を、工程4における3−ブロモ−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール及び(2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸を使用して、中間体2について記載の手順に従って調製した。LCMS:578.10[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:この化合物を、工程2における5−ヨード−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール及び(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1A)を使用して、中間体5について記載の手順に従って調製した。LCMS:590.30[M+H]+。
(R)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
この化合物を、工程2における5−ヨード−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール及び(S)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1B)を使用して、中間体21について記載の手順に従って調製した。LCMS:590.30[M+H]+。
2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
この化合物を、工程2における5−ヨード−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール及び6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1)を使用して、中間体21について記載の手順に従って調製した。LCMS:590.30[M+H]+。
2−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
この化合物を、3−ブロモ−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール、(6−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸及び6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体1A)を使用して、中間体21について記載の手順に従って調製した。LCMS:590.3[M+H]+。
(S)−2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:7−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル:エタノール:トルエン:水(1:1:1、15mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2
,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(中間体7)(500mg、0.66mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(455mg、3.29mmol)及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(192mg、0.92mmol)を添加した。混合物を20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38mg、0.033mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。出発材料の消費後、混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、7−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(300mg、0.42mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.43(br d,J=9.3Hz,1H),7.39−7.26(m,13H),7.20(br d,J=7.3Hz,6H),6.34(d,J=9.3Hz,1H),5.08(br d,J=4.4Hz,2H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),3.95−3.84(m,5H),3.64−3.41(m,3)、2.18−2.05(m,3H),2.01−1.89(m,1H)。LCMS:713.57[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(10mL)中7−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(400mg、0.56mmol)の撹拌溶液に、10% Pd/C(400mg)を添加した。混合物をH2雰囲気(30psi)下で、室温で2時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機画分を濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中18%メタノールを使用してコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状液体として(S)−2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(210mg、0.36mmol、65%収率)を得た。LCMS:579.44[M+H]+。
(S)−2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(R)−7−(3−シクロプロピル−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:トルエン:水(30:10mL)の混合物中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(中間体7)(500mg、0.65mmol)の撹拌脱気溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(0.125g、0.84mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(7mg、0.02mmol)、及び炭酸セシウム(0.636g、1.95mmol)を添加した。混合物を30分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(13mg、0.02mmol)を添加した。混合物を密封管内で10分間脱気し、その後、100℃で16時間撹拌した。出発材料の完全消費後(LCMSにより判定)、混合物を室温に冷却した。混合物をCeliteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を,ヘキサン中30%酢酸エチルを使用して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、表題化合物(250mg、0.37mmol、56%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.96(s,1H),7.43−7.25(m,15H),7.19−7.13(m,6H),6.26(d,J=9.2Hz,1H),5.08(d,J=2.6Hz,2H),3.82(br t,J=6.8Hz,2H),3.64−3.39(m,4H),2.31−2.17(m,2H),2.11(br t,J=7.0Hz,2H),1.95(m,1H),0.99−0.91(m,2H),0.85−0.78(m,2H)。LCMS:673.14[M+H]+。
工程2:(R)−7−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:ジクロロメタン(10mL)中7−(3−シクロプロピル−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(350mg、0.52mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL
)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として、7−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(200mg、0.46mmol、90%収率)を得た。LCMS:431.33[M+H]+。
工程3:(S)−2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(10mL)中7−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(300mg、0.43mmol)の撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg)を添加した。混合物をH2雰囲気(30psi)下で、室温で2時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機画分を濃縮して、無色のゴム状液体として表題化合物(150mg、0.50mmol、75%収率)を得た。LCMS:297.19[M+H]+。
(S)−5−(1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
工程1:(S)−2−(1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(100mL)中7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(2.0g、5.128mmol)の撹拌脱気溶液に、10%Pd/C(500mg)を室温で添加した。混合物をH2雰囲気(30psi)下で、室温で4時間撹拌した。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。有機画分を濃縮して、(S)−2−(1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(1.1g、4.296mmol、84%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.05(s,1H),7.86(d,J=
1.5Hz,1H),7.77(dd,J=9.3Hz,2.4Hz,1H),7.53(d,1H),4.10(br s,1H),3.83(t,J=6.6Hz,2H),3.16(s,1H),2.93−2.81(m,3H),2.19−2.15(m,3H),1.76−1.70(m,1H)。LCMS:257.17[M+H]+。
工程2:7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル:THF:H2O(1:1、20mL)中(S)−2−(1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(1.1g、4.296mmol)の溶液に、NaHCO3(1.08g、12.890mmol)、続いて、Boc2O(0.79mL、3.437mmol)を室温で4時間にわたって添加した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物を、溶出剤として50%酢酸エチル/石油エーテルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0g、2.808mmol、63%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.15(br s,1H),8.06(s,1H),7.84−7.79(m,2H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),3.89(t,J=6.6Hz,2H),3.73−3.64(m,2H),3.52−3.38(m,2H),2.37−2.20(m,3H),1.91−1.85(m,1H),1.47(s,9H)。LCMS:357.28[M+H]+。
工程3:7−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル:DMF(20mL)中7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0g、2.808mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.5g、11.235mmol)、続いて、I2(0.78g、3.089mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、7−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0g、2.074
mmol、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.51(s,1H),7.95(s,1H),7.77(dd,J=9.6Hz,2Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),3.93−3.89(m,2H),3.54−3.43(m,2H),3.35−3.26(m,2H),2.16−2.03(m,2H),1.95−1.93(m,2H)。LCMS:483.04[M+H]+。
工程4:7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル:アセトニトリル(10mL)中7−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0g、2.074mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.4g、10.373mmol)、TBAI(0.038g、0.103mmol)、及び塩化トリチル(00.635g、2.282mmol)を室温で添加した。混合物を75℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(900mg、124.309mmol、60%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.43−7.31(m,10H)、7.16−7.13(m,6H),6.37(d,J=9.3Hz,1H),3.83(t,J=6.9Hz,2H),3.46−3.28(m,4H),2.11−2.07(m,3H),1.84−1.96(m,1H),1.40(s,9H)。LCMS:669.23[M−tBu+H]+。
工程5:7−(3−シアノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル:DMF(15mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(0.31g、428.176mmol)の撹拌脱気溶液に、Zn(C
N)2、Zn粉末、及びPd(PPh3)4を室温で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤として20%酢酸エチル/石油エーテルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、7−(3−シアノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(150mg、288.924mmol、56%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.77−7.11(m,2H),7.30−7.28(m,9H),7.13−7.10(m,1H),6.47(d,J=9Hz),3.85(t,J=6.9Hz,2H),3.70−3.58(m,2H),3.47−3.33(m,2H),2.35−2.10(m,3H),1.88−1.80(m,1H),1.46(s,9H)。LCMS:568.38[M−tBu+H]+。
工程6:(S)−5−(1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル塩酸塩:1,4−ジオキサン(5mL)中7−(3−シアノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−tert−ブチル(150mg、288.92mmol)の溶液に、4.0M HCl:1,4−ジオキサン(3mL)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、Et2O(5mL)で粉砕して、灰白色の固体として(S)−5−(1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル塩酸塩(0.125g、0.223mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.20(br s,1H),9.08(br s,1H),8.145(d,J=1.5Hz,1H),7.59(dd,J=9.3Hz,1.5Hz,1H),7.39−7.27(m,9H),7.18−7.11(m,6H),6.56(d,9.6Hz,1H),3.92−3.86(m,2H),3.36−3.25(m,4H),2.25−2.02(m,4H)。
(S)−2−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:7−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル:DMSO(15mL)中7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(850mg、1.12mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(774mg、5.60mmol)、L−プロリン(38mg、0.36mmol)、CuI(21mg、0.12mmol)、及びエタンアミン塩酸塩(300mg、2.24mmol)を添加した。混合物を密封管内で20分間脱気し、80℃で16時間撹拌した。出発材料の消費後、混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として、7−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(400mg、0.60mmol、53%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.85(br s,1H),7.41−7.17(m,21H),6.20(d,J=9.5Hz,1H),6.08(br s,1H),5.07(d,J=2.6Hz,2H),3.75(br t,J=6.6Hz,2H),3.64−3.34(m,4H),3.20−3.05(m,2H),2.11(br t,J=6.8Hz,2H),2.04−1.86(m,2H),1.11(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS:676.49[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(5mL)
中7−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(250mg、0.26mmolの撹拌溶液に、10% Pd/C(250mg)を添加した。混合物をH2雰囲気(30psi)下で、室温で2時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機画分を濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中18%メタノールを使用してコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(S)−2−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(150mg、0.27mmol、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.39−7.16(m,16H),6.21(d,J=9.2Hz,1H),6.08(t,J=5.3Hz,1H),3.73(br t,J=6.8Hz,2H),3.20−2.97(m,6H),2.19−1.95(m,4H),1.92−1.77(m,1H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS:542.43[M+H]+。
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:3−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール:DAST(6.6g、0.041mol)を1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(3.0g、0.020mol)に0℃で添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液で慎重にクエンチし、混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルメッシュ)により精製して、灰白色の固体として、3−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール(1.37g、収率40%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.2(bs,1H),7.96(d,J=11.6Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.00(bt,J=54.4Hz,1H)。LCMS:168.99[M+H]+。
工程2:3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール:0℃の硫酸(4mL)中3−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール(1.3g、0.0077mol)の撹拌溶液に、H2SO4:HNO3(1:1、3.6mL)の混合物を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルメッシュ)により精製して、灰白色の固体として、3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール(0.96g、収率58%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.38(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.40−7.30(m,1H),7.02(bt,J=53.6Hz,1H)。LCMS:212.12[M−H]+。
工程3:3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール:アセトニトリル(30mL)中3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール(1.2g、0.0056mol)の撹拌溶液に、固体K2CO3(2.30g、0.0168mol)及び(クロロメタントリイル)トリベンゼン(2.33g、0.0084mol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルメッシュ)により精製して、灰白色の固体として、3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール(1.65g、収率65%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(d,J=1.2Hz,1H),7.89(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.35−7.25(m,15H),6.91(bt,J=54.0Hz,1H),6.51(d,J=9.2Hz,1H)。
工程4:3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−アミン:H2下のメタノール(20mL)中3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロ−1−トリチル−1H−インダゾール(1.6g、0.0035mol)の溶液に、10%Pd/C(0.8g)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をCelite床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用して、3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−アミン(1.2g、収率80%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.40−7.25(m,9H),7.15−7.10(m,7H),6.82(d,J=1.2Hz,1H),6.49(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),6.15(d,J=9.0Hz,1H),5.04(s,2H)。LCMS:426.31[M+H]+。
工程5:3−(ジフルオロメチル)−5−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール:THF(20mL)中3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−アミン(1.2g、0.0028mol)の撹拌溶液に、亜硝酸イソアマイル(0.99g、0.0084mol)、CuI(0.53g、0.0028)、及びCH2I2(3.73g、014mol)を添加した。混合物を30分間にわたって75℃に加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルメッシュ)により精製して、灰白色の固体として、3−(ジフルオロメチル)−5−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール(700mg、収率46%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.27(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.32−7.21(m,9H),7.20−7.10(m,6H),6.85(bt,J=54.0Hz,1H),6.20(d,J=9.3Hz,1H)。
工程6:7−(3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル:乾燥DMSO(15mL)中3−(ジフルオロメチル)−5−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール(700mg、1.305mmol)、(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(357mg、1.305mmol)の撹拌脱気溶液に、ヨウ化銅(I)(24.7mg、0.1305mmol)、続いて、リン酸カリウム(553mg、2.610mmol)を添加した。混合物を30分間脱気し、36時間にわたって100℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。水(100mL)を添加し、その後、酢酸エチル(3×350mL)で抽出した。有機層を水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中70%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、淡黄色の固体として7−(3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(580mg、65%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.40−7.10(m,20H),6.87(br t,J=54.3Hz,1H),6.41(d,J=9.3Hz,1H),5.13(s,2H),3.90−3.65(m,4H),3.55−3.40(m,2H),2.40−2.10(m,4H)。LCMS:683.42[M+H]+。
工程7:(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:H2下のメタノール(10mL)中7−(3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸(R)−ベンジル(400mg、0.586mmol)の撹拌溶液に、10%Pd/C(400mg)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をCelite床を通して濾過し、10%MeOH:DCMで洗浄した。合わせた有機層を、回転蒸発器上で濃縮して、粗(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(200mg、62%収率)を得た。この物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.12(s,1H),7.45(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.40−7.28(m,10H),7.16−7.10(
m,6H),6.45(d,J=9.3Hz,1H),3.78(t,J=7.2Hz,2H),2.92−2.78(m,4H),2.15−1.93(m,3H),1.74−1.67(m,1H)。LCMS:549.41[M+H]+。
4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン二塩酸塩
工程1:4−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩:0℃の無水エタノール(800mL)中に懸濁した4−ブロモベンゾニトリル(40g、222mmol)の撹拌溶液に、HClガス(NaCl及びH2SO4から生成されたもの)を最初に勢いよく1時間、その後、緩徐に5時間通気した。溶液を室温で一晩撹拌させた。溶媒を濃縮した。得られた固体をエーテル(300mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として4−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩(40g、573mmol、68%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ =12.71(br s,1H),12.01(br
s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),4.94(q,J=6.9Hz,2H),1.80−1.49(m,3H)。LCMS:228.11(M+H)+。
工程2:2−((4−ブロモフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジン−1−カルボン酸tert−ブチル:ピリジン(350mL)中4−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩(35g、132.5mmol)の溶液に1−メチルヒドラジンカルボン酸t−ブチル(23.73mL、159.0mmol)を室温で添加し、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体をジエチルエーテル(200mL)で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル(100mL)で更に洗浄し、乾燥させて、2−((4−ブロモフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(35g、106.3mmol、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.62(d,2H),7.58(d,2H),5.10(s,2H),3.10(s,3H),1.45(s,9H)。LCMS:328.17[M+H]+。
工程3:3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール:2−((4−ブロモフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(50g、8.79mmol)にギ酸(750mL)を室温で添加し、その後、16時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をエーテル(300mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として、3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(22g、92.4mmol、77%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.05(s,1H),7.96(d,2H),7.56(d,2H),3.64(s,3H)。LCMS:238.05[M+H]+。
工程4:4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、240mL)中3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(22g、92.43mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(31.41g、101.68mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(38.26g、277.2mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(3.77g、4.62mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中3%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(1−メチル−1H−1、2、4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5、6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(20g、58.65mmol、63%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.06−8.04(m,3H),7.45(d,2H),6.12(s,1H),4.09(s,2H),3.97(s,3H),3.65(t,2H),2.56(br,2H),1.49(s,9H)。LCMS:341.27[M+H]+。
工程5:4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン:1,4−ジオキサン(100mL)中4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(20g、58.65mmol)に、4M HCl:1,4−ジオキサン(300mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(300mL)で粉砕して、灰白色の固体として4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(15.5g、56.15mmol、96%収率)を得た。粗物を、精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.48(br s,2H),8.65(br s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),6.29(br s,1H),3.94(s,3H),3.75(br s,2H),3.30(br s,2H),2.73(br s,2H)。LCMS:241.34[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
ジクロロメタン(1520mL)中4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(38g、137.68mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(191.26mL、826.08.mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(683mL、413.08mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(1000mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物をDMSO:H2O(1:100、2.5L)中で粉砕して、淡茶色の固体として、2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(24.3g、76.65mmol、55%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
8.51(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.55(dd,J=4.8,8.1Hz,2H),6.28(br s,1H),4.46(d,J=7.7Hz,2H),4.25−4.10(m,2H),3.92(s,3H),3.77−3.62(m,2H),2.67−2.58(m,2H)。LCMS:317.12[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−
イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
工程1:1−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩:DCM(10mL)中4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、4.37mmol)の溶液に、TFA(5mL)を添加した。混合物を6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
工程2:2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン:1−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩をDCM(10mL)中に溶解して発見し、その後、Et3N(3.0mL、21.52mmol)を添加した。クロロ酢酸無水物(600mg、3.50mmol)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後、混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をMg2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0〜20%酢酸エチルで溶出して、2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(706mg、51%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,2H),6.96(d,J=7.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.95(s,3H),3.87(t,J=7.2Hz,2H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),3.30(t,J=7.2Hz,2H),3.27(t,J=7.2Hz,2H)。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン
工程1:4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェ
ニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:メタノール(100mL)中4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.5g、7.35mmol)の溶液に、10%湿潤Pd/C(1g)を添加した。混合物を8時間水素化し、その後、混合物をCeliteを通過させ、濾液を濃縮して、4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g、5.84mmol、80%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.48(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),4.08(br d,J=11.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.93−2.57(m,3H),1.77(br
d,J=12.8Hz,2H),1.60−1.31(m,2H),1.30(s,9H)。LCMS:287.16[M−tert−ブチル+Hl]+。
工程2:4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(50mL)中4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g、5.84mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl溶液(100mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(50mL)で粉砕して、灰白色の固体として4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩(1.6g、5.74mmol、99%収率)を得た。粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
工程3:2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン:ジクロロメタン(40mL)中4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩(1.6g、5.74mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(4.83mL、34.47mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(1.37mL、17.23mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(70mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、灰白色の固体として、2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン(940mg、2.95mmol、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.49(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),4.49(br d,J=13.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.99−3.89(m,4H),3.18(br t
,J=12.0Hz,1H),2.88−2.80(m,1H),2.71(br t,J=12.0Hz,1H),1.84(br d,J=12.7Hz,2H),1.72−1.60(m,1H),1.57−1.41(m,1H)。LCMS:319.08[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン
工程1:4−ブロモベンゾヒドラジド:メタノール(200mL)中4−ブロモ安息香酸メチル(10g、46.51mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(23.2g、465.1mmol)を室温で添加した。その後、混合物を16時間還流させた。混合物を濃縮し、水(70mL)で希釈し、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、灰白色の固体として、4−ブロモベンゾヒドラジド(8g、37.38mmol、80%収率)を得た。1H
NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.68−7.53(m,4H),7.38(br s,1H),4.10(br s,2H)。LCMS:216.89[M+2H]+。
工程2:2−(4−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド:THF(200mL)中4−ブロモベンゾヒドラジド(7g、32.55mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(3.28g、32.55mmol)、続いて、イソチオシアン酸エチル(3.39g、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(50mL)で粉砕して、灰白色の固体として2−(4−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド(9g、29.9mmol、92%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
10.39(s,1H),9.26(s,1H),8.12(br t,J=5.1Hz,1H),7.85(d,J=5.1Hz,2H),7.72(d,J=5.1Hz,2H),3.44(q,J=6.8Hz,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS:304.2[M+2H]+。
工程3:5−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン:N−メチル−2−ピロリドン(220mL)中2−(4−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド(9g、29.9mmol)の撹拌溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(8.55g、44.8mmol)、続いて、トリエチルアミン(9.05g、89.7mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水(70mL)中に注ぎ、固体を濾過して、灰白色の固体として5−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(6.5g、22.96mmol、77%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
7.99(t,J=5.1Hz,1H),7.76−7.62(m,4H),3.40−3.29(m,2H),1.20(br t,J=6.9Hz,3H)。LCMS:284.15[M+H]+。
工程4:4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、200mL)中5−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3g、10.63mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.61g、11.70mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(4.4g、31.89mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(868mg、1.063mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3g、7.77mmol、73%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),6.12(br s,1H),5.13(br s,1H),4.10(br s,2H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),3.50−3.40(m,2H),2.54(br s,2H),1.50(s,9H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS:387.38[M+H]+。
工程5:N−エチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン塩酸塩:メタノール(100mL)中4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3g、7.77mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(100mL)中4M HCl溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、灰白色の固体としてN−エチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(2.5g、7.75mmol、99%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.17(br s,2H),8.36(br s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),6.32(br s,1H),3.77(br s,2H),3.42−3.27(m,4H),2.67−2.56(m,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS:287.32[M+H]+。
工程6:2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン:DCM(100mL)中N−エチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(2.5g、7.75mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(6.26mL、46.51mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(1.85mL、23.25mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(70mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中5%メタノールを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、白色の固体として、2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(850mg、2.348mmol、30%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.95(br s,1H),7.73(br d,J=7.7Hz,2H),7.54(br d,J=7.0Hz,2H),6.30(br s,1H),4.47(br d,J=7.3Hz,2H),4.18(br d,J=19.1Hz,2H),3.68(br s,2H),3.35−3.33(m,2H),2.61(br s,2H),1.20(br t,J=7.0Hz,3H)。LCMS:36
3.32[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン
工程1:5−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン:DMSO(60mL)中2−(4−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド(6g、19.93mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(3.71g、23.92mmol)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水(70mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中50%酢酸エチルを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、灰白色の固体として、5−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(3g、11.23mmol、56%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),4.66(br
s,1H),3.50(m,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS:268.14[M+H]+。
工程2:4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、300mL)中5−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(3g、11.23mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.85g、12.35mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(3.47g、33.69mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(458mg、0.63mmol)を添加した。混合物を20分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサ
ン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3g、8.08mmol、72%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.81−7.71(m,3H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),6.30(br s,1H),4.03(br s,2H),3.55(t,J=5.4Hz,2H),3.38−3.20(m,4H),1.43(br s,9H),1.18(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS:371.19[M+H]+。
工程3:N−エチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン塩酸塩:メタノール(100mL)中4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.8g、7.56mmol)の撹拌溶液に、4M HCl:1,4−ジオキサン(100mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、灰白色の固体としてN−エチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(2.3g、7.51mmol、99%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.18(br s,2H),7.913(br s,1H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=8.2Hz,2H),6.34(br s,1H),3.77(br s,2H),3.40−3.24(m,4H),2.72(br s,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS:271.31[M+H]+。
工程4:2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン:ジクロロメタン(50mL)中N−エチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(2.3g、7.5mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(6.31mL、45.02mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(1.789mL、22.5mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(70mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して
、淡黄色の固体として、2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(1.5g、4.33mmol、63%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.81−7.74(m,3H),7.65−7.56(m,2H),6.34(br s,1H),4.47(d,J=7.7Hz,2H),4.25−4.11(m,2H),3.74−3.63(m,2H),3.31−3.20(m,2H),2.62(br s,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS:346.95[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン
工程1:2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール:エタノール(150mL)中4−ブロモベンゾヒドラジド(8g、37.2mmol)の撹拌溶液に、塩化アンモニウム(5.97g、111.6mmol)、続いて、オルト酢酸トリエチル(8.28mL、40.93mmol)を添加した。混合物を40時間還流させた。混合物を濃縮し、水(70mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中25%酢酸エチルを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、灰白色の固体として、2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(4.8g、20.16mmol、54%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.65(m,J=8.4Hz,2H),2.61(s,3H)。LCMS:238.94[M+H]+。
工程2:4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、300mL)中2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(3g、12.6mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.85g、13.86mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(3.47g、37.8mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(342mg、0.63mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッ
ドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3g、8.79mmol、70%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.18(br s,1H),4.12(br d,J=2.7Hz,2H),3.66(t,J=5.7Hz,2H),2.62(s,3H),2.56(br s,2H),1.50(s,9H)。LCMS:342.39[M+H]+。
工程3:2−メチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール塩酸塩:メタノール(100mL)中4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3g、8.79mmol)の撹拌溶液に、4M HCl:1,4−ジオキサン(100mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、灰白色の固体として、2−メチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール塩酸塩(2.3g、8.3mmol、94%収率)を得た。粗物を、精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.20−8.95(m,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),6.38(br s,1H),3.79(br s,2H),3.40−3.27(m,2H),2.72(br s,2H),2.50(s,3H)。
工程4:2−クロロ−1−(4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン:ジクロロメタン(100mL)中2−メチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール塩酸塩(2.3g、8.3mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(7mL、49.8mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(2mL、24.9mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、混合物を水(70mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、灰白色の固体として、2−クロロ−1−(4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)
フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(800mg、2.52mmol、30%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.70−7.65(m,2H),6.39(br s,1H),4.47(d,J=6Hz,2H),4.27−4.12(m,2H),3.79−3.62(m,2H),2.63−2.58(m,5H)。LCMS:317.96[M+H]+。
1−(4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−クロロエタノン
工程1:1−アジド−4−ブロモベンゼン:6N HCl(50mL)中4−ブロモアニリン(5g、29.06mmol)の撹拌溶液に、NaNO2水溶液(2.17g、8mL、31.97mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。H2O(8mL)中NaN3(2.07g、31.97mmol)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ゴム状液体として1−アジド−4−ブロモベンゼン(3.5g、17.6mmol、61%収率)を得た。FT−IR=2129cm−1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H)。
工程2:1−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール:t−ブタノール:水(1:1、60mL)中1−アジド−4−ブロモベンゼン(3.5g、17.6mmol)の撹拌溶液に、トリメチルシリルアセチレン(8.67g、88.3mmol)、続いて、硫酸銅(II)(1.4g、8.8mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(1.05g、5.28mmol)を添加した。混合物を密封管内で、55℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(70mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中30%酢酸エチルを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、灰白色の固体として、1−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(1.2g、5.357mmol、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.70−7.62(m,4H)。LCMS:223.96[M+H]+。
工程3:4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、60mL)中1−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(1.2g、5.357mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.82g、5.892mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(2.21g、16.07mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(437mg、0.535mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.4g、4.29mmol、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),6.14(br s,1H),4.12(br d,J=2.4Hz,2H),3.67(br t,J=5.6Hz,2H),2.56(br s,2H),1.50(s,9H)。LCMS:327.11[M+H]+。
工程4:4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(30mL)中4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.4g、4.29mmol)の撹拌溶液に、4M HCl:1,4−ジオキサン(50mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。化合物を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、灰白色の固体として、4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(1.0g、3.816mmol、90%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.40(br s,1H),8.85(s,1H),7.99(s,1H),8.00−7.90(m,3H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),6.34(br s,1H),3.80(br s,2H),3.35(br s,2H),2.76(br s,2H)。LCMS:227.39[M+H]+。
工程5:1−(4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−クロロエタノン:ジクロロメタン(25mL)中4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(1.0g、3.816mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(3.2mL、22.90mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(0.91mL、11.45mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、淡茶色の固体として、1−(4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−クロロエタノン(800mg、2.649mmol、70%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),7.98(d,J=1.1Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.72−7.63(m,2H),6.36(br s,1H),4.53−4.42(m,2H),4.19(br d,J=16.5Hz,2H),3.76−3.63(m,2H),2.64−2.55(m,2H)。LCMS:303.23[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン
工程1:4−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール:水(20mL)中1−ブロモ−4−エチニルベンゼン(2g、11.049mmol)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(797.2mg、12.26mmol)、ヨードメタン(0.819mL、13.25mmol)、及びヨウ化銅(419mg、2.209mmol)を室温で添加した。混合物を、16時間にわたって75℃に加熱した。混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中5%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として、4−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(800mg、3.37mmol、30%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.59(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H
),4.09(m,3H)。LCMS:238.21[M+H]+。
工程2:4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、200mL)中5−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(1.5g、6.32mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.15g、6.96mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(2.62g、18.98mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(516mg、0.63mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を冷水に添加し、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.4g、4.11mmol、65%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.51(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),6.22(br s,1H),4.12−4.05(m,4H),4.02(br s,2H),3.55(brt、J=5.7Hz,2H),3.17(d,J=5.1Hz,4H),1.43(s,9H)。LCMS:341.15[M+H]+。
工程3:4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(30mL)中4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.4g、4.11mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(20mL)中4M HCl溶液を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(1.09g、3.95mmol、96%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.99(br s,1H),8.55(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),6.27(br s,1H),4.09(s,3H),3.78(br s,2H),3.33(br s,2H),2.72(br s,2H)。LCMS:241.10[M+H]+。
工程4:2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン:DCM(40mL)中4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(1.2g、4.34mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(4.2mL、30.37mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(1.04mL、13.01mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中5%メタノールを使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムにより精製して、白色の固体として、2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(580mg、1.84mmol、42%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.52(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.53(br dd,J=4.6、7.9Hz,2H),6.26(br s,1H),4.50−4.41(m,2H),4.17(brd,J=17.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.83−3.54(m,2H),2.66−2.29(m,2H)。LCMS:363.32[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
工程1:4−ブロモ−3−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩:0℃の無水エタノール(100mL)中4−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリル(5g、25.12mmol)の撹拌溶液に、HClガス(H2SO4でNaClから生成されたもの)を0℃で最初に勢いよく1時間、その後、緩徐に5時間通気した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。固体を、エーテル(100mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として4−ブロモ−3−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩(5g、17.79mmol、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.00
(br s,2H),8.18(br t,J=9.5Hz,1H),8.08−7.98(m,1H),7.90(br d,J=6.4Hz,1H),4.67−4.55(m,2H),1.47(t,J=7.1Hz,3H)。
工程2:2−((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩:ピリジン(50mL)中4−ブロモ−3−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩(5g、17.79mmol)の溶液に、1−メチルヒドラジンカルボン酸t−ブチル(3.2g、21.34mmol)を室温で添加した。混合物を、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル(50mL)で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で更に洗浄し、乾燥させて、2−((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(5g、13.12mmol、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.12(br s,1H),10.52−9.66(m,2H),8.08(dd,J=7.2,8.3Hz,1H),7.87(br d,J=8.1Hz,1H),7.59(br d,J=8.4Hz,1H),3.13(s,3H),1.44(s,9H)。LCMS:348[M+3H]+。
工程3:3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール:2−((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(5g、13.12mmol)に、ギ酸(75mL)を室温で添加した。混合物を、16時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.5g、9.65mmol、74%収率)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.57(s,1H),7.83−7.74(m,3H),3.95(s,3H)。LCMS:256.15[M+H]+。
工程4:4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、60mL)中3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2g、7.84mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.66g、8.62mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(3.24g、23.52mmol)を添加した。混合物を30分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(320mg、0.392mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として石油エーテル中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2g、5.58mmol、72%収率)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.83(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,12.0Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),6.02(br s,1H),4.09(br d,J=2.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.63(br t,J=5.6Hz,2H),2.54(br s,2H),1.50(s,9H)。LCMS:359.67[M+H]+。
工程5:4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(10mL)中4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2g、5.57mmol)に、4M HCl:1,4−ジオキサン(15mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、灰白色の固体として4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(1.2g、4.65mmol、86%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.30(br s,2H),8.58(s,1H),7.83(dd,J=1.2,8.1Hz,1H),7.71(dd,J=1.2,12.5Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),6.12(br
s,1H),3.93(s,3H),3.77(br s,2H),3.30(br s,2H),2.69(br s,2H)。LCMS:259.06[M+H]+。
工程6:2−クロロ−1−(4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン:この化合物を、4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩及び塩化クロロアセチルを使用して、中間体34について記載の手順に従って調製した。LCMS:335.10[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
工程1:4−ブロモ−2−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩:0℃の無水エタノール(100mL)中4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(5g、25.12mmol)の撹拌溶液に、HClガス(H2SO4でNaClから生成されたもの)を0℃で最初に勢いよく1時間、その後、緩徐に5時間通気した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。固体をエーテル(100mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として、4−ブロモ−2−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩(5g、17.79mmol、71%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.76(br s,1H),7.91(dd,J=2.1,10.8Hz,1H),7.86−7.81(m,1H),7.70(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),4.64(q,J=6.9Hz,2H),1.43(t,J=6.9Hz,3H)。
工程2:2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩:ピリジン(50mL)中4−ブロモ−2−フルオロベンズイミド酸エチル塩酸塩(5g、17.79mmol)の溶液に、1−メチルヒドラジンカルボン酸t−ブチル(3.2g、21.34mmol)を室温で添加し、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル(50mL)で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で更に洗浄し、乾燥させて、2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(5g、13.12mmol、74%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.25(br s,1H),10.35−10.07(m,2H),7.95(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.75−7.63(m,2H),3.12(s,3H),1.45(s,9H)。LCMS:346.10[M+H]+。
工程3:3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール:2−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(5g、13.12mmol)に、ギ酸(75mL)を室温で添加した。混合物を16時間還流させた。混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.5g、9.65mmol、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.59(s,1H),7.95(t,J=8.1Hz,1H),7.67(dd,J=1.7、10.5Hz,1H),7.53(dd,J=1.7、8.6Hz,1H),3.94(s,3H)。LCMS:256.15[M+H]+。
工程4:4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−
ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、60mL)中3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2g、7.84mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.66g、8.62mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(3.24g、23.52mmol)を添加した。混合物を30分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(320mg、0.392mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として石油エーテル中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2g、5.58mmol、72%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.10−8.0(m,2H),7.23−7.18(m,2H),6.16(br s,1H),4.09(br s,2H),4.0(s,3H),3.65(t,J=5.1Hz,2H),2.53(br s,2H),1.49(s,9H)。LCMS:359.24[M+H]+。
工程5:4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(20mL)中4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1g、2.79mmol)に、4M HCl:1,4−ジオキサン(15mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、淡黄色の固体として、4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(700mg、2.38mmol、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.40(br s,2H),8.60(s,1H),8.0(t,J=7.6Hz,1H),7.46−7.42(m,2H),6.39(br s,1H),3.94(s,3H),3.76(br s,2H),3.30(br s,2H),2.72(br s,2H)。LCMS:259.16[M+H]+。
工程6:2−クロロ−1−(4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン:表題化合物を、4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩及び塩化クロロアセチルを使用して、中間体34について記載の手順に従って調製した。LCMS:335.10[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
工程1:4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル:トルエン(100mL)中3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.5g、9.803mmol)及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.3g、39.215mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸セシウム(25.55g、78.431mmol)及び(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)(0.610g、0.980mmol)を添加した。混合物を40分間脱気した。Pd(OAc)2(0.11g、0.490mmol)を添加した。混合物を、10分間脱気し、その後、100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として石油エーテル中70%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.8g、4.986mmol、51%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.95(t,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=1.2Hz,1H),6.76−6.65(br s,1H),3.98(s,3H),3.59(t,J=4.5Hz,4H),3.24(t,J=4.5Hz,4H),1.49(s,9H)。LCMS:362.35[M+H]+。
工程2:1−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−
3−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(100mL)中4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.8g、3.61mmol)に、4M HCl:1,4−ジオキサン(100mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(100mL)で粉砕して、灰白色の固体として、1−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(1.4g、96%収率)を得た。粗物を、精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.30(br s,2H),8.58(s,1H),7.84(t,J=8.8Hz,1H),6.93−6.89(m,2H),3.91(s,3H),3.51(t,J=5.2Hz,4H),3.19(br s,4H)。LCMS:294.10[M+H]+。
工程3:2−クロロ−1−(4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1イル)エタノン:ジクロロメタン(100mL)中1−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(1.4g、4.761mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(3.9mL、28.571mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(1.1mL、14.285mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、溶出剤として5%メタノール:DCMを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、ジエチルエーテル中5%メタノール:DCM(1:100、100mL)で粉砕して、淡黄色の固体として、2−クロロ−1−(4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1イル)エタノン(1.2g、3.560mmol、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.47(s,1H),7.81(t,J=9.0Hz,1H),9.87−6.81(m,2H),4.44(s,2H),3.89(s,3H),3.60(t,J=4.5Hz,4H),3.28(t,J=4.5Hz,4H)。LCMS:338.22[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
表題化合物を、3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールを使用して、中間体37について記載の手順に従って調製した。LCMS:338.20[M+H]+。
5−(ピリミジン−2−イル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン塩酸塩
工程1:4−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(9:1、160mL)中6−ブロモピリジン−3−イルボロン酸(6g、29.73mmol)、2−ブロモピリミジン(4.7g、29.73mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸セシウム(38.6g、118.92mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.0g、2.973mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、2時間還流させた。4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(9.1g、29.73mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製し、ギ酸水溶液(0.1%)中95%アセトニトリルを使用してReveleris C−18逆相カラムにより更に精製して、4−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.04g、3.07mmol、10%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.47(d,J=1.5Hz,1H),8.95(d,J=4.9Hz,2H),8.65(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.50(t,J=4.9Hz,1H),6.86(br s,1H),4.09(br s,2H),3.57(t,J=5.6Hz,2H),2.62(br d,J=1.5Hz,2H),1.44(s,9H)。LCMS:339.17[M+H]+。
工程2:5−(ピリミジン−2−イル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン塩酸塩:表題化合物を、4−(5−(ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを使用して、中間体37について記載の手順に従って調製した。LCMS:239.2[
M+H]+。
2−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン塩酸塩
表題化合物を、工程1における(4−ブロモフェニル)ボロン酸、2−ブロモピリミジン、及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを使用して、中間体39について記載の手順に従って調製した。LCMS:238.2[M+H]+。
5−フルオロ−2−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン塩酸塩
表題化合物を、工程1における(4−ブロモフェニル)ボロン酸、2−ブロモ−5−フルオロピリミジン、及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを使用して、中間体39について記載の手順に従って調製した。LCMS:256.2[M+H]+。
4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン二塩酸塩
工程1:4−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール:ホルムアミド(28mL)中2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(7.0g、25.3mmol)の混合物を、140℃で24時間加熱した。混合物を、酢酸エチル(300mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡茶色の固体として4−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール(5g、22.52mmol、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,2
H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.33(s,1H)。LCMS:222.78[M+H]+。
工程2:4−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール:0℃のTHF(35mL)中4−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール(2.0g、9.0mmol)及び炭酸セシウム(2当量)の混合物にヨウ化メチル(2.55g、18mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(80mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡茶色の固体として4−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール(780mg、3.30mmol、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.51−7.43(m,3H),7.16(s,1H),3.72(s,3H)。LCMS:236.78[M+H]+。
工程3:4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、54mL)中4−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール(1.0g、6.355mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.25g、6.991mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(1.98g、19.06mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(517mg、0.635mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水(50mL)添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中80%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(955mg、2.817mmol、42%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),6.16(s,1H),4.0(br
s,2H),3.54(t,J=5.4Hz,2H),2.47(br s,2H),1.43(s,9H)。LCMS:340.23[M+H]+。
工程4:4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン二塩酸塩:表題化合物を、4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを使用して、中間体37について記載の手順に従って調製した。LCMS:240.2[M+H]+。
4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩
工程1:4−ヒドロキシ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:THF(60mL)中3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.7g、11.34mmol)の冷(−78℃)撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、5.4mL、13.61mmol)を滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。これに、THF(30mL)中4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.25g、11.34mmol)の溶液を−78℃で添加した。混合物を、−78℃で2時間撹拌した。反応を、NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製し、ギ酸水溶液(0.1%)中65%アセトニトリルを使用してReveleris C−18逆相カラムにより更に精製して、灰白色の固体として4−ヒドロキシ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、3.35mmol、29%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15−7.94(m,2H),7.53−7.30(m,3H),4.09(s,3H),3.95(br d,J=11.7Hz,2H),3.38(br t,J=11.5Hz,2H),2.36(s,1H),2.33−2.22(m,2H),2.04(s,1H),1.91(br d,J=13.2Hz,2H),1.48(s,9H)。LCMS:358.92[M+H]+。
工程2:4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:−78℃のDCM(60mL)中4−ヒドロキシ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、3.33mmol)の撹拌溶液に、DAST(0.7mL、4.99mmol)を添加した。混合物を、2時間にわたって撹拌しながら室温に加温させた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。ジクロロメタン(3×70mL)を抽出した。合わせた有機層を、水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中15%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、白色の固体として4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(900mg、2.50mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(dd,J=1.7,8.1Hz,2H),7.49−7.30(m,3H),4.06(d,J=2.0Hz,5H),3.29(br t,J=12.0Hz,2H),2.46−2.22(m,2H),2.22−2.09(m,2H),1.49(s,9H)。LCMS:382.92[M+H]+。
工程3:4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(30mL)中4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、2.77mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(10mL)中4M HCl溶液を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、灰白色の固体として4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩(570mg、1.92mmol、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.23(br s,1H),7.97(dd,J=1.2,8.1Hz,2H),7.57−7.36(m,3H),4.03(d,J=2.0Hz,3H),3.43−3.34(m,2H),3.26−3.14(m,2H),2.64−2.53(m,2H),2.53−2.44(m,2H)。LCMS:261.14[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
工程1:4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:5−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(0.5g、2.091mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.647g、2.091mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.147g、0.209mmol)、及び炭酸セシウム(1.363g、4.18mmol)の混合物を、真空/窒素サイクル(3回)で脱気した。この混合物を、100℃で一晩加熱した。完了次第、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得て、これをシリカゲル上で精製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.3g、0.879mmol、42.0%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H),7.55(d,2H),6.22(br,1H),4.15(br,2H),3.69(s,2H),2.58(br,2H),2.49(s,3H),1.49(s,9H)。LCMS:342.20[M+H]+。
工程2:3−メチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール塩酸塩:4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.3g、0.879mmol)をジオキサン中4M
HCl中で、室温で一晩撹拌した。混合物を、回転蒸発器上で直接濃縮し、乾燥させて、3−メチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール塩酸塩(0.16g、0.663mmol、75%収率)を得た。この物質を、更に精製することなく、使用した。LCMS:242.10[M+H]+。
工程3:2−クロロ−1−(4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン:0℃のDCM(6.63mL)中3−メチル−5−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール塩酸塩(0.16g、0.663mmol)の懸濁液に、純トリエチルアミン(0.277mL、1.989mmol)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、固体クロロ酢酸無水物(0.113g、0.663mmol)を一度に添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌させた。完了次第、混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗2−クロロ−1−(4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノンを得て、これを、更に精製することなく、使用した。LCMS:318.00[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
工程1:6−クロロニコチンイミド酸エチル:0℃の無水エタノール(800mL)中に懸濁した6−クロロニコチノニトリル(50g、362.3mmol)の撹拌溶液に、HClガス(NaCl及びH2SO4から生成されたもの)を最初に勢いよく1時間、その後、緩徐に5時間通気した。溶液を室温で一晩撹拌させた。溶媒を濃縮した。得られた固体を、エーテル(300mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として6−クロロニコチンイミド酸エチル(50g、271mmol、75%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.91(d,J=2.7Hz,1H),8.31(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),4.43−4.26(m,2H),1.32(s,3H)。LCMS:185.6[M+H]+。
工程2:2−((6−クロロピリジン−3−イル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル:ピリジン(150mL)中6−クロロニコチンイミド酸エチル(15g、81.5mmol)の溶液に、1−メチルヒドラジンカルボン酸t−ブチル(11.5mL、81.5.0mmol)を室温で添加した。混合物を、16時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル(20
0mL)で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル(100mL)で更に洗浄し、乾燥させて、2−((6−クロロピリジン−3−イル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(14g、49.3mmol、60%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.07(s,1H),10.0−10.01(m,1H),10.02−10.04(m,1H),8.09(s,1H),3.01(s,3H),1.04(s,9H)。LCMS:284.03[M+H]+。
工程3:2−クロロ−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン:2−((6−クロロピリジン−3−イル)(イミノ)メチル)−1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(30g、105.6mmol)に、ギ酸(350mL)を室温で添加した。混合物を、16時間還流させ、混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して固体を得て、これをエーテル(300mL)で更に洗浄し、乾燥させて、2−クロロ−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン(8g、41.2mmol、41%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)8.08(s,1H),8.06−8.04(m,1H),8.01−8.02(m,1H),8.09(s,1H),3.72(s,3H)。LCMS:194.18[M+H]+。
工程4:4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル:NMP(20mL)中2−クロロ−5−(1−メチル−1H−1、2、4−トリアゾール−3−イル)ピリジン(4g、20.61mmol)及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.6g、41.mmol)の混合物を密封管内で36時間加熱した。混合物を室温に冷却し、冷水を添加した。混合物を、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×250mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中2%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.8g、8.1mmol、40%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.68(d,J=1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.05(dd,J=2.1、Hz,1H),6.91(d,J=9.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.54(d,J=3Hz,2H)、3.48(s,3H),3.42(d,J=5.4Hz,2H)。LCMS:344.02[M+H]+。
工程5:1−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(10mL)中4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、4.36mmol)に、4M HCl:1,4−ジオキサン(6mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(20mL)で粉砕して、灰白色の固体として1−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩(1g、3.57mmol、83%収率)を得た。粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.652(br s,1H),8.68(s,1H),8.61(d,J=2.1,Hz,1H),8.32(dd,J=2.1Hz,1H),7.29(d,J=9Hz,1H),3.91(m,4H),3.93(s,3H),3.234(br s,4H)。LCMS:245.15[M+H]+。
工程6:2−クロロ−1−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン:ジクロロメタン(10mL)中1−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩(0.8g、3.26mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(3mL、22.08.mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(3mL、9.79mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中2%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として2−クロロ−1−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン(0.400g、1.25mmol、43%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),8.18−8.17(d,J=1.8,Hz,1H),8.09(s,1H),6.73−6.70(d,J=9Hz,1H),4.13(s,4H),3.96(s,3H),3.77−3.76(d,5.1Hz,4H),3.66−3.62(m,2H)。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
工程1:4−ブロモ−N’−エチルベンズイミドヒドラジド塩酸塩:ピリジン(15mL)中4−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩(1g、3.82mmol)の溶液に、シュウ酸エチルヒドラジン(687mg、4.58mmol)を室温で添加した。混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して、ゴム状液体を得た。このゴム状物質を、ジエチルエーテル(100mL)で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で更に洗浄し、乾燥させて、4−ブロモ−N’−エチルベンズイミドヒドラジド塩酸塩(0.9g、3.24mmol、85%収率)を得た。LCMS:244.04[M+H]+。
工程2:3−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール:4−ブロモ−N’−エチルベンズイミドヒドラジド塩酸塩(7g、29.04mmol)にギ酸(70mL)を室温で添加し、16時間還流させた。混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して固体を得て、これをエーテル(150mL)で更に洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として3−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1.5g、5.97mmol、23%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),8.00−7.95(m,2H),7.60−7.54(m,2H),4.25(q,J=7.3Hz,2H),1.57(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS:252.10[M+H]+。
工程3:4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、60mL)中3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1g、3.91mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピ
リジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.35g、4.38mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸カリウム(1.61g、11.73mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(0.16g、0.195mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中3%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.6g、1.69mmol、43%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.55(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.53(d,J=7.8Hz,2H),6.24(br s,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.02(br s,2H),3.55(br t,J=5.6Hz,2H),1.48−1.39(m,12H)。LCMS:354.91[M+H]+。
工程4:4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(10mL)中4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.41mmol)に、4M HCl:1,4−ジオキサン(5mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(50mL)で粉砕して、灰白色の固体として4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(0.3g、1.03mmol、75%収率)を得た。粗物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.97(br s,2H),8.58(s,1H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),6.29(br s,1H),4.25(q,J=7.3Hz,2H),3.78(br s,2H),3.34(br s,2H),2.72(br s,2H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS:255.56[M+H]+。
工程5:2−クロロ−1−(4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン:ジクロロメタン(10mL)中4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(0.3g、1.03mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.8mL、6.20mmol)
、続いて、塩化クロロアセチル(0.2mL、3.11mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。混合物を、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中5%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、淡茶色の固体として2−クロロ−1−(4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(150mg、4.54mmol、50%収率)を得た。LCMS:331.34[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
工程1:1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル:エタノール(30mL)中2−ヒドラジニルエタノール(3g、39.47mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(7.7mL、33.52mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、油状液体として1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(5g、28.4mmol、72%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.53(t,J=5.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.53−3.45(m,2H),3.31−3.25(m,2H),1.42−1.37(m,9H)。
工程2:2−((4−ブロモフェニル)(イミノ)メチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩:ピリジン(20mL)中4−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩(2g、7.63mmol)の溶液に1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.6mg、4.58mmol)を室温で添加し、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られたゴム状液体を、ジエチルエーテル(100mL)で粉砕して固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で更に洗浄し、乾燥させて、ゴム状固体として2−((4−ブロモフェニル)(イミノ)メチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(1.3g、3.30mmol、44%収率)を得た。LCMS:
358.15[M+H]+。
工程3:2−(3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ギ酸エチル:2−((4−ブロモフェニル)(イミノ)メチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(0.8g、2.24mmol)にギ酸(8mL)を室温で添加し、混合物を16時間還流させた。混合物を濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体として2−(3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ギ酸エチルを得た。粗物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
工程4:2−(3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール:2−(3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ギ酸エチル(0.6g、2.03mmol)に、6N HCl(8mL)を0℃で添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル(150mL)で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として2−(3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール(0.4g、1.49mmol、70%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.52(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),4.98(t,J=5.3Hz,1H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),3.76(q,J=5.1Hz,2H)。LCMS:268.11[M+H]+。
工程5:3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール:ジクロロメタン(20mL)中2−(3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール(2g、7.49mmol)に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(1.7g、11.23mmol)、イミダゾール(1.3g、18.72mmol)、及びDMAP(80mg、0.74mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応を冷水でクエンチし、混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせ
た有機層を、水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(1.8g、4.72mmol、64%収率)を得た。LCMS:382.25[M+H]+。
工程6:4−(4−(1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,4−ジオキサン:水(5:1、60mL)中3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(2g、5.24mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.94g、6.29mmol)の撹拌脱気溶液に、炭酸ナトリウム(2.1g、15.72mmol)を添加した。混合物を、10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(0.213g、0.262mmol)を添加した。混合物を、10分間脱気し、その後、4時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中4%メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として4−(4−(1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、3.10mmol、60%収率)を得た。LCMS:484.99[M+H]+。
工程7:2−(3−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール塩酸塩:1,4−ジオキサン(10mL)中4−(4−(1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.7g、5.55mmol)に、4M HCl:1,4−ジオキサン(10mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ジエチルエーテル(100mL)で粉砕して、灰白色の固体として2−(3−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール塩酸塩(0.9g、2.94mmol、90%収率)を得た。LCMS:271.18[M+H]+。
工程8:2−(3−(4−(1−(2−クロロアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)2−クロロ酢酸エチル:ジクロロメタン(10mL)中2−(3−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール塩酸塩(1g、3.26mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.63mL、19.56mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(0.73mL、9.08mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。混合物を、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中5%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として2−(3−(4−(1−(2−クロロアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)2−クロロ酢酸エチル(900mg、2.13mmol、65%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.60(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.55(br d,J=8.1Hz,2H),6.29(br s,1H),4.53(s,4H),4.49−4.43(m,3H),4.38(s,2H),4.18(br d,J=19.1Hz,2H),3.75−3.64(m,2H),2.62(br s,1H)。LCMS:423.16[M+H]+。
工程9:2−クロロ−1−(4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン:THF:MeOH:H2O(1:1:1、15mL)の混合物中2−(3−(4−(1−(2−クロロアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)2−クロロ酢酸エチル(0.9g、2.13mmol)の溶液に、水酸化リチウム(268mg、6.40mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中5%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、灰白色の固体として2−クロロ−1−(4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(0.6g、1.73mmol、82%収率)を得た。LCMS:347.22[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
DMF(10mL)中2−(3−(4−(1−(2−クロロアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)2−クロロ酢酸エチル(0.4g、2.17mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(260mg、10.83mmol)及びヨウ化メチル(0.2mL、3.25mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中5%メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、淡緑色の固体として2−クロロ−1−(4−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(0.2g、0.55mmol、50%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.52(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.59−7.50(m,2H),6.29(br s,1H),4.49−4.43(m,2H),4.39(t,J=5.1Hz,2H),4.18(br d,J=17.6Hz,2H),3.77−3.66(m,4H),3.25(s,3H),2.62(br s,1H)。LCMS:361.34[M+H]+。
2−クロロ−1−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
工程1:1−シクロプロピルヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル:tert−ブチル:DMF(300mL)中ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(30g、0.131mol)の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸(22.6g、0.263mol)及びCu(OAc)2(2.38g、0.013mol)を添加した。混合物を、5時間にわたって85℃に加熱した。混合物を、室温に冷却し、冷水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(1000mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転
蒸発器上で濃縮した。残渣を、溶出剤として10〜20% EtOAc/ヘキサンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルメッシュ)により精製して、灰白色の固体として1−シクロプロピルヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(20g、収率57%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.98(bs,0.7H),8.87(bs,0.3H),2.82−2.74(m,1H),1.39−1.37(m,18H)0.70−0.48(m,4H)。
工程2:シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩:1,4−ジオキサン(40mL)中1−シクロプロピルヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(20g、0.073mol)の撹拌溶液に、ジオキサン(200mL)中4M HClを添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、回転蒸発器上で直接濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた粗物(10g、99%収率)を、更に精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.80(bs,6H),2.65−2.59(m,1H),0.61−0.53(m,4H)。
工程3:4−ブロモ−N’−シクロプロピルベンズイミドヒドラジド:ピリジン(50mL)中4−ブロモベンズイミド酸エチル塩酸塩(5.0g、0.022mol)の溶液に、シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩(3.8g、0.026mol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮してゴム状液体を得て、これをジエチルエーテルで数回粉砕して、4−ブロモ−N’−シクロプロピルベンズイミドヒドラジドを得た。この物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した(4.4g、80%粗収率)。LCMS:254.06[M+H]+。
工程4:3−(4−ブロモフェニル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール:ギ酸(50mL)中4−ブロモ−N’−シクロプロピルベンズイミドヒドラジド(4.4g、1.9mmol)の撹拌溶液を16時間還流加熱した。混合物を回転蒸発器上で直接濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(
100mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として50〜60% EtOAc/ヘキサンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルメッシュ)により精製して、灰白色の固体として3−(4−ブロモフェニル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール(250mg、5%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),3.67−3.59(m,1H),1.22−1.12(m,4H)。LCMS:264.04[M+H]+。
工程5:4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル:1,2−ジメトキシエタン:水(5:1、6mL)中3−(4−ブロモフェニル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール(230mg、0.871mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(322.9mg、1.045mmol)の撹拌脱気溶液に、K2CO3(240.3mg、1.742mmol)を添加した。混合物を10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM錯体(71mg、0.087mmol)を添加した。混合物を、10分間脱気し、その後、16時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、冷水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤として60〜70% EtOAc/ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ)により精製して、4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(190mg、60%収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),6.12(br
s,1H),4.09(d,J=2.4Hz,2H),3.69−3.60(m,3H),2.60−2.52(m,2H),1.49(s,9H),1.29−1.10(m,4H)。LCMS:367.3[M+H]+。
工程6:4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩:1,4−ジオキサン(1mL)中4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(220mg、0.601mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(3mL)中4
M HClを添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ジエチルエーテル(3mL)で粉砕して、淡黄色の固体として4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(170mg、94%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.26(br s,2H),8.67(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),6.28(br s,1H),3.90−3.70(m,3H),3.31(br s,2H),2.72(br s,2H),1.19−1.02(m,4H)。
工程7:2−クロロ−1−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン:0℃のジクロロメタン(5mL)中4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(170mg、0.562mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.55mL、3.934mmol)、続いて、塩化クロロアセチル(190mg、1.686mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。混合物を、水(40mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤として3%メタノール/DCMを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ)により精製して、2−クロロ−1−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(92mg、48%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.62(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.54(dd,J=8.4、4.5Hz,2H),6.28(br
s,1H),4.46(d,J=7.5Hz,2H),4.25−4.13(m,2H),3.85−3.77(m,1H),3.73−3.66(m,2H),2.65−2.50(m,2H),1.18−1.0(m,4H)。LCMS:343.2[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、工程1における(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体7)及び(6−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸を使用して、中間体8について記載の手順に従って調製した。LCMS:590.3[M+H]+。
(S)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、工程1における(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体7)及び(4−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸を使用して、中間体8について記載の手順に従って調製した。LCMS:653.20[M+H]+。
25℃のN,N−ジメチルホルムアミド(0.1〜0.5M、DMF中の第二級アミンの初期濃度は、溶解度に基づいて0.1M〜0.5Mと異なる)中対応する第二級アミン(A)(1当量)の溶液に、純N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3−6当量、過剰なN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを使用したか、又はN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンの代わりにトリメチルアミンを使用した)を添加し、その後、対応するアルキル化剤(B)(1.0〜1.1当量、好ましくは1当量のアルキル化剤を使用して、過剰アルキル化を最小限に抑えた)を一度に添加した。混合物を、室温で6〜24時間撹拌した(所望の場合、混合物を50℃で加熱した)。完了次第(LCMSにより判定)、混合物を、1)回転蒸発器上で直接濃縮して粗混合物を得て、これを、更に精製することなく、次の工程で使用したか、又は2)シリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン中メタノールで溶出するか、又はRP−C18カラ
ム上で精製し、0.1%ギ酸の存在下で、水中アセトニトリルで溶出して、所望の式(I)の化合物を得たかのいずれかであった。
ジクロロメタン:トリフルオロ酢酸:水(3:1:0.5、0.05又は0.5M、出発材料の溶解度に基づいて条件が異なり、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸の混合物をいくつかの調製物で使用した)中保護されたインダゾール(トリチル又はTHP)(C)(1当量)の溶液を25℃で一晩撹拌した。完了次第(LCMSにより判定)、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(又は酢酸エチル若しくは酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合物で抽出した)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(D)を得た。その後、粗生成物(D)に、1)0〜100%(メタノール中0〜10% 7Mアンモニア):ジクロロメタンで溶出したシリカゲルカラム上での精製、又は2)0.1%ギ酸の存在下で、0〜100%アセトニトリル:水で溶出したRP−C18カラム上での精製のいずれかを行って、純粋な化合物(D)を得た(粗物質をRP−C18 HPLCカラム(又はC−18カートリッジ)上で精製した場合、化合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して遊離塩基化し、ジクロロメタン、酢酸エチル、又は酢酸エチル:THF混合物のいずれかで抽出した)。
化合物(D)を好適な溶媒中に溶解し(0.1〜0.5M、ジクロロメタン、メタノール、又はi−プロピルアルコール、いくつかの場合、約10%メタノールを添加した後に、塩酸を添加した)、0℃に冷却した。塩酸(1〜3当量、ジエチルエーテル中2.0M)を、シリンジを用いて添加した。沈殿物を0℃で5〜10分間撹拌した。過剰な溶媒(複数可)及び塩酸を、回転蒸発器を使用して0℃で除去した。生成物を乾燥させて、対応
する塩酸塩を得た(塩酸塩の当量を1H NMR分析により判定した)。
2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体4)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6、80℃、HCl塩)δ 13.09(s,1H),10.17(s,0.5H),8.74(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.22(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.00−7.98(m,2H),7.74(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),6.90(dd,J=8.6、0.8Hz,1H),6.28(s,1H),5.35(p,J=6.2Hz,1H),4.21(s,2H),3.93(s,6H),3.74−3.68(m,3H),3.32−3.21(m,3H),2.64−2.57(m,3H),2.33−2.22(m,3H),2.14−2.05(m,1H),1.36(d,J=6.1Hz,6H)。LCMS:672.3[M+H]+。
2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
表題化合物を、2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(中間体3)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(中間体32)を使用して、一般手順Aに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.83(s,1H),8.70(d,J=2.32Hz,1H),8.42(s,1H),8.19(dd,J=8.56,2.45Hz,1H),7.83(d,J=8.80Hz,2H),7.40(d,J=8.93Hz,1H),7.01(d,J=8.93Hz,2H),6.86(d,J=9.00Hz,2H),6.80(s,1H),5.26−5.35(m,1H),3.88(s,3H),3.72(br s,2H),3.59(br s,2H),3.31−3.36(m,5H),3.12−3.28(m,5H),2.64−2.74(m,2H),2.53−2.64(m,2H),1.90−2.06(m,2H),1.76−1.89(m,2H),1.32(d,J=6.11Hz,6H)。LCMS:661.40[M+H]+。
2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体4)及
び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(中間体32)を使用して、一般手順A及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6、80℃、HCl塩)δ 13.04(s,1H),8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.20(dd,J=8.6、2.5Hz,1H),8.14(d,J=1.9Hz,1H),7.86−7.84(m,2H),7.74(dd,J=9.0、2.0Hz,1H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),7.01−6.97(m,2H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),5.39−5.30(m,1H),3.96−3.87(m,4H),3.69(br s,4H),3.39(s,2H),3.27(br s,4H),3.10−3.09(2H),2.97−2.92(m,1H),2.85(d,J=9.0Hz,1H),2.74(d,J=9.0Hz,1H),2.63−2.57(m,1H),2.28−2.11(m,2H),1.85−1.79(m,1H),1.36(d,J=6.1Hz,6H)。LCMS:675.3[M+H]+。
2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン
表題化合物を、2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(中間体3)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順Aに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6、80℃)δ 12.63(s,1H),8.70(d,J=2.20Hz,1H),8.44(s,1H),8.19(dd,J=8.68,2.32Hz,1H),7.94−7.99(m,2H),7.52(d,J=8.31Hz,2H),7.41(d,J=8.93Hz,1H),6.81−6.93(m,3H),6.26(br s,1H),5.33(五重線、J=6.17Hz,1H),4.09−4.36(m,2H),3.93(s,3H),3.76(br s,2H),3.26−3.43(m,6H),2.59−2.81(m,6H),1.94−2.09(m,2H),1.79−1.94(m,2H),1.34(d,J=6.12Hz,6H)。LCMS:658.40[M+H]+。
7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−オン
表題化合物を、7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−オン(中間体12)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順Aに従って調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.3(br,1H),8.66(s,1H),8.09−8.01(m,4H),7.70(s,1H),7.41−7.39(m,2H),7.13(t,1H),6.77(d,1H),6.10(d,1H),5.36−5.33(m,1H),4.30−4.24(m,1H),3.98(s,3H),3.68−3.66(m,6H),3.10−3.09(m,2H),2.90(m,1H),2.58(m,3H),2.11−2.00(m,8H),1.38(d,6H)。LCMS:686.30[M+H]+。
7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体23)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.10(br,1H),8.62(d,1H),8
.15−8.04(m,4H),7.75−7.68(m,3H),7.52−7.45(m,3H),6.19(d,1H),4.30−4.27(m,2H),3.99(s,3H),3.89−3.82(m,4H),3.55−3.54(m,2H),3.20−3.10(m,2H),2.91−2.80(m,2H),2.67(s,3H),2.60(s,br、1H),2.40−2.38(m,2H),2.30(br,1H),1.95−1.93(m,2H)。LCMS:628.30[M+H]+。
7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、2−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体24)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。LCMS:628.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
(中間体21)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.10(br,1H),8.62(d,1H),8.15−8.04(m,4H),7.75−7.68(m,3H),7.52−7.45(m,3H),6.19(d,1H),4.30−4.27(m,2H),3.99(s,3H),3.89−3.82(m,4H),3.55−3.54(m,2H),3.20−3.10(m,2H),2.91−2.80(m,2H),2.67(s,3H),2.60(s,br、1H),2.40−2.38(m,2H),2.30(br,1H),1.95−1.93(m,2H)。LCMS:628.30[M+H]+。
(R)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(R)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体22)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。LCMS:628.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:DMF中(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)(5g、7.898mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(8.16mL、47.393mmol)、続いて、2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体31)(2.49g、7.898mmol)を室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応完了後、混合物を冷水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(5g、5.47mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.65(d,J=1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),8.06(dd,J=8.8、2.8Hz,1H),7.95−7.93(m,2H),7.54−7.52(m,2H),7.43−7.40(m,1H),7.35−7.27(m
,9H),7.22−7.20(m,6H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.42(d,J=9.6Hz,1H),6.26(s,1H),5.32−5.27(m,1H),4.31−4.02(m,2H),3.91(s,3H),3.84−3.65(m,4H),3.45−3.33(m,2H),2.95−2.73(m,2H),2.66−2.56(m,4H),2.18−1.99(m,3H),1.81−1.73(m,1H),1.31(d,J=6.4Hz,6H)。LCMS:914.52[M+H]+。
工程2:(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:DCM(170mL)中(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(5g、5.47mmol)の撹拌溶液に、TFA(100mL)を0℃で添加した。5分間、混合物を室温に緩徐に加温し、その後、室温で3時間撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(2.64g、3.9mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.12(s,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.21(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.80−7.73(m,1H),7.60−7.51(m,3H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.28(s,1H),5.40−5.28(m,1H),4.33−4.29(m,1H),4.14−4.10(m,1H),3.95−3.82(m,5H),3.81−3.66(m,2H),3.47−3.35(m,2H),2.96−2.90(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.70−2.63(m,4H),2.22−2.08(m,3H),1.87−1.76(m,1H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)。LCMS:672.47[M+H]+。
(R)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(R)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.4−10.3(br,1H),8.74(d,1H),8.15−8.02(m,5H),7.79(m,1H),7.51−7.44(m,3H),6.84(d,1H),6.19(d,1H),5.41−5.38(m,1H),4.27(br,1H),4.00(s,3H),3.90−3.87(m,5H),3.66(m,3H),2.99−2.90(m,2H),2.67−2.61(m,2H),2.46−2.41(m,2H),2.39−2.28(m,1H),2.10−2.00(m,1H),1.42(d,6H)。LCMS:672.30[M+H]+。
(5S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(5S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体10)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順Aに従って調製した。LCMS:688.30[M+H]+。
6−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−オン
表題化合物を、6−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−オン(中間体13)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順Aに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.30(br,1H),8.73(s,1H),8.51(s,1H),8.23−8.21(dd,1H),8.16(s,1H),7.97(d,2H),7.73(d,1H),7.56−7.54(m,2H),6.90(d,1H),6.28(s,1H),6.35−6.32(m,1H),4.19(s,2H),4.10(s,2H),3.92(s,3H),3.92−3.888(m,2H),3.68−3.65(m,2H),3.44−3.36(m,3H),3.36−3.32(m,4H),2.61(s,2H),1.35(d,6H)。LCMS:658.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び1−(4−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−クロロエタノン(中間体37)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 13.30−13.2(br,1H),10.60(br,0.6H),10.30(br,0.4H),8.87(d,1H),8.75(s,1H),8.24−8.21(m,2H),7.99(s,1H),7.95−7.91(m,2H),7.70−7.64(m,3H),6.93(d,1H),6.35(br,1H),5.34−5.31(m,1H),4.60−4.50(m,2H),4.22(br,2H),4.10(br,2H),4.10−3.95(m,2H),3.80−3.78(m,2H),3.77(br,1H),3.40−3.37(m,2H),2.51(br,1H),2.50(br,1H),2.40−2.210(m,4H),1.34(d,6H)。LCMS:658.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−
1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体38)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 13.30(br,1H),10.60(br,0.6H),10.40(br,0.4H),8.75(s,1H),8.54(d,1H),8.24−8.20(m,2H),7.85−7.82(m,3H),7.65−7.54(m,3H),6.92(dd,1H),6.29(s,1H),5.34−5.31(m,1H),4.65−4.50(m,2H),4.10(s,1H),4.09(s,3H),4.09−3.90(m,2H),3.80−3.70(m,2H),3.61−3.60(m,1H),3.45−3.35(m,2H),2.60(s,1H),2.50−2.20(m,4H),1.35(dd,6H)、LCMS:672.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン(中間体33)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。LCMS:674.40[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体36)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 13.35(br,1H),10.50(br,0.6H),10.25(br,0.4H),8.75(s,1H),8.24−8.20(m,2H),7.99−7.96(m,2H),7.73−7.62(m,4H),6.91(dd,1H),6.41(s,1H),5.34−5.32(m,1H),4.65−4.50(m,2H),4.23−4.10(m,5H),3.79−3.78(m,2H),3.61−3.60(m,1H),3.45−3.35(m,2H),2.60(s,1H),2.55(s,3H),2.50−2.40(m,4H),1.35(dd,6H)。LCMS:673.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体35)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。LCMS:702.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体34)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。LCMS:718.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体9)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 14.0(br,1H),10.60(br,0.6H),10.40(br,0.4H),8.90(dd,1H),8.55(s,1H),8.36−8.31(m,3H),7.99(m,2H),7.87−7.85(m,1H),7.76−7.73(m,1H),7.59−7.54(m,2H),6.31(s,1H),4.70−4.60(m,2H),4.21(br,2H),4.14(br,2H),3.93(s,3H),3.82−3.77(m,3H),3.61−3.60(br,1H),3.41−3.39(m,2H),2.70(br,1H),2.60(br,1H),2.40−2.10(m,4H)。LCMS:682.30[M+H]+。
7−ベンジル−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体4)及び(ブロモメチル)ベンゼンを使用して、一般手順Aに従って調製した。LCMS:482.20[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−オキソ−2−(4−(4−(ピリミジン−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
25℃のDMF(2.403mL)中(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(中間体11)(0.2g、0.240mmol)及び2−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン塩酸塩(中間体44)(0.057g、0.240mmol)の混合物に、純N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.126mL、0.721mmol)を添加し、その後、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)(0.085g、0.360mmol)を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。完了次第(LCMSによる)、溶媒を回転蒸発器上で除去して粗物質を得て、これをRP C18 Lunaカラム上で直接精製し、0.1%ギ酸の存在下で、0〜50%アセトニトリル/水で溶出した。画分をプールし、濃縮して、ギ酸塩を得た。この塩を、ジクロロメタン(0.1M)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、2M HCl(3当量、エーテル中2.0M)を添加した。混合物を、回転蒸発器上で濃縮し、乾燥させて、塩酸塩として表題化合物(0.15g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 13.30(br,1H),10.50(br,0.6H),10.40(br,0.4H),8.91(d,2H),8.75(s,1H),8.40(dd,2H),8.24−8.20(m,2H),7.73(m,1H),7.67−7.62(m,3H),7.46−7.44(m,1H),6.92(dd,1H),6.40(br,1H),5.34−5.32(m,1H),4.60−4.50(m,2H),4.23(br,1H),4.15(br,1H),4.10−3.99(m,2H),3.78(br,3H),3.40−3.30(m,2H),2.70(br,1H),2.59(br,1H),2.34−2.20(m,4H),1.34(d,6H)。CMS:669.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(中間体11)及び5−フルオロ−2−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン塩酸塩(中間体45)を使用して、実施例22について記載の手順に従って調製した。LCMS:687.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:4−(3−ヨードビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:−50℃のプロペラン(Et2O中0.23M、85mL、19.44mmol、0.23M)及び4−ヨードピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.5g、17.68mmol)の溶液を、シリンジポンプを使用して、メチルリチウム(Et2O中1.6M、12.15mL、19.44mmol)で処理
した。添加が完了した後、混合物を、徐々に室温に加温し、一晩反応させた。23時間後、反応物を−40℃に冷却し、MeOH(20mL)で処理した。その後、混合物を0℃に加温し、冷H2O(150mL)に添加した。水層を、Et2O(3回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色/オレンジ色の油(2.15g、89%粗収率)を得て、これを静置させて固化させた。粗ヨウ化物を、更に精製することなく、その後の反応で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(s,2H),2.63(t,J=12.8Hz,2H),2.18(s,6H),1.61−1.49(m,3H),1.47(s,9H),1.14−1.03(m,2H)。
工程2:3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸:THF(16.70mL)中4−(3−ヨードビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.26g、3.34mmol)の溶液を−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(Et2O中1.7M、4.13mL、7.01mmol)で液滴処理した。−78℃で30分後、混合物をCO2で5分間処理し、その後、室温に加温した。室温で20分後、反応をH2Oでクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。水層を氷浴中で冷却し、1M HCl水溶液で慎重に酸性化し、DCM(3回)で抽出した。酸性化後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油として所望の化合物(0.90g、91%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.14(br s,2H),2.68−2.59(m,2H),1.90(s,6H),1.60−1.48(m,3H),1.45(s,9H),1.11−1.02(m,2H)。LCMS:196.10[M+H]+。
工程3:4−(3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:DMF(22.57mL)中3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(1g、3.39mmol)の溶液を、DIPEA(2.54mL、14.56mmol)及びHATU(1.931g、5.08mmol)で処理した。20分後、固体塩化アンモニウム(0.362g、6.77mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。3時間後、水を添加し、混合物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物(299.0mg、30%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.50(s,1H),5.31(s,1H),4.14(d,J=13.2Hz,2H),2.63(t,J=12.8Hz,2H),1.86(s,6H),1.61−1.45(m,3H),1.45(s,9H),1.12−1.02(m,2H)。)。LCMS:195.10[M+H]+ 。
工程4:4−(3−(イミノ(メトキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:4−(3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.510mmol)の溶液を、室温のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(83mg、0.560mmol)で処理した。反応物を65℃に加熱した。45分後、1H NMR分析により、反応が約50%完了したように見えた(出発アミドの消失により認められる)。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.5当量、83mg、0.560mmol)を更に添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物を真空内で濃縮して、黄色の油として粗生成物を得た。粗イミド酸塩をその後の反応に使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.21(s,3H),4.13(s,2H),2.62(t,J=12.8Hz,2H),2.08(s,6H),1.61−1.49(m,3H),1.45(s,9H),1.07(qd,J=12.7,4.1Hz,2H)。
工程5:4−(3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン:0℃のピリジン(2.55mL)中4−(3−(イミノ(メトキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.157g、0.510mmol)の溶液を、1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(0.083mL、0.561mmol)で処理し、混合物を室温に加温した。75分後、1H NMR分析により、出発イミド酸塩が消費されたことが明らかになった。混合物を真空内で濃縮して、茶色の油を得た。ギ酸(2.55mL)を粗生成物に添加し、混合物を105℃(外部温度)に加熱した。90分後、混合物を真空内で濃縮した。粗生成物を、RP−C18カラム(H2O:CH3CN、0.1%ギ酸)上で精製し、その後、HCl(Et2O中2M)と塩交換して、白色の固体としてHCl塩としての生成物(41mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),3.87(s,3H),3.43−3.39(m,2H),2.98(td,J=13.0,3.0Hz,2H),2.01(s,6H),1.92−1.87(m,2H),1.80(tt,J=11.9,3.7Hz,1H),1.47−1.36(m,2H)。LCMS:233.10[M+H]+ 。
工程6:(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:表題化合物を、工程5の(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(中間体11)及び4−(3−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ピペリジンを使用して、実施例22について記載の手順に従って調製した。LCMS:664.40[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−オキソ−2−(5−(ピリミジン−2−イル)−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル)エチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(中間体11)及び5−(ピリミジン−2−イル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン塩酸塩(中間体43)を使用して、実施例22について記載の手順に従って調製した。LCMS:670.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(中間体11)及び4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン二塩酸塩(中間体46)を使用して、実施例22について記載の手順に従って調製した。LCMS:671.40[M+H]+。
((S)−7−(2−(4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸(中間体11)4−フルオロ−4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩(中間体47)を使用して、実施例22について記載の手順に従って調製した。LCMS:692.30[M+H
]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(6−オキソ−7−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)酢酸及び5−フルオロ−2−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン塩酸塩(中間体45)を使用して、実施例22について記載の手順に従って調製した。LCMS:697.20[M+H]+。
(S)−2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体8)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 13.35(br,1H),10.50(br,0.6H),10.30(br,0.4H),8.53(s,1H),8.
20(s,1H),8.02−7.97(m,4H),7.76−7.63(m,1H),7.58−7.54(m,3H),7.40−7.35(m,2H),6.31(s,1H),4.64−4.63(m,2H),4.21(br,2H),4.14(br,2H),3.94(s,3H),3.78−3.77(m,3H),3.61−3.60(br,1H),3.41−3.40(m,2H),2.73(br,1H),2.60(br,1H),2.40−2.10(m,4H)。LCMS:631.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−イソプロポキシピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−イソプロポキシピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体15)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 13.70(br,1H),10.55(br,0.6H),10.40(br,0.4H),8.54(s,1H),8.30−8.26(m,2H),8.00−7.97(m,2H),7.77−7.68(m,2H),7.59−7.54(m,3H),7.24−7.23(m,1H),6.31(s,1H),5.35−5.33(m,1H),4.70−4.60(m,2H),4.21(br,2H),4.13(br,2H),3.93(s,3H),3.80−3.77(m,2H),3.61−3.60(br,1H),3.45−3.30(m,2H),2.70(br,1H),2.60(br,1H),2.40−2.10(m,4H),1.35(dd,6H)。LCMS:672.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体14)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.10(br s,1H),8.65(s,1H),8.54(s,1H),8.09−8.06(m,3H),7.93−7.83(m,3H),7.53−7.46(m,3H),6.19−6.14(d,1H),4.27(s,2H),4.00(s,3H),3.91−3.81(m,4H),3.55−3.41(m,2H),3.14−3.05(m,2H),2.98−2.61(m,4H),2.44−2.37(m,2H),2.25−2.20(m,1H),1.94−1.92(m,1H)。LCMS 632.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(中間体32)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 13.30(s,1H),10.80(br
,0.6H),10.40(br,0.4H),8.99(s,1H),8.75(d,1H),8.22(dd,2H),7.96−7.93(m,2H),7.65−7.62(m,2H),7.17−7.15(m,2H),6.93(d,1H),5.35−5.20(m,1H),4.60−4.59(m,2H),4.05−3.95(m,2H),3.94(s,3H),3.82−3.77(m,1H),3.70(br,2H),3.57−3.56(m,2H),3.47−3.33(m,7H),2.45−2.33(m,2H),2.29−2.16(m,2H),1.34(dd,6H)。LCMS:675.40[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−モルホリノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体17)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6−HCl塩)δ 12.30(s,1H),10.60(br,0.6H),10.30(br,0.4H),8.57(s,1H),8.00−7.97(m,2H),7.90(s,1H),7.64−7.54(m,3H),7.42−7.39(m,1H),6.31(s,1H),4.62−4.61(m,2H),4.20(br,1H),4.13(br,1H),3.93(s,3H),3.93−3.90(m,2H),3.89−3.80(m,7H),3.60(br,1H),3.45−3.35(m,1H),3.30−3.29(m,5H),2.67(br,1H),2.57(br,1H),2.40−2.32(m,4H)。LCMS 622.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体16)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。LCMS 682.30[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(中間体49)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.27(s,1H),8.72(dd,J=6.8,2.4Hz,2H),8.46(s,1H),8.21(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.77(dd,J=9.6、2.0Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),6.96−6.87(m,2H),5.36−5.29(m,1H),3.93−3.89(m,5H),3.68−3.58(m,8H),3.38(br
s,2H),2.93(br s,1H),2.86−2.84(m,1H),2.6
7−2.64(m,2H),2.22−2.09(m,3H),1.82−1.79(m,1H),1.34(d,J=6.4Hz,6H)。LCMS:675.43[M+H]+。
(S)−2−(1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:(R)−7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル:メタノール(10mL)中(R)−7−(3−ヨード−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(中間体7)(330mg、0.435mmol)の撹拌溶液に、10%湿潤Pd/C(100mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気(60psi)下で、室温で16時間撹拌した。混合物を、Celiteを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として表題化合物(150mg、0.384mmol、88%収率)を得た。LCMS:391.3[M+H]+。
工程2:(S)−2−(1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:メタノール(10mL)中(R)−7−(1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸ベンジル(150mg、0.384mmol)の撹拌溶液に、10%湿潤Pd/C(100mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気(60psi)下で、室温で16時間撹拌した。混合物を、Celiteを通して濾過し、有機画分を濃縮して、灰白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.06(br
s,1H),8.05(s,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.77(dd,J=1.8,9.2Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),
3.83(br t,J=7.2Hz,2H),3.60(s,1H),2.94−2.81(m,4H),2.01−1.99(m,3H),189−1.80(m,1H)。LCMS:257.1[M+H]+。
工程3:(S)−2−(1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン:室温のDMF(5mL)中(S)−2−(1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(80mg、0.312mmol)の撹拌溶液に、2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体31)(99mg、0.312mmol)及びDIPEA(241.4mg、1.87mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応完了後、水を添加した。混合物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ギ酸水溶液(0.1%)中40%アセトニトリルを使用してReveleris C−18逆相カラムにより精製して、表題化合物(60mg、0.111mmol、36%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.07(br s,1H),8.51(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.88(br d,J=3.4Hz,1H),7.77−7.72(m,1H),7.58−7.52(m,3H),6.29(br s,1H),4.25−4.13(m,2H),3.93−3.81(m,6H),3.71(ddd,J=6.1,12.1,18.0Hz,2H),3.12(br
s,4H),2.68−2.44(m,3H),2.31−2.13(m,3H),1.97(br s,1H)。LCMS:537.3[M+H]+。
(S)−5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
表題化合物を、(S)−5−(1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル塩酸塩(中間体27)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(中間体32)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.18(s,1H),8.42(s,1H),8.01−7.97(m,2H),7.85−7.82(m,2H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,1H),3.95−3.88(m,5H),3.72−3.60(m,4H),3.38−3.20(m,6H),2.96−2.91(m,1H),2.84−2.82(m,1H),2.91−2.81(m,1H),2.65−2.62(m,2H),2.20−2.11(m,4H),1.85−1.75(m,1H)。LCMS:565.38[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体18)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.64(s,1H),8.67(d,J=4.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.99−7.83(m,4H),
7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.58−7.51(m,2H),6.28(br s,1H),4.31(br s,1H),4.13(d,J=4.9Hz,1H),3.98−3.85(m,5H),3.85−3.68(m,2H),3.55−3.35(br d,J=11.7Hz,2H),3.01−2.82(m,2H),2.76−2.53(m,4H),2.30−2.09(m,3H),1.83(br s,1H),1.52−1.42(br d,J=5.9Hz,4H)。LCMS:722.38[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体19)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.73(s,1H),8.79(br d,J=4.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J=4.9Hz,1H),7.95(br d,J=8.3Hz,2H),7.85(br t,J=7.3Hz,1H),7.68(d,J=9.3Hz,1H),7.59−7.50(m,2H),6.29(br s,1H),4.38−4.25(m,1H),4.13(br d,J=6.8Hz,1H),3.92(s,5H),3.81−3.68(m,1H),3.53−3.34(m,2H),3.04−2.79(m,3H),2.73−2.57(m,2H),2.29−1.96(m,8H),1.88−1.74(m,1H)。LCMS:678.31[M+H]+。
(S)−2−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体20)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.75(s,1H),8.81(br d,J=4.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.32−8.20(m,2H),8.16(br d,J=4.9Hz,1H),7.96(br d,J=7.9Hz,2H),7.86(br t,J=7.9Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.54(br d,J=7.9Hz,2H),7.06(t,J=55Hz,1H),6.29(br s,1H),4.39−4.05(m,2H),4.00−3.85(br m,5H),3.85−3.62(m,2H),3.52−3.36(m,2H),3.02−2.80(m,2H),2.65−2.55(br m,4H),2.30−2.05(br m,3H),1.90−1.62(br m,1H)。LCMS:664.38[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体9)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体38)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製
した。LCMS:682.30[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体9)及び2−クロロ−1−(4−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(中間体36)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。LCMS:683.20[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体9)及び2−クロロ−1−(4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体48)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。LCMS:683.30[M+H]+。
(S)−2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体26)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(中間体32)を使用して、一般手順Aに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.53(s,1H),8.42(s,1H),7.89−7.81(m,3H),7.66(dd,J=1.7,9.0Hz,1H),7.42(d,J=9.3Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.86−3.79(m,2H),3.72(br s,2H),3.61(br s,2H),3.39(br s,2H),3.30−3.15(m,5H),2.94(br d,J=5.4Hz,1H),2.84(br d,J=8.8Hz,1H),2.69−2.59(m,1H),2.28−2.03(m,4H),1.85−1.75(m,1H),1.02−0.88(m,4H)。LCMS:580.40[M+H]+。
(S)−2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体26)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)
−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順Aに従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.53(s,1H),8.51(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.87(br d,J=8.4Hz,1H),7.66(br d,J=9.2Hz,1H),7.55(br d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),6.29(br s,1H),4.31(br s,1H),4.15(br s,1H),3.92(s,3H),3.88−3.69(m,4H),3.52−3.37(m,2H),2.99−2.78(m,3H),2.74−2.56(m,3H),2.30−2.09(m,4H),1.82(m,1H),1.01−0.88(m,4H)。LCMS:577.40[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体50)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.25(s,1H),8.73(d,J=2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.22(dd,J=2.6、8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(br d,J=7.7Hz,2H),7.77(br d,J=9.2Hz,1H),7.56(br dd,J=8.8,12.5Hz,3H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.29(br s,1H),5.33(td,J=6.0,12.3Hz,1H),4.35−4.08(m,4H),4.00−3.63(m,4H),3.40(br d,J=11.7Hz,2H),3.02−2.80(m,2H),2.74−2.55(m,4H),2.32−2.03(m,3H),1.81(br s,1H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.34(d,J=6.2Hz,6H)。LCMS:686.43[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル
)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体51)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.27(s,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.22(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(br
d,J=8.3Hz,2H),7.76(br t,J=6.8Hz,1H),7.62−7.52(m,3H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.29(br s,1H),5.33(td,J=6.1,12.2Hz,1H),5.00(t,J=5.1Hz,1H),4.25(br t,J=5.4Hz,3H),4.14(br s,1H),3.91(br d,J=7.3Hz,2H),3.83−3.62(m,8H),3.00(br s,3H),2.73−2.57(m,1H),2.30−2.09(m,3H),1.89(br d,J=15.7Hz,1H),1.34(d,J=6.4Hz,6H)。LCMS:702.44[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体25)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.94(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),8.01−7.92(m,4H),7.82−7.73(m,1H),7.53(br t,J=9.4Hz,3H),6.29(br s,1H),4.30(br s,1H),4.14(br s,1H),3.93(d,J=5.1Hz,8H),3.80−3.62(m,2H),3.45(br s,2H),3.04−2.81(m,2H),2.76−2.54(m,4H),2.30−2.05(m,3H),1.85(br d,J=7.0Hz,1H)。LCMS:617.41[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体52)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.24(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.22(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(br d,J=8.3Hz,2H),7.76(br t,J=6.8Hz,1H),7.56(br dd,J=8.8,15.2Hz,3H),6.89(br d,J=8.8Hz,1H),6.29(br s,1H),5.33(td,J=5.9,12.1Hz,1H),4.38(t,J=5.1Hz,2H),4.31(br d,J=8.3Hz,1H),4.13(br s,1H),3.97−3.83(m,2H),3.81−3.61(m,5H),3.40(br d,J=11.7Hz,3H),3.25(s,3H),3.00−2.76(m,2H),2.65(br d,J=16.6Hz,2H),2.27−2.03(m,3H),1.81(br dd,J=6.1,12.0Hz,1H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)。LCMS:716.47[
M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体53)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.21(s,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.21(d,J=8.8,2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,2H),7.78−7.74(m,1H),7.56−7.52(m,3H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.28(s,1H),5.38−5.30(m,1H),4.30−4.12(m,2H),3.95−3.60(m,5H),3.55−3.40(m,2H),3.00−2.80(m,3H),2.65−2.50(m,2H),2.25−2.10(m,4H),1.85−1.75(m,1H),1.33(d,6H),1.15−1.02(m,4H)。LCMS:698.48[M+H]+。
(S)−5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
表題化合物を、(S)−5−(1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル塩酸塩(中間体27)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 14.36(s,1H),8.50(s,1H),8.01−7.95(m,4H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),6.29(br s,1H),4.35−4.27(m,1H),4.35−4.27(m,1H),4.14−4.10(m,1H),3.92−3.67(m,7H),3.48−3.38(m,2H),2.98−2.80(m,3H),2.72−2.60(m,3H),2.25−2.08(m,3H),1.87−1.76(m,1H)。LCMS:562.41[M+H]+。
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体29)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.60(br s,1H),8.51(s,1H),8.02−7.95(m,3H),7.85−7.75(m,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.59−7.53(m,2H),7.33(bt,J=54.0Hz,1H),6.28(s,1H),4.30−4.12(m,2H),3.92(s,3H),3.90−3.70(m,4H),3.45−3.38(m,2H
),2.99−2.80(m,2H),2.75−2.55(m,3H),2.28−2.10(m,4H),1.90−1.75(m,1H)。LCMS:587.42[M+H]+。
(S)−2−(3−(エチルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体28)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.34(s,1H),8.51(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.78(s,1H),7.65−7.50(m,3H),7.21(d,J=9.3Hz,1H),6.28(br s,1H),5.87−5.82(m,1H),4.29(br s,1H),4.13(br d,J=6.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.83−3.67(m,5H),3.57−3.37(m,2H),3.28−3.21(m,2H),3.04−2.80(m,3H),2.64(br d,J=19.6Hz,2H),2.26−2.04(m,3H),1.81(br s,1H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS:580.34[M+H]+。
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体48)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.25(s,1H),8.74(d,1H),8.22(dd,1H),8.16(d,1H),8.07−8.03(m,2H),7.76−7.68(m,3H),7.58(d,1H),6.89(d,1H),6.42(s,1H),5.32(m,1H),4.30(br,1H),4.10(q,1H),3.91−3.89(m,3H),3.75−3.60(m,2H),3.39−3.30(m,3H),2.90−2.80(m,2H),2.70−2.60(m,2H),2.42(s,3H),2.20−2.15(m,3H),1.80−1.75(m,1H),1.34(d,6H)。
(S)−7−(2−(4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−
1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体39)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.26(s,1H),8.74(d,1H),8.55(s,1H),8.22(dd,1H),8.16(s,1H),7.80−7.70(m,2H),7.70−7.66(m,1H),7.60−7.58(d,1H),7.48(t,1H),6.90(d,1H),6.12(br,1H),5.33(m,1H),4.30(br,1H),4.13(br,1H),3.93(s,3H),3.90−3.88(m,2H),3.88(m,2H),3.42−3.40(m,2H),2.95−2.85(m,2H),2.67−2.52(m,4H),2.21−2.19(m,3H),1.85−1.80(m,1H),1.34(d,6H)。
(S)−7−(2−(4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体5)及び2−クロロ−1−(4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体40)を使用して、一般手順A、B、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.25(s,1H),8.74(d,1H),8.56(s,1H),8.22(dd,1H),8.15(s,1H),7.96(t,1H),7.77(m,1H),7.59(d,1H),7.42−7.39(m,2H),6.90(d,1H),6.39(br,1H),5.33(m,1H),4.30(br,1H),4.10(br,1H),3.94(s,3H),3.91−3.88(m,2H),3.80−3.75(m,2H),3.43−3.39(m,2H),2.83−2.81(m,2H),2.62−2.51(m,4H),2.21−2.17(m,3H),1.85−1.80(m,1H),1.34(d,6H)。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)
−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体54)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.74(br s,1H),10.53(br s,0.60H),10.30(br s,0.40H),9.14(s,1H),8.68(br s,1H),8.52(s,1H),8.21(s,1H),7.98(m,2H),7.98−7.78(m,2H),7.72−7.69(m,1H),7.60−7.52(m,2H),7.28−7.11(m,1H),6.30(s,1H),4.64−4.53(m,2H),4.20(s,1H),4.13(s,1H),4.12−3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.82−3.75(m,4H),3.32−2.83(m,4H),2.71(s,3H),2.68−2.63(m,2H),2.35−2.25(m,2H),2.21−2.06(m,1H)。LCMS:628.3[M+H]+。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
表題化合物を、(S)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(中間体55)及び2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4
−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタン−1−オン(中間体31)を使用して、一般手順A及びBに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.56(br s,1H),8.51(s,1H),8.25−8.23(m,3H),8.08−8.05(m,2H),7.97−7.95(m,2H),7.83(m,1H),7.65(d,1H),7.57−7.54(m,2H),6.29(s,1H),4.26−4.24(m,1H),4.15−4.11(m,1H),3.92(s,3H),3.92−3.87(m,2H),8.80−8.65(m,2H),3.47−3.37(m,2H),3.28(s,3H),2.99−2.90(m,1H),2.87−2.82(m,1H),2.69−2.55(m,2H),2.23−2.10(m,4H),1.85−1.83(m,2H)。LCMS:691.10[M+H]+。
式(I)の化合物
いくつかの化合物について、前述の合成は例示であり、式(I)の更なる化合物を調製するための出発点として使用することができる。式(I)の更なる化合物の例を以下に示す。これらの化合物を、本明細書に図示及び記載されている合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の修正点を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができ、全てのかかる修正点及び代替経路は、特許請求の範囲内である。
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−7−(2−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(5S)−2−(3−(6−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−4−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−4−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−5−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−(3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−5−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル、
(S)−5−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
(S)−2−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−5−(4−(1−(2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−4−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリ
ジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−3−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−4−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−5−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−3−メチル−5−(4−(1−(2−(7−(3−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−3−メチル−5−(4−(1−(2−(7−(3−モルホリノ−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−3−メチル−5−(4−(1−(2−(6−オキソ−7−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−5−(4−(1−(2−(7−(3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、及び
(S)−5−(4−(1−(2−(7−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン。
活性ERK1及びERK2キナーゼアッセイ
活性化ERK1及びERK2活性を以下のように移動度シフトアッセイ(MSA)形式で判定した。化合物及びキナーゼ溶液をアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.01%Triton X−100、2mM DTT、pH7.5)で調製し、混合し、室温で30分間インキュベートした。その後、ERK1及びERK2を、Fl−基質、ATP、及び金属溶液の添加により活性化し、室温で1時間インキュベートした。1時間後、反応を70mLのTermination Buffer(QuickScout Screening Assist MSA、Carna Biosciences)のウェルへの添加により終了させた。反応混合物をLabChip(商標)システム(PerkinElmer)に供し、生成物及び基質ペプチドピークを分離し、分析し、定量化した。キナーゼ反応を、生成物(P)及び基質(S)ペプチドのピーク高さから計算した生成物比(P/(P+S))によって評価する。
ERK及びRSK標的結合バイオマーカー(pERK及びpRSKウエスタンブロット)プロトコル
BRAF突然変異体黒色腫細胞A375を、10cmディッシュ当たりおよそ1×106細胞で成長培地(RPMI 1640、10%FBS、非必須アミノ酸及びグルタミン)にプレーティングする。翌日、培地を取り除き、無血清培地(RPMI 1640、0.1%FBS、非必須アミノ酸及びグルタミン)と取り換え、一晩インキュベートさせる。翌日、無血清培地を取り除き、化合物を含有する新鮮な無血清培地と取り換える。薬物療法の典型的な濃度は、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、及び1nMであり、DMSOの最終濃度は、0.1%である。対照は、0.1%の最終濃度のDMSOのみを有する1つのプレート及び10nMの最終濃度の化合物対照で処理した別のプレートを含む。細胞を24時間処理する。細胞収集時、細胞を擦り取って直接培地内に入れ、1800rpmで沈降させて、浮遊している死細胞又は瀕死の細胞も捕捉する。5mLのPBSで1回の洗浄を行い、細胞ペレットを凍結させるか、又は溶解緩衝液中に即座に溶解させる。溶解物のタンパク質濃度を、Pierce BCAタンパク質アッセイキットを使用して判定し、全細胞溶解物の50μgを15ウェルの1.5mm幅トリスグ
リシンゲルの各レーンに装填する。色素がゲルから流出するまで、ゲルを125ボルトの定電圧で泳動させる。これらを、Invitrogen移動装置を使用してニトロセルロース膜上に25ボルトで2時間にわたって移す。ニトロセルロース膜を、TBS/Tween中5%(重量/体積)無脂肪粉乳タンパク質中で、室温で30分間ブロックする。ブロットを、抗RSK抗体又は抗ERK抗体とともにインキュベートする。ニトロセルロース膜を、50mLのTBS/Tween中で勢いよく振動させながら、10分間にわたって3回洗浄し、その後、HRPx標識二次抗体とともに室温で1時間インキュベートする。二次抗体を、TBS/Tween中2%無脂肪粉乳タンパク質中に希釈する。
増殖アッセイ
A375(黒色腫)、Colo−205(結腸癌)、Miapaca(膵臓)、HPAFII(膵臓)、sNF02.0(神経線維腫症1型)、sNF96.2(神経線維腫症1型)、及び8505(甲状腺)細胞を成長させ、100U/mLペニシリン−ストレプトマイシン及び10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640培地中で維持した。細胞を、96ウェル不透明壁付き透明底プレート内の成長培地内に入れ、CO2インキュベータ内で一晩インキュベートした後に処理した。細胞を、DMSO中に希釈した化合物で処理し、10点3倍連続希釈を行った。プレートを、37℃、5%CO2に置き、3日間インキュベートした。プレートを、短時間(2分間)振盪し、室温で10分間インキュベートさせた後に、100μLのCellTiter−Glo試薬(Promega)をアッセイプレートに添加してそれらを現像した。プレートの底部に白色のバックシールを貼り付け、発光を、Flexstation3(発光、積分時間500ミリ秒の設定)を用いて記録した。
Claims (24)
- 式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R1が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたC−カルボキシ、任意に置換されたN−アミド、任意に置換された尿素、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたハロアルキル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−(CR1a1R1a2)q−R1bからなる群から選択され、式中、qが、1、2、3、4、5、又は6であり、各R1a1及び各R1a2が独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり、R1bが、ヒドロキシ、任意に置換されたN−アミド、任意に置換されたN−スルフィンアミド、任意に置換されたN−スルホンアミド、任意に置換された尿素、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、
Y1、Y2、及びY3が独立して、C又はNであるが、但し、
Y1がCである場合、R2aが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、Y1がNである場合、R2aが不在であることを条件とし、
Y2がCである場合、R2bが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、Y2がNである場合、R2bが不在であることを条件とし、
Y3がCである場合、R2cが、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたスルフェニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、及び任意に置換された二置換アミノ基からなる群から選択され、Y3がNである場合、R2cが不在であることを条件とし、
各R3a、各R3b、R3c、R3d、各R3e、各R3f、R3g、R3h、R3i、及びR3jが独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたN−アミド、任意に置換されたC−カルボキシ、任意に置換されたオキシム、任意に置換されたアシルヒドロゾン、任意に置換されたスルフェニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニル、アミノ、任意に置換された一置換アミノ基、任意に置換された二置換アミノ基、及び−(CH2)r−R3kからなる群から選択され、式中、rが、1、2、3、4、5、又は6であり、R3kが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたスルフェニル、及び任意に置換されたヒドラジンからなる群から選択され、
各R4a及び各R4bが独立して、水素、重水素、又は任意に置換されたアルキルであり、
R5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
R5b及びR5cが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、R5a、R5e、R5f、
R5g、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
R5f及びR5gが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、R5a、R5b、R5c、R5e、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
R5b及びR5cが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、R5f及びR5gが一緒になって、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、R5a、R5e、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択されるか、あるいは
R5b及びR5gがY5を介して結合され、ここで、Y5が(CR5iR5j)sであり、式中、sが、1、2、又は3であり、各R5i及び各R5jが独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり、R5a、R5c、R5e、R5f、及びR5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択され、あるいは
R5c及びR5eが、Y6を介して結合され、ここで、Y6が(CR5kR5l)tであり、式中、tが、1、2、又は3であり、各R5j及び各R5lが独立して、水素、ハロゲン、又は非置換アルキルであり、R5a、R5b、R5f、R5g及び、R5hが独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択され、
R6が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり、
A1が、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル、任意に置換されたC3〜10シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
X1が、水素、O、又はSであるが、但し、X1が水素である場合、−−−−−−−が単結合であり、X1がO又はSである場合、−−−−−−−が二重結合であることを条件とし、
X2が、O又はSであり、
Y4が、C(Y1a)、C、又はNであり、
Y1aが、水素、ハロゲン、非置換C1〜4アルキル、及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択され、
が、単結合又は二重結合であり、
Y4がC(Y1a)であり、かつ
が単結合である場合、R5dが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択され、
Y4がCであり、かつ
が二重結合である場合、R5dが、不在であり、
Y4がNである場合、
が、単結合であり、R5dが、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル(アルキル)、任意に置換されたアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル(アルキル)、及び任意に置換されたC−カルボキシからなる群から選択され、
mが、0、1、又は2であり、
nが、0、1、又は2であり、
pが、1、2、又は3であり、および
基が任意に置換されている場合、任意に置換された基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、C 3〜6 シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、アジド、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から個別にかつ独立して選択される1つまたは複数の基で置換されたものである、
化合物。 - mが、1又は2であり、nが0又は1であり、並びにR3a、各R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、及びR3jが各々、水素である、請求項
1に記載の化合物。 - X1が、水素であり、−−−−−−−が、単結合である、請求項1又は2に記載の化合物。
- X1が、Oであり、−−−−−−−が、二重結合である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、H、CN、任意に置換されたシクロアルキル、若しくは任意に置換されたシクロアルケニルである、又はR1が、任意に置換されたC4〜8シクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1が、Cであり、R2aが、水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1が、Nであり、R2aが、不在である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2が、Cであり、R2bが、水素であり、Y3が、Cであり、及びR2cが、水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、1であり、R4a及びR4bが各々、水素であり、及びX2が、Oである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Y4が、C(Y1a)であり、
が、単結合であり、並びにR5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及びR5hが各々、水素であり、又は
Y4が、Cであり、
が、二重結合であり、R5dが不在であり、並びにR5a、R5b、R5c、R5e、R5f、R5g、及びR5hが各々、水素である、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - Y4が、Nであり、
が、単結合であり、並びにR5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、及びR5hが各々、水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - A1が、任意に置換されたC3〜10シクロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が、任意に置換されたアリールである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が、任意に置換されたフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- A1が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意に置換されたアリールである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項18に記載の化合物。
-
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。 -
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−7−(2−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(2−(ジフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(5S)−2−(3−(6−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−4−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−4−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−5−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−(3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−5−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル、
(S)−5−(5−(7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
(S)−2−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−5−(4−(1−(2−(7−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−4−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−3−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−4−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−2−メトキシ−5−(5−(7−(2−(4−(4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−1−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾニトリル、
(S)−3−メチル−5−(4−(1−(2−(7−(3−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−3−メチル−5−(4−(1−(2−(7−(3−モルホリノ−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−3−メチル−5−(4−(1−(2−(6−オキソ−7−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−5−(4−(1−(2−(7−(3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(S)−5−(4−(1−(2−(7−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
からなる群から選択される化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌を改善又は治療するための医薬組成物であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌、及び神経線維腫症からなる群から選択される、組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための医薬組成物であって、前記悪性増殖物又は前記腫瘍が、癌に起因し、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌、及び神経線維腫症からなる群から選択される、組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ERK1及び/又はERK2の活性を阻害するための医薬組成物。
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