CN109890827A - 螺环化合物 - Google Patents

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CN109890827A CN201780067175.6A CN201780067175A CN109890827A CN 109890827 A CN109890827 A CN 109890827A CN 201780067175 A CN201780067175 A CN 201780067175A CN 109890827 A CN109890827 A CN 109890827A
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Abstract

本文公开了螺环化合物连同药物组合物以及用本文所述的化合物中的一种或多种缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法。

Description

螺环化合物
以引用方式并入任何优先权申请
在例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地讲，本文公开了螺环化合物连同药物组合物以及其合成方法。本文还公开了用本文所述的一种或多种化合物缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法。
描述
RAS/MAPK途径响应于生长因子结合被激活，并调节多种细胞类型中的细胞生长、分化和存活。该途径的激活通过一系列蛋白磷酸化事件发生，这最终导致ERK(ERK1和/或ERK2)的磷酸化和活化。ERK位于RAS/MAPK途径中的小GTPase RAS和蛋白激酶RAF和MEK的下游。在其被RAS活化之后，RAF磷酸化MEK，所述MEK继而磷酸化ERK。活化的ERK磷酸化控制细胞转录输出的其他底物。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括向患有本文所述的癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的用途。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的方法，所述方法可包括使所述生长物或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药物中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤是起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括在患有本文所述的癌症的受试者中，使恶性生长物或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于缓解或治疗本文所述的癌症，其可包括与恶性生长物或肿瘤接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于缓解或治疗本文所述的癌症的用途，其可包括与恶性生长物或肿瘤接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的其他实施方案涉及用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的方法，所述方法可包括向包括来自本文所述的癌症的癌细胞的样本提供有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的用途。
本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括使用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物抑制ERK1和/或ERK2的活性。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造通过抑制ERK1和/或ERK2的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于通过抑制ERK1和/或ERK2的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的用途。
具体实施方式
对ERK的抑制可在特定类型的癌症治疗中发挥治疗作用。已经表明，RAS/MAPK/ERK途径可通过激活RAS和BRAF中的突变在某些肿瘤中异常激活，并且这种激活与某些癌细胞的生长和病理行为有关。该途径的组成性激活已在人类癌症中观察到，并且与高癌细胞增殖速率相关联。含有BRAF或RAS突变的肿瘤细胞通常取决于所改变的蛋白质对于生长和存活的活性，被称为“癌基因成瘾”现象。所有癌症中的～30％已经报告了RAS的激活突变，其中一些(例如胰腺癌和结肠癌)分别具有～90％和～50％的突变率。在～15％黑素瘤和～30％NSCLCs(非小细胞肺癌)中鉴定出RAS突变。已在50-70％的恶性黑素瘤中鉴定出BRAF体细胞突变，其中所有突变均在激酶结构域内，并且单个置换(V600E)占突变的80％。激活BRAF突变也已经记录在多种人类癌症中，包括结直肠癌(～10％)、NSCLC(2-3％)和甲状腺癌(～36％)。突变的高频率使得靶向该途径成为癌症治疗的策略。因此，在这些疾病中，尤其是在晚期、难治性环境中，对改善治疗存在较大未满足的医疗需求。
本文提供了可抑制ERKl的激酶活性和/或ERK2的激酶活性的化合物。本文所述的化合物还可抑制ERKl和ERK2的磷酸化，并且因此可以是ERK抑制剂(例如ERK1抑制剂和/或ERK2抑制剂)。除了抑制RSK的ERK磷酸化之外，本文所述的化合物还可通过经由通过MEK抑制ERK的磷酸化和活化的双重机制有效抑制MAPK信号传导。作为ERK抑制剂，本文所述的化合物可用于缓解和/或治疗多种癌症，诸如肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、起源于间充质的癌、肉瘤、四分体癌、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和神经纤维瘤。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
如本文所用，任何“R”、“Y”或“Z”基团，诸如但不限于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Z1表示可连接到所指示的原子的取代基。此类R、Y和/或Z基团在本文可以一般的方式被称为“R”基团。R基团可以是取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
此外，作为替代方式，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“合在一起”以形成环，则R基团不限于先前所定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟烷基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫代氰酸基、异硫代氰酸基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰氨基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可包含“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这些定义中所描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可以为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被命名为“C1-C4烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的单环烷基基团包括但不绝限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基；桥连的环烷基基团的示例为二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]庚烷、金刚烷基和降冰片基；并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环炔基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子，或者在一个或多个环中含有3至8个原子。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合形式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个、两个、三个或更多个杂原子(即，除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)。杂芳基基团的一个或多个环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在一个或多个环中含有4至14个原子，在一个或多个环中含有5至10个原子，或者在一个或多个环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于本文所述的那些和下列：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合或螺旋的方式接合在一起，如本文关于“环烷基”所述的。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于本文所述的那些和以下：1,3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮、1,2,3-噁二唑-5(2H)-酮、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、1,3-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用根据“取代的”的定义列出的一个或多个取代基代替低级亚烷基基团的一个或多个氢来取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基烷基”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的酰基。示例包括芳基-C(＝O)-(CH2)n-和杂芳基-C(＝O)-(CH2)n-，其中n为在1至6的范围内的整数。
如本文所用，“烷氧基烷基”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的烷氧基基团。示例包括C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n为在1至6范围内的整数。
如本文所用，“氨基烷基”是指经由低级亚烷基基团作为取代基连接的任选地取代的氨基基团。示例包括H2N(CH2)n-，其中n为在1至6范围内的整数。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟烷基、氯-二氟烷基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟烷基、氯-二氟烷氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤甲磺酰基”基团是指其中每个X为卤素的“X3CSO2-”基团。
“三卤甲磺酰氨”基团是指其中每个X为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“X3CS(O)2N(RA)-”基团。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸根”基团是指“-NCO”基团。
“硫代氰酸根”基团是指“-CNS”基团。
“异硫代氰酸根”基团是指“-NCS”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“脲”基团是指其中R可以为氢或者烷基，并且RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“N(R)-C(＝O)-NRARB”基团。脲可以是取代的或未取代的。
“肟”基团是指其中RA可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝N-OH)RA”。肟可以是取代的或未取代的。
“酰基腙”是指“-C(＝N-NH-酰基)-RA.”，其中酰基部分具有如本文对于“酰基”所提供的结构，并且RA可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。酰基腙可以是取代的或未取代的。
“肼”基团是指“-NHNRARB”，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。肼可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
如本文所用，除非另外指明，否则指示单键或双键。
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
如本文所用，术语“保护基团(protecting group)”和“保护基团(protectinggroups)”(以及缩写“PG”)是指添加到分子中以便防止分子中的现有基团经历不期望的化学反应的任何原子或原子基团。保护基团部分的示例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，1999，和J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press，1973中，上述两者出于公开适宜保护基团的限制性目的，以引用方式并入本文。保护基团部分可以以这样的方式选择，使得它们对于某些反应条件是稳定的并且易于使用本领域已知的方法在方便的阶段除去。保护基团的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基、或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧羰基(例如苄氧羰基)；取代的甲基醚(例如甲氧基甲醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸根(例如，甲氧基甲基碳酸根)；磺酸根(例如甲苯磺酸根或甲磺酸根)；无环缩酮(例如，二甲基缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧戊环、以及本文所述的那些)；无环缩醛；环状缩醛(例如，本文所述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基团(例如三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三甲苯基(TMTr)；以及本文所述的那些)。
如本文所用，术语“离去基团”(以及缩写“LG”)是指在化学反应中能够被另一个原子或部分置换的任何原子或部分。更具体地讲，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中置换的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”是为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的示例包括但不限于甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸酯和卤素(例如，I、Br和Cl)。离去基团的非限制性特性和示例可见于例如Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328-331页；Introduction to Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock(1981)，第169-171页；和OrganicChemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398和408页中；所有这些专利均出于公开离去基团的特性和示例的限制性目的，以引用方式并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或不可用于特定实施方案中的替代或另外的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所述的步骤，但可包括另外的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。同样，除非上下文中另外指明，否则用连接词“和”连接的一组项目不应被理解为要求这些项目中的每一个均存在于分组中，而是应被理解为“和/或”。类似地，除非上下文中另外指明，否则用连接词“或”连接的一组项目不应被理解为要求这组项目之间的互斥性，而是应被理解为“和/或”。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求中的任何参考标记不应被理解为限制其范围。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。
同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲，溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
化合物
式(I)
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
在式(I)的各种实施方案中，R1可选自C3-4环烷基、卤代苯基、C1-4烷氧基苯基、C1-4烷氧基卤代苯基、C1-4二烷氧基苯基、卤代吡啶基、C1-4烷氧基吡啶基(例如，异丙氧基吡啶基)、C1-4烷基吡啶基、C3-5环烷氧基吡啶基、甲基苯并噁唑基和四氢吡喃基。在一些实施方案中，R1可为卤代苯基。例如，在一些实施方案中，R1可为氟苯基。在其他实施方案中，R1可为卤代吡啶基。例如，在一些实施方案中，R1可以为氟吡啶基。在一些实施方案中，R1可为异丙氧基吡啶基。在其他实施方案中，R1不为异丙氧基吡啶基。在一些实施方案中，R1可以为C1-4烷氧基吡啶基。例如，在一些实施方案中，R1可以为甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、环丙氧基吡啶基、丁氧基吡啶基或环丁氧基吡啶基。在一些实施方案中，R1可以为C1-4烷基吡啶基。例如，在一些实施方案中，R1可以为甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基或丁基吡啶基。在一些实施方案中，R1可以为甲基苯并噁唑基。在一些实施方案中，R1可以为四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为甲基、氢或氘。例如，在一个实施方案中，R2和R3两者均为氢。在另一个实施方案中，R2为甲基并且R3为氢。在另一个实施方案中，R2和R3两者均为氘。
在式(I)的各种实施方案中，Y1和Y2各自独立地为CH或N。例如，在一个实施方案中，Y1为CH。在另一个实施方案中，Y1为N。在另一个实施方案中，Y2为CH。在另一个实施方案中，Y2为N。
在式(I)的各种实施方案中，Y3为C、CH或N。包括Y3的环结构可包括来自邻近Y3的原子的双键或单键，这取决于Y3是C、CH还是N。例如，在一个实施方案中，当Y3为N时，环结构中的是单键。在另一个实施方案中，当Y3为CH时，环结构中的是单键。在另一个实施方案中，当Y3为C时，环结构中的为双键。
在式(I)的各种实施方案中，Y9和Y10各自独立地为CH或N。例如，在一个实施方案中，Y9为CH。在另一个实施方案中，Y9为N。在另一个实施方案中，Y10为CH。在另一个实施方案中，Y10为N。在式(I)的一个实施方案中，Y9为N并且Y10为CH，如下式(IA)所示：
在式(IA)的各种实施方案中，R1选自卤代苯基、卤代吡啶基、C1-4烷氧基吡啶基、C1-4烷基吡啶基、甲基苯并噁唑基和四氢吡喃基。在式(IA)的各种实施方案中，R2和R3各自独立地为氢或氘。在式(IA)的各种实施方案中，Y1和Y2各自独立地为CH或N。在式(IA)的各种实施方案中，Y3为C、CH或N。在式(IA)中，当Y3为N或CH时，为单键，并且当Y3为C时，为双键。在式(IA)的各种实施方案中，Z1为任选地被羟基取代的C1-3烷基。
在式(I)的各种实施方案中，Z1为任选地被羟基取代的C1-3烷基。例如，在一个实施方案中，Z1为甲基。在另一个实施方案中，Z1为乙基。在另一个实施方案中，Z1为羟乙基。
在各种实施方案中，式(I)和/或式(IA)不表示在国际专利申请PCT/US2016/025345中公开的化合物，所述专利文献全文以引用方式并入本文，包括出于描述式(I)和/或式(IA)不表示的化合物的目的。例如，在一个实施方案中，式(I)和/或式(IA)不表示以下化合物：
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐的示例包括下列：
或前述物质的药学上可接受的盐。
本领域技术人员将认识到，式(IA)、(IA)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(Ij)、(Ik)、(Il)和(Im)的化合物是式(I)的化合物。因此，本文提及的对式(I)定义的变量(诸如R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y9、Y10和Z1)也将被理解为式(IA)、(IA)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(Ij)、(Ik)、(Il)和(Im)的相应变量的定义，反之亦然。
式(I)化合物的示例包括但不限于以下化合物：
或前述物质的药学上可接受的盐。
式(IA)化合物(其也是式(I)的化合物)的示例包括但不限于以下化合物：
或前述物质的药学上可接受的盐。
式(I)化合物的其他示例包括但不限于，下文实施例120中所述的化合物。
式(II)
本文所公开的一些实施方案涉及式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
在式(II)的各种实施方案中，R4为：
甲基噁唑并吡啶基；
二甲基苯并二氧杂环戊烯基；
甲基苯并噁唑基、异丙基苯并噁唑基、甲基吲唑基或甲基苯并异噁唑基；
被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自甲基、C1-4烷氧基、C3-5环烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基、吡咯烷基和-C(＝O)NHCH3；或
被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3。
在式(II)的一个实施方案中，R4为甲基噁唑并吡啶基。在另一个实施方案中，R4为二甲基苯并二氧杂环戊烯基。在另一个实施方案中，R4为甲基苯并噁唑基。在另一个实施方案中，R4为异丙基苯并噁唑基。在另一个实施方案中，R4为甲基吲唑基。在另一个实施方案中，R4为甲基苯并异噁唑基。
在式(II)的一个实施方案中，R4为被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自甲基、C1-4烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基、吡咯烷基和-C(＝O)NHCH3。例如，在一个实施方案中，R4为被一个或两个甲基基团取代的吡啶基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个C1-4烷氧基基团取代的吡啶基。例如，在一个实施方案中，R4为被一个或两个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如异丙氧基)、环丙氧基、丁氧基和环丁氧基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个异丙基硫取代基团的吡啶基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个氟基团取代的吡啶基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个氯基团取代的吡啶基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个氰基基团取代的吡啶基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个三氟甲基基团取代的吡啶基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个-C(＝O)NHCH3基团取代的吡啶基。
在式(II)的各种实施方案中，R4为被两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自甲基、C1-4烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基、吡咯烷基和-C(＝O)NHCH3，其中两个取代基相同。在其他实施方案中，R4为被两个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自甲基、C1-4烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基、吡咯烷基和-C(＝O)NHCH3，其中两个取代基不同。
在式(II)的一个实施方案中，R4为被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3。例如，在一个实施方案中，R4为被一个或两个甲氧基基团取代的苯基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个氟基团取代的苯基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个氯基团取代的苯基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个氰基基团取代的苯基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个三氟甲基基团取代的苯基。在一个实施方案中，R4为被一个或两个-C(＝O)NHCH3基团取代的苯基。
在式(II)的各种实施方案中，R4为被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3，其中两个取代基相同。在其他实施方案中，R4为被两个取代基取代的苯基，所述取代基选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3，其中两个取代基不同。
在式(II)的各种实施方案中，R5为 例如，在一个实施方案中，R5为在另一个实施方案中，R5为
在式(II)的各种实施方案中，R6和R7各自独立地为氢或氘。例如，在一个实施方案中，R6和R7两者均为氢。在另一个实施方案中，R6和R7两者均为氘。
在式(II)的各种实施方案中，R8为H或甲基。例如，在一个实施方案中，R8为H。在另一个实施方案中，R8为甲基。
在各种实施方案中，R13为氢或氟。例如，在式(II)的一个实施方案中，R13为氢，如下式(IIA)所示：
在式(IIA)的各种实施方案中，R4为甲基噁唑并吡啶基、或被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自甲基、C1-4烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3；或者R4为二甲基苯并二氧杂环戊烯基、甲基苯并噁唑基、或被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3；并且R5为或本领域的技术人员将认识到，式(IIA)化合物是式(II)化合物。因此，本文提及的对式(II)定义的变量(诸如R4、R5、R6、R7、R8、R13、Y4、Y5和Y6)也将被理解为式(IIA)的相应变量的定义，反之亦然。
在式(II)的各种实施方案中，R4为N、CH或CF。在一个实施方案中，Y4为N。在另一个实施方案中，Y4为CH。在另一个实施方案中，Y4为CF。
在式(II)的各种实施方案中，Y5为N、C、CH或CF。包括Y5的环结构可包括来自邻近Y5的原子的双键或单键，这取决于Y5是N、C、CH还是CF。例如，在一个实施方案中，当Y5为N时，所述环结构中的为单键。在另一个实施方案中，当Y5为CH时，所述环结构中为单键。在另一个实施方案中，当Y5为CF时，环结构中的为单键。在另一个实施方案中，当Y5为C时，环结构中的为双键。
在式(II)的各种实施方案中，环结构包括键合到吡啶环或苯环的Y5，并且所述吡啶环和苯环键合键合到R5。例如，在一个实施方案中，Y6为N或CH。在一个实施方案中，Y6为N。在另一个实施方案中，Y6为CH。
在式(II)的各种实施方案中，当Y4为CH并且R5为时，则R4不可以为被选自下列的单个取代基取代的吡啶基：甲基、甲氧基、氟、三氟甲基和异丙氧基。
在式(II)的各种实施方案中，当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为被选自下列的单个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、甲氧基和氰基。
在式(II)的各种实施方案中，当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为被甲氧基和氰基两者取代的苯基，并且R4不可以为被三氟甲基和氰基两者取代的苯基
在式(II)的各种实施方案中，当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为被单个异丙氧基取代的吡啶基，并且R4不可以为被单个氰基取代的苯基。
在式(II)的各种实施方案中，当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为甲氧基和氰基两者取代的苯基。
在式(II)的各种实施方案中，当Y4为CH、Y5为C并且R5为 时，则R4不可以为二甲基苯并二氧杂环戊烯基并且R4不可以为甲基苯并噁唑基。
在各种实施方案中，式(II)不表示在国际专利申请PCT/US2016/025345中公开的化合物，所述专利文献全文以引用方式并入本文，包括出于描述式(II)不表示的化合物的目的。例如，在各种实施方案中，式(II)不表示下列化合物中的一种或多种：
式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的示例包括下列：
或前述物质的药学上可接受的盐。
式(II)化合物的示例包括但不限于以下化合物：
或前述物质的药学上可接受的盐。
式(IIA)化合物(其也是式(II)的化合物)的示例包括但不限于以下化合物：
或前述物质的药学上可接受的盐。
式(II)化合物的其他示例包括但不限于，下文实施例121中所述的化合物。
式(III)
本文所公开的一些实施方案涉及式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
在式(III)的各种实施方案中，R9可以为杂环基，所述杂环基选自哌啶基、1,1-二氧代四氢噻喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基和吗啉基。在一些实施方案中，杂环基可任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。
在式(III)的一个实施方案中，R9为哌啶基。在另一个实施方案中，R9为用甲基取代的哌啶基。在另一个实施方案中，R9为被氟取代的哌啶基。在另一个实施方案中，R9为用三氟乙基取代的哌啶基。在一个实施方案中，R9为被两个取代基取代的哌啶基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9为被两个相同的取代基取代的哌啶基。在一个实施方案中，R9为被两个不同的取代基取代的哌啶基。
在式(III)的一个实施方案中，R9为1,1-二氧代四氢噻喃基。在另一个实施方案中，R9为被甲基取代的1,1-二氧代四氢噻喃基。在另一个实施方案中，R9是被氟取代的1,1-二氧代四氢噻喃基。在另一个实施方案中，R9是被三氟乙基取代的1,1-二氧代四氢噻喃基。在一个实施方案中，R9是被两个取代基取代的1,1-二氧代四氢噻喃基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9为被两个相同的取代基取代的1,1-二氧代四氢噻喃基。在一个实施方案中，R9为被两个不同的取代基取代的1,1-二氧代四氢噻喃基。
在式(III)的一个实施方案中，R9是吡咯烷基。在另一个实施方案中，R9是被甲基取代的吡咯烷基。在另一个实施方案中，R9是被氟取代的吡咯烷基。在另一个实施方案中，R9是被三氟乙基取代的吡咯烷基。在一个实施方案中，R9是被两个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9是被两个相同的取代基取代的吡咯烷基。在一个实施方案中，R9是被两个不同的取代基取代的吡咯烷基。
在式(III)的一个实施方案中，R9是四氢呋喃基。在另一个实施方案中，R9是被甲基取代的四氢呋喃基。在另一个实施方案中，R9是被氟取代的四氢呋喃基。在另一个实施方案中，R9是被三氟乙基取代的四氢呋喃基。在一个实施方案中，R9是被两个取代基取代的四氢呋喃基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9是被两个相同的取代基取代的四氢呋喃基。在一个实施方案中，R9是被两个不同的取代基取代的四氢呋喃基。
在式(III)的一个实施方案中，R9是四氢吡喃基。在另一个实施方案中，R9是被甲基取代的四氢吡喃基。在另一个实施方案中，R9是被氟取代的四氢吡喃基。在另一个实施方案中，R9是被三氟乙基取代的四氢吡喃基。在一个实施方案中，R9是被两个取代基取代的四氢吡喃基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9是被两个相同的取代基取代的四氢吡喃基。在一个实施方案中，R9是被两个不同的取代基取代的四氢吡喃基。
在式(III)的一个实施方案中，R9为二氢吡喃基。在另一个实施方案中，R9是被甲基取代的二氢吡喃基。在另一个实施方案中，R9是被氟取代的二氢吡喃基。在另一个实施方案中，R9是被三氟乙基取代的二氢吡喃基。在一个实施方案中，R9是被两个取代基取代的二氢吡喃基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9是被两个相同的取代基取代的二氢吡喃基。在一个实施方案中，R9是被两个不同的取代基取代的二氢吡喃基。
在式(III)的一个实施方案中，R9为2-二氧杂氮杂螺[3.5]壬基。在另一个实施方案中，R9为被甲基取代的2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基。在另一个实施方案中，R9是被氟取代的2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基。在另一个实施方案中，R9是被三氟乙基取代的2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基。在一个实施方案中，R9是被两个取代基取代的2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9为被两个相同的取代基取代的2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基。在一个实施方案中，R9为被两个不同的取代基取代的2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基。
在式(III)的一个实施方案中，R9为吗啉基。在另一个实施方案中，R9为被甲基取代的吗啉基。在另一个实施方案中，R9为被氟取代的吗啉基。在另一个实施方案中，R9为用三氟乙基取代的吗啉基。在一个实施方案中，R9为被两个取代基取代的吗啉基，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基。在一个实施方案中，R9为被两个相同的取代基取代的吗啉基。在一个实施方案中，R9为被两个不同的取代基取代的吗啉基。
在式(III)的一个实施方案中，R9为五元杂芳基，其选自噻唑基、吡唑基和三唑基。在各种实施方案中，五元杂芳基被甲基或异丙基取代。在一个实施方案中，R9为甲基噻唑基。在一个实施方案中，R9为异丙基噻唑基。在一个实施方案中，R9为甲基吡唑基。在一个实施方案中，R9为异丙基吡唑基。在一个实施方案中，R9为甲基三唑基。在一个实施方案中，R9为异丙基三唑基。
在式(III)的一个实施方案中，R9为
在式(III)的各种实施方案中，R10为例如，在一个实施方案中，R10为在另一个实施方案中，R10为
在式(III)的各种实施方案中，R11和R12各自独立地为氢或氘。例如，在一个实施方案中，R11和R12两者均为氢。在另一个实施方案中，R11和R12两者均为氘。
在式(III)的各种实施方案中，R7为N或CH。在一个实施方案中，Y7为N。在另一个实施方案中，Y7为CH。
在式(III)的各种实施方案中，Y8为N、C或CH。包括Y8的环结构可包括来自邻近Y8的原子的双键或单键，这取决于Y8是N、C还是CH。例如，在一个实施方案中，当Y8为N时，所述环结构中的为单键。在另一个实施方案中，当Y8为CH时，所述环结构中为单键。在另一个实施方案中，当Y8为C时，环结构中的为双键。
在式(III)的各种实施方案中，当Y7为CH、Y8为C并且R10为时，则R9不可以为四氢吡喃基、二氢吡喃基、甲基吡唑基或吗啉基。
在式(III)的各种实施方案中，当Y7为CH、Y8为C并且R10为时，则R9不可以为四氢吡喃基或吗啉基。
在各种实施方案中，式(III)不表示在国际专利申请PCT/US2016/025345中公开的化合物，所述专利文献全文以引用方式并入本文，包括出于描述式(III)不表示的化合物的目的。例如，在各种实施方案中，式(III)不表示下列化合物中的一种或多种：
式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的示例包括下列：
或前述物质的药学上可接受的盐。
式(III)化合物，或其药学上可接受的盐的示例包括下列：
或前述物质的药学上可接受的盐。
式(III)化合物的其他示例包括但不限于，下文实施例122中所述的化合物。
合成
可以各种方式制备式(I)、(II)或(III)的化合物和本文所述的那些。式(I)、(II)或(III)的一些化合物可商购获得和/或利用已知的合成程序制备。式(I)、(II)或(III)的化合物的一般合成路线，以及用于合成式(I)、(II)或(III)的化合物的原料的一些示例示于并且描述于本文的方案1-12中。本文所示和所述的路线仅仅是例示性的，并且不旨在或者不应被理解为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计替代路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。
方案1
式(I)、(II)或(III)的化合物可如方案1中所示制备。在一些实施方案中，结构1的适宜化合物(R＝R1、R4或R9；Y＝Y1、Y4或Y7)和结构2的适宜亲电化合物(其中LG为适宜的离去基团诸如甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、卤素(例如LG为＝Cl、Br和I)偶联以形成式(I)、(II)或(III)的化合物。在一些实施方案中，胺碱可用于结构1的化合物和结构2的化合物的反应中。合适的胺碱的示例包括但不限于烷基胺(包括一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如，三乙胺))，任选地取代的吡啶(例如，三甲吡啶)和任选地取代的咪唑(例如，N-甲基咪唑)。在一些实施方案中，结构1的化合物和结构2的化合物可在适宜的胺碱的存在下在溶剂中在任选加热的情况下进行偶联。在一些实施方案中，溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，三唑-Z1、R5或R10基团在结构1的化合物和结构2的化合物之间的反应之后附接分子的剩余部分，其中结构2的化合物包括离去基团。在一些实施方案中，吡唑-Z1、R5或R10基团可通过Pd-介导的交叉偶联反应附接到分子的剩余部分。合适的Pd介导的交叉偶联反应的示例是Suzuki、Buchwald和/或Ullmann交叉偶联反应。
方案2
用于获得式(I)、(II)或(III)化合物的另一种方法在方案2中提供。结构3的化合物(R＝R1、R4或R9；Y＝Y1、Y4或Y7；Ra和Rb＝H和/或D)和结构4的化合物可在适宜溶剂中与适宜的偶联剂偶联。合适的偶联剂的非限制性列表包括：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧代六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和本领域技术人员已知的任何此类酰胺偶联剂。在一些实施方案中，适宜的溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺。如果需要，可在加热的情况下进行反应。
方案3
结构13的化合物可如方案3中所概述来制备。在一些实施方案中，结构5的卤化物(其中X可以为Br或I，并且R可以为R1、R4或R9)在钯催化剂和碱的存在下在适宜溶剂中在任选加热的情况下与硼试剂反应。硼试剂的适宜示例是联(硼酸频那醇酯)，钯催化剂的适宜示例是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物，并且适宜溶剂的示例是四氢呋喃。在一些实施方案中，合适的碱可以是乙酸钾，并且适宜的溶剂可以是1,4-二氧杂环己烷。在一些实施方案中，结构5的卤化物，联(硼酸频那醇酯)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物与二氯甲烷、乙酸钾可在1,4-二氧杂环己烷中在任选加热的情况下反应。在一些实施方案中，在Suzuki交叉偶联条件下，使用适宜的钯催化剂和碱在适宜的溶剂中，使结构6的化合物和结构7的化合物(PG＝保护基团，诸如三苯甲基或THP)反应，以制备结构8的化合物。适宜的钯催化剂的示例是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物，适宜溶剂的示例是四氢呋喃并且适宜碱的示例是碳酸钾。在一些实施方案中，溶剂可以是1,2-二甲氧基乙烷和水的混合物。如果需要，可在任选加热的情况下进行反应。在一些实施方案中，结构8的化合物可使用钯催化剂在适宜溶剂诸如甲醇、乙醇或者甲醇和甲苯的混合物中氢化。在一些实施方案中，结构9的芳基胺化合物可使用Sandmeyer反应转化成结构10的芳基卤化物，其中X可以为Br或I。在一些实施方案中，在溴化铜(I)催化剂的存在下，结构9的化合物可与亚硝酸钠、氢溴酸反应以制备结构10的化合物，其中X为Br。在一些实施方案中，在碘化铜(I)的存在下，结构9的化合物可与亚硝酸钠、盐酸、碘化钠反应以制备结构10的化合物，其中X为I。在一些实施方案中，结构10的化合物芳基卤化物(其中X为I)和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)可在Ullmann偶联条件下偶联。在一些实施方案中，在碘化铜(I)的存在下在适宜溶剂(例如，二甲基亚砜)中在适宜碱(诸如磷酸钾)的存在下在任选加热的情况下，可使结构10的化合物和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)反应。在一些实施方案中，可在Buchwald交叉偶联条件下，使用适宜钯催化剂与适宜溶剂，在任选加热的情况下，使结构10的化合物(X＝Br或I)和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)反应以制备结构12的化合物。在一些实施方案中，当PG1为三苯甲基或THP，并且PG2为Boc或Cbz时，PG1和PG2保护基团两者可在适宜溶剂中(诸如二氯甲烷)利用酸(诸如三氟乙酸)同时除去。在一些实施方案中，当PG2为Cbz时，可在通过碳载钯催化的氢化条件下在适宜溶剂中(例如，甲醇)除去Cbz基团，之后在酸性条件下除去PG1以制备结构13的化合物。
方案4
结构19的化合物可如方案4中所概述来制备。在一些实施方案中，结构14的化合物芳基卤化物(PG1＝三苯甲基或者THP，并且X＝I)和结构11A’的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)可在Ullmann偶联条件下偶联。在一些实施方案中，结构14的化合物和结构11A’的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)可在适宜碱(诸如，磷酸钾)的存在下在适宜溶剂(例如，二甲基亚砜)中，在升高的温度下(诸如100℃)反应。在一些实施方案中，其中X为Br的结构14的化合物和结构11A'的酰胺可在Buchwald偶联条件下使用合适的钯催化剂和合适的碱在适宜的溶剂中偶联。在一些实施方案中，其中PG1＝三苯甲基或THP并且PG2＝Cbz的结构15的化合物可在酸性条件下选择性脱保护。在一些实施方案中，结构15的化合物可在适宜的溶剂(诸如二氯甲烷)中在环境温度下用三氟乙酸脱保护以制备结构16的化合物。
在一些实施方案中，结构16的化合物可与亲电卤化物试剂反应以制备结构17的化合物，其中X为Br或I。在一些实施方案中，结构16的化合物可在碱(诸如氢氧化钾)的存在下在适宜的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中在任选加热的情况下与碘反应。在一些实施方案中，结构16的化合物可在适宜的碱的存在下，在适宜溶剂(诸如二氯甲烷)中与NBS反应，以制备结构17的化合物。在一些实施方案中，结构17的化合物可在碱(诸如碳酸钾)的存在下在适当的溶剂(诸如乙腈)中在任选加热的情况下与三苯甲基氯反应以制备结构18的化合物。在一些实施方案中，结构18的化合物可在Suzuki交叉偶联条件下与结构6的化合物硼酸酯或者硼酸反应以制备结构19的化合物。在一些实施方案中，钯催化剂可以为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物，其中二氯甲烷和碳酸铯作为碱。在一些实施方案中，溶剂可以为1,2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选加热的情况下进行。
方案5
另选地，结构25的化合物可如方案5中所示来制备。在一些实施方案中，结构20的化合物可与亲电卤化物试剂反应以制备结构21的化合物，其中X1为I或Br。在一些实施方案中，结构20的化合物可在适宜碱的存在下，在适宜溶剂(诸如二氯甲烷)中与NBS反应，以制备结构21的化合物，其中X2为Br，或者另选地，结构20的化合物可在适宜碱的存在下，在适宜溶剂中与NCS反应，以制备结构21的化合物，其中X2为Cl。在一些实施方案中，结构21的化合物可在碱(诸如碳酸钾)的存在下在适当的溶剂(诸如乙腈)中在任选加热的情况下与三苯甲基氯反应以制备结构22的化合物。
在一些实施方案中，结构22的化合物的芳基卤化物(其中X1为I并且X2＝Br或Cl)和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)可在Ullmann偶联条件下偶联。在一些实施方案中，在碘化铜(I)的存在下在适宜溶剂(例如，二甲基亚砜)中在适宜碱(诸如磷酸钾)的存在下在任选加热的情况下，可使结构22的化合物和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)反应。在一些实施方案中，可在Buchwald交叉偶联条件下，使用适宜钯催化剂与适宜溶剂，在任选加热的情况下，使结构22的化合物(X1＝I并且X2＝Br或Cl)和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)反应以制备结构23的化合物。在一些实施方案中，结构23的化合物可在Suzuki交叉偶联条件下与结构6的化合物的硼酸酯或者硼酸反应以制备结构24的化合物。在一些实施方案中，钯催化剂可以为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物，其中二氯甲烷和碳酸铯作为碱。在一些实施方案中，溶剂可以为1,2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选加热的情况下进行。在一些实施方案中，当PG1为三苯甲基或THP，并且PG2为Boc或Cbz时，PG1和PG2保护基团两者可在适宜溶剂中(诸如二氯甲烷)与酸(诸如三氟乙酸)同时除去。在一些实施方案中，当PG2为Cbz时，Cbz基团可在通过碳载钯催化的氢化条件下在适宜溶剂中(例如，甲醇)除去，之后在酸性条件下除去PG1以制备结构25的化合物。
方案6
结构33的化合物可如方案6中所示制备。结构26的化合物可用适宜的保护基团(PG1＝三苯甲基、THP或乙酰基)保护。在一些实施方案中，结构26的化合物可在适宜碱(诸如碳酸钾)的存在下在适当的溶剂(诸如乙腈)中在任选加热的情况下与三苯甲基氯反应。在一些实施方案中，结构27的化合物可与mCPBA反应，之后与POCl3和PCl5(或POBr3)反应以制备结构28的化合物，其中X1为Cl或Br。在一些实施方案中，PG1(三苯甲基、THP或乙酰基)可使用酸性条件(例如，甲醇和盐酸)除去，以得到结构28的化合物。在一些实施方案中，结构28的化合物可与亲电卤素试剂反应以制备结构29的化合物，其中X2为Br或Cl。在一些实施方案中，结构28的化合物可在适宜溶剂中与NBS反应以制备结构29的化合物，其中X2为Br，或者结构28的化合物可在适宜溶剂(诸如二氯甲烷)中在任选加热的情况下与NCS(或NaOCl)反应以制备结构29的化合物，其中X2为Cl。在一些实施方案中，结构30的化合物可使用适宜的保护基团诸如三苯甲基、THP或乙酰基来制备，如方案3-5中所述的。在一些实施方案中，可在Buchwald交叉偶联条件下，使用适宜钯催化剂与适宜溶剂，在任选加热的情况下，使结构30的化合物(X1＝Br并且X2＝Br或Cl)和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)反应以制备结构31的化合物。在一些实施方案中，在碘化铜(I)的存在下在适宜溶剂(例如，二甲基亚砜)中在适宜碱(诸如磷酸钾)的存在下在任选加热的情况下，可使结构30的化合物和结构11A的酰胺(PG2＝Boc或Cbz)反应，以制备结构31的化合物。
在一些实施方案中，在Suzuki交叉偶联条件下，使用适宜的钯催化剂和碱在适宜的溶剂中，使结构6的化合物和结构31的化合物反应，以制备结构32的化合物。适宜的钯催化剂的示例是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物，适宜溶剂的示例是二氯甲烷并且适宜碱的示例是碳酸钾。在一些实施方案中，溶剂可以为1,2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选加热的情况下进行。在一些实施方案中，当PG2是Boc时，Boc基团可在适宜溶剂(诸如二氯甲烷)中，与三氟乙酸同时除去。在一些实施方案中，当PG2为Cbz时，Cbz基团可在通过碳载钯催化的氢化条件下在适宜溶剂中(诸如甲醇)除去，之后在酸性条件下移除PG1以制备结构33的化合物。
方案7
在一些实施方案中，结构40和43的化合物可如方案7中所概述来制备。在一些实施方案中，结构34的化合物可与氢氯酸气体在醇(诸如乙醇)中反应以制备结构35的化合物。在一些实施方案中，化合物35可与取代的肼在醇溶剂(诸如甲醇)中在碱(诸如碳酸氢钠)的存在下反应以制备结构36的化合物。在一些实施方案中，结构36的化合物可在甲酸的存在下进行环化以形成三唑环，从而制备结构37的化合物。在一些实施方案中，结构37的化合物可在Suzuki交叉偶联条件下，使用适宜的钯催化剂(例如钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物)和碱(例如，碳酸钾)在适宜溶剂(诸如四氢呋喃)中反应以制备结构38的化合物。在一些实施方案中，溶剂可以为1,2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选加热的情况下进行。在一些实施方案中，结构37的化合物可在Buchwald交叉偶联条件下使用合适的钯催化剂和适宜的溶剂在任选加热的情况下反应以制备结构41的化合物。在一些实施方案中，结构38或41的化合物可与酸(诸如盐酸)在适宜溶剂(诸如，1,4-二氧杂环己烷)中反应以制备结构39或42的化合物。在一些实施方案中，结构39或42的化合物可在适宜碱(诸如三乙胺)的存在下在适宜溶剂(诸如二氯甲烷)中与氯乙酰氯或氯乙酸酐反应以制备结构40或43的化合物，其中R为烷基或任选地取代的烷基，例如任选地取代的C1-3烷基。
方案8
结构50的化合物可如方案8中所概述来制备。在一些实施方案中，结构45的化合物可使用Suzuki交叉偶联条件来制备。在一些实施方案中，可在钯催化剂(诸如双三苯基膦二氯化钯(III)和碱(诸如碳酸铯)的存在下在溶剂(诸如1,2-二甲氧基乙烷和水)的混合物中在任选加热的情况下，使结构44的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反应以制备结构45的化合物。在一些实施方案中，结构45的化合物可在适宜溶剂(诸如四氢呋喃和水)中与氢氧化锂反应以制备结构46的化合物。在一些实施方案中，可在适宜的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中在任选加热的情况下，使结构46的化合物与1,1'-羰基二咪唑反应，之后与1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯(或其他合适的R-取代的肼-1-羧酸酯)反应，以制备结构47的化合物。在一些实施方案中，结构47的化合物可在适宜溶剂(诸如，1,4-二氧杂环己烷)中与盐酸反应。在一些实施方案中，结构48的化合物可用适宜的试剂(诸如双(三氯甲基)碳酸酯)和碱(诸如三甲胺)在适宜溶剂(诸如二氯甲烷)中处理以制备结构49的化合物。
在一些实施方案中，可使用类似于如方案7中所概述的用于制备结构40和43的化合物的那些的方法，将结构49的化合物转化成结构50的化合物，其中R为任选地取代的C1-3烷基基团。
方案9
另选地，结构50的化合物可如方案9中所概述来制备。在一些实施方案中，结构51的化合物可与1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯在适宜溶剂(诸如四氢呋喃)中并且在合适碱(诸如三乙胺)的存在下反应以制备结构52的化合物。在一些实施方案中，可在适宜溶剂(诸如二氯甲烷)中在适宜碱(诸如三乙胺)的存在下，使结构52的化合物与盐酸反应以除去Boc基团，并且然后可与适宜试剂(诸如4-4-硝基苯基氯甲酸酯)反应以制备结构53的化合物。在一些实施方案中，结构54的化合物可使用Suzuki交叉偶联条件来制备。在一些实施方案中，可在钯催化剂(诸如双三苯基膦二氯化钯(III)和碱(诸如碳酸铯)的存在下在溶剂(诸如1,2-二甲氧基乙烷和水)的混合物中在任选加热的情况下，使结构53的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反应以制备结构54的化合物。在一些实施方案中，可将结构54的化合物转化成结构50的化合物，如方案9中所概述的。在整个说明书中，本领域的技术人员选择基团和它们的取代基以提供稳定的部分和/或化合物。
方案10
在一些实施方案中，结构62的化合物可如方案10中所概述来制备。在一些实施方案中，结构56的化合物可与氢氯酸气体在醇(诸如乙醇)中反应以制备结构57的化合物。在一些实施方案中，化合物57可与取代的肼(例如，R为任选地取代的C1-3烷基)在适宜的溶剂(诸如吡啶)中反应以制备结构58的化合物。在一些实施方案中，结构58的化合物可在甲酸的存在下进行环化以形成三唑环，从而制备结构59的化合物。在一些实施方案中，结构59的化合物可在Suzuki交叉偶联条件下，使用适宜的钯催化剂(例如钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物)和碱(例如，碳酸钾)在适宜溶剂(诸如四氢呋喃)中反应以制备结构60的化合物。在一些实施方案中，溶剂可以为1,2-二甲氧基乙烷和水的混合物，并且反应可在任选加热的情况下进行。在一些实施方案中，可将结构60的化合物转化成结构62的化合物，如方案7-9中所概述的。在整个说明书中，本领域的技术人员选择基团和它们的取代基以提供稳定的部分和/或化合物。
方案11
在一些实施方案中，结构69的化合物可如方案11中所概述来制备。在一些实施方案中，结构63的化合物可与甲醇钠在甲醇中反应以制备结构64的化合物。在一些实施方案中，化合物64可与取代的肼(例如，R为任选地取代的C1-3烷基)在适宜的溶剂(诸如吡啶)中反应以制备结构65的化合物。在一些实施方案中，结构65的化合物可在甲酸的存在下进行环化以形成三唑环，从而制备结构66的化合物。在一些实施方案中，结构66的化合物可与POCl3反应以形成结构67的化合物。在一些实施方案中，结构67的化合物可在Suzuki交叉偶联条件下，使用适宜的钯催化剂(例如钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)络合物)和碱(例如，碳酸钾)在适宜溶剂(诸如四氢呋喃)中反应以制备结构68的化合物。在一些实施方案中，可将结构68的化合物转化成结构69的化合物，如方案7-9中所概述的。在整个说明书中，本领域的技术人员选择基团和它们的取代基以提供稳定的部分和/或化合物。
方案12
在一些实施方案中，结构76的化合物可如方案12中所概述来制备。在一些实施方案中，结构70的化合物可与氢氯酸气体在醇(诸如乙醇)中反应以制备结构71的化合物。在一些实施方案中，化合物71可与取代的肼(例如，R为任选地取代的C1-3烷基)在适宜的溶剂(诸如吡啶)中反应以制备结构72的化合物。在一些实施方案中，结构72的化合物可在甲酸的存在下进行环化以形成三唑环，从而制备结构73的化合物。在一些实施方案中，结构73的化合物可用POCl3处理以形成结构74的化合物。在一些实施方案中，可将结构74的化合物转化成结构76的化合物，如方案7-9中所概述的。在整个说明书中，本领域的技术人员选择基团和它们的取代基以提供稳定的部分和/或化合物。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物与其他化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸，乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性且不会引起对该组合物旨在递送到的动物的明显的损伤或伤害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或者施用到组合物中，其中该药物组合物与其它活性成分混合(如在组合疗法中)，或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。另外，以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内注射、髓内注射、鞘内、直接心室内给药、腹腔内注射、鼻内给药和眼内注射)。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如，经由以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。例如，可能期望的鼻内给药或肺部递送以靶向呼吸道感染。
如本文所述，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐可通过各种方法施用。在本文所述的一些方法中，施用可通过注射、输液和/或静脉内注射施用在1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时或更长或者任何中间时间的过程中进行。本文所述的其他方法可包括口服、静脉内注射和/或腹膜内施用到对其有需要的受试者，例如，施用到受试者以响应于ERK抑制剂治疗本文所述的癌症。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如，此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中的化合物的组合物也可在适当容器中制备和放置，并且被标记为用于治疗所指示的病症。
使用方法
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括向患有本文所述的癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的用途。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性生长物或癌症的复制的方法，所述方法可包括使所述生长物或癌症与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于抑制恶性生长物或癌症的复制的药物中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于抑制恶性生长物或癌症的复制的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括在患有本文所述的癌症的受试者中，使恶性生长物或肿瘤与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于缓解或治癌症，其可包括与恶性生长物或肿瘤接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于缓解或治疗癌症的用途，其可包括与恶性生长物或肿瘤接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的其他实施方案涉及用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的方法，所述方法可包括向包括来自本文所述的癌症的癌细胞的样本提供有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的用途。
本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括使用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物抑制ERK1和/或ERK2的活性。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物在制造通过抑制ERK1和/或ERK2的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物用于通过抑制ERK1和/或ERK2的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的用途。
合适的癌症的示例包括但不限于：肺癌(例如，肺腺癌和非小细胞肺癌，参见Adjei,A.A.，“The role of mitogen-activated ERK-kinase inhibitors in lungcancer therapy”Clin.Lung.Cancer(2005)7(3):221-223，和Roberts人人，“Targetingthe Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment ofcancer”Oncogene(2007)26(22):3291-3310)，胰腺癌(例如，胰腺癌，例如外分泌胰腺癌，参见，Hayes等人，“Long-Term ERK Inhibition in KRAS-Mutant Pancreatic Cancer IsAssociated with MYC Degradation and Senescence-like Growth Suppression”，Cancer Cell(2016)29(1):75-89，和Morris等人，“Discovery of a novel ERK inhibitorwith activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors”，Cancer Discov(2013)3(7):742-750)，结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤，参见Fang等人，“The MAPK signalling pathways and colorectal cancer”，LancetOncol(2005)6(5):322-327)，髓样白血病(例如，急性髓性白血病(AML)、CML和CMML，参见Steelman等人，“Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in leukemia therapy”Leukemia (2011)25(7):1080-1094)，甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌(参见Noguchi等人，“Replacement treatment with microRNA-143and-145inducessynergistic inhibition of the growth of human bladder cancer cells byregulating PI3K/Akt and MAPK signaling pathways”Cancer Lett(2013)328(2):353-361)，表皮癌(参见Khavari等人，“Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasisand neoplasia”Cell Cycle(2007)6(23)2928-2931)，黑素瘤(参见，Morris等人，“Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquiredresistance to BRAF and MEK inhibitors”Cancer Discov(2013)3(7):742-750)，乳腺癌(参加Maiello等人，“EGFR and MEK Blockade in Triple Negative Breast CancerCells”J Cell Biochem(2015)116(12):2778-2785)，前列腺癌(参见Rodriguez-Berriguete等人，“Relationship between IL-6/ERK and NF-κB:a study in normal andpathological human prostate gland”Eur Cytokine Netw(2010)21(4):251-250)，头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌，参见Jimenez等人，“Mechanisms of Invasion in Head andNeck Cancer”Arch Pathol Lab Med (2015)139(11):1334-1348)，卵巢癌(参见Sheppard等人，“Synergistic inhibition of ovarian cancer cell growth by combiningselective PI3K/mTOR and RAS/ERK pathway inhibitors”Eur J Cancer(2013)49(18):3936-3944)，脑癌(例如，胶质瘤，例如多形性胶质瘤胚细胞瘤，参见Chen等人，“Gliomacell proliferation controlled by ERK activity-dependent surface expression ofPDGFRA”PLoS One(2014)9(1)e87281)，起源于间充质的来源的癌症(例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，见Buonata等人，“ERK1/2blockade prevents epithelial-mesenchymaltransition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFRinhibition”Cancer Res(2014)74(1):309-319)，肉瘤(参见Serrano等人，“RAS/MAPKpathway hyperactivation determines poor prognosis in undifferentiatedpleomorphic sarcomas”Cancer(2016)122(1):99-107)，四角癌(参见Chambers等人，“Self-renewal of teratocarcinoma and embryonic stem cells”Oncogene(2004)23(43):7150-7160)，神经母细胞瘤(参见Vieira等人，“LGR5regulates pro-survival MEK/ERK and proliferative Wnt/β-catenin signalling in neuroblastoma”Oncotarget(2015)6(37):40053-40067)，肾癌(参见Chen等人，“Expression and prognostic role ofMEKK3and pERK in patients with renal clear cell carcinoma”Asian Pac J CancerPrev(2015)16(6):2495-2499)，肝细胞瘤(参见Huang等人，“Apelin-13induces autophagyin hepatoma HepG2cells through ERK1/2signaling pathway-dependent upregulationof Beclin1”Oncol Lett(2016)11(2):1051-1056)，非霍奇金淋巴瘤(参见Carlo-Stella等人，“Sorafenib inhibits lymphoma xenografts by targeting MAPK/ERK and AKTpathways in tumor and vascular cells”PLoS One(2013)8(4):e61603)，多发性骨髓瘤(参见Jin等人，“USO1promotes tumor progression via activating Erk pathway inmultiple myeloma cells”Biomed Pharmacother(2016)78:264-271)，甲状腺未分化癌(见Milosevic等人，“Targeting RAS-MAPK-ERK and PI3K-AKT-mTOR signal transductionpathways to chemosensitize anaplastic thyroid carcinoma”Transl Res(2014)164(5):411-423)和神经纤维瘤病(NF-1)(参见Wang等人，“ERK inhibition rescues defectsin fate specification of Nf1-deficient neural progenitors and brainabnormalities”Cell(2012)150(4):816-830)。
可使用的式(I)、(III)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐可以是上文“化合物”部分中所述的实施方案中的任一种。
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者可为人。在一些实施方案中，受试者可为儿童和/或婴儿，例如，儿童或婴儿。在其他实施方案中，受试者可为成人。
如本文所用，术语“治疗”(“treat，”“treating，”“treatment，”“therapeutic，”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可能使受试者对健康或外貌的总体感觉变坏的行为，并且可对疾病的一个或多个症状或方面产生积极影响，同时对疾病的其他方面或不相关系统具有可能被认为是非期望的作用。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的治疗有效量可为治疗、减轻或缓解疾病的一个或多个症状或病症或者延长正接受治疗的受试者的生存期所需的量。该响应可发生在组织、系统、动物或人中并且包括对正在治疗的疾病的迹象或症状的减轻。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
例如，化合物或辐射的有效量是导致以下效果的量：(a)癌症引起的一个或多个症状的减少、减轻或消失、(b)肿瘤尺寸的减少、(c)肿瘤的消除和/或(d)肿瘤长期的疾病稳定(生长停滞)。在治疗肺癌(诸如，非小细胞肺癌)中，治疗有效量是减轻或消除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量。又如，ERK抑制剂的有效量或治疗有效量是导致ERK(ERKI和/或ERK2)活性和/或磷酸化减少的量。ERK活性的减少是本领域技术人员已知的，并且可通过分析药效标记诸如磷酸化的RSKI,2和磷酸化的ERKI,2和/或基因表达谱(mRNA)来确定。
本文所公开的化合物的治疗有效量(被要求为剂量)将取决于施用途径、被治疗的动物类型(包括人)以及考虑的特定动物的物理特性。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
用于确定治疗癌症的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于癌症引起的一个或多个症状的减少、减轻或消失、肿瘤尺寸的减少、肿瘤的消除和/或肿瘤长期的疾病稳定(生长停滞)。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的，待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度以及接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术人员使用常规方法来完成，例如，人临床试验和体外研究。
剂量可广范围地变化，这取决于期望作用和治疗指征。另选地，剂量可基于患者的表面积并且可根据患者的表面积计算，如本领域技术人员所理解的那样。尽管确切剂量将基于药品与药品来确定，但在大多数情况下，可对剂量进行一定程度的普遍化。用于成人人类患者的日剂量方案可为例如每种活性成分介于0.01mg和3000mg之间的口服剂量，优选地介于1mg和700mg(例如，5mg至200mg)之间。剂量可为在一天或多天的过程中提供的单剂量或者一系列的两个或更多个剂量，如受试者所需的那样。在一些实施方案中，化合物将施用连续疗法的周期，例如施用一周或更长或者施用几个月或几年。
在其中已经针对化合物建立至少一些条件下的人类剂量的情况下，可使用那些相同剂量或者介于已建立的人类剂量的约0.1％和500％之间更优选地介于已建立的人类剂量的约25％至250％之间的剂量。在未建立人类剂量的情况下，如将对于新发现的药物组合物的情况，合适的人类剂量可根据ED50或ID50值或源自体外或体内研究的其他适当值来推断，如通过动物中的毒性研究和功效研究来定量。
在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过上文所述的优选剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化，但可根据体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至90％的时间、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗病症的严重程度和施用途径而变化。例如，病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
中间体1
中间体1按照专利WO2016/161160A1中所述的程序制备。LCMS:275.3[M+H]+。
中间体1A
中间体1A按照专利WO2016/161160A1中所述的程序制备。LCMS:275.09[M+H]+。
中间体1B
中间体1B按照专利WO2016/161160A1中所述的程序制备。LCMS:275.09[M+H]+。
中间体2
中间体2按照专利WO2016/161160A1中所述的程序制备。LCMS:759.25[M+H]+。
中间体3
中间体3按照专利WO2016/161160A1中所述的程序，使用3-溴-5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑和中间体1A来制备。LCMS:554.95[M+H]+。
中间体4
中间体4按照专利WO2016/161160A1中所述的程序，使用3,5-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和中间体1A来制备。LCMS:555.92[M+H]+。
中间体5
5-溴-3-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5-#1)：在室温下，向5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0g，25.3mmol)的水(100mL)搅拌溶液中添加NaOH(4.06g，101.5mmol)。将反应在70℃下搅拌并冷却至0℃，之后在0℃下添加NaOCl(11.26mL，151.8mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应用冷水淬灭，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，以得到为黄色固体的5-#1(4.2g，18.2mmol，72％)。LCMS:233.75[M+H]+。
5-溴-3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体5)：在0℃下向5-#1(3.0g，12.8mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中添加DHP(3.5mL，38.6mmol)和PTSA(220mg，1.28mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应通过冷水淬灭并用DCM萃取。合并的有机用盐水洗涤层，在Na2SO4上干燥并浓缩。粗制产物通过使用15％EtOAc的石油醚溶液的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的中间体5(1.3g，32％)，熔点：80-82℃；LCMS:315.83[M+H]+。
中间体6
(R)-7-(3-(4-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(6-#1)：向中间体2(1.8g，2.37mmol)和2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.398g，2.84mmol)在乙醇/甲苯/水(1:1:1比率，60mL)搅拌溶液中添加K2CO3(1.63g，11.85mmol)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd(dppf)2Cl2-DCM(0.273g，0.237mmol)，并且脱气另外10分钟。将所得混合物回流3小时。完成后，将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液用冷水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过使用50％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到6-#1(1.5g，87％)。LCMS:727.29[M+H]+。
(S)-2-(3-(4-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(中间体6)：向6-#1(0.5g，0.688mmol)的甲苯(3.44mL)和甲醇(3.44mL)溶液中添加HCl(1.720mL，3.44mmol)。将溶液脱气，然后添加Pd/C(0.073g，0.069mmol)，并且在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。除去溶剂以得到中间体6，其为呈淡黄色泡沫形式的盐酸盐(0.46g粗制物质)。使用该物质但不进一步纯化。LCMS:593.30[M+H]+。
中间体7
中间体7按照对于中间体6描述的程序，使用中间体2和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶来制备。LCMS:606.52[M+H]+。
中间体8
中间体8按照专利WO2016/161160A1中所述的程序使用4-溴代苯甲腈、1-甲基肼羧酸叔丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯来制备。LCMS:241.34[M+H]+。
中间体9
中间体9按照专利WO2016/161160A1中所述的程序，使用4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐和氯乙酰氯来制备。LCMS:317.12[M+H]+。
中间体10
中间体10按照专利WO2016/161160A1中所述的程序，使用1-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌嗪和氯乙酸酐来制备。LCMS:320.19[M+H]+。
中间体11
中间体11按照专利WO2016/161160A1中所述的程序，使用4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌啶盐酸盐和氯乙酰氯来制备。LCMS:319.08[M+H]+。
中间体12
中间体12按照专利WO2016/161160A1中所述的程序，使用1-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐和氯乙酰氯来制备。LCMS:320.9[M+1]+。
中间体13
中间体13按照专利WO2011/041152A1中所述的程序，使用5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻唑盐酸盐和氯乙酰氯来制备。LCMS:324.25[M+H]+。
中间体14
中间体14按照专利WO2011/041152A1中所述的程序，使用4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐和氯乙酰氯来制备。。LCMS:322.92[M+H]+。
中间体15
4-碘苯肼(15-#1)：在0℃下，向4-碘苯甲酸(6g，24.19mmol)的DCM(300mL)溶液中添加1,1-羰基二咪唑(4.315g，26.61mmol)。在室温下搅拌2小时后，添加一水合肼(7.26g，145.15mmol)并将混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物在减压下浓缩，然后添加水使产物沉淀出来。产物通过过滤收集并在减压下干燥以得到为灰白色固体的15-#1(5.2，g，82％)。LCMS:263.05[M+H]+。
5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(15-#2)：在0℃下，向在室温下15-#1(5g，19.08mmol)的THF(480mL)搅拌溶液中添加1,1-羰基二咪唑(3.40g，20.99mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层用1M盐酸和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并浓缩以得到为灰白色固体的15-#2(4.95g，90％)。LCMS:288.86[M+H]+。
5-(4-碘苯基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(15-#3)：在室温下，向15-#2(4.95g，17.24mmol)的二甲基甲酰胺(350mL)溶液中添加K2CO3(4.75g，34.48mmol)和碘甲烷(4.89g，34.48mmol)。在室温下搅拌2小时后，由冰水淬灭反应。固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以得到为灰白色固体的15-#3(4.3g，82％)。LCMS:303.13[M+H]+。
4-(4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(15-#4)：向15-#3(4.3g，14.23mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.71g，18.50mmol)的1,4-二氧杂环己烷/水(3:1比率，200mL)搅拌溶液中添加Na2CO3(3.01g，28.46mmol)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd(dppf)2Cl2-DCM(1.161g，1.42mmol)，并脱气另外10分钟。在回流16小时之后，将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液用冷水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过使用50％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到15-#4(3.9g，76％)。LCMS:357.98[M+H]+。
3-甲基-5-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐(15-#5):在0℃下，向15-#4(3.9g，10.08mmol)的1,4-二氧杂环己烷(100mL)溶液中添加4MHCl的1,4-二氧杂环己烷(50mL)溶液。在室温下搅拌3小时之后，将该混合物浓缩并与乙醚一起研磨，以得到为灰白色固体的15-#5(2.5g，78％)。LCMS:258.5[M+H]+。
5-(4-(1-(2-氯乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(中间体15)：向15-#5(2.5g，8.51mmol)的DCM(100mL)搅拌溶液中添加三乙胺(1.03g，10.21mmol)，然后在0℃下添加氯乙酰氯(1.24g，11.06mmol)。在0℃下搅拌1小时后，用水稀释混合物并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。残余物通过使用70％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的中间体15(2.2g，77％)。LCMS:334.18[M+H]+。
中间体16
向氯乙酸-d3(250mg，2.57mmol)的甲苯(5mL)溶液中添加一滴DMF，然后在0℃下添加草酰氯(0.4mL，3.86mmol)，并且在室温下搅拌1小时。在0℃下，将所得澄清溶液滴加到中间体8(500mg，1.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.57mmol)的DCM(15mL)溶液中，并且将反应在室温下搅拌1小时。反应混合物用NaHCO3(10mL)淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。所得粗制化合物通过使用5％甲醇/DCM的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的中间体16(200mg，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.96(d,2H),7.56-7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.20-4.14(m,2H),3.91(s,3H),3.72-3.66(m,2H),2.73-2.61(m,2H)；LCMS:319.0[M+H]+。
中间体17
3-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌嗪(17-#1)：将3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(2.0g，8.43mmol)和2-甲基哌嗪(1.68g，16.87mmol)的二氧杂环己烷:水(5:1，60mL)溶液利用氮气/真空循环脱气三次。向该混合物中添加Cs2CO3(4.11g，12.65mmol)，之后添加2-二叔(丁基膦基)-联苯基(0.755g，2.531mmol)和Pd(OAc)2(0.189mg，0.843mmol)。将混合物进一步脱气另外10分钟，之后在100℃下加热48小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。滤液用1N HCl水溶液处理并用DCM萃取。水溶液用5N NaOH(10mL)溶液中和，然后用5％甲醇/DCM萃取。合并的有机级分在Na2SO4上干燥并浓缩，以得到为棕色液体的17-#1(900mg，42％)。LCMS:258.32[M+H]+。
2-氯-1-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(中间体17)：中间体17按照对于中间体10描述的程序使用17-#1和氯乙酸酐制备，以得到中间体17。LCMS:334.05[M+H]+。
中间体18
4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18-#1)：将2-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(600mg，3.0mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.78g，9.0mmol)在NMP(5mL)中的混合物回流24小时。然后用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。残余物通过柱层析纯化，用8％甲醇/DCM洗脱，以得到为灰白色固体的18-#1(0.4g，40％)。LCMS:351.04[M+H]+。
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(18-#2)：向18-#1(400g，1.14mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加4M HCl的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液并在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并与乙醚一起研磨，以得到为灰白色固体的18-#2(200mg，75％)。LCMS:250.95[M+H]+。
2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(中间体18)：中间体18按照对于中间体10描述的程序使用18-#2和氯乙酰氯来制备，以得到中间体18。LCMS:327.30[M+H]+。
中间体19
中间体19按照在对于中间体13描述的程序，在步骤2中使用2-甲氧基噻唑-5-亚氨酸酯和乙基肼草酸盐来制备，以得到中间体19。LCMS:338.23[M+H]+。
中间体20
中间体20按照WO2016161160A1中所述的程序制备。LCMS:347.22[M+H]+。
中间体21
4-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(21-#1)：向2-(3-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇盐酸盐(2.5g，7.911mmol)的DCM(50mL)搅拌溶液中添加三乙胺(3.99g，39.555mmol)、Boc酸酐(1.89g，8.702mmol)并在室温下搅拌3小时。混合物用冰-冷水淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤并在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以得到残余物，所述残余物通过柱层析纯化，用5-10％甲醇/DCM洗脱，以得到为灰白色固体21-#1(2.6g，86％)。LCMS:371.17[M+H]+。
4-(4-(1-(2-溴乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(21-#2)：在0℃下，向21-#1(2.4g,6.486mmol)的DCM(50mL)搅拌溶液中添加Ph3P(2.04g，7.783mmol)和CBr4(4.301g，12.972mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，所述残余物通过柱层析纯化，用5-10％甲醇/DCM洗脱，以得到为灰白色固体的21-#2(1.63g，58％)。LCMS:433.24[M+H]+。
4-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(21-#3)：在室温下向21-#2(0.750g，1.739mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中添加K2CO3(0.720g，5.219mmol)、二甲胺的THF(2.0M)(2.17mL，4.349mmol)溶液并且在室温下搅拌16小时。混合物用冰-冷水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤并在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以得到残余物，所述残余物通过柱层析纯化，用5-10％甲醇/DCM洗脱，以得到为灰白色固体21-#3(0.5g，72％)。LCMS:398.36M+H]+。
2-氯-1-(4-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体21)：中间体21按照对于中间体9描述的程序使用21-#3来制备，以得到21。LCMS:374.11[M+H]+。
中间体22
中间体22按照对于中间体9描述的程序使用6-氯烟腈来制备，以得到中间体22。LCMS:318.2[M+H]+。
中间体23
中间体23按照对于中间体9描述的程序使用5-溴烟腈来制备，以得到中间体23。LCMS:318.1[M+H]+。
中间体24
中间体24按照对于中间体13描述的程序，使用5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲腈来制备，以得到中间体24。LCMS:325.28[M+H]+。
中间体25
中间体25按照WO2016161160A1中所述的程序制备。LCMS:335.10[M+H]+。
中间体26
在0℃下，向5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻唑盐酸盐(0.7g，2.472mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中添加三乙胺(1.24g，12.36mmol)、2-氯丙酰氯(0.467g，3.708mmol)。在0℃下将混合物搅拌2小时。混合物用冰-冷水淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤并在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩，以得到残余物，所述残余物通过柱层析纯化，用5-10％甲醇/DCM洗脱，以得到中间体26。LCMS:337.9[M+H]+。
中间体27
4-(5-溴噻唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(27-#1)：向2,5-二溴噻唑(5g，20.57mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.17g，16.46mmol)的苯:甲醇(4:1，50mL)混合物的溶液中添加Na2CO3(6.5g，61.71mmol)并脱气20分钟。然后向该反应混合物中添加Pd(Ph3P)4(1.1g，1.02mmol)并且持续脱气另外的10分钟。然后将该混合物在80℃下加热12小时。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，以得到为黄色固体的27-#1(3g，42％)。LCMS:345.18[M+H]+。
4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-噻唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(27-#2)：向27-#1(3g，8.72mmol)的二氧杂环己烷(30mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(4.4g，17.44mmol)、AcOK(1.7g,17.44mmol)并脱气15分钟。向该混合物中添加三环己基膦(0.48g，1.74mmol)、Pd2(dba)3(0.39g，0.43mmol)并继续脱气另外10分钟。将该混合物在110℃下加热3小时。TLC指示原料全部消耗和形成极点。将反应混合物用于下一步骤但不进行纯化。
4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(27-#3)：向27-#2的粗制混合物的二氧杂环己烷中添加4-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.2g，6.97mmol)、K2CO3(2.8g，20.91mmol)并脱气15分钟。向该混合物中添加Pd(Ph3P)4(0.4g，0.34mmol)并持续脱气另外10分钟。然后将该混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。向滤液中添加冷水并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，用6％甲醇/DCM洗脱，以得到27-#3(700mg，对于2个步骤而言为25％)。LCMS:347.34[M+H]+。
2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(中间体27)：中间体27按照对于中间体13所述的程序，使用4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯来制备。LCMS:323.23[M+1]+。
一般程序A：当PG 1＝Trt或THP并且PG2＝Cbz或Boc时进行Suzuki交叉偶联
向相应卤化物A(X＝Cl、Br或I；Y＝Y1、Y4或Y7)(1.0当量)和适当硼酸或硼酸酯(1.0-1.2当量，注释#1)的乙醇/甲苯/水(0.2-0.5M，1:1:1比率，注释#2)溶液中添加K2CO3(2-4当量)。将混合物用真空/氮气吹扫三次进行脱气，然后添加Pd(dppf)2Cl2-DCM(0.05-0.2当量，注释#3)。将所得混合物加热至回流并持续2-16小时。在完成之后，如通过LCMS(或TLC)确定的，将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。将该粗制产物B(R＝R1、R4或R9)：1)通过柱层析使用硅胶纯化，或2)直接用于下一步骤但不进行纯化。
注释#1：在一些情况下，添加另外的量的硼酸或硼酸酯。
注释#2：在一些情况下，将DME/水、THF/水、二氧杂环己烷/水或2-甲基THF/水混合物的混合物用作溶剂混合物。
注释#3：在一些情况下，将Pd(Ph3P)4或Pd(Ph3P)2Cl2用作催化剂。
一般程序B1：当PG1＝Trt或THP并且PG2＝CBz时进行N-脱保护
向相应的受保护的胺B(PG1＝Trt或THP；PG2＝Cbz)(1.0当量)的MeOH(或乙醇或乙酸)溶液中添加10％Pd/C(0.1当量)并在氢气气氛下于室温下搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用10％MeOH/DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到粗制产物C。将该产物：1)在硅胶柱上或RP HPLC纯化；或者2)直接用于下一步骤但不进行进一步纯化。
一般程序B2：当PG1＝Trt或THP并且PG2＝CBz或Boc时进行双-脱保护
在室温下，将相应的受保护的胺B(PG1＝Trt或THP；PG2＝Cbz或Boc)(1.0当量)的TFA溶液(0.1-0.5M溶液)搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗制产物C(其中PG1＝H；PG2＝H)。将该粗制产物：1)在硅胶柱上或RP HPLC纯化；或者2)直接用于下一步骤但不进行进一步纯化。
一般程序C：当PG 1PG1＝Trt、THP或H时，烷基化仲胺
在室温下向相应的仲胺C(1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(0.1-0.5M，基于溶解度，仲胺在DMF中的初始浓度从0.1M到0.5M变化)添加纯N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3-6当量，使用过量N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，或用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺代替三甲胺)并且在一部分中使用相应的烷基化剂ID、IID或IIID(使用1.0-1.1当量，优选地1.0当量的烷基化剂以便最小化过烷基化)。将混合物在室温下搅拌6-24小时(如果需要，将混合物在50℃下加热)。在完成时，如通过LCMS(或TLC)确定的，将混合物：1)在旋转蒸发器上直接浓缩以获得粗制混合物，其用于下一步骤但不进一步纯化，或者2)在用甲醇/DCM洗脱的硅胶柱上纯化或在0.1％甲酸存在下用乙腈/水洗脱的RP-C18柱上纯化，以得到期望的相应化合物IE、IIE或IIIE。
一般程序D：当PG1＝Trt或THP时，对吲唑进行脱保护
在25℃下将三苯甲基或THP保护的吲唑IE、IIE或IIIE(1当量)的DCM/TFA/水溶液(0.05或0.5M，3:1:0.5比率，条件基于原料的溶解度而有所不同，在一些制剂中使用混合的DCM/TFA溶剂，注释#1)搅拌6-16小时。在完成之后，如由LCMS确定的，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，并且用DCM萃取(或用EtOAc或EtOAc/THF萃取)。合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以得到粗制产物I、II或III。然后将粗制产物I、II或III：1)在硅胶柱上纯化，所述硅胶柱用0-100％(0-10％7M NH3的甲醇溶液)/DCM溶液洗脱，或者2)在RP-C18柱上纯化，所述柱在0.1％甲酸的存在下用0-100％乙腈/水洗脱，以得到纯化合物I、II或III。当在RP-C18HPLC柱或C-18滤筒上纯化粗制物质时，基于使用饱和NaHCO3水溶液使化合物游离，并且用DCM、EtOAc或EtOAc/THF混合物萃取。
注释1：在一些情况下，在室温下使用纯三氟乙酸将PG1(Trt或THP)脱保护。
一般程序E：盐酸盐的制备
将化合物I、II或III溶解于适宜的溶剂(0.1-0.5M，DCM、MeOH或i-PrOH)中。在0℃下，经由注射器添加盐酸(1-3当量，2.0M的乙醚溶液)。在一些情况下，在添加盐酸之前添加少量甲醇。将沉淀在0℃下搅拌5-10分钟。在0℃下使用旋转蒸发器除去过量的一种或多种溶剂和盐酸。将产物干燥以得到相应的化合物I、II或III作为盐酸盐(盐酸盐的当量通过1HNMR分析来确定)。
实施例1
3-氟-4-碘-2-甲基苯胺(1-1)：向3-氟-2-甲基苯胺(10.0g，0.080mmol)的乙酸/水(1:1比率，100mL)的搅拌溶液中添加NaBO3.4H2O(12.3g，0.080mmol)。在0℃下，在30分钟内滴加KI(13.3g，0.080mmol)的100mL水溶液。在室温下搅拌1小时之后，混合物用水稀释、过滤并空气干燥，以得到为棕色固体的1-1(15.0g，75％)。LCMS:251.86[M+H]+。
4-氟-5-碘-1H-吲唑(1-2)：在0℃下向1-1(10.0g，0.038mmol)的乙酸(400mL)溶液中添加NaNO2(2.67g，0.038mmol)的10mL搅拌水溶液。在室温下搅拌6h后，将混合物直接在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以得到为棕色固体的1-2(9.0g，90％)。LCMS:262.65[M+H]+。
3-溴-4-氟-5-碘-1H-吲唑(1-3)：在0℃下向1-2(9.0g，0.033mmol)的DMF搅拌溶液中滴加溴(5.86g，0.036mmol)。在室温下搅拌1小时后，然后将混合物倒入水中，过滤并空气干燥成为棕色固体的1-3(10.0g，85％)。LCMS:340.78[M+H]+。
3-溴-4-氟-5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1-4)：在0℃下向1-3(2.0g，0.005mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中添加PTSA(0.1g，0.0005mmol)。在室温下搅拌1小时后，然后将混合物倒入NaHCO3的饱和溶液中，并且用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。残余物通过柱层析纯化，以得到为橙色固体的1-4(1.4g，56％)。LCMS:424.66[M+H]+。
(5R)-7-(3-溴-4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(1-5)：向1-5(1.2g，4.370mmol)、中间体1A(676mg，3.060mmol)的无水DMSO(15mL)搅拌溶液(15分钟)中添加CuI(83mg，0.437mmol)，之后添加K3PO4(1.1g，8.74mmol)。将混合物脱气30分钟，并且在100℃下加热36小时。然后将混合物冷却到室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取。用温盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过柱层析纯化，以得到为淡黄色固体的1-5(550mg，22％)。LCMS:572.88[M+1]+。
(5R)-7-(4-氟-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(1-6)：向1-5(500mg，0.877mmol)和2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶(253mg，0.964mmol)的甲苯/水/EtOH(1:1:1比率，9mL)搅拌溶液中添加K2CO3(605mg，4.385mmol)。将混合物脱气10分钟，之后添加Pd(PPh3)4(101mg，0.088mmol)，并且脱气另外10分钟。在100℃下加热3小时后，将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物，以得到为灰白色固体的1-6(350mg，63％)。LCMS:628.07[M+H]+。
(S)-2-(4-氟-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(1-7)：在室温下将1-6(330mg，0.526mmol)的TFA(5mL)溶液搅拌16小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，以得到为淡黄色粘稠液体的粗制1-7(120mg，22％)。将该粗制化合物用于下一步骤但不进一步纯化。LCMS:409.97[M+H]+。
(S)-2-(4-氟-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(1)：向1-7(120mg，0.293mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中添加DIPEA(0.315mL，1.75mmol)，之后添加中间体9(101mg，0.322mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物用冷水(10mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过使用10％MeOH/DCM的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的实施例1(60mg，29％)，熔点：138-140℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.07(d,1H),7.98-7.92(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.46-7.36(m,2H),6.87(d,1H),6.30-6.26(m,1H),5.36-5.26(m,1H),4.29-4.12(m,2H),3.91(s,3H),3.79-3.43(m,7H),3.16-3.11(m,1H),2.65-2.60(m,4H),2.33-2.15(m,3H),1.93-1.78(m,1H),1.34-1.30(m,6H)；LCMS:690.06[M+H]+。
实施例2
实施例2按照一般程序C和D，使用中间体7和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.76(d,1H),8.5(s,1H),8.26-8.23(dd,1H),8.16(s,1H),7.96(d,2H),7.78-7.75(m,1H),7.60-7.53(m,3H),6.98(d,1H),6.28(s,1H),4.28(br s,1H),4.19-4.09(m,3H),3.92-3.91(m,8H),3.76-3.67(m,2H),3.50-3.36(m,2H),2.97(br s,3H),2.67-2.62(m,2H),2.21-2.18(m,3H)。LCMS:644.45[M+H]+。
实施例3
(R)-7-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(3-1)：向中间体2(500mg，0.659mmol)和4,4-二氟哌啶(95mg，0.791mmol)的二氧杂环己烷/水(9mL，2:1比率)搅拌溶液中添加K2CO3(272.8mg，1.977mmol)。将混合物脱气10分钟，之后添加L-脯氨酸(22.7mg，0.197mmol)和CuI(12.5mg，0.0659mmol)，并且再次脱气另外10分钟。在100℃下搅拌16小时后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物，以得到为灰白色固体的3-1(250mg，50％)。LCMS:752.55[M+H]+。
(S)-2-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(3-2)：向3-1(250mg，0.332mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中添加10％Pd/C(500mg)。在室温下氢气气氛下搅拌后16小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且用10％MeOH/DCM洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，以得到3-2(100mg，48％)，其用于下一步骤但不进行任何纯化。LCMS:618.49[M+H]+。
(S)-2-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(3-3)：向3-2(100mg，0.162mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中添加DIPEA(125mg，0.972mmol)，之后添加中间体9(51.2mg，0.162mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物用冷水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。残余物通过使用5％甲醇/DCM的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的3-3(70mg，48％)。LCMS:898.74[M+H]+。
(S)-2-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例3)：在0℃下，向3-3(70mg，0.077mmol)的DCM(4mL)搅拌溶液中添加TFA(3ml)。在室温下搅拌3小时之后，用饱和NaHCO3溶液淬灭混合物并用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。残余物通过柱层析纯化，以得到为灰白色固体的实施例3(25mg，45％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,2H),7.83(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,2H),7.36(d,1H),6.28(br s,1H),4.33-4.10(m,3H),3.91(s,3H),3.88-3.60(m,4H),3.46-3.43(m,5H),2.95-2.90(m,2H),2.85-2.80(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.20-2.07(m,8H),1.85-1.78(m,1H)；LCMS:656.45[M+H]+。
实施例4
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(4-1)：向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.0g，6.472mmol)的MTBE(16mL)搅拌溶液中添加2M HCl的Et2O(48mL)溶液。在室温下搅拌16小时后，将混合物过滤。获得的残余物用Et2O洗涤并且空气干燥，以得到为灰白色固体的4-1(1.2g，75％)。
1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(4-2)：向4-1(500mg，2.040mmol)的MeOH(8mL)搅拌溶液中添加Et3N(0.58mL，4.08mmol)，之后添加甲醛(3mL)和10％Pd/C(100mg，湿)。在室温下氢气气氛下搅拌后5小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且用10％MeOH/DCM洗涤。将有机层在减压下浓缩，以得到4-2(400mg，粗制)，将其用于下一步骤但不进一步纯化。
(R)-7-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(4-3)：向中间体2(300mg，0.395mmol)的甲苯/EtOH/水(9mL，1:1:1比率)搅拌溶液中添加K2CO3(273mg，1.978mmol)和N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶酰胺(176mg，0.791mmol)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd(PPh3)4(22mg，0.0197mmol))，并且再次脱气另外10分钟。在90℃下搅拌3小时后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以得到为棕色浓稠液体的4-3(200mg，69％)。LCMS:728.57[M+H]+。
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例4)：实施例4按照一般程序B、C和D，使用(S)-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(br s,1H)、10.70-10.22(m,2H),8.52(s,1H),8.00-7.95(m,2H),7.82-7.72(m,1H),7.59-7.48(m,2H),6.31(s,1H),4.6-4.50(m,2H),4.22-4.10(m,2H),4.09-3.90(m,6H),3.65-3.25(m,8H),3.12(dd,2H),2.80-2.55(m,5H),2.44-2.08(m,8H)；LCMS:634.08[M+H]+。
实施例5
4-溴吡啶甲酰氯(5-1)：在90℃下将4-溴甲基吡啶酸(2.0g，9.90mmol)和氯化亚砜(15mL)的混合物搅拌5小时。然后用甲醇淬灭反应并在减压下浓缩，以得到粗制5-1(2g)，其直接用于下一步骤但不进一步纯化。
4-溴-N-甲基吡啶酰胺(5-2)：在0℃下，向5-1(2.0g，9.09mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中添加甲胺(2M，在THF中)溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以得到5-2(1.5g，经2步为70％)，将其用于下一步骤但不进一步纯化。
N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶酰胺(5-3)：向5-2(600mg，1.0当量)的1,4二氧杂环己烷(8mL)的搅拌溶液中添加联硼酸频那醇酯(1.5当量)和KOAc(3.0当量)。将混合物脱气10分钟，之后添加PdCl2(dppf)-DCM(0.1当量)，并且再次脱气10分钟。在80℃下搅拌3小时后，TLC指示形成新极性点，其中原料完全消耗。将混合物冷却至室温，并且将粗制5-3用于下一步骤，但不进行任何操作和纯化。
(S)-N-甲基-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶酰胺(实施例5)：实施例5按照一般程序A、B2、C和D，使用5-3、(S)-N-甲基-4-(5-(1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶酰胺和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),8.83(d,1H),8.76-8.872(m,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.29(s,1H),8.15(dd,1H),7.95(d,2H),7.82(t,1H),7.67(d,1H),7.58-7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.35-4.28(m,1H),4.16-4.00(m,1H),3-98-3.75(m,5H),3.80-3.65(m,2H),3.48-3.30(m,2H),3.00-2.82(m,5H),2.75-2.50(m,4H),2.30-2.10(m,3H),1.86-1.79(m,1H)；LCMS:671.47[M+H]+。
实施例6
实施例6按照对于实施例5所述的程序，使用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶酰胺、中间体2和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),9.21(d,1H),8.84(br d,1H),8.54-8.50(m,2H),8.27(s,1H),8.16(d,1H),7.95(d,2H),7.81(t,1H),7.66(d,1H),7.55(t,2H),6.28(s,1H),4.28-4.13(m,2H),3.91(s,5H),3.77-3.73(m,3H),3.51-3.41(m,2H),2.95-2.85(m,6H),2.67-2.61(m,2H),2.35-2.17(m,3H),1.84-1.83(m,1H).)；LCMS:671.47[M+H]+。
实施例7
(R)-7-(3-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-1-三唑基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(7-1)：标题化合物按照一般程序A，使用中间体2和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶制备，以得到为灰白色固体的7-1。(300mg，78％)。LC-MS(ESI)m/z 731.08[M+H]+。
(R)-7-(3-(1,1-二氧化-3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(7-2)：在0℃下，向7-1(300mg，0.410mmol)的丙酮/水(15mL，2:1比率)的搅拌溶液中添加过硫酸氢钾(252.0mg，0.821mmol)。在室温下搅拌3小时后，混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩成7-2(220mg，70％)，将其用于下一步骤但不进一步纯化。LCMS:763.06[M+H]+。
(S)-2-(3-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(7-3)：标题化合物按照一般程序B使用7-2来制备。LCMS:631.65[M+H]+。
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(四氢-2H-噻喃1,1-二氧化-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例7)：实施例7按照一般程序C和D使用7-3和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,2H),7.89(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.48(d,1H),6.28(s,1H),4.32-4.10(m,3H),3.91(s,3H),3.88-3.60(m,4H),3.50-3.30(m,3H),3.22-3.15(m,2H),3.10-2.75(m,5H),2.70-2.55(m,2H),2.40-2.10(m,7H),1.90-1.75(m,1H)；LCMS:669.04[M+H]+。
实施例8
实施例8按照一般程序A、B2和C，使用中间体2，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.04(d,1H),8.51(s,1H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),7.97-7.94(m,2H),7.84-7.80(m,1H),7.62(d,1H),7.57-7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.33-4.28(m,1H),4.18-4.09(m,1H),4.07(s,3H),3.91(s,3H),3.90-3.85(m,1H),3.80-3.60(m,3H),3.50-3.35(m,2H),2.95-2.80(m,3H),2.70-2.58(m,3H),2.25-2.10(m,3H),1.85-1.75(m,1H)；LCMS:712.4[M+H]+。
实施例9
实施例9按照一般程序A、B2和C，使用中间体2和3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)氰基吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.90(s,1H),9.32(d,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.21(d,1H),7.95-7.90(m,3H),7.68(d,1H),7.54-7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.36-4.30(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.91(s,5H),3.79-3.72(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.01-2.80(m,3H),2.70-2.63(m,2H),2.28-2.12(m,3H),1.86-1.77(m,1H)；LCMS:673.30[M+H]+。
实施例10
实施例10按照一般程序A、B2和C，使用中间体2 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲基)氰基吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.63(s,1H),8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),7.97-7.90(m,3H),7.70(d,1H),7.57-7.52(m,2H),6.27(s,1H),4.32-4.10(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.91(s,3H),3.85-3.60(m,2H),3.50-3.31(m,2H),3.00-2.80(m,3H),2.75-2.51(m,3H),2.78-2.60(m,3H),1.80-1.75(m,1H)；LCMS:707.3[M+H]+。
实施例11
(R)-6-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(11-1)：向中间体2(400mg，0.527mmol)的DMSO(6mL)搅拌溶液中添加K2CO3(218mg，1.581mmol)、吡咯烷(44mg，0.633mmol)和L-脯氨酸(18mg，0.158mmol)。将混合物脱气10分钟，之后添加CuI(10mg，0.052mmol)，并且再次脱气另外10分钟。将混合物升温并在90℃下搅拌36小时。混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以得到为棕色浓稠液体的11-1(400mg，粗制)。LCMS:702.16[M+H]+。
(S)-2-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(11-2)：将11-1在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩以得到11-2(200mg，粗制TFA盐)，其用于下一步骤但不进一步纯化。LCMS:326.10[M+H]+。
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例11)：实施例11按照一般程序C和D，使用11-2和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.50(s,1H),7.99-7.91(m,3H),7.58-7.49(m,3H),7.26(d,1H),6.28(s,1H),4.36-4.25(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.91(s,3H),3.85-3.60(m,4H),3.55-3.30(m,7H),2.96-2.85(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.68-2.55(m,2H),2.20-2.05(m,4H),1.98-1.90(m,4H),1.84-1.72(m,1H)；LCMS:606.16[M+H]+。
实施例12
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(12-1)：向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.0g，6.472mmol)的MTBE(16mL)搅拌溶液中添加2M HCl的Et2O(48mL)溶液。在室温下搅拌16小时后，将混合物过滤。残余物用Et2O洗涤并空气干燥以得到为灰白色固体的12-1(1.2g，75％)。
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶(12-2)：向12-1(500mg，2.040mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中添加TEA(1.4mL，10.2mmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(473mg，2.040mmol)并在室温下搅拌16小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩以得到12-2(300mg，51％)，其用于下一步骤但不进一步纯化。GCMS:291.1[M]+
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例12)：实施例12如实施例11中所述，使用12-2和(R)-7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯，之后按照一般程序C和D使用中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,2H),7.90-7.88(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.44(d,1H),6.28(s,1H),4.32-4.20(m,3H),3.91(s,3H),3.88-3.60(m,4H),3.50-3.30(m,3H),3.25-3.15(m,2H),3.05-2.98(m,5H),2.70-2.60(m,4H),2.23-2.05(m,3H),1.95-1.75(m,5H)；LCMS:702.5[M+H]+。
实施例13
(R)-7-(3-(呋喃-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(13-1)：向中间体2(1.5g，1.981mmol)和2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.38g，1.981mmol)的甲苯/水/乙醇(30mL，1:1:1比率)搅拌溶液中添加K2CO3(1.36g，9.840mmol)和Pd(Ph3P)4(0.22g，0.198mmol)。将混合物脱气10分钟，之后在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，用冷水稀释，并且用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。残余物通过使用50％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的13-1(1.02g，73％)。LCMS:699.10[M+H]+。
(5S)-2-(3-(四氢呋喃-3-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(13-2)：向13-1(1.02g，1.461mmol)的THF(60mL)溶液中添加湿Pd/C(2.04g)。在室温下在H2气氛下搅拌3小时后，将所述混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以得到为灰白色固体的13-2(0.57g，68％)。LCMS:569.68[M+H]+。
(5S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例13)：实施例13按照一般程序C和D使用13-2和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.75(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,2H),7.88-7.84(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.54(d,2H),7.48-7.44(m,1H),6.31-6.25(m,1H),4.38-4.23(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.91(s,3H),3.86-3.61(m,7H),3.48-3.34(m,3H),2.98-2.86(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.70-2.52(m,3H),2.45-2.30(m,1H),2.27-2.05(m,4H),1.84-1.73(m,1H)；LCMS:607.17[M+H]+。
实施例14
实施例14按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈和中间体15来制备。1.0盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.80(s,1H),10.40(d,1H),8.26(d,2H),8.16-8.11(m,2H),7.85-7.78(m,3H),7.73-7.63(m,3H),6.41(s,1H),4.64-4.53(m,2H),4.22-4.15(m,2H),4.10-3.95(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.61(br,1H),3.50-3.43(br,2H),3.42(s,2H),3.40-3.30(m,3H),2.67(br,1H),2.56(br,1H),2.44-2.27(m,3H),2.20-2.15(m,1H)；LCMS:689.20[M+H]+。
实施例15
实施例15按照一般程序A、B2、C和E，使用中间体3，(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸和中间体15来制备。1.0盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.88(s,1H),10.39(d,1H),8.50(d,2H),8.34(br,2H),7.88-7.64(m,6H),6.41(s,1H),4.65-4.52(m,2H),4.22-4.15(m,2H),4.11-3.97(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.61(br,1H),3.50-3.43(br,2H),3.42(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.67(br,1H),2.57(br,1H),2.44-2.28(m,3H),2.22-2.16(m,1H)；LCMS:723.20[M+H]+。
实施例16
实施例16按照一般程序A、B1、C、D和E，使用中间体3,2-氟-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺和中间体15来制备。1.0盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.45(s,1H),10.40(d,1H),8.20-8.14(m,2H),8.08-8.06(br,1H),7.81-7.77(m,3H),7.67-7.63(m,3H),7.49-7.43(m,1H),6.40(s,1H),4.65-4.52(m,2H),4.22-4.15(m,2H),4.11-3.97(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.61(br,1H),3.50-3.43(br,2H),3.42(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.83(d,3H),2.67(br,1H),2.57(br,1H),2.44-2.28(m,3H),2.22-2.16(m,1H)；LCMS:705.30[M+H]+。
实施例17
实施例17按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.75(d,1H),7.59(d,1H),7.35(t,2H),6.71(s,1H),4.38-4.17(m,2H),3.90-3.64(m,7H),3.45-3.36(m,3H),2.94-2.82(m,2H),2.72(s,1H),2.67-2.49(m,2H),2.23-2.11(m,3H),1.82-1.77(m,1H)；LCMS:638.01[M+H]+。
实施例18
实施例18按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体15来制备。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.65(br s,1H),8.16(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.77-7.72(m,3H),7.68-7.54(m,3H),7.38-7.31(m,2H),6.39-6.35(m,1H),4.32-3.62(m,6H),3.50-3.35(m,6H),2.98-2.78(m,2H),2.73-2.56(m,3H),2.30-2.06(m,3H),1.84-1.75(m,1H)；LCMS:648.41[M+H]+。
实施例19
实施例19按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体15来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.26(s,1H),8.75(d,1H),8.24(dd,1H),8.15(br d,1H),7.78-7.71(m,3H),7.66-7.55(m,3H),6.98(dd,1H),6.38-6.34(m,1H),4.39-4.28(m,1H),4.25-4.05(m,1H),3.93(s,3H),3.92-3.62(m,5H),3.50-3.42(m,2H),3.40(s,3H),2.98-2.75(m,3H),2.73-2.55(m,2H),2.25-2.05(m,3H),1.85-1.76(m,1H)；LCMS 661.41[M+H]+。
实施例20
实施例20按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.50(s,1H),8.60(dd,1H),8.49(d,2H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.38(d,1H),6.28(s,1H),4.31(s,1H),4.14-4.11(m,3H),3.92(s,3H),3.80-3.67(m,2H),3.50-3.47(m,1H),3.40-3.28(m,2H),293-2.69(m,3H),2.62-2.49(m,5H),2.32-2.15(m,3H),1.87-1.85(m,1H)；LCMS:629.1[M+H]+
实施例21
实施例21按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.51(s,1H),9.29(s,1H),8.62(dd,1H),8.53-8.46(m,2H),8.10(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.97(d,1H),6.30-6.26(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.21-4.05(m,3H),3.92(s,5H),3.86-3.78(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.41-3.36(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.78-2.55(m,4H),2.30-2.10(m,3H),1.91-1.80(m,1H)；LCMS:645.46[M+H]+。
实施例22
(5R)-7-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(22-1)：向中间体4(2.3g，4.151mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.87g，4.147mmol)的甲苯/乙醇/水(60mL，1:1:1比率)搅拌溶液中添加K2CO3(2.86g，20.694mmol)和Pd(Ph3P)4(0.23g，0.206mmol)。将混合物脱气10分钟，之后在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，用冷水稀释，并且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。粗制化合物通过使用50％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到22-1。LCMS:558.05[M+H]+。
(5S)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(22-2)：向22-1(1.2g，2.154mmol)的THF搅拌溶液中添加Pd(OH)2(3.6g)。在室温下氢气气氛下搅拌后3小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且用30％MeOH/DCM洗涤。将有机层合并并在减压下浓缩，以得到为无色胶状液体的22-2(765mg，84％)。LCMS:425.99[M+H]+。
(S)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(22-3)：将22-2(760mg，1.788mmol)的TFA(3mL)溶液在室温下搅拌1小时。将TFA溶剂在减压下蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，以得到22-3(480mg，78％)。LCMS:342.09[M+H]+。
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例22)：实施例22按照一般程序C使用22-3和中间体9来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.89(s,1H),8.51(s,1H),8.36(d,1H),8.02-7.93(m,3H),7.55(d,2H),6.32-6.25(m,1H),4.34-4.28(m,1H),4.22-4.09(m,1H),4.08-3.88(m,7H),3.87-3.60(m,3H),3.58-3.42(m,3H),3.41-3.31(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.75-2.59(m,3H),2.24-1.92(m,7H),1.88-1.78(m,1H)。LCMS:622.49[M+H]+。
实施例23
实施例23按照一般程序A、B2和C，使用(S)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(步骤2，实施例22)和中间体15来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.93(s,1H),8.35(d,1H),7.96(d,1H),7.77(d,2H),7.64(d,2H),6.40-6.35(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.26-3.91(m,6H),3.89-3.61(m,2H),3.54-3.43(m,3H),3.41(s,3H),3.39-3.34(m,2H),2.94-2.78(m,2H),2.75-2.55(m,3H),2.22-1.90(m,7H),1.89-1.78(m,1H)；LCMS:639.45[M+H]+。
实施例24
实施例24按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯并[d]噁唑和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(br,1H),8.52-8.45(m,3H),8.13-8.10(m,1H),7.99-7.97(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.57-7.55(m,2H),6.29(br,1H),4.32(br,1H),4.20-411(m,3H),3.93(s,3H),3.87-3.80(m,1H),3.75-3.63(m,2H),3.52-3.34(m,3H),2.96-2.84(m,3H),2.78-2.69(m,1H),2.65(s,3H),2.60-2.55(m,1H),2.32-2.15(m,3H),1.92-1.82(m,1H)；LCMS:669.20[M+H]+。
实施例25
实施例25按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),9.25(d,1H),8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.47(d,1H),8.19(s,1H),8.09(d,1H),6.88(d,1H),6.71(s,1H),5.32(t,1H),4.37-4.11(m,4H),3.91(s,3H),3.81-3.68(m,2H),3.49-3.31(m,2H),2.90-2.82(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.59-2.49(m,2H),2.25-2.17(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.33(d,6H)；LCMS:680.13[M+H]+。
实施例26
实施例26按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.15(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,1H),8.02(d,1H),7.96(d,2H),7.55(d,2H),7.36-7.31(m,1H),6.30-6.25(m,1H),4.58-4.69(m,3H),4.42-3.97(m,4H),3.92(s,3H),3.86(t,2H),3.82-3.60(m,2H),3.55-3.36(m,2H),2.98-2.76(m,2H),2.75-2.55(m,5H),2.25-2.03(m,3H),1.89-1.67(m,1H)；LCMS:620.44[M+H]+。
实施例27
实施例27按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲腈和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(s,1H),8.65(d,2H),8.52(d,2H),8.15(d,1H),7.98-7.95(m,4H),7.55(d,2H),6.29(s,1H),4.31-4.11(m,4H),3.92(s,3H),3.80-3.73(m,2H),3.50-3.35(m,2H),2.95-2.83(m,3H),2.74-2.49(m,3H),2.26-2.18(m,3H),1.89-1.84(m,1H)；LCMS:639.41[M+H]+。
实施例28
(R)-7-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(28-1)：向2-溴-5-氟吡啶(0.5g，2.840mmol)的DME(10mL)的搅拌溶液中添加六甲基二锡(0.9，2.839mmol)。将混合物脱气10分钟，之后添加Pd(Ph3P)4(0.16g，0.138mmol)，并且再次脱气另外10分钟。将反应混合物密封，加热至80℃并持续16小时，并冷却至室温。向混合物中添加中间体2(0.53g，0.709mmol)、CuI(0.05g，0.284mmol)和CsF(0.86g，5.661mmol)。脱气10分钟，之后添加Pd(Ph3P)4(0.16g，0.138mmol)，并且再次脱气另外10分钟。然后将混合物密封并在80℃加热5小时。完成后，将混合物冷却至室温，用冷水稀释，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。粗制化合物通过使用50％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的28-1(0.26g，52％)。LCMS:728.08[M+H]+。
(S)-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(28-2)：在室温下将28-1(0.26g，0.357mmol)的TFA(8.6mL)溶液搅拌16小时。完成后，将混合物浓缩，之后与乙醚一起研磨，以得到为灰白色固体的28-1(0.075g，60％)。LCMS:352.00[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2,7二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例28)：实施例28按照一般程序C使用28-2和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.41(s,1H),8.72-8.67(m,1H),8.58-8.54(m,1H),8.50(s,1H),8.21(q,1H),7.95(d,2H),7.87-7.78(m,2H),7.62-7.51(m,3H),6.31-6.25(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.91(s,3H),3.89-3.64(m,4H),3.50-3.30(m,3H),2.99-2.80(m,2H),2.72-2.53(m,3H),2.27-2.08(m,3H),1.87-1.77(m,1H)；LCMS:632.16[M+H]+。
实施例29
实施例29按照对于实施例28所述的程序，使用中间体2，6-溴烟腈和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H),9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.36-8.30(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.87-7.84(m,1H),7.65(d,1H),7.57-7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.35-4.05(m,2H),3.91(s,3H),3.89-3.60(m,4H),3.50-3.35(m,2H),3.00-2.80(m,3H),2.72-2.60(m,3H),2.80-2.60(m,3H),1.89-1.80(m,1H)；LCMS:639.14[M+H]+。
实施例30
实施例30按照对于实施例28所述的程序，使用中间体4，5-溴-2-甲基噻唑和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.53-8.48(m,3H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.35-4.09(m,4H),3.92(s,3H),3.85-3.65(m,2H),3.10-2.80(m,4H),2.72(s,3H),2.70-2.60(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.30-2.10(m,4H),1.95-1.85(m,1H)；LCMS:633.13[M+H]+。
实施例31
实施例31按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑和中间体15来制备。1.0盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.00(br,1H),10.40(d,1H),8.31(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.81-7.78(m,3H),7.68-7.63(m,2H),7.58-7.55(m,1H),6.40(br,1H),4.64-4.58(m,3H),4.22(br,1H),4.15(br,1H),4.01-3.93(m,3H),3.77(br,2H),3.61-3.60(m,1H),3.45-3.38(m,2H),3.40(s,3H),2.73(br,1H),2.56-2.54(m,1H),2.42-2.38(m,3H),2.20-2.18(m,1H),1.50(d,6H)；LCMS:662.30[M+H]+。
实施例32
实施例32按照一般程序A、B2和C，中间体3，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体15来制备。1.0盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),10.40(d,2H),8.12(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.74-7.63(m,3H),7.58-7.55(m,1H),6.54(br,1H),6.41(br,1H),4.63-4.51(m,3H),4.33(m,2H),4.22(br,2H),4.14(m,2H),4.00-3.86(m,4H),3.76(br,2H),3.59(br,1H),3.42(s,3H),2.66(m,2H),2.56(br,1H),2.42-2.26(m,3H),2.17(br,1H)；LCMS:636.30[M+H]+。
实施例33
实施例33按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，(2-甲基噻唑-5-基)硼酸和(中间体15来制备。LCMS:651.30[M+H]+。
实施例34
实施例34按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体13来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.91(s,1H),8.56(s,1H),8.35(d,1H),8.19(s,1H),7.96(d,1H),6.74-6.68(m,1H),4.40-4.36(m,1H),4.24-4.09(m,2H),4.05-3.89(m,7H),3.87-3.60(m,3H),3.55-3.46(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.22-1.92(m,7H),1.87-1.80(m,1H).)；LCMS:629.04[M+H]+；
实施例35
实施例35按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体15来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.50(s,1H),8.59(d,1H),8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.77(d,2H),7.64(d,2H),7.39(d,1H),6.40(s,1H),4.33-4.06(m,4H),3.82-3.67(m,2H),3.51-3.35(m,5H),2.93-2.70(m,4H),267-2.49(m,5H),2.32-2.13(m,3H),1.88-1.83(m,1H)。LCMS:646.4[M+H]+。
实施例36
实施例36按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体13来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.42(s,1H),9.29(s,1H),8.61-8.56(m,2H),8.47(d,1H),8.19(s,1H),8.09(d,1H),6.97(d,1H),6.73-6.69(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.25-4.06(m,3H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.86-3.62(m,2H),3.53-3.37(m,2H),2.98-2.81(m,2H),2.78-2.68(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.28-2.12(m,3H),1.89-1.81(m,1H)；LCMS:652.11[M+H]+。
实施例37
实施例37按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑、中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.11(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),8.03-7.95(m,3H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.30(s,1H),4.14(s,3H),3.93(d,6H),3.89-3.64(m,2H),3.50-3.39(m,2H),2.99-2.80(m,3H),2.78-2.53(m,3H),2.27-2.17(m,3H),1.87-1.79(m,1H)。LCMS:618.1[M+H]+。
实施例38
实施例38按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.80(s,1H),8.57-8.49(m,3H),8.26-8.20(m,2H),8.14(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.28(br s,1H),4.31(s,1H),4.20-4.09(m,3H),3.92(s,3H),3.81-3.64(m,2H),3.51-3.37(m,2H),2.94-2.83(m,2H),2.75-2.60(m,3H),2.57-2.54(m,4H),2.29-2.10(m,3H),1.90-1.83(m,1H)；LCMS:629.21[M+H]+。
实施例39
实施例39按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,1H),8.04(d,1H),7.97(d,2H),7.79(s,1H),7.55(d,2H),7.11(s,1H),6.28(s,1H),4.32-4.06(m,4H),3.92(d,6H),3.83-3.64(m,2H),3.50-3.36(m,2H),2.94-2.58(m,6H),2.24-2.11(m,3H),1.90-1.83(m,1H):LCMS:618.15[M+H]+。
实施例40
实施例40按照一般程序A、B1、C、D和E，使用中间体4，1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑和中间体9来制备。1.0盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δN-H质子未观察到,10.50(d,1H),8.57(s,1H),8.45-8.42(m,2H),8.19-8.18(m,1H),8.10-8.08(m,1H),8.00-7.98(m,2H),7.58-7.55(m,2H),6.32(br,1H),4.65-4.57(m,3H),4.31-4.14(m,4H),3.93(m,3H),3.83-3.77(br,2H),3.62-3.61(m,1H),3.41-3.36(m,3H),2.67(br,1H),2.56-2.54(m,1H),2.43-2.33(m,3H),2.23-2.21(m,1H),1.50(d,6H)；LCMS:646.30[M+H]+。
实施例41
实施例41按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑和中间体10来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),8.45-8.41(m,3H),8.15(s,1H),8.02(d,1H),7.85(s,2H),7.04(d,2H),4.64-4.59(m,1H),4.16-4.11(m,2H),3.89(s,3H),3.74-3.58(m,4H),3.44-3.33(m,3H),3.22-3.17(m,3H),2.92-2.90(m,1H),2.78(dd,2H),2.56-2.55(m,1H),2.26-2.13(m,3H),1.87 1.84(m,1H),1.49(d,6H)；LCMS:649.30[M+H]+。
实施例42
步骤1：(5R)-7-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(42-1)：向中间体4(400mg，0.722mmol)的DMSO(8mL)搅拌溶液中添加K2CO3(299mg，2.166mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(110mg，0.866mmol)和L-脯氨酸(25mg，0.216mmol)。将混合物脱气10分钟，之后添加CuI(13mg，0.072mmol)，并且再次脱气另外10分钟。将混合物升温并在80℃下搅拌36小时。完成后，将混合物冷却至0℃，用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以得到为无色浓稠液体的42-1(140mg，89％)。MS(ESI)m/z601.07[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例42)：实施例42按照一般程序B2和C，使用42-1和中间体9来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.10(s,1H),8.60-8.53(m,1H),8.49(s,1H),8.27(d,1H),7.14(s,2H),6.97(s,2H),6.29(s,1H),4.65-4.50(m,2H),4.51-4.38(m,2H),4.30-4.15(m,4H),4.15-4.00(m,4H),3.89(s,3H),3.80-3.60(m,4H),3.62-3.50(m,5H),2.70-2.60(m,1H),2.58-2.50(m,2H),2.39-2.23(m,3H),2.20-2.10(m,1H),2.00-1.88(m,2H)；LCMS:663.16[M+H]+。
实施例43
实施例43按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体13来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.51(s,1H),8.59(d,1H),8.57(s,1H),8.49(d,1H),8.20(s,1H),8.12(d,1H),7.39(d,1H),6.71(s,1H),4.35-4.12(m,5H),3.9(s,3H),3.77-3.71(m,3H),2.93-2.70(m,3H),2.73-2.60(m,3H),2.53(s,3H),2.32-2.18(m,3H),1.90-1.80(m,1H)；LCMS:636.4[M+H]+。
实施例44
实施例44按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶、中间体12来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.70(s,1H),8.72(d,1H),8.67-8.45(m,3H),8.25-8.20(m,2H),8.15(d,1H),8.07(dd,1H),6.95(d,1H),4.16-4.13(m,2H),3.89(s,3H),3.77-3.51(m,8H),3.47-3.35(m,2H),2.97-2.84(m,2H),2.74-2.66(m,1H),2.54-2.58(m,4H),2.38-2.24(m,1H),2.19-2.15(m,2H),2.0-1.80(m,1H)；LCMS:633.3[M+H]+。
实施例45
实施例45按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体12来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.72(d,1H),8.52-8.46(m,4H),8.11-8.05(m,2H),7.34(t,2H),6.95(d,1H),4.14-4.11(m,2H),3.89(s,3H),3.69-3.53(m,8H),3.43-3.37(m,2H),2.94-2.92(m,1H),2.85(d,1H),2.71(d,1H),2.56-2.54(m,1H),2.27-2.13(m,3H),1.87-1.84(m,1H)；LCMS:636.16[M+H]+。
实施例46
实施例46按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体12来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.29(d,1H),8.72(d,1H),8.61(dd,1H),8.49(s,1H),8.46(d,1H),8.13-8.04(m,2H),6.96(t,2H),4.13-4.10(m,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.68-3.52(m,8H),3.42-3.36(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.71-2.60(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.31-2.10(m,3H),1.90-1.84(m,1H)；LCMS:649.16[M+H]+。
实施例47
实施例47按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),8.57(s,1H),8.52-8.46(m,3H),8.20(s,1H),8.09(d,1H),7.36-7.31(m,2H),6.71(s,1H),4.38-4.08(m,4H),3.91(s,3H),3.83-3.64(m,2H),3.49-3.36(m,2H),2.92-2.83(m,2H),2.74-2.59(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.26-2.15(m,3H),1.87-1.82(m,1H)；LCMS:639.10[M+H]+。
实施例48
实施例48如实施例42中所述使用中间体4，(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.51(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.98(d,2H),7.90(d,1H),7.56(t,2H),6.31(s,1H),4.65-4.50(m,2H),4.35-4.18(m,4H),4.10-3.94(m,4H),3.91(s,3H),3.82-3.74(m,4H),3.65-3.55(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.40-3.30(m,2H),2.57-2.46(m,2H),2.32-2.15(m,3H),1.16(d,6H)；LCMS:651.4[M+H]+。
实施例49
实施例49如实施例42中所述使用中间体4、吗啉和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.51(s,1H),8.32(d,1H),7.96(d,2H),7.84(d,1H),7.55(d,2H),5.92(d,1H),4.35-4.05(m,2H),4.00-3.90(m,5H),3.85-3.65(m,7H),3.60-3.52(m,4H),3.50-3.35(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.85-2.70(m,2H),2.65-2.50(m,2H),2.20-2.05(m,3H),1.86-1.78(m,1H)；LCMS:623.16[M+H]+。
实施例50
实施例50如实施例28中所述，使用中间体4，2-溴-5-氟吡啶和中间体9来制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),8.73-8.69(m,2H),8.51-8.47(m,2H),8.15(br s,1H),7.97(d,2H),7.89(br s,1H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.30-4.11(m,4H),3.92(s,3H),3.81-3.66(m,2H),3.50-3.38(m,3H),2.95-2.82(m,2H),2.70-2.56(m,3H),2.24-2.13(m,3H),1.88-1.83(m,1H)；LCMS:633.15[M+H]+。
实施例51
实施例51如实施例50中所述，使用中间体4、6-溴烟腈和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),9.11(d,1H),8.83-8.80(m,1H),8.54-8.50(m,2H),8.43(d,1H),8.19(br s,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.31(s,1H),4.20-4.05(m,3H),3.92(s,3H),3.85-3.60(m,2H),3.50-3.30(m,3H),3.00-2.50(s,5H),2.30-2.10(m,3H),1.90-1.80(m,1H)；LCMS:640.15[M+H]+。
实施例52
实施例52按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-((2S,6R)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体15来制备。LCMS:667.30[M+H]+。
实施例53
实施例53按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑和中间体15来制备。LCMS:635.30[M+H]+。
实施例54
实施例54按照对于实施例28所述的程序，使用中间体3和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.70(d,1H),8.57-8.52(m,2H),8.25-8.18(m,2H),8.87-7.78(m,2H),7.59(d,1H),6.74-6.70(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.92-3.61(m,7H),3.49-3.35(m,3H),2.95-2.88(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.27-2.08(m,3H),1.87-1.77(m,1H)；LCMS:639.11[M+H]+。
实施例55
实施例55按照对于实施例54所述的程序，使用中间体3，2-溴-5-氟吡啶、中间体14来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.51(s,1H),8.70(d,1H),8.57-8.54(m,1H),8.48(s,1H),8.24-8.18(m,1H),7.87-7.77(m,2H),7.59(d,1H),7.47-7.41(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.23-6.18(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.90-3.64(m,7H),3.48-3.35(m,3H),2.95-2.80(m,3H),2.66-2.58(m,2H),2.25-2.11(m,3H),1.87-1.79(m,1H)；LCMS:638.10[M+H]+。
实施例56
实施例56按照对于实施例28所述的程序，使用中间体3，2-溴-5-氟吡啶和中间体10来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.70(d,1H),8.57-8.54(m,1H),8.42(s,1H),8.25-8.18(m,1H),7.88-7.77(m,4H),7.60(d,1H),7.03(d,2H),3.91-3.85(m,5H),3.73-3.68(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.44-3.35(m,2H),3.29-3.26(m,3H),3.25-3.19(m,2H),3.03-2.84(m,3H),2.28-2.12(m,3H),1.78-1.92(m,1H)；LCMS:635.15[M+H]+。
实施例57
实施例57如实施例28中所述，使用中间体3，2-溴-5-氟吡啶和中间体12来制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.71(m,2H),8.55(d,1H),8.46(s,1H),8.21(q,1H),8.05(dd,1H),7.87-7.77(m,2H),7.59(d,1H),6.94(d,1H),3.90-3.81(m,5H),3.71-3.54(m,8H),3.37(s,2H),2.98-2.90(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.28-2.07(m,3H),1.87-1.78(m,1H)；LCMS:636.16[M+H]+。
实施例58
(5R)-7-(3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(58-1)：向4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(250mg，1.543mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(780.9mg，3.086mmol)和KOAc(454.8mg，4.630mmol)。将混合物脱气10分钟，之后添加Pd(Ph3P)4(126.0mg，0.154mmol)，并且脱气另外10分钟。将反应混合物密封，在80℃下搅拌3小时并冷却至室温。向混合物中添加中间体3(426.7mg，0.771mmol)和K2CO3(1.064g，7.717mmol)在甲苯/H2O/乙醇(30mL)中的混合物。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd(Ph3)4(178.2mg，0.154mmol)，并且脱气另外10分钟。在80℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至室温，用冷水稀释，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。粗制化合物通过使用60％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到58-1(300mg，35％)。LCMS:556.1[M+H]+。
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例58)：实施例58按照一般程序B2和C，使用58-1和中间体9来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.40(s,1H),8.50(s,1H),8.24(br s,1H),8.18(s,1H),7.96(d,2H),7.96(t,1H),7.70-7.40(m,3H),6.28(br s,1H),4.40-4.09(m,5H),3.91(s,3H),3.90-3.70(m,5H),3.48-3.30(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.30-2.10(m,3H),1.87-1.80(m,1H)；LCMS:618.15[M+H]+。
实施例59
实施例59按照一般程序A、B2、C和D，使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-2H-1,2,3-三唑、中间体4和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),8.55-8.42(m,3H),8.12(d,1H),7.97(d,2H),7.60-7.53(m,2H),6.29(br s,1H),4.30-4.10(m,7H),3.92(s,3H),3.80-3.70(m,3H),3.20-2.7(m,4H),2.60-2.64(m,1H),2.55-2.40(m,2H),2.32-2.22(m,3H),2.10-1.19(m,1H)；LCMS:619.16[M+H]+。
实施例60
实施例60按照对于实施例56所述的程序，使用中间体3，2-溴-5-甲氧基吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.57(s,1H),8.50(s,1H),8.43(s,1H),8.10(d,1H),7.96(d,2H),7.77(t,1H),7.60-7.45(m,4H),6.28(br s,1H),4.40-4.10(m,2H),3.95-3.64(m,10H),3.50-3.30(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.70-2.61(m,2H),2.56-2.40(m,2H),2.25-2.10(m,3H),1.90-1.80(m,1H)；LCMS:644.15[M+H]+。
实施例61
实施例61按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，6-甲氧基吡啶-2-基硼酸和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.82(s,1H),8.51(s,1H),7.96(d,2H),7.94-7.85(m,1H),7.82-7.75(m,2H),7.62-7.52(m,3H),6.78(d,1H),6.29(s,1H),4.30-4.12(m,2H),4.08(s,3H),3.94-3.83(m,5H),3.80-3.60(m,4H),3.15-2.80(m,4H),2.70-2.60(m,2H),2.30-2.10(m,3H),2.00-1.80(m,1H)；LCMS:644.49[M+H]+。
实施例62
实施例62按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.50(s,1H),8.45(d,1H),8.05(d,1H),8.00-7.96(m,3H),7.90(s,1H),7.55(d,2H),6.95(d,1H),6.28(s,1H),4.31-4.10(m,4H),3.92(s,3H),3.85-3.69(m,2H),3.50-3.37(m,3H),2.91-2.82(m,2H),2.76-2.57(m,3H),2.24-1.85(m,4H),1.60(s,6H)；LCMS:686.50[M+H]+。
实施例63
实施例63按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.31(s,1H),8.52-8.38(m,4H),8.06(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.07(d,2H),6.28(br s,1H),4.31(br s,1H),4.15-4.12(m,3H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.73-3.71(m,2H),3.50-3.37(m,2H),2.90-2.70(m,4H),2.63-2.50(m,2H),2.30-2.12(m,3H),1.89-1.80(m,1H)；LCMS:644.15[M+H]+。
实施例64
实施例64按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体14来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.89(s,1H),8.49(s,1H),8.35(d,1H),7.96(d,1H),7.45(d,1H),7.11(d,1H),6.19(br s,1H),4.30-4.28(m,1H),4.15-3.87(m,9H),3.80-3.63(m,2H),3.55-3.44(m,3H),3.38-3.30(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.20-1.94(m,8H),1.85-1.81(m,1H)；LCMS:628.46[M+H]+。
实施例65
实施例65按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体14来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.42(s,1H),9.26(d,1H),8.57(dd,1H),8.50-8.44(m,2H),8.09(d,1H),7.46(d,1H),7.11(d,1H),6.88(d,1H),6.22-6.18(m,1H),5.36-5.29(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.19-4.04(m,3H),3.86(s,3H),3.85-3.62(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.94-2.79(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.64-2.55(m,3H),2.27-2.09(m,3H),1.91-1.80(m,1H),132(d,6H)；LCMS:679.12[M+H]+。
实施例66
实施例66按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体14来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.43(s,1H),9.29(s,1H),8.60(dd,1H),8.51-8.44(m,2H),8.10(d,1H),7.46(d,1H),7.11(d,1H),6.97(d,1H),6.23-6.18(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.19-4.02(m,3H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.84-3.62(m,2H),3.51--3.44(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.96-2.79(m,2H),2.77-2.54(m,4H),2.28-2.10(m,3H),1.91-1.80(m,1H)；LCMS:651.45[M+H]+。
实施例67
实施例67按照一般程序A、B2和C，使用中间体4)，2-环丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.29(d,1H),8.65-8.60(m,1H),8.50(s,1H),8.47(s,1H),8.10(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.00(d,1H),6.28(s,1H),4.32-4.25(m,2H),4.20-4.05(m,3H),3.91(s,3H),3.82-3.65(m,2H),3.52-3.35(m,2H),2.95-2.55(m,6H),2.30-2.10(m,3H),1.90-1.80(m,1H),0.83-0.76(m,2H),0.75-0.68(m,2H)；LCMS:671.51[M+H]+。
实施例68
实施例68按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.51(s,1H),8.52-8.48(m,4H),8.12(d,1H),7.78(d,2H),7.58-7.55(m,4H),6.29(br,1H),4.31(m,1H),4.15-4.07(m,3H),3.92(m,3H),3.83-3.65(m,2H),3.49-3.37(m,2H),3.32-3.27(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.78(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.33-2.12(m,3H),1.91-1.85(br,1H)；LCMS:648.10[M+H]+。
实施例69
实施例69按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.64(s,1H),8.52-8.39(m,4H),8.15(d,1H),7.97(d,2H),7.61-7.55(m,3H),6.29(br,1H),4.30(m,1H),4.15-4.07(m,3H),3.92(m,3H),3.83-3.65(m,2H),3.49-3.37(m,2H),3.32-3.27(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.78(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.23-2.09(m,3H),1.88-1.83(br,1H)；LCMS:666.10[M+H]+。
实施例70
实施例70按照一般程序B1和E，使用实施例21来制备。1.0乙酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.30(br,1H),8.50(br,1H),8.52-8.42(m,2H),8.14(d,1H),7.94(d,2H),7.36(d,2H),6.91-6.88(m,1H),4.54-4.51(m,2H),4.22-4.13(m,3H),3.92(m,6H),3.54-3.43(m,2H),3.29-3.08(m,4H),2.93-2.64(m,6H),2.28-2.21(m,3H),1.86(s,3H),1.23(br,2H)；LCMS:647.20[M+H]+。
实施例71
实施例71按照一般程序B1，使用(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮来制备。1.0乙酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.27(br,1H),8.59(br,1H),8.52-8.42(m,2H),8.12(d,1H),7.93(d,2H),7.35(d,2H),6.91-6.88(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.22-4.13(m,3H),3.92(m,4H),3.54-3.43(m,2H),3.29-3.08(m,4H),2.93-2.64(m,6H),2.28-2.21(m,3H),1.86(s,3H),1.33(d,6H),1.23(br,2H)；LCMS:675.20[M+H]+
实施例72
3-(氯羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(72-1)：在0℃下，向3-(甲氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(1.5g，8.823mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中添加草酰氯(1.19mL，13.235mmol)和一滴DMF，并且在室温下持续搅拌3小时。将混合物蒸发至干燥，以得到为胶状液体的72-1(1.6g粗制物，100％)，其直接用于下一步骤。
3-(2-氟苯甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(72-2)：在-78℃下向氟苯(200mg，2.220mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中逐滴添加sec-Buli(1.6mL，2.260mmol，1.4M，在环己烷中)，并且在相同温度下将混合物进一步搅拌30分钟。然后向该混合物中，添加ZnCl2(2.2mL，2.220mmol，1M在THF中)并且在相同温度下持续搅拌15分钟。向所得混合物中，添加CuCl(21mg，0.220mmol)，之后在-60℃下缓慢添加72-1(200mg，1.063mmol)的THF(10mL)溶液。使混合物温热至室温，并且在室温下搅拌16小时。反应用1N HCl淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。粗制化合物通过使用20％EtOAc/己烷的柱层析纯化，以得到为油的72-2(65mg，25％)。LCMS:248.98[M+H]+。
3-(2-氟苯甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(72-3)：在0℃下向72-2(50mg，0.201mmol)的THF:MeOH(1:1，6mL)溶液中添加LiOH(42mg，1.008mmol)并且在室温下搅拌5小时。反应完成后，混合物用KHSO4淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，以得到为灰白色固体的72-3(33mg，70％)。LCMS:234.86[M+H]+。
3-(2-氟苯甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基氯(72-4)：在0℃下，向72-3(200mg，0.858mmol)的DCM(10mL)的搅拌溶液中添加草酰氯(0.1mL，1.287mmol)和一滴DMF。在室温下将所得混合物搅拌3小时。反应完成后，将混合物在氮气气氛下浓缩，以得到为胶状固体的72-4(200mg，100％)。该物质直接用于下一步骤。
二环[1.1.1]戊-1-基(2-氟苯基)甲酮(72-5)：在室温下，向2-硫代吡啶-1(2H)-醇钠(50mg，0.33mmol)的CHCl3(5mL)搅拌溶液中添加DMAP(4mg，0.033mmol)，并且然后在60℃下加热30分钟。然后，在60℃下向该混合物中逐滴添加72-4(77mg，0.305mmol)的THF(5mL)溶液。然后将所述混合物在60℃下在紫外光下照射16小时。将1N HCl(50mL)添加到混合物中，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。粗制产物通过柱层析纯化，所述柱用10％EtOAc/石油醚洗脱，以得到为灰白色固体的72-5(9mg，25％)。LCMS:190.87[M+H]+。
3-(二环[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑(72-6)：在室温下，向72-5(200mg，1.05mmol)的DMSO(5mL)溶液中添加肼溶液(10mL，1.0M在THF中)并在120℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，并且溶解于水中，并用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过使用4-6％MeOH/DCM的柱层析纯化，以得到为棕色固体的72-6(44mg，0.228mmol，22％)。LCMS:184.86[M+H]+。
3-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-1H-吲唑(72-7)：在0℃下，向72-6(300mg，1.630mmol)的乙酸(5mL)溶液中添加溴(0.1mL，乙酸溶液中(1.0mL)，1.956mmol)，并在室温下搅拌5小时。反应完成后，将冷饱和NaHSO3添加到混合物中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到为灰白色固体的72-7(200mg，46％)。LCMS:264.85[M+H]+。
3-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(72-8)：在0℃下，向72-7(200mg，0.763mmol)的DCM(10mL)搅拌溶液中添加DHP(0.348mL，3.816mmol)，之后添加p-TSA(13.12g，0.076mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。反应完成后，将冷水添加到反应混合物中并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，所述柱用20％EtOAc/石油醚洗脱，以得到为灰白色固体的72-8(150mg，0.433mmol，56％)。LCMS:348.95[M+H]+。
(5R)-7-(3-(二环[1.1.1]戊-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(72-9)：将72-8(80mg，0.231mmol)、(R)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄基酯(189mg，0.693mmol)、K2CO3(63.7mg，0.462mmol)、CuI(8.77mg，0.0462mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.008mL,0.0924mmol)在二氧杂环己烷(8mL)中的混合物利用氮气/真空循环脱气。将反应混合物在110℃下加热4天。将反应混合物冷却至室温，之后添加冷水，并且然后用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过使用5％MeOH/DCM的柱层析纯化，以得到为灰白色固体的72-9(65mg，52％)。LCMS:541.45[M+H]+。
(S)-2-(3-(二环[1.1.1]戊-1-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(实施例72)：实施例72按照一般程序B2和C，使用72-9和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.67(s,1H),8.49(s,1H),7.96(d,2H),7.88(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,2H),7.45(d,1H),6.30-6.26(m,1H),4.10-4.38(m,2H),3.91(s,3H),3.88-3.63(m,4H),3.55-3.30(m,3H),2.98-2.88(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.72-2.55(m,4H),2.25(s,6H),2.22-2.05(m,3H),1.88-1.75(m,1H)。LCMS:603.19[M+H]+；
实施例73
3-(2-氟苯甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(73-1)：在0℃下，向3-(2-氟苯甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(50mg，0.201mmol)的MeOH(3mL)搅拌溶液中添加甲醇氨(5mL，7N)，并且将混合物在100℃下在密封试管中加热16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩以得到73-1，将其用乙醚进一步洗涤，以得到为灰白色固体的73-1(33mg，70％)。LCMS:234.86[M+H]+。
3-(2-氟苯酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(73-2)：在0℃下向73-1(50mg，2.145mmol)的DMF(3mL)搅拌溶液中添加氯化亚砜(0.04mL，6.437mmol)，并且室温下持续搅拌3小时。反应完成后，将混合物用冰水稀释并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩以获得残余物。残余物通过使用10-20％EtOAc/石油醚的柱层析纯化，以得到73-2(18mg，40％)。LCMS:216.02[M+H]+。
3-(1H-吲唑-3-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(73-3)：在室温下向73-2(200mg，0.853mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中添加肼溶液(10mL，1.0M，在THF中)并在120℃下搅拌6小时。然后将混合物冷却至室温并溶解于水中并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。残余物通过使用4-6％MeOH/DCM的柱层析纯化，以得到为油的73-3(0.1g，22％)。LCMS:209.91[M+H]+。
3-(5-碘-1H-吲唑-3-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(73-4)：在0℃下向73-3(50mg，0.239mmol)的乙酸(5mL)搅拌溶液中添加ICl(0.1mL，在乙酸(1.0mL)中，1.916mmol)，并在室温下持续搅拌3小时。反应完成后，添加冷饱和NaHS2O3，之后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，以得到为棕色液体的73-4(60mg，31％)。LCMS:336.13[M+H]+。
(S)-3-(5-(7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲唑-3-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(实施例73)：实施例73按照对于实施例72所述的程序，使用73-4和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.98(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,2H),7.82-7.80(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.50-7.47(m,1H),6.30-6.27(m,1H),4.34-4.29(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.91(s,3H),3.88-3.65(m,4H),3.50-3.40(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.72(s,6H),2.65-2.55(m,3H),2.23-2.09(m,3H),1.87-1.72(m,1H)。LCMS:628.12[M+H]+。
实施例74
实施例74按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-溴-3-氟-5-甲氧基吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.50(s,1H),8.40-8.36(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.81-7.75(m,1H),7.61-7.52(m,4H),6.30-6.26(m,1H),4.35-4.10(m,3H),3.95-3.90(m,6H),3.87-3.63(m,4H),3.48-3.35(m,2H),2.96-2.80(m,2H),2.70-2.56(m,3H),2.25-2.05(m,3H),1.85-1.76(m,1H)。LCMS:662.47[M+H]+。
实施例75
实施例75按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.52(s,1H),8.72-8.68(m,1H),8.50(s,1H),7.95(d,2H),7.89(d,1H),7.78(t,1H),7.62(d,1H),7.54(d,2H),6.85(d,1H),6.30-6.26(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.20-4.03(m,4H),3.93-3.60(m,8H),3.49-3.35(m,2H),2.97-2.79(m,2H),2.70-2.58(m,3H),2.26-2.03(m,3H),1.88-1.75(m,1H)。LCMS:662.47[M+H]+。
实施例76
实施例76按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(异丙基硫代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.51(s,1H),9.50(s,1H),8.53(dd,1H),8.49(d,2H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.39(d,1H),6.30-6.26(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.16-4.06(m,3H),4.04-3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.88-3.78(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.52-3.03(m,2H),2.97-2.53(m,6H),2.29-2.03(m,3H),1.91-1.80(m,1H),1.38(d,6H)。LCMS:689.16[M+H]+。
实施例77
实施例77按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-环丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.23(d,1H),8.59(dd,1H),8.51-8.47(m,2H),8.09(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.92(d,1H),6.30-6.26(m,1H),5.21(qt,1H),4.31(s,1H),4.14-4.11(m,3H),3.92(s,3H),3.80-3.70(m,2H),3.47-3.37(m,3H),3.32-2.84(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.50-2.39(m,2H),2.32-2.06(m,5H),1.88-1.78(m,2H),1.69-1.64(m,1H)。LCMS:685.49[M+H]+。
实施例78
实施例78按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-溴-3-氟-5-甲氧基吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.50(s,1H),8.34(d,2H),7.95(d,2H),7.80-7.74(m,1H),7.62-7.52(m,4H),6.28(s,1H),4.85-4.78(m,1H),4.33-4.28(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.91(s,3H),3.85-3.63(m,4H),3.00-2.80(m,3H),2.70-2.50(m,4H),2.35-2.05(m,3H),1.85-1.65(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:690.46[M+H]+。
实施例79
实施例79按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶-1-基)乙酮(在室温下经由中间体9在THF中的Pd(OH)2-介导的氢化来制备)来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.51(s,1H),8.63-8.58(m,1H),8.52-8.50(m,2H),8.13(d,1H),7.92(d,2H),7.40-7.38(m,3H),4.52(d,1H),4.17-4.11(m,3H),3.91(d,3H),3.61-3.38(m,2H)3.15-3.09(m,1H),2.98-2.81(m,4H),2.68-2.61(m,2H),2.53-2.51(m,3H),2.34-2.12(m,3H),1.93-1.79(m,3H),1.74-1.63(m,1H),1.52-1.42(m,1H)。LCMS:631.17[M+H]+。
实施例80
实施例80按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酮(在室温下经由中间体13在THF中的Pd(OH)2-介导的氢化来制备)来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.51(s,1H),8.60(dd,1H),8.54(s,1H),8.49(d,1H),8.15-8.08(m,2H),7.3(d,1H),4.43-4.38(m,1H),4.17-4.09(m,3H),3.89(d,3H),3.52-3.41(m,1H),3.23-3.17(m,3H),2.92-2.88(m,1H),2.83-2.65(m,3H),2.53-2.51(m,4H),2.33-2.06(m,5H),1.88-1.74(m,2H),1.59-1.53(m,1H)。LCMS:638.44[M+H]+。
实施例81
实施例81按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.35(s,1H),9.27(s,1H),8.60(dd,1H),8.52-8.45(m,2H),8.10(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.94(d,1H),6.28(br s,1H),4.41-4.30(m,3H),4.13-4.09(m,3H),3.92(s,3H),3.81-3.67(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.97-3.37(m,2H),2.92-2.80(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.63-2.56(m,2H),2.28-2.13(m,3H),1.89-1.85(m,1H),1.35(t,3H)。LCMS:659.21[M+H]+。
实施例82
实施例82按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.24(d,1H),8.57(dd,1H),8.47(d,1H),8.41(s,1H),8.09(d,1H),7.84(d,2H),7.03(d,2H),6.88(d,1H),5.35-5.29(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.88(s,3H),3.72-3.59(m,5H),3.44-3.34(m,2H),3.23-3.18(m,3H),2.93-2.56(m,4H),2.28-2.12(m,3H),1.89-1.83(m,1H),1.32(d,6H)。LCMS:676.20[M+H]+。
实施例83
实施例83按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体16来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.25(s,1H),8.57(dd,1H),8.50(s,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.88(d,1H),6.28(s,1H),5.36-5.29(m,1H),4.31-4.11(m,4H),3.92(s,3H),3.84-3.70(m,2H),2.91-2.75(m,4H),2.66-2.59(m,2H),2.24-2.19(m,3H),1.90-1.85(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:675.16[M+1]+。
实施例84
实施例84按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体12来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),9.26(d,1H),8.72(d,1H),8.58(dd,1H),8.49-8.47(m,2H),8.11-8.05(m,2H),6.95(d,1H),6.88(d,1H),5.34-5.31(m,1H),4.14-4.11(m,2H),3.89(s,3H),3.69-3.53(m,8H),3.40-3.31(m,2H),2.94-2.84(m,2H),2.72-2.55(m,2H),2.27-2.13(m,3H),1.87-1.84(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:677.49[M+H]+。
实施例85
实施例85按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体17来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.38(s,1H),9.22(s,1H),8.53(d,1H),8.44(d,1H),8.38(s,1H),8.07(d,1H),7.80(d,2H),6.97(d,2H),6.91(d,1H),5.35-5.25(m,1H),4.65-4.45(m,1H),4.32-3.60(m,3H),3.84(s,3H),3.72-3.52(m,2H),3.50-3.30(m,3H),3.10-2.72(m,5H),2.71-3.45(m,1H),2.30-2.05(m,3H),1.90-1.75(m,1H),1.40-1.10(m,9H)。LCMS:690.46[M+H]+。
实施例86
实施例86按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶，和2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)吡啶-1-基)乙酮(在室温下经由中间体13在THF中的Pd(OH)2-介导的氢化来制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.25(s,1H),8.58(dd,1H),8.53(s,1H),8.47(d,1H),8.10-8.06(m,2H),6.88(d,1H),5.34-5.31(m,1H),4.40-4.11(m,4H),3.89(s,3H),3.50-3.19(m,4H),2.90-2.56(m,5H),2.43-2.11(m,5H),1.85-1.56(m,3H),1.33(d,6H)。LCMS:682.54[M+H]+。
实施例87
实施例87按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体18来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.26(d,1H),8.57(dd,1H),8.49-8.42(m,2H),8.10(d,1H),7.63(s,1H),6.88(d,1H),5.37-5.28(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.85(s,3H),3.75-3.36(m,10H),2.97-2.81(m,2H),2.75-2.56(m,2H),2.29-2.12(m,3H),1.91-1.83(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:683.42[M+H]+。
实施例88
实施例88按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体19来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.40(s,1H),9.54(d,1H),8.61(s,1H),8.57(dd,1H),8.47(d,1H),8.19(s,1H),8.08(d,1H),6.87(d,1H),6.73-6.70(m,1H),5.40-5.28(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.29-4.09(m,5H),3.88-3.58(m,2H),3.51-3.38(m,2H),2.93-2.80(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.62-2.51(m,2H),2.27-2.13(m,3H),1.90-1.80(m,1H),1.42(t,3H),1.32(d,6H)。LCMS 694.32[M+H]+。
实施例89
实施例89按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体20来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),9.26(d,1H),8.58(dd,1H),8.50-8.47(m,2H),8.10(d,1H),7.98(d,2H),7.56(d,2H),6.88(d,1H),6.29(s,1H),5.34-5.31(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.30-4.10(m,6H),3.80-3.68(m,4H),3.51-3.36(m,3H),3.31-2.82(m,2H),2.76-2.57(m,3H),2.24-2.15(m,3H),1.89-1.84(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:703.47[M+H]+。
实施例90
实施例90按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-环丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.23(d,1H),8.61-8.57(m,2H),8.47(d1H),8.20(s,1H),8.09(d,1H),6.92(d,1H),6.71(s,1H),5.21(qt,1H),4.39-4.37(m,1H),4.21-4.05(m,3H),3.91(s,3H),3.83-3.62(m,2H),3.52-3.37(m,2H),2.96-2.81(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.62-2.53(m,2H),2.45-2.37(m,2H),2.29-2.02(m,5H),1.90-1.62(m,3H)。LCMS:692.15[M+H]+。
实施例91
实施例91按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，2-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯并[d]噁唑和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),8.80(s,1H),8.52-8.45(m,3H),8.29(s,1H),8.12(d,1H),7.98(d,2H),7.56(d,2H),6.29(s,1H),4.32(br,1H),4.18-4.06(m,3H),3.93(s,3H),3.85-3.82(m,1H),3.71-3.66(m,2H),3.52-3.27(m,2H),2.96-2.85(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.67-2.55(m,3H),2.33-2.19(m,3H),1.90-1.85(m,1H),1.42(d,6H)。LCMS:697.20[M+H]+。
实施例92
实施例92按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4，2-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),8.51-8.46(m,2H),8.09-8.03(m,2H),7.97(d,2H),7.56(d,2H),7.09(d,1H),6.29(s,1H),4.31(br,1H),4.20-4.11(m,3H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.74-3.66(m,2H),3.52-3.48(m,1H),3.41-3.31(m,2H),2.93-2.83(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.67-2.56(m,3H),2.23-2.15(m,3H),1.87-1.86(m,1H)。LCMS:674.20[M+H]+。
实施例93
实施例93按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体4,2,3-二甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.77(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.96(d,2H),7.87(t,1H),7.71(d,1H),7.55(m,3H),7.41(d,1H),6.29(s,1H),4.32(br,1H),4.20-4.10(m,4H),3.92(s,3H),3.84(m,6H),3.50-3.35(m,4H),3.02-2.91(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.23-2.14(m,3H),1.86-1.79(m,1H)。LCMS:674.15[M+H]+。
实施例94
实施例94按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-异丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.56(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.19(s,1H),8.05(d,1H)7.03(d,2H),6.71(s,1H),4.72-4.62(m,1H),4.37(s,1H),4.25-4.05(m,3H),3.91(s,3H),3.85-3.65(m,3H),3.51-3.30(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.78-2.65(m,2H),2.61-2.50(m,2H),2.30-2.10(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.30(d,6H)。LCMS:679.58[M+H]+。
实施例95
实施例95按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体26来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),9.28-9.22(m,1H),8.59-8.53(m,2H),8.49-8.43(m,2H),8.20-8.16(m,1H),8.11-8.05(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.73-6.69(m,1H),5.35-5.30(m,1H),4.56-4.52(m,1H),4.31-3.98(m,4H),3.91(s,3H),3.85-3.68(m,2H),2.83-2.53(m,6H),2.30-2.09(m,3H),1.85-1.80(m,1H),1.34-1.31(m,6H),1.24-1.15(m,3H)。LCMS:694.4[M+H]+。
实施例96
实施例96按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体26来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.58-8.44(m,4H),8.20-8.16(m,1H),8.12-8.04(m,1H),7.38-7.26(m,2H),6.76-6.69(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.40-4.00(m,4H),3.91(s,3H),3.80-3.60(m,2H),2.90-2.52(m,6H),2.30-2.05(m,3H),1.88-1.76(m,1H),1.24-1.15(m,3H)。LCMS:653.20[M+H]+。
实施例97
实施例97按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体21来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),9.25(d,1H),8.59-8.52(m,2H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.88(d,1H),6.30-6.26(m,1H),5.35-5.29(m,1H),4.35-4.29(m,3H),4.15-4.10(m,3H),3.83-3.68(m,2H),3.58-3.40(m,2H),3.01-2.80(m,4H),2.73-2.62(m,4H),2.30-2.13(m,9H),1.96-1.73(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:728.44[M+H]+。
实施例98
实施例98按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶，和2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(其如专利WO2016161160A1中所述来制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.26(d,1H),8.58(dd,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.71(d,2H),7.60(d,2H),7.44(d,2H),6.88(d,1H),6.20(s,1H),5.36-5.29(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.18-4.07(m,3H),3.83-3.68(m,5H),3.54-3.41(m,2H),2.95-2.76(m,3H),2.66-2.60(m,3H),2.26-2.16(m,3H),1.91-2.85(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:672.47[M+H]+。
实施例99
实施例99按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体27来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),9.25(d,1H),8.57(dd,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.57(s,1H),6.88(d,1H),6.56(s,1H),5.36-5.30(m,1H),4.34-4.13(m,4H),3.78-3.72(m,2H),3.68(s,3H),3.45-3.39(m,2H),2.93-2.82(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.59-2.56(m,2H),2.23-2.15(m,3H),1.90-1.86(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:679.14[M+H]+。
实施例100
实施例100按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吲唑和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),12.70(s,1H),8.92(br s,1H),8.48(d,2H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.97(d,2H),7.60-7.50(m,3H),6.28(br s,1H),4.40-4.30(m,1H),4.25-4.0(m,3H),3.92(s,3H),3.90-3.60(m,2H),3.55-3.20(m,2H),3.00-2.80(m,3H),2.79-2.70(m,1H),2.65-2.50(m,5H),2.40-2.15(m,3H),2.00-1.80(m,1H)。LCMS:668.47[M+H]+。
实施例101
实施例101按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯并[d]异噁唑和中间体9来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.93(s,1H),8.75(d,1H),8.51(s,2H),8.13(d,1H),7.97(d,2H),7.83(d,1H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.40-4.10(m,4H),3.92(m,3H),3.85-3.60(m,3H),3.10-2.80(m,3H),2.72-2.55(m,7H),2.30-2.10(m,3H),2.0-1.80(m,1H)。LCMS:669.07[M+H]+。
实施例102
实施例102按照一般程序A、B2和C，使用苄基中间体3，3-环丙氧基-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.76(s,1H),8.49(s,1H),7.95(d,2H),7.86(t,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.60-7.50(m,3H),6.27(s,1H),4.30-4.12(m,2H),4.08(s,3H),4.0-3.88(m,4H),3.85-3.65(m,4H),3.50-3.40(m,2H),2.90-2.75(m,3H),2.75-2.52(m,3H),2.32-2.05(m,3H),1.85-1.75(m,1H),0.80-0.40(m,4H)。LCMS:700.46[M+H]+。
实施例103
实施例103按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-异丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.33(s,1H),8.50(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.05(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.03(d,2H),6.32-6.25(m,1H),4.80-4.60(m,1H),4.40-4.00(m,4H),3.92(s,3H),3.90-3.60(m,2H),3.60-3.20(m,2H),3.0-2.68(m,4H),2.67-2.40(m,2H),2.40-2.10(m,3H),1.90-1.80(m,1H),1.30(d,6H)。LCMS:672.47[M+H]+。
实施例104
实施例104按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-异丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体22来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),9.12(d,1H),8.58(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.35-8.20(m,1H),8.06(d,1H),7.68(d,1H),7.03(d,2H),6.90-6.80(m,1H),4.75-4.60(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.25-4.10(m,3H),3.94(s,3H),3.80-3.60(m,4H),3.40-2.70(m,3H),2.75-2.72(m,2H),2.68-2.50(m,1H),2.40-2.15(m,3H),2.00-1.80(m,1H),1.30(d,6H)。LCMS:673.4[M+H]+。
实施例105
实施例105按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-异丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体23来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.76(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.08-7.92(m,3H),7.03(d,2H),6.42-6.37(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.21-4.09(m,3H),3.95(s,3H),3.91-3.64(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.43-3.38(m,1H),2.97-2.70(m,4H),2.62-2.53(m,2H),2.29-2.10(m,3H),1.91-1.82(m,1H),1.30(d,6H)。LCMS:673.11[M+H]+。
实施例106
实施例106按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-异丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体24来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.72(s,1H),8.45-8.37(m,3H),8.07(d,1H),7.04(d,2H),6.81(s,1H),4.69-4.66(m,1H),4.35-4.15(m,4H),3.99(s,3H),3.81-3.72(m,3H),3.39-3.34(m,1H),3.10-2.82(m,5H),2.75-2.67(m,1H),2.34-1.95(m,4H),1.31(d,6H)。LCMS:680.66[M+H]+。
实施例107
实施例107按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.53-8.43(m,2H),8.17(d,1H),8.10-7.93(m,4H),7.55(d,2H),7.07(d,1H),6.30-6.26(m,1H),4.66-4.54(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.18-4.06(m,3H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.82-3.65(m,2H),3.54-3.37(m,2H),2.95-2.70(m,3H),2.69-2.55(m,3H),2.28-2.15(m,3H),1.91-1.82(m,1H),1.28(d,6H)。LCMS:702.4[M+H]+。
实施例108
实施例108按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.56(s,1H),8.46(d,1H),8.18(dd,2H),8.06(d,1H),7.99(d,1H),7.07(d,1H),6.75-6.69(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.23-4.03(m,3H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.84-3.62(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.95-2.81(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.29-2.12(m,3H),1.91-1.82(m,1H),1.28(d,6H)。LCMS:709.4[M+H]+。
实施例109
实施例109按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，4-异丙氧基苯基硼酸和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.49(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,2H),7.85(d,2H),7.70(t,1H),7.60-7.50(m,3H),7.05(d,2H),6.28(s,1H),4.75-4.65(m,1H),4.40-4.22(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.91(s,3H),3.90-3.80(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.48-3.38(m,2H),2.98-2.80(m,2H),2.75-2.50(m,4H),2.30-2.05(m,3H),1.90-1.70(m,1H),1.38-1.25(m,6H)。LCMS:671.49[M+H]+。
实施例110
实施例110按照一般程序A、B2和C，使用中间体3，4-异丙氧基苯基硼酸和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,2H),7.76-7.66(m,1H),7.55(d,1H),7.05(d,2H),6.71(s,1H),4.75-4.65(m,1H),4.45-4.30(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.90(s,3H),3.90-3.82(m,2H),3.81-3.65(m,2H),3.48-3.35(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.75-2.55(m,4H),2.30-2.05(m,3H),2.85-2.75(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:678.45[M+H]+。
实施例111
实施例111按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮和中间体9来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.89(d,1H),8.48-8.46(m,2H),8.15(dd,1H),8.05(d,1H),7.94(d,2H),7.51(d,2H),6.52(d,1H),6.25(s,1H),5.12-5.09(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.10-4.08(m,3H),3.88(s,3H),3.79-3.58(m,2H),3.47-3.33(m,2H),2.90-2.71(m,3H),2.63-2.57(m,3H),2.22-2.13(m,3H),2.86-2.83(m,1H),1.36(d,6H)。LCMS:673.44[M+H]+。
实施例112
实施例112按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，4-异丙氧基苯基硼酸和中间体18来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.22(s,1H),8.44(d,2H),8.38(d,2H),8.05(d,1H),7.62(s,1H),7.03(d,2H),4.75-4.60(m,1H),4.20-4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.80-3.42(m,8H),3.40-3.20(m,2H),3.00-2.87(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.60-2.40(m,1H),2.30-2.10(m,3H),1.90-1.80(m,1H),1.30(d,6H)。LCMS:682.41[M+H]+。
实施例113
实施例113按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，环丙基三氟硼酸钾和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.56(s,1H),8.33(d,1H),8.19(s,1H),7.92(d,1H),6.74-6.68(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.91(s,3H),3.80-3.60(m,2H),3.52-3.35(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.29-2.10(m,4H),1.90-1.80(m,1H),1.29-1.16(m,2H),1.00-0.94(m,2H)。LCMS:585.20[M+H]+。
实施例114
实施例114通过使用手性柱(Chiralpak IE(Chiralpak-IE(250×30)mm，5u)对实施例85进行手性SFC分离来制备，所述手性柱利用0.2％TFA的正己烷：乙醇：甲醇(20:40:40)溶液洗脱，以得到作为第一洗脱异构体的实施例114。立体化学是随意指定的。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),10.60-10.20(m,1H),9.27(d,1H),8.57(d,1H),8.50-8.40(m,2H),8.15(d,1H),7.85(d,2H),7.10-6.95(m,2H),6.89(d,1H),5.4-5.25(m,1H),4.80-4.45(m,3H),4.40-4.05(m,4H),3.88(s,3H),3.85-3.70(m,4H),3.45-3.25(m,2H),3.15-2.82(m,3H),2.48-2.32(m,3H),2.28-2.10(m,1H),1.45-1.20(m,9H)。LCMS:688.46[M-H]-。
实施例115
实施例115通过使用手性柱(Chiralpak IE(Chiralpak-IE(250×30)mm，5u)对实施例85进行手性SFC分离来制备，所述手性柱利用0.2％TFA的正己烷：乙醇：甲醇(20:40:40)溶液洗脱，以得到为第二洗脱异构体的实施例115。立体化学是随意指定的。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),10.60-10.20(m,1H),9.27(d,1H),8.57(d,1H),8.50-8.40(m,2H),8.15(d,1H),7.85(d,2H),7.10-6.95(m,2H),6.89(d,1H),5.40-5.25(m,1H),4.80-4.40(m,3H),4.40-4.0(m,4H),3.88(s,3H),3.85-3.70(m,4H),3.45-3.25(m,2H),3.25-2.95(m,3H),2.48-2.32(m,3H),2.28-2.10(m,1H),1.45-1.20(m,9H)。LCMS:690.51[M+H]+。
实施例116
实施例116按照一般程序A、B1、C、D和E，使用中间体4，(3-氟-4-异丙氧基苯基)硼酸和中间体9来制备。1.0-盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.60(s,1H),10.50(d,1H),8.56(br,1H),8.48-8.44(m,1H),8.26-8.23(m,2H),8.17-8.14(m,1H),8.00(d,2H),6.31(s,1H),4.74-4.70(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.41(br,7H),4.21(br,1H),4.16-4.11(m,3H),3.93(s,3H),3.88-3.77(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.51-2.49(br,1H),2.38-2.33(m,2H),2.24-2.19(m,1H),1.34(d,6H)。LCMS:690.30[M+H]+。
实施例117
实施例117按照一般程序A、B1、C、D和E，使用中间体4，(3-氟-4-异丙氧基苯基)硼酸和中间体25来制备。1.0-盐酸盐的数据：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.49(br,1H),10.40(d,1H),8.58(s,1H),8.48-8.44(m,1H),8.28-8.23(m,2H),8.17-8.14(m,1H),7.99(t,1H),7.48-7.41(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.43(s,1H),4.74-4.68(m,1H),4.61-4.55(m,2H),4.29-4.10(m,5H),3.94(s,3H),3.83-3.78(m,3H),3.51(m,2H),2.68-2.66(m,2H),2.40-2.33(m,3H),1.34(d,6H)。LCMS:708.30[M+H]+。
实施例118
实施例118按照一般程序A、B2和C，使用中间体4，(3-氟-4-异丙氧基苯基)硼酸和中间体13来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.57(s,1H),8.47(d,1H),8.26-8.19(m,3H),8.09(d,1H),7.31(t,1H),6.71(s,1H),4.73-4.69(m,1H),4.38-4.36(m,1H),4.20-4.12(m,3H),3.91(s,3H),3.81-3.69(m,2H),3.52-3.45(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.32-2.18(m,3H),1.92-2.88(m,1H),1.33(d,6H)。LCMS:697.43[M+H]+。
实施例119
实施例119按照一般程序A、B1、C和D，使用中间体3，3-氟-2-(吡啶-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶和中间体9来制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.27(br,1H),10.35(d,1H),8.77-8.76(m,1H),8.53(s,1H),8.00-797(m,2H),7.87-7.85(m,1H),7.61-7.54(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.39-7.36(m,1H),6.32(br,1H),4.64-4.58(m,2H),4.22(br,1H),4.13-4.08(m,2H),3.93(s,3H),3.82-3.74(br,3H),3.61-3.60(m,2H),3.46-3.35(m,3H),2.68-2.67(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.39-2.29(m,4H),2.22-2.17(m,1H),1.99-1.97(m,4H)。LCMS:701.30[M+H]+。
实施例120
式(I)的化合物
对于一些化合物，前述合成是示例性的，并且可用作制备式(I)的另外的化合物的起点。式(I)的另外的化合物的实施例描述于下文中。这些化合物可通过各种方式，包括通过本文所示和所述的那些合成方案来制备。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。
(S)-7-(2-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。
(S)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基-1,1-d2)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。
(S)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。
实施例121
式(II)的化合物
对于一些化合物，前述合成是示例性的，并且可用作制备式(II)的另外的化合物的起点。式(II)的另外的化合物的实施例描述于下文中。这些化合物可通过各种方式，包括通过本文所示和所述的那些合成方案来制备。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。
(S)-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基-1,1-d2)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(2-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。
实施例122
式(III)的化合物
对于一些化合物，前述合成是示例性的并且可用作制备式(III)的另外的化合物的起点，诸如(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基-1,1-d2)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。这些化合物可通过各种方式，包括通过本文所示和所述的那些合成方案来制备。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。
实施例123
活性ERK1和ERK2激酶测定
如下以迁移率变动分析(MSA)形式确定活化的ERK1和ERK2活性：用分析缓冲液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100，2mM DTT，pH7.5)制备化合物和激酶溶液，并将其在室温下混合和温育30分钟。然后通过添加Fl-底物、ATP和金属溶液来激活ERK1&ERK2，并将其在室温下温育1小时。1小时后，通过向孔中添加70mL终止缓冲液(QuickScout ScreeningAssist MSA；Carna Biosciences)来终止反应。将反应混合物施用于LabChipTM系统(PerkinElmer)，并且分离、分析和定量产物峰和底物肽峰。通过由产物(P)和底物(S)肽(P/(P+S))的峰高度计算的产物比率来评价激酶反应。
在该测定中，式(I)、(II)和(III)的化合物具有活性，如表1中所指示的，其中A＝单个IC50≤50nM；B＝单个IC50≥50nM且≤250nM；C＝单个IC50≥250nM。
表1
实施例124
ERK和RSK靶参与生物标记(pERK和pRSK蛋白质印记)方案
BRAF突变黑素瘤细胞A375在生长培养基(RPMI 1640，10％FBS，非必需氨基酸和谷氨酰胺)中以约1×106个细胞每10cm培养皿的速度铺板。第二天，将培养基除去并用无血清培养基(RPMI 1640，0.1％FBS，非必需氨基酸和谷氨酰胺)代替，并使其培养过夜。第二天，除去无血清培养基并用含有化合物的新鲜无血清培养基代替。药物治疗的典型浓度为300nM、100nM、30nM、10nM、3nM和1nM，其中最终DMSO浓度为0.1％。对照包括一个仅具有0.1％最终浓度的DMSO的板和另一个用10nM最终浓度的化合物对照处理的板。将细胞处理24小时。收获时，将细胞直接刮入培养基中，以1800rpm速度旋转以便捕获漂浮的死细胞或即将死亡的细胞。用5mL PBS进行一次洗涤，并且细胞沉淀物在裂解缓冲液中立即冷冻或溶解。溶解物的蛋白质浓度使用Pierce BCA蛋白测定试剂盒确定，并且将50μg总细胞溶解物加载在15孔、1.5mm宽度Tris甘氨酸凝胶的每道通道中。凝胶以125伏恒定电压运行，直至染料从凝胶流出。在25伏特下使用Invitrogen转移设备将其转移到硝化纤维素膜上并持续2小时。在室温下，将硝化纤维素膜在5％(重量/体积)脱脂干燥奶粉蛋白的TBS/Tween溶液中封闭30分钟。印迹与抗-RSK或抗-ERK抗体一起温育。将硝化纤维素膜在50mL TBS/Tween中剧烈摇动的情况下洗涤3次并持续10分钟，然后在室温下与HRPx-标记的二级抗体一起温育1小时。二级抗体在2％脱脂干燥奶粉蛋白质的TBS/Tween溶液中稀释。
如上洗涤硝化纤维素，然后用新鲜制备的ECL试剂显色。将硝化纤维素膜与5mLECL试剂一起温育1分钟。通过在干净的纸巾上吸干除去过量试剂，将膜包裹在玻璃纸中，然后进行胶片曝光。对每个印迹进行多次胶片曝光。(如果可用的话，可通过其他方式将蛋白质印迹显色和/或定量。)带密度通过密度测量法进行定量，并且使用XL拟合绘制扫描密度以给出剂量响应曲线。
实施例125
增殖测定
使A375(黑素瘤)、Colo-205(结肠癌)、Miapaca(胰腺)、HPAFII(胰腺)、sNF02.0(神经纤维瘤1型)、sNF96.2(神经纤维瘤1型)和8505(甲状腺)细胞生长并维持在含有100U/mL青霉素-链霉素和10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中。细胞处于96-孔不透明壁的透明底板中于生长培养基中，并在CO2培养箱中温育过夜，然后进行处理。用在DMSO中稀释的化合物处理细胞，并进行10点3倍系列稀释。将板置于37℃、5％CO2中温育3天。在通过向测定板添加100μL CellTiter-Glo试剂(Promega)以使它们显色之前，将板短暂摇动2分钟并使其在室温下温育10分钟。板的底部粘附有白色背部密封件，并且用发光、整合时间设定为500ms的Flexstation3记录发光。
式(I)、(III)和(III)的化合物在该测定中具有活性，如表2中所示。在表2中：A＝单个IC50≤500nM；B＝单个IC50≥500nM且≤1.0μM；C＝单个IC50≥1.0μM。
表2
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实精神和范围一致的所有修改和替代方案。

Claims (60)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C3-4环烷基、卤代苯基、C1-4烷氧基苯基、C1-4烷氧基卤代苯基、C1-4二烷氧基苯基、卤代吡啶基、C1-4烷氧基吡啶基、C1-4烷基吡啶基、C3-5环烷氧基吡啶基、甲基苯并噁唑基和四氢吡喃基；
R2和R3各自独立地为甲基、氢或氘；
Y1和Y2各自独立地为CH或N；
Y3为C、CH或N；并且
Y9和Y10各自独立地为CH或N；
Z1为任选地被羟基取代的C1-3烷基；
其中当Y3为N或CH时，为单键，并且当Y3为C时， 为双键；并且
其中所述式(I)的化合物不为
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IA)：
其中：
R1选自卤代苯基、卤代吡啶基、C1-4烷氧基吡啶基、C1-4烷基吡啶基、甲基苯并噁唑基和四氢吡喃基；并且
R2和R3各自独立地为氢或氘。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为卤代苯基或卤代吡啶基。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氟代苯基或氟代吡啶基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷氧基吡啶基或C1-4烷基吡啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为异丙氧基吡啶基、甲氧基吡啶基或甲基吡啶基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基苯并噁唑基或四氢吡喃基。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自C3-4环烷基、C1-4烷氧基苯基、C1-4烷氧基卤代苯基、C1-4二烷氧基苯基和C3-5环烷氧基吡啶基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中为双键。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中为单键。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1为CH。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1为N。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y2为CH。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y2为N。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y3为C。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y3为CH。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y3为N。
18.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y9为N或CH。
19.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y10为N或CH。
20.根据权利要求1所述的化合物，选自：
或前述物质的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求2所述的化合物，选自： 或或前述物质的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1或2所述的化合物，选自：
(S)-7-(2-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
(S)-2-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基-1,1-d2)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；和
(S)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
或前述物质的药学上可接受的盐。
23.式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R4为甲基噁唑并吡啶基、或被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自甲基、C1-4烷氧基、C3-5环烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基、吡咯烷基和-C(＝O)NHCH3；或者
R4为二甲基苯并二氧杂环戊烯基、甲基苯并噁唑基、异丙基苯并噁唑基、甲基吲唑基、甲基苯并异噁唑基、或被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3；
R5为
R6和R7各自独立地为氢或氘；
R8为H或甲基；
R13为氢或氟；
Y4为N、CH或CF；
Y5为N、C、CH或CF；并且
Y6为N或CH；
其中当Y5为N、CH或CF时，为单键，并且当Y5为C时，为双键；
其中所述式(II)化合物不选自：
24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(IIA)：
其中：
R4为甲基噁唑并吡啶基、或被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自甲基、C1-4烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3；或者
R4为二甲基苯并二氧杂环戊烯基、甲基苯并噁唑基、或被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3；并且
R5为
25.根据权利要求23或24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y4为CH并且R5为时，则R4不可以为被选自下列的单个取代基取代的吡啶基：甲基、甲氧基、氟、三氟甲基和异丙氧基。
26.根据权利要求23或24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为被选自下列的单个取代基取代的苯基：氟、甲氧基和氰基。
27.根据权利要求23或24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为被甲氧基和氰基两者取代的苯基，并且R4不可以为被三氟甲基和氰基两者取代的苯基。
28.根据权利要求23或24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为被单个异丙氧基取代的吡啶基，并且R4不可以为被单个氰基取代的苯基。
29.根据权利要求23或24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为被甲氧基和氰基两者取代的苯基。
30.根据权利要求23或24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y4为CH、Y5为C并且R5为时，则R4不可以为二甲基苯并二氧杂环戊烯基，并且R4不可以为甲基苯并噁唑基。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基噁唑并吡啶基、或被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自甲基、C1-4烷氧基、C3-5环烷氧基、异丙基硫代、氟、氯、氰基、三氟甲基、吡咯烷基和-C(＝O)NHCH3。
32.根据权利要求23至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为二甲基苯并二氧杂环戊烯基、甲基苯并噁唑基、异丙基苯并噁唑基、甲基吲唑基、甲基苯并异噁唑基、或被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基和-C(＝O)NHCH3。
33.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13为氟。
34.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R13为CH。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为
36.根据权利要求23至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为
37.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为
38.根据权利要求23所述的化合物，选自：
或前述物质的药学上可接受的盐。
39.根据权利要求24所述的化合物，选自：
或前述物质的药学上可接受的盐。
40.根据权利要求23或24所述的化合物，选自：
(S)-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基-1,1-d2)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；和
(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-2-(3-(2-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
或前述物质的药学上可接受的盐。
41.式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R9为杂环基，所述杂环基选自哌啶基、1,1-二氧代四氢噻喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基和吗啉基；其中所述杂环基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基；或者
R9为五元杂芳基，所述五元杂芳基选自噻唑基、吡唑基和三唑基；其中所述五元杂芳基被甲基或异丙基取代；或者
R9为
R10为
R11和R12各自独立地为氢或氘；
Y7为N或CH；并且
Y8为N、C或CH；
其中当Y8为N或CH时，为单键，并且当Y8为C时， 为双键；并且
其中所述式(III)的化合物不选自：
42.根据权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R9为杂环基，所述杂环基选自哌啶基、1,1-二氧代四氢噻喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2-氧杂氮杂螺[3.5]壬基和吗啉基；其中所述杂环基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、氟和三氟乙基；或者
R9为五元杂芳基，所述五元杂芳基选自噻唑基、吡唑基和三唑基；其中所述五元杂芳基被甲基或异丙基取代。
43.根据权利要求41或42所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y7为CH、Y8为C并且R10为时，则R9不可以为四氢吡喃基、二氢吡喃基、甲基吡唑基或吗啉基。
44.根据权利要求41或42所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当Y7为CH、Y8为C并且R10为时，则R9不可以为四氢吡喃基或吗啉基。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为杂环基。
46.根据权利要求41至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为五元杂芳基。
47.根据权利要求41所述的化合物，其中R9为
48.根据权利要求41至47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10为
49.根据权利要求41至47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10为
50.根据权利要求41所述的化合物，选自：
或前述物质的药学上可接受的盐。
51.根据权利要求42所述的化合物，选自： 或前述物质的药学上可接受的盐。
52.根据权利要求41或42所述的化合物，所述化合物为(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基-1,1-d2)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮，或其药学上可接受的盐。
53.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
54.缓解或治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、起源于间充质的癌、肉瘤、四分体癌、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和神经纤维瘤。
55.用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的方法，所述方法包括使所述生长物或所述肿瘤与有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于癌症，所述癌症选自肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、起源于间充质的癌、肉瘤、四分体癌、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和神经纤维瘤。
56.缓解或治疗癌症的方法，所述方法包括使恶性生长物或肿瘤与有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物接触，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于癌症，所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、起源于间充质的癌、肉瘤、四分体癌、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和神经纤维瘤。
57.用于抑制ERK1和/或ERK2的活性的方法，所述方法包括向包含癌细胞的样本提供有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述癌细胞选自：肺癌细胞、胰腺癌细胞、结肠癌细胞、骨髓性白血病细胞、甲状腺癌细胞、骨髓增生异常综合征(MDS)细胞、膀胱癌细胞、表皮癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、头颈癌细胞、卵巢癌细胞、脑癌细胞、起源于间充质的癌细胞、肉瘤细胞、四分体癌细胞、神经母细胞瘤细胞、肾癌细胞、肝癌细胞、非霍奇金淋巴瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞和甲状腺未分化癌细胞和神经纤维瘤细胞。
58.有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物在制造用于缓解或治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、起源于间充质的癌、肉瘤、四分体癌、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和神经纤维瘤。
59.有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物在制造用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药物中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于癌症，所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、起源于间充质的癌、肉瘤、四分体癌、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和神经纤维瘤。
60.有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求53所述的药物组合物在制造用于缓解或治疗癌症的药物中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于癌症，所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结肠癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、起源于间充质的癌、肉瘤、四分体癌、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺未分化癌和神经纤维瘤。
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