以引用任何優先權申請案之方式併入 例如在與本申請案一起提交之本申請案資料頁或請求中鑑別之外國或本國優先權的任何及全部申請案在37 CFR 1.57及法則4.18及20.6下以引用之方式併入本文中。 ERK之抑制對某些類型癌症之治療有治療效果。已展示在某些腫瘤中RAS/MAPK/ERK路徑可經由活化RAS及BRAF中之突變而異常活化，且此活化已涉及某些癌細胞之生長及病理性行為。此路徑之組成性活化已在人類癌症中觀察到且與癌細胞增殖之高速率具有相關性。具有BRAF或RAS突變之腫瘤細胞之生長及存活一般視變異蛋白之活性而定，一種描述為「致癌基因成癮」之現象。已在所有癌症之約30%中報導活化RAS之突變，其中一些，諸如胰臟及結腸癌分別具有約90%及約50%之突變率。已經在約15%之黑素瘤及約30%之NSCLC (非小細胞肺癌)中鑑別出RAS突變體。已在50至70%之惡性黑素瘤中鑑別出BRAF體細胞突變，其中所有突變均在激酶域內且單取代(V600E)佔突變之80%。多種人類癌症中亦已有文獻記載活化BRAF突變，該等人類癌症包括結腸直腸癌(約10%)、NSCLC (2%至3%)及甲狀腺癌(約36%)。高頻率之突變使得癌症治療係以此路徑為標靶的策略。因此，在此等疾病中，尤其在晚期難治癒之情況下，對改良之治療有大量醫療需要未得到滿足。 本文提供可抑制ERKl之激酶活性及/或ERK2之激酶活性的化合物。本文中所描述之化合物亦可抑制ERKl及ERK2之磷酸化，且因此可為ERK抑制劑(例如，ERK1抑制劑及/或ERK2抑制劑)。本文中所描述之化合物除抑制RSK之ERK磷酸化以外，亦可經由雙重機制經藉由MEK抑制ERK之磷酸化與活化有效抑制MAPK信號傳導。作為ERK抑制劑，本文中所描述之化合物可用於改善及/或治療多種癌症，諸如肺癌、胰臟癌、結腸癌、骨髓白血病、甲狀腺癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌、間葉細胞來源之癌症、肉瘤、四癌(tetracarcinoma)、神經母細胞瘤、腎臟癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、多發性骨髓瘤及多形性甲狀腺癌。
定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常理解之相同含義。除非另外說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入。除非另外說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之定義為準。 如本文中所使用，任何「R」、「Y」或「Z」基團，諸如(但不限於) R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
10
、R
11
、R
12
、Y
1
、Y
2
、Y
3
、Y
4
、Y
5
、Y
6
、Y
7
、Y
8
及Z
1
表示可附接至所指示原子之取代基。此類R、Y及/或Z基團可在本文中以一般方式被稱為「R」基團。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團描述為「結合在一起」，則R基團及其所附接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言(但不限於)，若NR
a
R
b
基團之R
a
及R
b
指示為「結合在一起」，則意謂其與彼此共價鍵結以形成環：
另外，若兩個「R」基團描述為與其所附接之原子「結合在一起」以形成環作為替代例，則R基團不限於先前所定義之變量或取代基。 每當基團被描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經所指示取代基中之一或多者取代。同樣，當基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自所指示取代基中之一或多者。若未指示取代基，則意謂所指示的「視情況經取代」或「經取代」基團可經個別地且獨立地選自以下基團中的一或多個基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、醯基烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基酸、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥烷基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、疊氮基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。 如本文中所使用，其中「a」及「b」為整數之「C
a
至C
b
」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目；或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜脂環基的環中之碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜脂環基之環可含有「a」至「b」(包括性)個碳原子。因此，舉例而言，「C
1
至C
4
烷基」係指所有烷基均具有1至4個碳，亦即CH
3
-、CH
3
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH
2
-、(CH
3
)
2
CH-、CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH(CH
3
)-及(CH
3
)
3
C-。若未關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜脂環基指定「a」及「b」，則應假定此等定義中所描述的最廣泛範圍。 如本文中所使用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之每一整數；例如，「1至20個碳原子」」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等至多並包括20個碳原子構成，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物中之烷基可指定為「C
1
-C
4
烷基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C
1
-C
4
烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。 如本文中所使用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包括聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。 如本文中所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。 如本文中所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或多於兩個環組成時，該等環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。如本文中所使用，術語「稠合」係指共同具有兩個原子及一個鍵之兩個環。如本文中所使用，術語「橋接環烷基」係指環烷基含有一或多個原子連接不相鄰原子之鍵聯的化合物。如本文中所使用，術語「螺」係指共同具有一個原子且兩個環不藉由橋鍵連接之兩個環。環烷基可在環中含有3至30個原子、在環中含有3至20個原子、在環中含有3至10個原子、在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型單環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。稠合環烷基之實例為十氫萘基、十二氫-1H-丙烯合萘基及十四氫蒽基；橋接環烷基之實例為雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]庚烷、金剛烷基及降冰片烷基；且螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷及螺[4.5]癸烷。 如本文中所使用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在多於一個雙鍵，則雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文中所定義之「芳基」)。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。當由兩個或多於兩個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。 如本文中所使用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C
6
-C
14
芳基、C
6
-C
10
芳基或C
6
芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。 如本文中所使用，「雜芳基」係指含有一種、兩種、三種或多於三種除碳外包括(但不限於)氮、氧及硫之元素的雜原子之單環或多環芳環系統(具有完全非定域π電子系統的環系統)。雜芳基之環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)本文中所描述之彼等雜芳基環及以下各者：呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。 如本文中所使用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三、四、五、六、七、八、九、十、達至18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而，該一或多個不飽和鍵以完全非定域π電子系統不存在於所有環中之方式定位。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。如本文中關於「環烷基」所描述，當由兩個或多於兩個環構成時，該等環可以稠合或螺方式接合在一起。另外，雜環基中之任何氮均可四級銨化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。此類「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於)本文中所描述之彼等基團及以下各者：1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫𠮿、1,4-噁噻𠯤、1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮、1,2,3-噁二唑-5(2H)-酮、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二吩、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫𠮿、四氫-1,4-噻嗪、1,3-噻嗪烷、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫基巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶
N
-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。 如本文中所使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接的芳基。芳烷基之低碳伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。 如本文中所使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接的雜芳基。雜芳烷基之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基、咪唑基烷基及其苯并稠合類似物。 「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜環或雜脂環基。雜脂環基(烷基)之低碳伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫代哌喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜環己烷-4-基(甲基)。 「低碳伸烷基」為直鏈-CH
2
-繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH
2
-)、伸乙基(-CH
2
CH
2
-)、伸丙基(-CH
2
CH
2
CH
2
-)及伸丁基(-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-)。低碳數伸烷基可藉由用根據「經取代」之定義所列出的取代基置換低碳數伸烷基之一或多個氫來取代。 如本文中所使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係如本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、環丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、環丁氧基、苯氧基及苄醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。 如本文中所使用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯基。醯基可經取代或未經取代。 如本文中所使用，「醯基烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之醯基。實例包括芳基-C(=O)-(CH
2
)
n
-及雜芳基-C(=O)-(CH
2
)
n
-，其中n為1至6範圍內之整數。 如本文中所使用，「烷氧基烷基」係指作為取代基經由低碳伸烷基基團連接之烷氧基。實例包括C
1 - 4
烷基-O-(CH
2
)
n
-，其中n為1至6範圍內之整數。 如本文中所使用，「胺基烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之視情況經取代之胺基。實例包括H
2
N(CH
2
)
n
-，其中n為1至6範圍內之整數。 如本文中所用，「羥烷基」係指其中氫原子中之一或多者經羥基置換之烷基。例示性羥烷基包括(但不限於) 2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。 如本文中所使用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)置換之烷基。此類基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟烷基、氯-二氟烷基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。 如本文中所使用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素(例如，單鹵烷氧基二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)置換之烷氧基。此類基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟烷基、氯-二氟烷氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。 「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。次磺醯基可經取代或未經取代。 「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義的相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。 「磺醯基」係指「SO
2
R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義的相同。磺醯基可經取代或未經取代。 如本文中所定義，「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-羧基可經取代或未經取代。 術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義的相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。 「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義的相同。硫羰基可經取代或未經取代。 「三鹵甲烷磺醯基」係指「X
3
CSO
2
-」基團，其中各X為鹵素。 「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X
3
CS(O)
2
N(R
A
)-」基團，其中各X為鹵素，且R
A
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。 如本文中所使用，術語「胺基」係指-NH
2
基團。 如本文中所使用，術語「羥基」係指-OH基團。 「氰基」係指「-CN」基團。 如本文中所使用，術語「疊氮基」係指-N
3
基團。 異氰酸基」係指「-NCO」基團。 「硫氰基」係指「-CNS」基團。 「異硫氰基」係指「-NCS」基團。 「羰基」係指C=O基團。 「S-磺醯胺基」係指「-SO
2
N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「N-磺醯胺基」係指「RSO
2
N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-硫胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。 「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R
A
R
B
)」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。 「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R
A
)-」基團，其中R及R
A
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。 「脲」基團係指「N(R)-C(=O)-NR
A
R
B
」基團，其中R可為氫或烷基，且R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。脲可經取代或未經取代。 「肟」基團係指「-C(=N-OH)R
A
」基團，其中R
A
可獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。肟可經取代或未經取代。 「醯基腙」係指「-C(=N-NH-acyl)-R
A
」，其中醯基部分具有如本文中為「醯基」所提供之結構，且R
A
可獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。醯基腙可經取代或未經取代。 「肼」係指「-NHNR
A
R
B
」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。肼可經取代或未經取代。 如本文中所使用的術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行輻射穩定原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。 除非另外說明，否則如本文中所使用，「
------
」表示單鍵或雙鍵。 在未指定取代基數目(例如鹵烷基)的情況下，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括相同或不同鹵素中之一或多者。作為另一實例，「C
1
-C
3
烷氧基苯基」可包括含有一個、兩個或三個原子之相同或不同烷氧基中之一或多者。 如本文中所使用，除非另外指示，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均根據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見Biochem. 11:942-944 (1972))。 如本文中所使用的術語「一或多個保護基」(及縮寫「PG」)係指添加至分子以便防止分子中之現有基團進行不必要之化學反應的任何原子或原子基團。保護基部分之實例描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis
, 第3版. John Wiley & Sons, 1999, 及J.F.W. McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press
, 1973中，此兩個文獻皆出於揭示適合保護基之有限目的以引用的方式併入本文中。保護基部分可以使得其對某些反應條件穩定且易在適宜階段使用此項技術已知之方法移除之方式選擇。保護基之非限制性清單包括苯甲基；經取代之苯甲基；烷基羰基及烷氧基羰基(例如，第三丁氧羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如，苯甲氧羰基)；經取代之甲醚(例如，甲氧基甲醚)；經取代之乙醚；經取代之苯甲基醚；四氫哌喃基醚；矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷氧基甲基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基或第三丁基二苯基矽烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如，二甲基縮醛)；環狀縮酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環戊烷及本文中所描述之彼等環狀縮酮)；非環狀縮醛；環狀縮醛(例如，本文中所描述之彼等環狀縮醛)；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫縮酮(例如，1,3-二噻𠮿或1,3-二硫雜環戊烷)；原酸酯(例如，本文中所描述的彼等原酸酯)；及三芳基甲基(例如，三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及本文中所描述之彼等三芳基甲基)。 如本文中所使用的術語「脫離基」(及縮寫「LG」)係指在化學反應中能夠由另一原子或部分置換之任何原子或部分。更特定言之，在一些實施例中，「脫離基」係指在親核取代反應中經置換之原子或部分。在一些實施例中，「離去基」為作為強酸之共軛鹼之任何原子或部分。適合脫離基之實例包括(但不限於)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸酯及鹵素(例如，I、Br及Cl)。脫離基之非限制性特徵及實例可在例如
Organic Chemistry
, 第二版, Francis Carey (1992), 第328-331頁；
Introduction to Organic Chemistry
, 第二版, Andrew Streitwieser及Clayton Heathcock (1981), 第169-171頁；及
Organic Chemistry
, 第五版, John McMurry (2000), 第398頁及第408頁中找到；以上所有者均出於揭示脫離基的特徵及實例之有限目的以引用之方式併入本文中。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及性質的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，該等無機酸諸如氫鹵酸(例如，氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族甲酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C
1
-C
7
烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽。 除非另有明確陳述，否則本申請案中所使用、尤其隨附申請專利範圍中所使用之術語及片語及其變化形式應視為與限制性相對為開放性的。如前述之實例，術語『包括』應理解為意謂『包括(但不限於) (including, without limitation/including but not limited to)』或其類似者；如本文中所使用的術語『包含』與『包括』、『含有』或『其特徵為』同義且為包括性的或開放性的且不排除其他未列出之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『至少具有』；術語『包括』應解釋為『包括(但不限於)』；術語『實例』用於提供所論述項目之例示性情形，不為其窮盡性或限制性清單；且如『較佳地』、『較佳的』、『所要的』或『合乎需要的』之術語及具有類似含義之措辭的使用不應理解為意味著某些特徵對結構或功能為關鍵、必需或甚至至關重要的，而實際上僅意欲強調替代性或其他特徵可或可不用於特定實施例中。另外，術語「包含」應與片語「至少具有」或「至少包括」同義解釋。當用於製程之上下文中時，術語「包含」意謂該製程至少包括所述步驟，但可包括其他步驟。當在化合物、組合物或裝置之上下文中使用時，術語「包含」意謂化合物、組合物或裝置至少包括所敍述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。同樣，除非上下文另外指示，否則與連接詞『及』有關之一組項目不應理解為需要該等項目中之每一者均存在於群組中，而應理解為『及/或』。類似地，除非上下文另外指示，否則與連接詞『或』有關的一組項目不應理解為需要在該群組間相互排斥，而應理解為『及/或』。 關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可視對上下文及/或應用適當而自複數轉變為單數及/或自單數轉變為複數。為清晰起見，本文中可明確闡述不同之單數/複數排列。不定冠詞「一個(a或an)」不排除複數個。在彼此不同之依賴性申請專利範圍中列舉某些量測之純粹實情並非表明此等量測不可有利地組合使用。申請專利範圍中之任何參考符號不應視為限制範疇。 應理解，在具有一或多個對掌性中心之任何本文中所描述化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構混合物。另外，應理解，在具有一或多個產生幾何異構體之可定義為E或Z的雙鍵之任何本文中所描述化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。 同樣，應理解，在所描述之任何化合物中，亦意欲包括所有互變異構形式。 應理解，在本文中所揭示之化合物具有不飽和價數的情況下，則價數將以氫或其同位素填充，該等同位素例如，氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。 應理解，本文中所描述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，氫原子可為氫的任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。由此，除非上下文另外明確指示，否則本文中提及之化合物涵蓋所有潛在同位素形式。 應理解，本文中所描述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型物，其包括化合物之相同元素組合物之不同晶體填充配置)、非晶相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文中所描述之化合物以具有醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或類似物)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文中所描述之化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量之溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)結晶的製程期間形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。另外，本文中所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 在提供值範圍的情況下，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各介入值涵蓋於實施例內。
化合物 式 ( I )
本文中所揭示之一些實施例係關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
在式(I)之各種實施例中，R
1
可選自C
3 - 4
環烷基、鹵苯基、C
1 - 4
烷氧基苯基、C
1 - 4
烷氧基鹵苯基、C
1 - 4
二烷氧基苯基、鹵吡啶基、C
1 - 4
烷氧基吡啶基 (例如，異丙氧基吡啶基)、C
1 - 4
烷基吡啶基、C
3 - 5
環烷氧基吡啶基、甲基苯并噁唑基及四氫哌喃基。在一些實施例中，R
1
可為鹵苯基。舉例而言，在一些實施例中，R
1
可為氟苯基。在其他實施例中，R
1
可為鹵吡啶基。舉例而言，在一些實施例中，R
1
可為氟吡啶基。在一些實施例中，R
1
可為異丙氧基吡啶基。在其他實施例中，R
1
不為異丙氧基吡啶基。在一些實施例中，R
1
可為C
1 - 4
烷氧基吡啶基。舉例而言，在一些實施例中，R
1
可為甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、環丙氧基吡啶基、丁氧基吡啶基或環丁氧基吡啶基。在一些實施例中，R
1
可為C
1 - 4
烷基吡啶基。舉例而言，在一些實施例中，R
1
可為甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基或丁基吡啶基。在一些實施例中，R
1
可為甲基苯并噁唑基。在一些實施例中，R
1
可為四氫哌喃基。 在一些實施例中，R
2
及R
3
各自獨立地為甲基、氫或氘。舉例而言，在一實施例中，R
2
及R
3
皆為氫。在另一實施例中，R
2
為甲基，且R
3
為氫。在另一實施例中，R
2
及R
3
皆為氘。 在式(I)之各種實施例中，Y
1
及Y
2
各自獨立地為CH或N。舉例而言，在一實施例中，Y
1
為CH。在另一個實施例中，Y
1
為N。在另一實施例中，Y
2
為CH。在另一個實施例中，Y
2
為N。 在式(I)之各種實施例中，Y
3
為C、CH或N。包括Y
3
之環結構可包括來自鄰近於Y
3
的原子之雙或單鍵，視Y
3
是C、CH還是N而定。舉例而言，在一實施例中，當Y
3
為N時，環結構中之
--------
為單鍵。在另一實施例中，當Y
3
為CH時，環結構中之
--------
為單鍵。在另一實施例中，當Y
3
為C時，環結構中之
--------
為雙鍵。 在式(I)之各種實施例中，Y
9
及Y
10
各自獨立地為CH或N。舉例而言，在一實施例中，Y
9
為CH。在另一個實施例中，Y
9
為N。在另一實施例中，Y
10
為CH。在另一實施例中，Y
10
為N。在式(I)之實施例中，Y
9
為N，且Y
10
為CH，如藉由下式(IA)所說明：
在式(IA)之各種實施例中，R
1
係選自由以下組成之群：鹵苯基、鹵吡啶基、C
1 - 4
烷氧基吡啶基、C
1 - 4
烷基吡啶基、甲基苯并噁唑基及四氫哌喃基。在式(IA)之各種實施例中，R
2
及R
3
各自獨立地為氫或氘。在式(IA)之各種實施例中，Y
1
及Y
2
各自獨立地為CH或N。在式(IA)之各種實施例中，Y
3
為C、CH或N。在式(IA)中，當Y
3
為N或CH時，
--------
為單鍵，且當Y
3
為C時，
--------
為雙鍵。在式(IA)之各種實施例中，Z
1
為視情況經羥基取代之C
1 - 3
烷基。 在式(I)之各種實施例中，Z
1
為視情況經羥基取代之C
1 - 3
烷基。舉例而言，在一實施例中，Z
1
為甲基。在另一實施例中，Z
1
為乙基。在另一實施例中，Z
1
為羥乙基。 在各種實施例中，式(I)及/或式(IA)不表示揭示於國際申請案第PCT/US2016/025345號中之化合物，該申請案在此以全文引用之方式併入本文中，出於描述式(I)及/或式(IA)並不表示的化合物之目的包括。舉例而言，在一實施例中，式(I)及/或式(IA)並不表示以下化合物：
。 式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的實例包括以下：
或前述之醫藥學上可接受之鹽。 熟習此項技術者將認識到，式(IA)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、及(Im)之化合物為式(I)之化合物。因此，本文中對關於式(I)所定義之變量(諸如R
1
、R
2
、R
3
、Y
1
、Y
2
、Y
3
、Y
9
、Y
10
及Z
1
)的參考亦將理解為對式(IA)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)及(Im)之對應變量的定義，且反之亦然。 式(I)化合物的實例包括(但不限於)以下：
，或前述之醫藥學上可接受之鹽。 式(IA)化合物(亦為式(I)化合物)的實例包括(但不限於)以下：
，或前述之醫藥學上可接受之鹽。 式(I)化合物的其他實例包括(但不限於)在下文實例120中所描述之化合物。
式 ( II )
本文中所揭示之一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
在式(II)之各種實施例中，R
4
為： 甲基噁唑并吡啶基； 二甲基苯并二氧雜環戊烯基； 甲基苯并噁唑基、異丙基苯并噁唑基、甲基吲唑基、甲基苯并異噁唑基； 經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的吡啶基：甲基、C
1 - 4
烷氧基、C
3 - 5
環烷氧基、異丙硫基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基、吡咯啶基及-C(=O)NHCH
3
；或 經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：甲氧基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基及-C(=O)NHCH
3
。 式(II)之實施例中，R
4
為甲基噁唑并吡啶基。在另一實施例中，R
4
為二甲基苯并二氧雜環戊烯基。在另一實施例中，R
4
為甲基苯并噁唑基。在另一實施例中，R
4
為異丙基苯并噁唑基。在另一實施例中，R
4
為甲基吲唑基。在另一實施例中，R
4
為甲基苯并異噁唑基。 在式(II)之一實施例中，R
4
為經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：甲基、C
1 - 4
烷氧基、異丙硫基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基、吡咯啶基及-C(=O)NHCH
3
。舉例而言，在一實施例中，R
4
為經一或兩個甲基取代之吡啶基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個C
1 - 4
烷氧基取代之吡啶基。舉例而言，在一實施例中，R
4
為經一或兩個獨立地選自以下之基團取代的吡啶基：甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，異丙氧基)、環丙氧基、丁氧基及環丁氧基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個異丙硫基取代之吡啶基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個氟基取代之吡啶基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個氯基取代之吡啶基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個氰基取代之吡啶基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個三氟甲基取代之吡啶基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個-C(=O)NHCH
3
基團取代之吡啶基。 在式(II)之各種實施例中，R
4
為經兩個選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：甲基、C
1 - 4
烷氧基、異丙硫基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基、吡咯啶基及-C(=O)NHCH
3
，其中兩個取代基相同。在其他實施例中，R
4
為經兩個選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：甲基、C
1 - 4
烷氧基、異丙硫基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基、吡咯啶基及-C(=O)NHCH
3
，其中兩個取代基不同。 在式(II)之實施例中，R
4
為經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：甲氧基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基及-C(=O)NHCH
3
。舉例而言，在一實施例中，R
4
為經一或兩個甲氧基取代之苯基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個氟基取代之苯基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個氯基取代之苯基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個氰基取代之苯基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個三氟甲基取代之苯基。在一實施例中，R
4
為經一或兩個-C(=O)NHCH
3
基團取代之苯基。 在式(II)之各種實施例中，R
4
為經兩個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：甲氧基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基及-C(=O)NHCH
3
，其中兩個取代基相同。在其他實施例中，R
4
為經兩個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：甲氧基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基及-C(=O)NHCH
3
，其中兩個取代基不同。 在式(II)之各種實施例中，R
5
為
、
、
或
。舉例而言，在一實施例中，R
5
為
。在另一實施例中，R
5
為
。 在式(II)之各種實施例中，R
6
及R
7
各自獨立地為氫或氘。舉例而言，在一實施例中，R
6
及R
7
皆為氫。在另一實施例中，R
6
及R
7
皆為氘。 在式(II)之各種實施例中，R
8
為H或甲基。舉例而言，在一實施例中，R
8
為H。在另一實施例中，R
8
為甲基。 在各種實施例中，R
13
為氫或氟。舉例而言，在式(II)之實施例中，R
13
如藉由下式(IIA)所說明為氫。
在式(IIA)之各種實施例中，R
4
為甲基噁唑并吡啶基，或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：甲基、C
1 - 4
烷氧基、異丙硫基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基及-C(=O)NHCH
3
；或R
4
為二甲基苯并二氧雜環戊烯基，甲基苯并噁唑基，或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：甲氧基、氟基、氯基、氰基、三氟甲基及-C(=O)NHCH
3
；且R
5
為
或
。熟習此項技術者將認識到式(IIA)之化合物為式(II)之化合物。因此，本文中對關於式(II)所定義的變量(諸如R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
13
、Y
4
、Y
5
及Y
6
)的參考亦將理解為對式(IIA)之對應變量的定義，且反之亦然。 在式(II)之各種實施例中，Y
4
為N、CH或CF。在一實施例中，Y
4
為N。在另一實施例中，Y
4
為CH。在另一實施例中，Y
4
為CF。 在式(II)之各種實施例中，Y
5
為N、C、CH或CF。包括Y
5
之環結構可包括來自鄰近於Y
5
之原子的雙或單鍵，視Y
5
是N、C、CH還是CF而定。舉例而言，在一實施例中，當Y
5
為N時，環結構中之
--------
為單鍵。在另一實施例中，當Y
5
為CH時，環結構中之
--------
為單鍵。在另一實施例中，當Y
5
為CF時，環結構中之
--------
為單鍵。在另一實施例中，當Y
5
為C時，環結構中之
--------
為雙鍵。 在式(II)之各種實施例中，包括Y
5
之環結構鍵結至吡啶環或苯環，且彼吡啶環或苯環鍵結至R
5
。舉例而言，在一實施例中，Y
6
為N或CH。在一實施例中，Y
6
為N。在另一實施例中，Y
6
為CH。 在式(II)之各種實施例中，當Y
4
為CH且R
5
為
時，則R
4
不能為經選自由以下組成之群的單個取代基取代之吡啶基：甲基、甲氧基、氟基、三氟甲基及異丙氧基。 在式(II)之各種實施例中，當Y
4
為CH、Y
5
為C且R
5
為
時，則R
4
不能為經選自由以下組成之群的單個取代基取代之苯基：氟基、甲氧基及氰基。 在式(II)之各種實施例中，當Y
4
為CH、Y
5
為C且R
5
為
時，則R
4
不能為經甲氧基及氰基兩者取代之苯基，且R
4
不能為經三氟甲基及氰基兩者取代之苯基。 在式(II)之各種實施例中，當Y
4
為CH、Y
5
為C且R
5
為
時，則R
4
不能為經單個異丙氧基取代之吡啶基，且R
4
不能為經單個氰基取代之苯基。 在式(II)之各種實施例中，當Y
4
為CH、Y
5
為C且R
5
為
時，則R
4
不能為經甲氧基及氰基兩者取代之苯基。 在式(II)之各種實施例中，當Y
4
為CH、Y
5
為C且R
5
為
或
時，則R
4
不能為二甲基苯并二氧雜環戊烯基，且R
4
不能為甲基苯并噁唑基。 在各種實施例中，式(II)並不表示國際申請案第PCT/US2016/025345號所揭示之化合物，該申請案在此以全文引用之方式併入本文中，出於描述式(II)並不表示的化合物之目的包括。舉例而言，在各種實施例中，式(II)並不表示以下化合物中之一或多種：
式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的實例包括以下：
或前述之醫藥學上可接受之鹽。 式(II)之化合物之實例包括(但不限於)以下：
及
，或前述之醫藥學上可接受之鹽。 式(IIA)之化合物(亦為式(II)之化合物)的實例包括(但不限於)以下：
，或前述之醫藥學上可接受之鹽。 式(II)化合物之其他實例包括(但不限於)在下文實例121中所描述的化合物。
式 ( III )
本文中所揭示之一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
在式(III)之各種實施例中，R
9
可為選自以下之雜環基：哌啶基、1,1-二氧四氫硫代哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基及嗎啉基。在一些實施例中，雜環基可視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：甲基、氟基及三氟乙基。 在式(III)之實施例中，R
9
為哌啶基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之哌啶基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之哌啶基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之哌啶基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代之哌啶基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之哌啶基。在一實施例中，R
9
為經兩個不同取代基取代之哌啶基。 在式(III)之實施例中，R
9
為1,1-二氧四氫硫代哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之1,1-二氧四氫硫代哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之1,1-二氧四氫硫代哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之1,1-二氧四氫硫代哌喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代的1,1-二氧四氫硫代哌喃基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之1,1-二氧四氫硫代哌喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個不同取代基取代之1,1-二氧四氫硫代哌喃基。 在式(III)之實施例中，R
9
為吡咯啶基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之吡咯啶基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之吡咯啶基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之吡咯啶基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代之吡咯啶基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之吡咯啶基。在一實施例中，R
9
為經兩個不同取代基取代之吡咯啶基。 在式(III)之實施例中，R
9
為四氫呋喃基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之四氫呋喃基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之四氫呋喃基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之四氫呋喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代之四氫呋喃基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之四氫呋喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個不同取代基取代之四氫呋喃基。 在式(III)之實施例中，R
9
為四氫哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之四氫哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之四氫哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之四氫哌喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代之四氫哌喃基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之四氫哌喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個不同取代基取代之四氫哌喃基。 在式(III)之實施例中，R
9
為二氫哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之二氫哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之二氫哌喃基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之二氫哌喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代之二氫哌喃基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之二氫哌喃基。在一實施例中，R
9
為經兩個不同取代基取代之二氫哌喃基。 在式(III)之實施例中，R
9
為2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代之2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基。在一實施例中，R
9
為經兩個不同取代基取代之2-氧雜氮雜螺[3.5]壬基。 在式(III)之實施例中，R
9
為嗎啉基。在另一實施例中，R
9
為經甲基取代之嗎啉基。在另一實施例中，R
9
為經氟基取代之嗎啉基。在另一實施例中，R
9
為經三氟乙基取代之嗎啉基。在一實施例中，R
9
為經兩個選自以下之取代基取代之嗎啉基：甲基、氟基及三氟乙基。在一實施例中，R
9
為經兩個相同取代基取代之嗎啉基。在一實施例中，R
9
為經兩個取代基取代之嗎啉基。 在式(III)之實施例中，R
9
為選自由以下組成之群的五員雜芳基：噻唑基、吡唑基及三唑基。在各種實施例中，五員雜芳基經甲基或異丙基取代。在一實施例中，R
9
為甲基噻唑基。在一實施例中，R
9
為異丙基噻唑基。在一實施例中，R
9
為甲基吡唑基。在一實施例中，R
9
為異丙基吡唑基。在一實施例中，R
9
為甲基三唑基。在一實施例中，R
9
為異丙基三唑基。 在式(III)之實施例中，R
9
為
、
或
。 在式(III)之各種實施例中，R
10
為
或
。舉例而言，在一實施例中，R
10
為
。在另一實施例中，R
10
為
。 在式(III)之各種實施例中，R
11
及R
12
各自獨立地為氫或氘。舉例而言，在一實施例中，R
11
及R
12
皆為氫。在另一實施例中，R
11
及R
12
皆為氘。 在式(III)之各種實施例中，Y
7
為N或CH。在一實施例中，Y
7
為N。在另一實施例中，Y
7
為CH。 在式(III)之各種實施例中，Y
8
為N、C或CH。包括Y
8
之環結構可包括來自鄰近於Y
8
之原子的雙或單鍵，視Y
8
是N、C還是 CH而定。舉例而言，在一實施例中，當Y
8
為N時，環結構中之
--------
為單鍵。在另一實施例中，當Y
8
為CH時，環結構中之
--------
為單鍵。在另一實施例中，當Y
8
為C時，環結構中之
--------
為雙鍵。 在式(III)之各種實施例中，當Y
7
為CH，Y
8
為C且R
10
為
時，則R
9
不能為四氫哌喃基、二氫哌喃基、甲基吡唑基或嗎啉基。 在式(III)之各種實施例中，當Y
7
為CH，Y
8
為C且R
10
為
時，則R
9
不能為四氫哌喃基或嗎啉基。 在各種實施例中，式(III)並不表示國際申請案第PCT/US2016/025345號中所揭示之化合物，該申請案在此以全文引用之方式併入本文中，出於描述式(III)不表示的化合物之目的包括。舉例而言，在各種實施例中，式(III)並不表示以下化合物中之一或多種：
式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的實例包括以下：
或前述之醫藥學上可接受之鹽。 式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的實例包括以下：
及
；或前述之醫藥學上可接受之鹽。 式(III)化合物之其他實例包括(但不限於)在下文實例122中所描述的化合物。
合成
式(I)、(II)或(III)之化合物及本文中所描述之彼等化合物可以多種方式製備。一些式(I)、(II)或(III)之化合物可商購獲得且/或可利用已知合成程序來製備。式(I)、(II)或(III)之化合物及用於合成式(I)、(II)或(III)之化合物的起始材料的一些實例的通用合成途徑經展示且描述於本文中之流程1-12中。本文中所展示且描述之途徑僅為說明性且不意欲、亦不可理解為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。
流程 1 式(I)、(II)或(III)之化合物可如流程1中所展示而製備。在一些實施例中，適合的結構
1
化合物(R = R
1
、R
4
或R
9
；Y = Y
1
、Y
4
或Y
7
)與適合的結構
2
親電子劑化合物經偶合以形成式(I)、(II)或(III)之化合物，其中LG為諸如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸鹽及鹵素(例如LG = Cl、Br及I)之適合脫離基。在一些實施例中，胺鹼可用於結構
1
化合物及結構
2
化合物之反應中。適合胺鹼之實例包括(但不限於)烷胺(包括單、二及三烷基胺(例如，三乙胺))、視情況經取代之吡啶(例如，三甲基吡啶)及視情況經取代之咪唑(例如，N-甲基咪唑)。在一些實施例中，結構
1
化合物及結構
2
化合物可在適合胺鹼存在下，於溶劑中在視情況加熱下進行偶合。在一些實施例中，溶劑可為
N , N
-二甲基甲醯胺。 在一些實施例中，三唑基-Z
1
、R
5
或R
10
基團在結構
1
化合物與結構
2
化合物之間的反應之後附接至分子之剩餘部分，其中結構
2
化合物包括脫離基。在一些實施例中，吡唑基-Z
1
、R
5
或R
10
基團可藉由Pd介導的交叉偶合反應附接至分子之剩餘部分。適合Pd介導之交叉偶合反應之實例為鈴木(Suzuki)、布克沃德(Buchwald)及/或烏爾曼(Ullmann)交叉偶合反應。
流程 2 用於獲得式(I)、(II)或(III)之化合物的另一方法係提供於流程2中。結構
3
化合物(R = R
1
、R
4
或R
9
；Y = Y
1
、Y
4
或Y
7
；R
a
及R
b
= H及/或D)及結構
4
化合物可在適合溶劑中與適合偶合劑偶合。適合偶合劑之非限制性清單包括：六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H
-1,2,3-三唑并[4,5-
b
]吡錠3-氧化物(HATU)、六氟磷酸
N , N , N ' , N '
-四甲基-O-(1
H
-苯并三唑-1-基)
、六氟磷酸
O
-(苯并三唑-1-基)-
N , N , N ' , N '
-四甲基
(HBTU)及熟習此項技術者已知之任何此類醯胺偶合劑。在一些實施例中，適合溶劑可為
N , N
-二甲基甲醯胺。視需要，可在加熱下進行反應。
流程 3 結構
13
化合物可如流程3中所概述來製備。在一些實施例中，結構
5
鹵化物化合物(其中X可為Br或I，且R可為R
1
、R
4
或R
9
)在鈀催化劑及鹼存在下，於適合溶劑中在視情況加熱下與硼反應劑反應。硼反應劑之適合實例為雙(頻哪醇根基)二硼，鈀催化劑之適合實例為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物，且適合溶劑之實例為四氫呋喃。在一些實施例中，適合鹼可為乙酸鉀，且適合溶劑可為1,4-二噁烷。在一些實施例中，結構
5
鹵化物化合物、雙(頻哪醇根基)二硼、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物、乙酸鉀可在1,4-二噁烷中在視情況加熱下反應。在一些實施例中，結構
6
化合物及結構
7
化合物(PG =保護基，諸如三苯甲基或THP)在鈴木交叉偶合條件下在適合溶劑中使用適合鈀催化劑及鹼反應以製備結構
8
化合物。適合鈀催化劑之實例為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物，適合溶劑之實例為四氫呋喃，且適合鹼之實例為碳酸鉀。在一些實施例中，溶劑可為1,2-二甲氧基乙烷及水之混合物。視需要，反應可藉由視情況加熱進行。在一些實施例中，結構
8
化合物可在諸如甲醇、乙醇或甲醇及甲苯之混合物之適合溶劑中使用鈀催化劑氫化。在一些實施例中，結構
9
芳基胺化合物可使用山德邁耳(Sandmeyer)反應轉化成結構
10
芳基鹵化物，其中X可為Br或I。在一些實施例中，結構
9
化合物可在溴化銅(I)催化劑存在下與亞硝酸鈉、氫溴酸反應以製備結構
10
化合物，其中X為Br。在一些實施例中，結構
9
化合物可在碘化銅(I)存在下與亞硝酸鈉、氫氯酸、碘化鈉反應以製備結構
10
化合物，其中X為I。在一些實施例中，結構
10
化合物之芳基鹵化物(其中X為I)及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在烏爾曼偶合條件下偶合。在一些實施例中，結構
10
化合物及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在碘化銅(I)存在下於適合溶劑(例如，二甲亞碸)中在適合鹼(諸如磷酸鉀)存在下藉由最佳加熱反應。在一些實施例中，結構
10
化合物(X = Br或I)及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在布克沃德交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑及適合溶劑在視情況加熱下反應以製備結構
12
化合物。在一些實施例中，當PG
1
為THP且PG
2
為Boc或Cbz時，PG
1
及PG
2
保護基兩者可在適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用酸(諸如三氟乙酸)移除。在一些實施例中，當PG
2
為Cbz時，Cbz基團可在藉由鈀/碳催化之氫化條件下於適合溶劑(例如，甲醇)中移除，隨後在酸性條件下移除PG
1
以製備結構
13
化合物。
流程 4 結構
19
化合物可如流程4中所概述來製備。在一些實施例中，結構
14
化合物之芳基鹵化物(PG
1
=三苯甲基或THP且X = I)及結構
11A '
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在烏爾曼偶合條件下偶合。在一些實施例中，結構
14
化合物及結構
11A '
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在適合鹼(諸如磷酸鉀)存在下於適合溶劑(例如，二甲亞碸)中在高溫(諸如100℃)下與催化碘化銅(I)反應。在一些實施例中，結構
14
化合物(其中X為Br)及結構
11A '
醯胺可在布克沃德偶合條件下使用適合鈀催化劑及適合鹼於適合溶劑中偶合。在一些實施例中，結構
15
化合物(其中PG
1
=三苯甲基或THP且PG
2
= Cbz)可在酸性條件下選擇性地去除保護基。在一些實施例中，結構
15
化合物可在環境溫度下於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用三氟乙酸去除保護基以製備結構
16
化合物。 在一些實施例中，結構
16
化合物可與親電子鹵化物反應劑反應以製備結構
17
化合物，其中X為Br或I。在一些實施例中，結構
16
化合物可在鹼(諸如氫氧化鉀)存在下於適合溶劑(諸如
N , N
-二甲基甲醯胺)中在視情況加熱下與碘反應。在一些實施例中，結構
16
化合物可在適合鹼存在下於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中與NBS反應以製備結構
17
化合物。在一些實施例中，結構
17
化合物可在鹼(諸如碳酸鉀)存在下於適合溶劑(諸如乙腈)中在視情況加熱下與三苯甲基氯化物反應以製備結構
18
化合物。在一些實施例中，結構
18
化合物可在鈴木交叉偶合條件下與結構
6
化合物之
酸酯或
酸反應以製備結構
19
化合物。在一些實施例中，鈀催化劑可為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物及作為鹼之碳酸銫。在一些實施例中，溶劑可為1,2-二甲氧基乙烷及水之混合物，且可在視情況加熱下進行反應。
流程 5 替代地，結構
25
化合物可如流程5中所展示來製備。在一些實施例中，結構
20
化合物可與親電子鹵化物反應劑反應以製備結構
21
化合物，其中X
1
為I或Br。在一些實施例中，結構
20
化合物可在適合鹼存在下於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中與NBS反應以製備結構
21
化合物，其中X
2
為Br，或替代地，結構
20
化合物可在適合鹼存在下於適合溶劑中與NCS反應以製備結構
21
化合物，其中X
2
為Cl。在一些實施例中，結構
21
化合物可在鹼(諸如碳酸鉀)存在下於適合溶劑(諸如乙腈)中在視情況加熱下與三苯甲基氯化物反應以製備結構
22
化合物。 在一些實施例中，結構
22
化合物之芳基鹵化物(其中X
1
為I且X
2
= Br或Cl)及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在烏爾曼偶合條件下偶合。在一些實施例中，結構
22
化合物及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在碘化銅(I)存在下於適合溶(例如，二甲基甲醯胺)中在適合鹼(諸如磷酸鉀)存在下在視情況加熱下反應。在一些實施例中，結構
22
化合物(X
1
= I且X
2
= Br或Cl)及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在布克沃德交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑及適合溶劑在視情況加熱下反應以製備結構
23
化合物。在一些實施例中，結構
23
化合物可在鈴木交叉偶合條件下與結構
6
化合物之
酸酯或
酸反應以製備結構
24
化合物。在一些實施例中，鈀催化劑可為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物及作為鹼之碳酸銫。在一些實施例中，溶劑可為1,2-二甲氧基乙烷及水之混合物，且可在視情況加熱下進行反應。在一些實施例中，當PG
1
為三苯甲基或THP且PG
2
為Boc或Cbz時，PG
1
與PG
2
保護基團兩者可於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用酸(諸如三氟乙酸)移除。在一些實施例中，當PG
2
為Cbz時，Cbz基團可在藉由鈀/碳催化之氫化條件下於適合溶劑(例如，甲醇)中移除，隨後在酸性條件下移除PG
1
以製備結構
25
化合物。
流程 6 結構
33
化合物可如流程6中所展示來製備。結構
26
化合物可受適合保護基(PG
1
=三苯甲基、THP或乙醯基)保護。在一些實施例中，結構
26
化合物可在適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下於適合溶劑(諸如乙腈)中在視情況加熱下與三苯甲基氯化物反應。在一些實施例中，結構
27
化合物可與mCPBA反應隨後與POCl
3
及PCl
5
(或POBr
3
)反應以製備結構
28
化合物，其中X
1
為Cl或Br。在一些實施例中，PG
1
(三苯甲基、THP或乙醯基)可使用酸性條件(例如甲醇及氫氯酸)移除以得到結構
28
化合物。在一些實施例中，結構
28
化合物可與親電子鹵素反應劑反應以製備結構
29
化合物，其中X
2
為Br或Cl。在一些實施例中，結構
28
化合物可於適合溶劑中與NBS反應以製備結構
29
化合物，其中X
2
為Br，或結構
28
化合物可於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中在視情況加熱下與NCS (或NaOCl)反應以製備結構
29
化合物，其中X
2
為Cl。在一些實施例中，結構
30
化合物可如流程3-5中所描述使用諸如三苯甲基、THP或乙醯基之適合保護基製備。在一些實施例中，結構
30
化合物(X
1
= Br且X
2
= Br或Cl)及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在布克沃德交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑及適合溶劑在視情況加熱下反應以製備結構
31
化合物。在一些實施例中，結構
30
化合物及結構
11A
醯胺(PG
2
= Boc或Cbz)可在碘化銅(I)存在下於適合溶劑(例如，二甲亞碸)中在適合鹼(諸如磷酸鉀)存在下在視情況加熱下反應以製備結構
31
化合物。 在一些實施例中，結構
6
化合物及結構
31
化合物可在鈴木交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑及鹼於適合溶劑中反應以製備結構
32
化合物。適合鈀催化劑之實例為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物，適合溶劑之實例為二氯甲烷，且適合鹼之實例為碳酸鉀。在一些實施例中，溶劑可為1,2-二甲氧基乙烷及水之混合物，且可在視情況加熱下進行反應。在一些實施例中，當PG
2
為Boc時，Boc基團可於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用三氟乙酸移除。在一些實施例中，當PG
2
為Cbz時，Cbz基團可在藉由鈀/碳催化之氫化條件下於適合溶劑(諸如甲醇)中移除，隨後在酸性條件下移除PG
1
以製備結構
33
化合物。
流程 7 在一些實施例中，結構
40
及
43
化合物如流程7中所概述來製備。在一些實施例中，結構
34
化合物可於醇(諸如乙醇)中與氫氯酸氣體反應以製備結構
35
化合物。在一些實施例中，化合物
35
可於醇溶劑(諸如甲醇)中在鹼(諸如碳酸氫鈉)存在下與經取代肼反應以製備結構
36
化合物。在一些實施例中，結構
36
化合物可在甲酸存在下環化以形成三唑環而製備結構
37
化合物。在一些實施例中，結構
37
化合物可在鈴木交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑(例如，鈀催化劑為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物)及鹼(例如，碳酸鉀)於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中反應以製備結構
38
化合物。在一些實施例中，溶劑可為1,2-二甲氧基乙烷及水之混合物，且可在視情況加熱下進行反應。在一些實施例中，結構
37
化合物可在布克沃德交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑及適合溶劑在視情況加熱下反應以製備結構
41
化合物。在一些實施例中，結構
38
或
41
化合物可與酸(諸如氫氯酸)於適合溶劑(諸如1,4-二噁烷)中反應以製備結構
39
或
42
化合物。在一些實施例中，結構
39
或
42
化合物可在適合鹼(諸如三乙胺)存在下於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中與氯乙醯氯或氯乙酸酐反應以製備結構
40
及
43
化合物，其中R為烷基或視情況經取代之烷基，例如，視情況經取代至C
1 - 3
烷基。
流程 8 結構
50
化合物可如流程8中所概述來製備。在一些實施例中，結構
45
化合物可使用鈴木交叉偶合條件製備。在一些實施例中，結構
44
化合物可在鈀催化劑(諸如雙三苯基膦鈀(bistriphenylphosphinepalladium) (II)二氯化物)及鹼(諸如碳酸銫)存在下於溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷及水)之混合物中在視情況加熱下與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯偶合以製備結構
45
化合物。在一些實施例中，結構
45
化合物可於適合溶劑(諸如四氫呋喃及水)中與氫氧化鋰反應以製備結構
46
化合物。在一些實施例中，結構
46
化合物可於適合溶劑(諸如
N , N -
二甲基甲醯胺)中在視情況加熱下與1,1'-羰基二咪唑反應隨後與1-甲基肼-1-甲酸第三丁酯(或其他適當R-經取代肼-1-甲酸酯)以製備結構
47
化合物。在一些實施例中，結構
47
化合物可於適合溶劑(諸如1,4-二噁烷)中與氫氯酸反應。在一些實施例中，結構
48
化合物可於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合反應劑(諸如雙(三氯甲基)碳酸酯)及鹼(諸如三甲胺)處理以製備結構
49
化合物。 在一些實施例中，結構
49
化合物可使用類似於如流程7中所概述來製備結構
40
及
43
化合物之彼等方法的方法轉化成結構
50
化合物，其中R為視情況經取代之C
1 - 3
烷基。
流程 9 可替代地，結構
50
化合物可如流程9中所概述來製備。在一些實施例中，結構
51
化合物可於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中且在適合鹼(諸如三乙胺)存在下與1-甲基肼-1-甲酸第三丁酯反應以製備結構
52
化合物。在一些實施例中，結構
52
化合物可與氫氯酸反應以移除Boc基團，且隨後可於適合溶劑(諸如二氯甲烷)在適合鹼(諸如三乙胺)存在下中與適合反應劑(諸如4-硝基氯甲酸酯反應以製備結構
53
化合物。在一些實施例中，結構
54
化合物可使用鈴木交叉偶合條件來製備。在一些實施例中，結構
53
化合物可在鈀催化劑(諸如雙三苯基膦鈀(II)二氯化物)及鹼(諸如碳酸銫)存在下於溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷及水)之混合物中在視情況加熱下與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯偶合以製備結構
54
化合物。在一些實施例中，結構
54
化合物可如流程9中所概述來轉化成結構
50
化合物。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及/或化合物。
流程 10 在一些實施例中，結構
62
化合物可如流程10中所概述來製備。在一些實施例中，結構
56
化合物可於醇(諸如乙醇)中與氫氯酸氣體反應以製備結構
57
化合物。在一些實施例中，化合物
57
可於適合溶劑(諸如吡啶)中與經取代肼(例如，R為視情況經取代之C
1 - 3
烷基)反應來製備結構
58
化合物。在一些實施例中，結構
58
化合物可在甲酸存在下環化以形成三唑環來製備結構
59
化合物。在一些實施例中，結構
59
化合物可在鈴木交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑(例如，鈀催化劑為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物)及鹼(例如，碳酸鉀)於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中反應以製備結構
60
化合物。在一些實施例中，溶劑可為1,2-二甲氧基乙烷及水之混合物，且可在視情況加熱下進行反應。在一些實施例中，結構
60
化合物可如流程7-9中所概述來轉化成結構
62
化合物。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及/或化合物。
流程 11 在一些實施例中，結構
69
化合物可如流程11中所概述來製備。在一些實施例中，結構
63
化合物可於甲醇中與甲醇鈉反應以製備結構
64
化合物。在一些實施例中，化合物
64
可於適合溶劑(諸如吡啶)中與經取代肼(例如，R為視情況經取代之C
1 - 3
烷基)反應以製備結構
65
化合物。在一些實施例中，結構
65
化合物可在甲酸存在下環化以形成三唑環來製備結構
66
化合物。在一些實施例中，結構
66
化合物可與POCl
3
反應以形成結構
67
化合物。在一些實施例中，結構
67
化合物可在鈴木交叉偶合條件下使用適合鈀催化劑(例如，鈀催化劑為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物)及鹼(例如，碳酸鉀)於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中反應以製備結構
68
化合物。在一些實施例中，結構
68
化合物可如流程7-9中所概述來轉化成結構
69
化合物。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及/或化合物。
流程 12 在一些實施例中，結構
76
化合物可如流程12中所概述來製備。在一些實施例中，結構
70
化合物可於醇(諸如乙醇)中與氫氯酸氣體反應以製備結構
71
化合物。在一些實施例中，化合物
71
可於適合溶劑(諸如吡啶)中與經取代肼(例如，R為視情況經取代之C
1 - 3
烷基)反應以製備結構
72
化合物。在一些實施例中，結構
72
化合物可在甲酸存在下環化以形成三唑環來製備結構
73
化合物。在一些實施例中，結構
73
化合物可用POCl3處理以形成結構
74
化合物。在一些實施例中，結構
74
化合物可如流程7-9中所概述來轉化成結構
76
化合物。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及/或化合物。
醫藥組合物
本文中所描述的一些實施例係關於可包括有效量之一或多種本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合的醫藥組合物。 術語「醫藥組合物」係指一或多種本文中所揭示化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應而獲得。醫藥組合物通常將適合於特定預期投藥途徑。 術語「生理學上可接受」定義既不消除化合物之生物活性及性質亦不對預期傳遞組合物之動物造成大量傷害或損傷的載劑、稀釋劑或賦形劑。 如本文中所使用，「載劑」係指有助於化合物併入至細胞或組織中之化合物。舉例而言(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)為為促進多種有機化合物至個體之細胞或組織中之吸收的通常所用載劑。 如本文中所使用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中之缺乏明顯的藥理學活性但可能在醫藥學上必需或合乎需要之成分。舉例而言，可使用稀釋劑以增加塊體對於製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為用於使待藉由注射、攝入或吸入而投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液之pH及等張性的磷酸鹽緩衝鹽水。 如本文中所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以向組合物非限制性地提供體積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一類賦形劑。 本文中所描述之醫藥組合物可本身或以其與其他活性成分(如於組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式向人類患者投與。適當調配物視所選擇之投藥途徑而定。調配及投與本文中所描述之化合物之技術為熟習此項技術者已知。 本文中所揭示之醫藥組合物可以自身已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣丸製備、水磨、乳化、囊封、包覆或製錠製程，製造。另外，活性成分以有效達成其預期目的之量包含在內。本文中所揭示之醫藥組合中所用之許多化合物可以與醫藥學上相容之相對離子形成之鹽形式提供。 此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、直腸、經肺、局部、氣溶膠、注射及非經腸傳遞，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。 亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射或植入受侵襲區域中，常常以藥物儲槽或緩釋調配物形式注射或植入。此外，可例如以塗佈有組織特異性抗體之脂質體形式在靶向藥物遞送系統中投與化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。舉例而言，鼻內或經肺傳遞來靶向呼吸道感染可為合乎需要的。 如本文中所描述，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由多種方法投與。在本文中所描述之一些方法中，投與可藉由注射、輸注及/或靜脈內投與經1分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時或更長時間、或任何中間時間之過程實現。本文中所描述之其他方法可包括經口、靜脈內及/或腹膜內投與有需要之個體，例如投與個體以回應於ERK抑制劑治療本文中所描述的癌症。 視需要，組合物可存在於包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可包含一或多個含有活性成分之單位劑型。包裝例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器器件可附有投與說明書。包裝或分配器亦可附有經政府機構規定管制生產、用途或銷售的形式之容器相關聯之注意事項，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此類注意事項例如可為美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)所批准之處方藥物標籤或審批通過之產品插頁。製備包括調配於相容醫藥載劑中之本文中所描述之化合物的組合物、置放於適當容器中，並製作針對所要指示病狀之治療的標籤。
使用方法
本文中所描述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文中所描述之癌症的方法，該方法可包括向患有本文中所描述之癌症的個體投與有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物在製造用以改善及/或治療本文中所描述的癌症之藥劑中的用途。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物用於改善及/或治療本文中所描述之癌症的用途。 本文中所描述之一些實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的方法，該方法可包括使生長或腫瘤與有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物接觸，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文中所描述之癌症。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物在製造用以抑制惡性生長或腫瘤之複製之藥劑中的用途，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文中所描述之癌症。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的用途，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文中所描述之癌症。 本文中所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文中所描述之癌症的方法，該方法可包括在患有本文中所描述之癌症的個體體內使惡性生長或腫瘤與有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物接觸。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物之用途，其係用於製造包括與惡性生長或腫瘤接觸以改善或治療癌症之藥劑，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文中所描述之癌症。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述的化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物用於包括與惡性生長或腫瘤接觸以改善或治療癌症之用途，其中惡性生長或腫瘤歸因於本文中所描述之癌症。 本文中所描述之一些實施例係關於一種用於抑制ERK1及/或ERK2之活性的方法，該方法可包括將有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物提供至包括來自本文中所描述之癌症的癌細胞之樣本。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物在製造用以抑制ERK1及/或ERK2之活性之藥劑中的用途。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物用於抑制ERK1及/或ERK2之活性的用途。 本文中所描述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文中所描述之癌症的方法，該方法可包括使用有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物抑制ERK1及/或ERK2之活性。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物在製造用以藉由抑制ERK1及/或ERK2之活性而改善或治療本文中所描述之癌症的藥劑中之用途。本文中所描述之其他實施例係關於有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，式(I)、(II)或(III)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物用於藉由抑制ERK1及/或ERK2之活性而改善或治療本文中所描述之癌症的用途。 適合癌症之實例包括(但不限於)：肺癌(例如，肺腺癌及非小細胞肺癌，參看Adjei, A.A.，「The role of mitogen-activated ERK-kinase inhibitors in lung cancer therapy」Clin. Lung. Cancer (2005) 7(3):221-223及Roberts等人，「Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer」Oncogene (2007) 26(22):3291-3310)；胰臟癌(例如，胰腺癌，諸如外分泌胰腺癌，參看Hayes等人，「Long-Term ERK Inhibition in KRAS-Mutant Pancreatic Cancer Is Associated with MYC Degradation and Senescence-like Growth Suppression」Cancer Cell (2016) 29(1):75-89及Morris等人，「Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors」Cancer Discov (2013) 3(7):742-750)；結腸癌(例如，結腸直腸癌瘤，諸如(例如)結腸腺癌及結腸腺瘤，參看Fang等人，「The MAPK signalling pathways and colorectal cancer」Lancet Oncol (2005) 6(5):322-327)；骨髓白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)、CML及CMML，參看Steelman等人，「Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in leukemia therapy」Leukemia (2011) 25(7):1080-1094)；甲狀腺癌；骨髓發育不良症候群(MDS)；膀胱癌(參看Noguchi等人，「Replacement treatment with microRNA-143 and -145 induces synergistic inhibition of the growth of human bladder cancer cells by regulating PI3K/Akt and MAPK signaling pathways」Cancer Lett (2013) 328(2):353-361)；表皮癌(參看Khavari等人，「Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia」Cell Cycle (2007) 6(23)2928-2931)；黑素瘤(參看Morris等人，「Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors」Cancer Discov (2013) 3(7):742-750)；乳癌(參看Maiello等人，「EGFR and MEK Blockade in Triple Negative Breast Cancer Cells」J Cell Biochem (2015) 116(12):2778-2785)；前列腺癌(參看Rodriguez-Berriguete等人，「Relationship between IL-6/ERK and NF-κB: a study in normal and pathological human prostate gland」Eur Cytokine Netw (2010) 21(4):251-250)；頭頸癌(例如，鱗狀細胞頭頸癌，參看Jimenez等人，「Mechanisms of Invasion in Head and Neck Cancer」Arch Pathol Lab Med (2015) 139(11):1334-1348)；卵巢癌(參看Sheppard等人，「Synergistic inhibition of ovarian cancer cell growth by combining selective PI3K/mTOR and RAS/ERK pathway inhibitors」Eur J Cancer (2013) 49(18):3936-3944)；腦癌(例如，神經膠質瘤，諸如多形神經膠瘤母細胞瘤，參看Chen等人，「Glioma cell proliferation controlled by ERK activity-dependent surface expression of PDGFRA」PLoS One (2014) 9(1)e87281)；間葉細胞來源之癌症(例如，纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤，參看Buonata等人，「ERK1/2 blockade prevents epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFR inhibition」Cancer Res (2014) 74(1):309-319)；肉瘤(參看Serrano等人，「RAS/MAPK pathway hyperactivation determines poor prognosis in undifferentiated pleomorphic sarcomas」Cancer (2016) 122(1):99-107)；四癌(參看Chambers等人，「Self-renewal of teratocarcinoma and embryonic stem cells」Oncogene (2004) 23(43):7150-7160)；神經母細胞瘤(參看Vieira等人，「LGR5 regulates pro-survival MEK/ERK and proliferative Wnt/β-catenin signalling in neuroblastoma」Oncotarget (2015) 6(37):40053-40067)；腎癌(參看Chen等人，「Expression and prognostic role of MEKK3 and pERK in patients with renal clear cell carcinoma」Asian Pac J Cancer Prev (2015) 16(6):2495-2499)；肝癌(參看Huang等人，「Apelin-13 induces autophagy in hepatoma HepG2 cells through ERK1/2 signaling pathway-dependent upregulation of Beclin1」Oncol Lett (2016) 11(2):1051-1056)；非霍奇金氏淋巴瘤(參看Carlo-Stella等人，「Sorafenib inhibits lymphoma xenografts by targeting MAPK/ERK and AKT pathways in tumor and vascular cells」PLoS One (2013) 8(4):e61603)；多發性骨髓瘤(參看Jin等人，「USO1 promotes tumor progression via activating Erk pathway in multiple myeloma cells」Biomed Pharmacother (2016) 78:264-271)；多形性甲狀腺癌(參看Milosevic等人，「Targeting RAS-MAPK-ERK and PI3K-AKT-mTOR signal transduction pathways to chemosensitize anaplastic thyroid carcinoma」Transl Res (2014) 164(5):411-423)；及神經纖維瘤(NF-1) (參看Wang等人，「ERK inhibition rescues defects in fate specification of Nf1-deficient neural progenitors and brain abnormalities」Cell (2012) 150(4):816-830)。 可使用的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為上文「化合物」部分中所描述的實施例中之任一種。 如本文中所使用，「個體」係指為治療、觀測或實驗之目標之動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、甲殼類動物、爬蟲且尤其哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)：小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、羊、山羊、母牛、馬、靈長類動物(靈長類動物諸如猴、黑猩猩及猿且尤其人類)。在一些實施例中，個體可為人類。在一些實施例中，個體可為兒童及/或嬰兒，例如發熱之兒童或嬰兒。在其他實施例中，個體可為成人。 如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」、「治療性」及「療法」未必意謂完全治癒或消除疾病或病狀。疾病或病狀之任何非所要徵象或症狀在任何程度上之任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可能使個體之整體幸福感或外表變差之作用，及可能積極地影響疾病之一或多個症狀或態樣同時影響疾病之其他態樣或影響可能視為不合需要之不相關系統的作用。 術語「治療有效量」及「有效量」用於指示引起所指示生物或醫學回應的活性化合物或藥劑之量。舉例而言，治療有效量之化合物可為治療、緩解或改善疾病之一或多個症狀或病狀或延長所治療個體的存活期所必需之量。此回應可在組織、系統、動物或人類中發生且包括緩解進行治療之疾病的徵象或症狀。鑒於本文所提供之揭示內容，有效量之確定完全在熟習此項技術者能力範圍內。 舉例而言，化合物或輻射之有效量為產生以下情況之量：(a)減輕、緩解或消除由癌症所導致之一或多種症狀，(b)減小腫瘤大小，(c)消除腫瘤，及/或(d)腫瘤之長期疾病穩定(生長停滯)。在肺癌(諸如非小細胞肺癌)之治療中，治療有效量為緩解或消除咳嗽、呼吸短促及/或疼痛之量。作為另一實例，ERK抑制劑之有效量或治療有效量為導致ERK (ERKI及/或ERK2)活性及/或磷酸化降低之量。ERK活性中之降低為熟習此項技術者已知的且可藉由對諸如磷酸化RSKI,2及磷酸化ERKI,2及/或基因表現譜(mRNA)之藥力學標記物之分析而確定。 本文中所揭示之化合物作為一劑量所需之治療有效量將視投藥途徑、所治療動物(包括人類)類型及考慮中之特定動物之身體特徵而定。劑量可經調適以達成所要效應，但將視以下因素而定：體重、膳食、共同作用藥物及熟習醫學技術者將認可之其他因素。 熟習此項技術者已知用於確定用於治療癌症之方法之有效性的各種指標。適合指標之實例包括(但不限於)降低、緩解或消除由癌症所導致之一或多種症狀；減小腫瘤大小；消除腫瘤；及/或腫瘤之長期疾病穩定(生長停滯)。 如熟習此項技術者顯而易知，待投與之適用活體內劑量及特定投與模式將視年齡、體重、病痛之嚴重程度及所治療哺乳動物物種、所用特定化合物及採用此等化合物所出於之特定用途而不同。有效劑量水準(亦即實現所要結果必需之劑量水準)之確定可由熟習此項技術者使用常規方法(例如，人類臨床試驗及活體外研究中)來實現。 劑量範圍大體上可視所要效應及治療適應症而定。替代地，如熟習此項技術者所理解，劑量可基於患者之體表面積而計算。雖然確切劑量將基於藥物來確定，但在大多數情況下，可關於劑量作出一些歸納。成人患者之日劑量方案可為例如各活性成分的0.01 mg與3000 mg之間、較佳為1 mg與700 mg之間(例如，5至200 mg)的經口劑量。劑量可為單一劑量或在一或多日期間內給予的一系列兩次或多於兩次劑量，按個體需要。在一些實施例中，化合物將投與連續治療之時段，例如一週或超過一週，或持續數月或數年。 在已針對至少一些病狀確定化合物之人類劑量之情形下，可使用彼等相同劑量或在所確定人類劑量之約0.1%與500%、更佳約25%與250%之間的劑量。當不確定人類劑量時，如新發現之醫藥組合物之情況下，適合人類劑量可自如藉由動物中之毒性研究及功效研究所限定之ED
50
或ID
50
值或衍生自活體外或活體內研究之其他適當值推斷。 在投與醫藥學上可接受之鹽之情況下，劑量可以游離鹼形式計算。如熟習此項技術者所理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍之量投與本文中所揭示之化合物以便有效且侵襲性治療尤其侵襲性疾病或感染。 劑量及時間間隔可經個別地調節以提供足以維持調節作用或最少有效濃度(MEC)之活性部分之血漿含量。MEC將因各化合物而不同，但可依據活體外資料估算。達成MEC所需之劑量將視個別特徵及投藥途徑而定。然而，HPLC分析或生物分析可用於測定血漿濃度。劑量間隔亦可使用MEC值測定。組合物應使用維持血漿含量高於MEC持續時間的10%-90%、較佳30%-90%之間且最佳50%-90%之間的方案投與。在局部投與或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可與血漿濃度無關。 應注意，主治醫師將瞭解如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投與。相反，主治醫師亦將知曉若臨床反應不充足(排除毒性)，則將治療調整至較高含量。管理所關注病症時的投與劑量之量值將隨待治療病狀之嚴重程度及投藥途徑而不同。病狀之嚴重度可例如部分地藉由標準預後評估方法來評估。另外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而不同。獸醫學中可使用與上文所描述之程式類似之程式。 本文中所揭示之化合物的功效及毒性可使用已知方法來評估。舉例而言，特定化合物或共用某些化學部分之一小類化合物之毒理學可藉由測定對細胞株(諸如哺乳動物且較佳人類細胞株)之活體外毒性來確定。此類研究之結果通常可預測在動物(諸如哺乳動物，或更特定言之，人類)中之毒性。替代地，特定化合物在動物模型中之毒性可使用已知方法測定，該動物模型諸如小鼠、大鼠、兔或猴。特定化合物之功效可使用若干公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可由目前先進技術指導來選擇適當模型、劑量、投藥途徑及/或方案。 實例 其他實施例更詳細地揭示於以下實例中，該等實施例不以任何方式意欲限制申請專利範圍之範疇。
中間產物 1 中間產物1遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序製備。LCMS:275.3 [M+H]
+
。
中間產物 1A 中間產物1A遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序製備。LCMS:275.09 [M+H]
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中間產物 1B 中間產物1B遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序製備。LCMS:275.09 [M+H]
+
。
中間產物 2 中間產物2遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序製備。LCMS: 759.25 [M+H]
+
。
中間產物 3 中間產物3遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序使用3-溴-5-碘-1-(四氫-2
H
-哌喃-2-基)-1
H
-吲唑及中間產物1A來製備。LCMS: 554.95 [M+H]
+
。
中間產物 4 中間產物4遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序使用3,5-二溴-1
H
-吡唑并[4,3-b]吡啶及中間產物1A來製備。LCMS: 555.92 [M+H]
+
。
中間產物 5 5 - 溴 - 3 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 ( 5 -# 1 ) ：
在室溫下向5-溴-1
H
-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0 g，25.3 mmol)於水(100 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (4.06 g，101.5 mmol)。反應物在70℃下攪拌且冷卻至0℃，隨後在0℃下添加NaOCl (11.26 mL，151.8 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，反應物藉由冷水淬滅並用EtOAc萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之5-#1 (4.2 g，18.2 mmol，72%)。LCMS: 233.75 [M+H]
+
。
5 - 溴 - 3 - 氯 - 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 ( 中間產物 5 ) ：
在0℃下向
5 -# 1
(3.0 g，12.8 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加DHP (3.5 mL，38.6 mmol)及PTSA(220 mg，1.28 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，反應物藉由冷水淬滅並用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗產物藉由使用15% EtOAc/石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之中間產物5 (1.3 g，32%)。mp: 80-82℃; LCMS: 315.83 [M+H]
+
。
中間產物 6 ( R )- 7 -( 3 -( 4 - 氟苯基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸苯甲酯 ( 6 -# 1 )
：向中間產物2 (1.8 g，2.37 mmol)及2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.398 g，2.84 mmol)於乙醇/甲苯/水(1:1:1比率，60 mL)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(1.63 g，11.85 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(dppf)
2
Cl
2
-DCM (0.273 g，0.237 mmol)且脫氣另一10分鐘。所得混合物回流3小時。完成後，混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。濾液用冷水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用50% EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到6-#1 (1.5 g，87%)。LCMS: 727.29 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 中間產物 6 ) ：
向6-#1 (0.5 g，0.688 mmol)於甲苯(3.44 mL)及甲醇(3.44 mL)中之溶液中添加HCl (1.720 mL，3.44 mmol)。溶液經脫氣，隨後添加Pd/C (0.073 g，0.069 mmol)，且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。混合物經由矽藻土過濾且用甲醇洗滌。溶劑經移除以得到呈淡黃色泡沫體狀之中間產物6作為氫氯酸鹽(0.46 g粗材料)。此材料不經進一步純化即使用。LCMS: 593.30 [M+H]
+
。
中間產物 7 中間產物7遵循對於中間產物6所描述之程序使用中間產物2及2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶來製備。LCMS: 606.52 [M+H]
+
。
中間產物 8 中間產物8遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序使用4-溴苯甲腈、1-甲肼甲酸第三丁酯及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯來製備。LCMS: 241.34 [M+H]
+
。
中間產物 9 中間產物9遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序使用4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫氯酸鹽及氯乙醯氯來製備。LCMS: 317.12 [M+H]
+
。
中間產物 10 中間產物10遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序使用1-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌嗪及氯乙酸酐來製備。LCMS: 320.19 [M+H]
+
。
中間產物 11 中間產物11遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序使用4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌啶氫氯酸鹽及氯乙醯氯來製備。LCMS: 319.08 [M+H]
+
。
中間產物 12 中間產物12遵循專利WO2016/161160A1中所描述之程序使用1-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪氫氯酸鹽及氯乙醯氯來製備。LCMS: 320.9 [M+1]
+
。
中間產物 13 中間產物13遵循專利WO2011/041152A1中所描述之程序使用5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑氫氯酸鹽及氯乙醯氯來製備。LCMS: 324.25 [M+H]
+
。
中間產物 14 中間產物14遵循專利WO2011/041152A1中所描述之程序使用4-(5-(1-甲基-1
H
-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶氫氯酸鹽及氯乙醯氯來製備。LCMS: 322.92 [M+H]
+
。
中間產物 15 4 - 碘苯并醯肼 ( 15 -# 1 ) ：
在0℃下向4-碘苯甲酸(6 g，24.19 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加1,1-羰基二咪唑(4.315 g，26.61 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，添加水合肼(7.26 g，145.15 mmol)，且混合物在室溫下攪拌5小時。混合物隨後在減壓下濃縮，隨後添加水以將產物沈澱出來。產物藉由過濾收集且經減壓乾燥以得到呈灰白色固體狀之15-#1 (5.2 g，82%)。LCMS: 263.05 [M+H]
+
。
5 -( 4 - 碘苯基 )- 1 , 3 , 4 - 噁二唑 - 2 ( 3H )- 酮 ( 15 -# 2 ) ：
在0℃下向處於室溫下之15-#1 (5 g，19.08 mmol)於THF (480 mL)中之攪拌溶液中添加1,1-羰基二咪唑(3.40 g，20.99 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物經濃縮且用EtOAc萃取。經合併之有機層用1 M氫氯酸及鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮以得到呈灰白色固體狀之15-#2 (4.95 g，90%)。LCMS: 288.86 [M+H]
+
。
5 -( 4 - 碘苯基 )- 3 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 噁二唑 - 2 ( 3H )- 酮 ( 15 -# 3 ) ：
在室溫下向15-#2 (4.95 g，17.24 mmol)於二甲基甲醯胺(350 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(4.75 g，34.48 mmol)及碘代甲烷(4.89 g，34.48 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，反應物藉由冰水淬滅。固體藉由過濾收集且經減壓乾燥以得到呈灰白色固體狀之15-#3 (4.3 g，82%)。LCMS: 303.13 [M+H]
+
。
4 -( 4 -( 4 - 甲基 - 5 - 側氧基 - 4 , 5 - 二氫 - 1 , 3 , 4 - 噁二唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 第三丁 酯 ( 15 -# 4 ) ：
向15-#3 (4.3 g，14.23 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(5.71 g，18.50 mmol)於1,4-二噁烷/水(3:1比率，200 mL)中之攪拌溶液中添加Na
2
CO
3
(3.01 g，28.46 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(dppf)
2
Cl
2
-DCM (1.161 g，1.42 mmol)，且脫氣另一10分鐘。在回流16小時之後，混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。濾液用冷水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用50%EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到15-#4 (3.9 g，76%)。LCMS: 357.98 [M+H]
+
。
3 - 甲基 - 5 -( 4 -( 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 ) 苯基 )- 1 , 3 , 4 - 噁二唑 - 2 ( 3H )- 酮 氫氯酸鹽 ( 15 - # 5 ) ：
在0℃下向15-#4 (3.9 g，10.08 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷(50 mL)中之4 M HCl。在室溫下攪拌3小時之後，混合物經濃縮且用二乙醚研磨以得到呈灰白色固體狀之15-#5 (2.5 g，78%)。LCMS: 258.5 [M+H]
+
。
5 -( 4 -( 1 -( 2 - 氯乙醯基 )- 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 ) 苯基 )- 3 - 甲基 - 1 , 3 , 4 - 噁二唑 - 2 ( 3H )- 酮 ( 中間產物 15 ) ：
在0℃下向15-#5 (2.5 g，8.51 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.03 g，10.21 mmol)隨後添加氯乙醯氯(1.24 g，11.06 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，混合物用水稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用70% EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之中間產物15 (2.2 g，77%)。LCMS: 334.18 [M+H]
+
。
中間產物 16 在0℃下向氯乙酸-d
3
(250 mg，2.57 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加一滴DMF隨後添加乙二醯氯(0.4 mL，3.86 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。所得澄清溶液在0℃下逐滴添加至中間產物8 (500 mg，1.80 mmol)及
N , N
-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.57 mmol)之DCM (15 mL)溶液，且反應物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用NaHCO
3
(10 mL)淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。所得粗化合物藉由使用5%甲醇/DCM之管柱層析純化以得到呈灰白色固體之中間產物16 (200 mg，20%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d6
) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (d,2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H); LCMS: 319.0 [M+H]
+
。
中間產物 17 3 - 甲基 - 1 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) 哌嗪 ( 17 -# 1 ) ：
3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(2.0 g，8.43 mmol)及2-甲基哌嗪(1.68 g，16.87 mmol)於二噁烷:水(5:1，60 mL)中之溶液用氮/真空循環脫氣三次。向此混合物中添加Cs
2
CO
3
(4.11 g，12.65 mmol)，隨後添加2-二第三(丁基膦)-聯二苯(0.755 g，2.531 mmol)及Pd(OAc)
2
(0.189 mg，0.843 mmol)。混合物另外再脫氣10分鐘，隨後在100℃下加熱48小時。在反應完成之後，混合物冷卻至室溫、經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。濾液用1 N HCl水溶液處理且用DCM萃取。水溶液用5N NaOH (10 mL)溶液中和，隨後用5%甲醇/DCM萃取。經合併之有機溶離份經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮以得到呈棕色液體狀之17-#1 (900 mg，42%)。LCMS: 258.32 [M+H]
+
。
2 - 氯 - 1 -( 2 - 甲基 - 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 乙酮 ( 中間產物 17 ):
中間產物17遵循對於中間產物10所描述之程序使用17-#1及氯乙酸酐來製備以得到中間產物17。LCMS: 334.05 [M+H]
+
。
中間產物 18 4 -( 5 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 18 -# 1 ) ：
2-氯-5-(1-甲基-1
H
-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(600 mg，3.0 mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.78 g，9.0 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物回流24小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由用8%甲醇/DCM溶離之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之18-#1 (0.4 g，40%)。LCMS: 351.04 [M+H]
+
。
5 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 2 -( 哌嗪 - 1 - 基 ) 噻唑氫氯酸鹽 ( 18 -# 2 ) ：
向18-#1 (400 g，1.14 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷(5 mL)中之4 M HCl且在室溫下攪拌3小時。混合物經濃縮且用乙醚研磨以得到呈灰白色固體狀之18-#2 (200 mg，75%)。LCMS: 250.95 [M+H]
+
。
2 - 氯 - 1 -( 4 -( 5 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 乙酮 ( 中間產物 18 ) ：
中間產物18遵循對於中間產物10所描述之程序使用18-#2及氯乙醯氯來製備以得到中間產物18。LCMS: 327.30 [M+H]
+
。
中間產物 19 中間產物19遵循對於中間產物13所描述之程序在步驟2中使用2-甲氧基噻唑-5-羧醯亞胺酯及肼乙二酸乙酯來製備以得到中間產物19。LCMS: 338.23 [M+H]
+
。
中間產物 20 中間產物20遵循WO2016161160A1中所描述之程序製備。LCMS: 347.22 [M+H]
+
。
中間產物 21 4 -( 4 -( 1 -( 2 - 羥乙基 )- 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 第三丁 酯 ( 21 -# 1 ) ：
向2-(3-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1
H
-1,2,4-三唑-1-基)乙醇氫氯酸鹽(2.5 g，7.911 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.99 g，39.555 mmol)、Boc酐(1.89 g，8.702 mmol)且在室溫下攪拌3小時。混合物用冰水淬滅且用DCM萃取。經合併之有機層用水洗滌且經Na
2
SO
4
乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物，該殘餘物藉由用5%至10%甲醇/DCM溶離之管柱層析純化以得到呈灰白色固體之21-#1 (2.6 g，86%)。LCMS: 371.17 [M+H]
+
。
4 -( 4 -( 1 -( 2 - 溴乙基 )- 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 第三丁 酯 ( 21 -# 2 ) ：
在0℃下向21-#1 (2.4 g，6.486 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加Ph
3
P (2.04 g，7.783 mmol)及CBr
4
(4.301 g，12.972 mmol)且在室溫下攪拌3小時。混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，該殘餘物藉由用5%至10%甲醇/DCM溶離之管柱層析純化以得到呈灰白色固體之21-#2 (1.63 g，58%)。LCMS: 433.24 [M+H]
+
。
4 -( 4 -( 1 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )- 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 第三丁 酯 ( 21 -# 3 ) ：
在室溫下向21-#2 (0.750 g，1.739 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(0.720 g，5.219 mmol)、於THF (2.0 M)中之二甲胺(2.17 mL，4.349 mmol)且在室溫下攪拌16小時。混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水洗滌並經Na
2
SO
4
乾燥、在減壓下濃縮以得到殘餘物，該殘餘物藉由用5%至10%甲醇/DCM溶離之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之21-#3 (0.5 g，72%)。LCMS: 398.36 M+H]
+
。
2 - 氯 - 1 -( 4 -( 4 -( 1 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )- 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) 乙酮
(中間產物21)：中間產物21遵循對於中間產物9所描述之程序使用21-#3來製備以得到21。LCMS: 374.11 [M+H]
+
。
中間產物 22 中間產物22遵循對於中間產物9所描述之程序使用6-氯菸鹼腈來製備以得到中間產物22。LCMS: 318.2 [M+H]
+
。
中間產物
23
中間產物23遵循對於中間產物9所描述之程序使用5-溴菸鹼腈來製備以得到中間產物23。LCMS: 318.1 [M+H]
+
。
中間產物 24 中間產物24遵循對於中間產物13所描述之程序使用5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲腈來製備以得到中間產物24。LCMS: 325.28 [M+H]
+
。
中間產物 25 中間產物25遵循WO2016161160A1中所描述之程序製備。LCMS: 335.10 [M+H]
+
。
中間產物 26 在0℃下向5-(1-甲基-1
H
-1,2,4-三唑-3-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑氫氯酸鹽(0.7 g，2.472 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.24 g，12.36 mmol)、2-氯丙醯氯(0.467 g，3.708 mmol)。混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用冰水淬滅且用DCM萃取。經合併之有機層用水洗滌並經Na
2
SO
4
乾燥、在減壓下濃縮以得到殘餘物，該殘留物藉由用5%至10%甲醇/DCM溶離之管柱層析純化以得到中間產物26。LCMS: 337.9[M+H]
+
。
中間產物 27 4 -( 5 - 溴噻唑 - 2 - 基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 第三丁 酯 ( 27 -# 1 ) ：
2,5-二溴噻唑(5 g，20.57 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(3.17 g，16.46 mmol)於苯:甲醇之混合物(4 : 1，50 mL)中之溶液添加Na
2
CO
3
(6.5 g，61.71 mmol)且脫氣20分鐘。隨後向此反應混合物添加Pd(Ph
3
P)
4
(1.1 g，1.02 mmol)且繼續脫氣另外10分鐘。隨後，混合物在80℃下加熱12小時。混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。向濾液中添加冷水且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由用20%EtOAc/己烷溶離之管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之27-#1 (3 g，42%)。LCMS: 345.18 [M+H]
+
。
4 -( 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼
㖦
- 2 - 基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 第三丁 酯 ( 27 -# 2 ) ：
向27-#1 (3 g，8.72 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦) (4.4 g，17.44 mmol)、AcOK (1.7 g，17.44 mmol)且脫氣15分鐘。隨後向此混合物中添加三環己基膦(0.48 g，1.74 mmol)、Pd
2
(dba)
3
(0.39 g，0.43 mmol)且繼續脫氣另外10分鐘。此混合物在110℃下加熱3小時。TLC指示充分消耗起始材料且形成極斑。反應混合物不經純化即用於下一步驟中。
4 -( 5 -( 1 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 甲酸 第三丁 酯 ( 27 -# 3 ) ：
向27-#2於二噁烷中之粗混合物中添加4-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.2 g，6.97 mmol)、K
2
CO
3
(2.8 g，20.91 mmol)且脫氣15分鐘。向此混合物中添加Pd(Ph
3
P)
4
(0.4 g，0.34 mmol)且繼續脫氣另外10分鐘。隨後此混合物在100℃下加熱16小時。混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。向濾液中添加冷水且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由用6%甲醇/DCM溶離之管柱層析純化以得到27-#3 (700 mg，25%，供用於2個步驟)。LCMS: 347.34 [M+H]
+
。
2 - 氯 - 1 -( 4 -( 5 -( 1 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) 乙酮 ( 中間產物 27 ) ：
中間產物27遵循對於中間產物13所描述之程序使用4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯來製備。LCMS: 323.23 [M+1]
+
。
通用程序 A ： 當 PG1 = Trt 或 THP 且 PG2 = Cbz 或 Boc 時 ， 鈴木 交叉偶合 向對應鹵化物
A
(X = Cl、Br或I；Y = Y
1
, Y
4
或Y
7
) (1.0當量)及適當
酸或
酸酯(1.0至1.2當量，註釋#1)於乙醇/甲苯/水(0.2至0.5 M，1:1:1比率，註釋#2)中之溶液中添加K
2
CO
3
(2至4當量)。混合物用真空/氮吹掃脫氣三次，隨後添加Pd(dppf)
2
Cl
2
-DCM (0.05至0.2當量，註釋#3)。所得混合物加熱至回流維持2至16小時。在如藉由LCMS (或TLC)所測定來完成後，混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗產物
B
(R = R
1
、R
4
或R
9
)為1)藉由使用矽膠之管柱層析純化，或2)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 註釋#1：在一些情況下，添加其他量的
酸或
酸酯。 註釋#2：在一些情況下，將DME/水之混合物、THF/水、二噁烷/水或2-甲基THF/水混合物用作溶劑混合物。 註釋#3：在一些情況下，Pd(Ph
3
P)
4
或Pd(Ph
3
P)
2
Cl
2
用作催化劑。
通用程序 B1 ： 當 PG1 = Trt 或 THP 且 PG2 = CBz 時 ， N - 脫保護基 向對應受保護胺
B
(PG
1
=Trt或THP；PG
2
= Cbz) (1.0當量)於MeOH (或乙醇、或乙酸)中之溶液中添加10% Pd/C (0.1當量)且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌6小時。混合物經由矽藻土墊過濾且用10% MeOH/DCM洗滌。濾液在減壓下濃縮以得到粗產物
C
。此產物1)在矽膠管柱或RP HPLC上純化；或2)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
通用程序 B2 ： 當 PG1 = Trt 或 THP 且 PG2 = CBz 或 Boc 時 ， 雙脫保護基
對應受保護胺B (PG
1
= Trt或THP；PG
2
= Cbz或Boc) (1.0當量)於TFA (0.1至0.5 M溶液)中之溶液在室溫下攪拌24小時。反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物C (其中PG
1
= H；PG
2
= H)。此粗產物1)在矽膠管柱或RP HPLC上純化；或2)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
通用程序 C ： 當 PG1 = Trt 、 THP 或 H 時 ， 烷化二級胺 向室溫下之對應二級胺
C
(1當量)於
N , N -
二甲基甲醯胺中之溶液(0.1至0.5 M，二級胺於DMF中之初始濃度基於可溶性在0.1 M至0.5 M間變化)中一次性添加純
N
-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3至6當量，使用了過量
N
-乙基-N-異丙基丙-2-胺，或置換
N
-乙基-N-異丙基丙-2-胺以用於三甲胺)及對應烷化劑
ID
、
IID
或
IIID
(1.0至1.1當量，較佳使用1.0當量烷化劑以便將過度烷化降至最低)。混合物在室溫下攪拌6至24小時(視需要，混合物在50℃下加熱)。在如藉由LCMS (或TLC)所測定完成後，混合物1)在旋轉蒸發器上直接濃縮以得到粗混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中，或2)在用甲醇/DCM溶離之矽膠管柱上純化或在用存在0.1%甲酸之乙腈/水溶離之RP-C18管柱上純化以得到所要對應化合物
IE
、
IIE
或
IIIE
。
通用程序 D ： 當 PG1 = Trt 或 THP 時 ， 吲唑脫保護基 三苯甲基或THP受保護吲唑
IE
、
IIE
或
IIIE
(1當量)於DCM/TFA/水(0.05或0.5 M，3:1:0.5比率，條件基於起始材料之可溶性而變化，經混合DCM/TFA溶劑在一些製劑中使用，註釋#1)中之溶液在25℃下攪拌6至16小時。在如藉由LCMS所測定完成後，反應用飽和NaHCO
3
水溶液淬滅且用DCM萃取(或用EtOAc或EtOAc/THF萃取)。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且濃縮以得到粗產物
I
、
II
或
III
。粗產物
I
、
II
或
III
隨後1)在用0至100% (0至10% 7 M 於甲醇中之NH
3
)/DCM溶離之矽膠管柱上純化或2)在用存在於0.1%甲酸中之0至100%乙腈/水溶離之RP-C18管柱上純化以得到純化合物
I
、
II
或
III
。當粗材料在RP-C18 HPLC管柱或C-18筒柱上純化時，化合物使用飽和NaHCO
3
水溶液游離且用DCM、EtOAc或EtOAc/THF混合物萃取。 註釋#1：在一些情況下，PG
1
(Trt或THP)使用純三氟乙酸在室溫下脫保護。
通用程序 E ： 製備氫氯酸鹽
化合物
I
、
II
或
III
溶解於適合溶劑(0.1至0.5 M，DCM、MeOH或
i
-PrOH)中。在0℃下，氫氯酸(1至3當量，2.0 M於乙醚中)經由注射器添加。在一些情況下，在添加氫氯酸之前添加少量甲醇。沈澱在0℃下攪拌5至10分鐘。在0℃下使用旋轉蒸發器移除過量溶劑及氫氯酸。產物經乾燥以得到對應化合物
I
、
II
或
III
作為氫氯酸鹽(當量氫氯酸鹽藉由
1
H NMR分析確定)。
實例 1 3 - 氟 - 4 - 碘 - 2 - 甲基苯胺 ( 1 - 1 ) ：
向3-氟-2-甲基苯胺(10.0 g，0.080 mmol)於乙酸/水(1:1比率，100 mL)中之攪拌溶液中添加NaBO
3
.4H
2
O (12.3 g，0.080 mmol)。在0℃下，在30分鐘內逐滴添加KI (13.3 g，0.080 mmol)於100 mL水中之溶液。在室溫下攪拌1小時之後，混合物用水稀釋、過濾且風乾以得到呈褐色固體狀之1-1 (15.0 g，75%)。LCMS: 251.86 [M+H]
+
。
4 - 氟 - 5 - 碘 - 1H - 吲唑 ( 1 - 2 ) ：
向0℃下之1-1 (10.0 g，0.038 mmol)於乙酸(400 mL)中之攪拌溶液中添加NaNO
2
(2.67 g，0.038 mmol)於10 mL水中之溶液。在室溫下攪拌6小時之後，混合物直接在減壓下濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中，且用水洗滌。有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮以得到呈褐色固體狀之1-2 (9.0 g，90%)。LCMS: 262.65 [M+H]
+
。
3 - 溴基 - 4 - 氟 - 5 - 碘 - 1H - 吲唑 ( 1 - 3 ) ：
向0℃下之1-2 (9.0 g，0.033 mmol)於DMF中之攪拌溶液中逐滴添加溴(5.86 g，0.036 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，混合物隨後倒入水中、過濾且風乾成呈褐色固體狀之1-3 (10.0 g，85%)。LCMS: 340.78 [M+H]
+
。
3 - 溴基 - 4 - 氟 - 5 - 碘 - 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 ( 1 - 4 ) ：
向0℃下之1-3 (2.0 g，0.005 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (0.1 g，0.0005 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，混合物隨後倒入至飽和NaHCO
3
溶液中且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈橙色固體狀之1-4 (1.4 g，56%)。LCMS: 424.66 [M+H]
+
。
7 -( 3 - 溴基 - 4 - 氟 - 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( 5R )- 苯甲酯 ( 1 - 5 )
：向1-5 (1.2g，4.370 mmol)、中間產物1A (676 mg，3.060 mmol)於乾燥DMSO (15 mL)中之攪拌溶液(15分鐘)中添加CuI (83 mg，0.437 mmol)隨後添加K
3
PO
4
(1.1 g，8.74 mmol)。混合物經脫氣30分鐘且在100℃下加熱36小時。混合物冷卻至室溫、用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈淡黃色固體狀之1-5 (550 mg，22%)。LCMS: 572.88 [M+1]
+
。
7 -( 4 - 氟 - 3 -( 6 - 異丙氧基吡啶 - 3 - 基 )- 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( 5R )- 苯甲酯 ( 1 - 6 )
：向1-5 (500 mg，0.877 mmol)及2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(253 mg，0.964 mmol)於甲苯/水/EtOH(1:1:1比率，9 mL)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(605 mg，4.385 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(PPh
3
)
4
(101 mg，0.088 mmol)，且脫氣另一10分鐘。在100℃下加熱3小時之後，混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋，用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之1-6 (350 mg，63%)。LCMS: 628.07 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 4 - 氟 - 3 -( 6 - 異丙氧基吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 1 - 7 ): 1 - 6
(330 mg，0.526 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物直接地在減壓下濃縮以得到呈淡黃色黏性液體狀之粗產物1-7 (120 mg，22%)。此粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: 409.97 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 4 - 氟 - 3 -( 6 - 異丙氧基吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 1 )
：向1-7 (120 mg，0.293 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.315 mL，1.75 mmol)隨後添加中間產物9 (101 mg，0.322 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，混合物用冷水(10 mL)稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用10% MeOH/DCM之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之實例1 (60 mg，29%)。mp: 138-140℃；
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.43 (m, 7H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.33-2.15 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 6H)；LCMS: 690.06 [M+H]
+
。
實例 2 實例2遵循通用程序C及D使用中間產物7及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.23 (s, 1H), 8.76 (d,1H), 8.5 (s, 1H), 8.26-8.23 (dd,1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 6.98 (d,1H), 6.28 (s,1H), 4.28 (br s, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.92-3.91 (m, 8H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.97 (br s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 3H)。 LCMS: 644.45 [M+H]
+
。
實例 3 7 -( 3 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( R )- 苯甲酯 ( 3 - 1 )
：向中間產物2 (500 mg，0.659 mmol)及4,4-二氟哌啶(95 mg，0.791 mmol)於二噁烷/水(9 mL，2:1比率)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(272.8 mg，1.977 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加L-脯胺酸(22.7 mg，0.197 mmol)及CuI (12.5 mg，0.0659 mmol)，且再次脫氣另一10分鐘。在100℃下攪拌16小時之後，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之3-1 (250 mg，50%)。LCMS: 752.55 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 3 - 2 ):
向3-1 (250 mg，0.332 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (500 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時之後，混合物經由矽藻土墊過濾且用10% MeOH/DCM洗滌。經合併之有機層在減壓下濃縮以得到3-2 (100 mg，48%)，其不經任何純化即用於下一步驟中。LCMS: 618.49 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 3 - 3 )
：向3-2 (100 mg，0.162 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (125 mg，0.972 mmol)隨後添加中間產物9 (51.2 mg，0.162 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，混合物用冷水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用5%甲醇/DCM之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之3-3 (70 mg，48%)。LCMS: 898.74 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 4 , 4 - 二氟哌啶 - 1 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 3 )
：向0℃下之3-3 (70 mg，0.077 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下攪拌3小時之後，混合物用飽和NaHCO
3
溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之實例3 (25 mg，45%產率)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 5H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 8H), 1.85-1.78 (m, 1H)；LCMS: 656.45 [M+H]
+
。
實例 4 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼
㖦
- 2 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶鹽酸鹽 ( 4 - 1 ) ：
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2
H
)-甲酸第三丁酯(2.0 g，6.472 mmol)於MTBE (16 mL)中之攪拌溶液中添加於Et
2
O (48 mL)中之2 M HCl。在室溫下攪拌16小時之後，過濾混合物。所獲得的殘餘物用Et
2
O洗滌且風乾以得到呈灰白色固體狀之4-1 (1.2 g，75%)。
1 - 甲基 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼
㖦
- 2 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 ( 4 - 2 ) ：
向4-1 (500 mg，2.040 mmol)於MeOH (8 mL)中之攪拌溶液中添加Et
3
N (0.58 mL，4.08 mmol)隨後添加甲醛(3 mL)及10% Pd/C (100 mg，濕潤)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌5小時之後，混合物經由矽藻土墊過濾且用10% MeOH/DCM洗滌。有機層在減壓下濃縮以得到4-2 (400 mg，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
7 -( 3 -( 1 - 甲基 - 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 - 4 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( R )- 苯甲酯 ( 4 - 3 )
：向中間產物2 (300 mg，0.395 mmol)於甲苯/EtOH/水(9 mL，1:1:1比率)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(273 mg，1.978 mmol)及
N -
甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶甲醯胺(176 mg，0.791 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(PPh
3
)
4
(22 mg，0.0197 mmol)，且再次脫氣另一10分鐘。在90℃下攪拌3小時之後，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮以得到呈棕色稠液體狀之4-3 (200 mg，69%)。LCMS: 728.57 [M+H]
+
。
( S )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 3 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 -( 3 -( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 4 )
：實例4遵循通用程序B、C及D使用(
S
)-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.86 (br s, 1H), 10.70-10.22 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.48(m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.6 -4.50 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.09-3.90 (m, 6H), 3.65-3.25 (m, 8H), 3.12 (dd, 2H), 2.80-2.55 (m, 5H), 2.44-2.08 (m, 8H)； LCMS: 634.08 [M+H]
+
。
實例 5 4 - 溴甲基吡啶醯基氯 ( 5 - 1 )
：4-溴吡啶甲酸(2.0 g，9.90 mmol)及亞硫醯氯(15 mL)之混合物在90℃下攪拌5小時。反應物隨後用甲醇淬滅且在減壓下濃縮以得到粗產物5-1 (2 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
4 - 溴 - N - 甲基吡啶甲醯胺 ( 5 - 2 ) ：
向5-1 (2.0 g，9.09 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中在0℃下添加甲胺(2 M於THF中)溶液。在室溫下攪拌隔夜之後，混合物在減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於EtOAc中且用水洗滌。有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮以得到5-2 (1.5 g，超過2個步驟之70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
N - 甲基 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼
㖦
- 2 - 基 ) 吡啶甲醯胺 ( 5 - 3 ) ：
向5-2 (600 mg，1.0當量)於1,4二噁烷(8 mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.5當量)及KOAc (3.0當量)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加PdCl
2
(dppf)-DCM (0.1當量)，且再次脫氣10分鐘。在80℃下攪拌3小時之後，TLC指示在完全消耗起始材料之情況下形成新極斑。混合物冷卻至室溫且粗產物5-3不經任何處理及純化即用於下一步驟中。
( S )- N - 甲基 - 4 -( 5 -( 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 2 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 3 - 基 ) 吡啶甲醯胺 ( 實例 5 )
：實例5遵循通用程序A、B2、C及D使用5-3、(S)-
N
-甲基-4-(5-(1-側氧基-2,7-二氮螺[4.4]壬-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶甲醯胺及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.78 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.76 - 8.872 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3-98-3.75 (m, 5H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 5H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H)；LCMS: 671.47 [M+H]
+
。
實例 6 實例6遵循對於實例5所描述之程序使用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶甲醯胺、中間產物2及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 13.60 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.84 (br d, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (d,2H), 7.81 (t, 1H), 7.66 (d,1H), 7.55 (t, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.91 (s, 5H), 3.77-3.73 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 6H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.35-2.17 (m, 3H), 1.84 - 1.83 (m, 1H). )；LCMS: 671.47 [M+H]
+
。
實例 7 7 -( 3 -( 3 , 6 - 二氫 - 2H - 硫代哌喃 - 4 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( R )- 苯甲酯 ( 7 - 1 )
：標題化合物遵循通用程序A使用中間產物2及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶來製備以得到呈灰白色固體狀之7-1 (300 mg，78%)。LC-MS (ESI)
m/z
731.08 [M+H]
+
。
7 -( 3 -( 1 , 1 - 二氧離子基 - 3 , 6 - 二氫 - 2H - 硫代哌喃 - 4 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( R )- 苯甲酯 ( 7 - 2 )
：在0℃下向7-1 (300 mg，0.410 mmol)於丙酮/水(15 mL，2:1比率)中之攪拌溶液中添加過硫酸氫鉀(252.0 mg，0.821 mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮成7-2(220 mg，70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: 763.06 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 1 , 1 - 二氧離子基四氫 - 2H - 硫代哌喃 - 4 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 7 - 3 )
：標題化合物遵循通用程序B使用7-2來製備。LCMS: 631.65 [M+H]
+
。
( S )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 -( 3 -( 四氫 - 2H - 硫代哌喃 1 , 1 - 二氧化物 - 4 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 7 )
：實例7遵循通用程序C及D使用7-3及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 12.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.10-2.75 (m, 5H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 7H), 1.90-1.75 (m, 1H)；LCMS: 669.04 [M+H]
+
。
實例 8 實例8遵循通用程序A、B2及C使用中間產物2,2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.41 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H)；LCMS: 712.4 [M+H]
+
。
實例 9 實例9遵循通用程序A、B2及C使用中間產物2及3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)2-氰基吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.90 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d,1H), 7.95-7.90 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 5H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H)；LCMS: 673.30 [M+H]
+
。
實例 10 實例10遵循通用程序A、B2及C使用中間產物2、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-(三氟甲基)2-氰基吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 12.98 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.75-2.51 (m, 3H), 2.78-2.60 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 1H)；LCMS: 707.3 [M+H]
+
。
實例 11 6 - 側氧基 - 7 -( 3 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( R )- 苯甲酯 ( 11 - 1 )
：向中間產物2 (400 mg，0.527 mmol)於DMSO (6 mL)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(218 mg，1.581 mmol)、吡咯啶(44 mg，0.633 mmol)及L-脯胺酸(18 mg，0.158 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加CuI (10 mg，0.052 mmol)，且再次脫氣另一10分鐘。混合物經升溫且在90℃下攪拌36小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮以得到呈棕色稠液體狀之11-1 (400 mg，粗產物)。LCMS: 702.16 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 11 - 2 ) ：
11-1於TFA (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。混合物在減壓下濃縮以得到11-2 (200 mg，粗產物TFA鹽)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: 326.10 [M+H]
+
。
( S )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 -( 3 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 11 )
：實例11遵循通用程序C及D使用11-2及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.58-7.49(m, 3H), 7.26 (d,1H), 6.28 (s, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 4H), 3.55-3.30 (m, 7H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 1H)；LCMS: 606.16 [M+H]
+
。
實例 12 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼
㖦
- 2 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶鹽酸鹽 ( 12 - 1 )
：向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.0 g，6.472 mmol)於MTBE (16 mL)中之攪拌溶液中添加於Et
2
O (48 mL)中之2 M HCl。在室溫下攪拌16小時之後，過濾混合物。殘餘物用Et
2
O洗滌且風乾以得到呈灰白色固體狀之12-1 (1.2 g，75%)。
步驟 2 ： 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼
㖦
- 2 - 基 )- 1 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 )- 1 , 2 , 3 , 6 - 四氫吡啶 ( 12 - 2 )
：向12-1 (500 mg，2.040 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (1.4 mL，10.2 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(473 mg，2.040 mmol)且在室溫下攪拌16小時。混合物倒入至飽和NaHCO
3
溶液中且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮以得到12-2 (300 mg，51%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。GCMS: 291.1 [M]
+ ( S )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 -( 3 -( 1 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 哌啶 - 4 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 12 )
：實例12如實例
11
中所描述使用12-2及7-(3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-6-側氧基-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-甲酸(R)-苯甲酯隨後如通用程序C及D使用中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 12.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 5H)；LCMS: 702.5 [M+H]
+
。
實例 13 7 -( 3 -( 呋喃 - 3 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( R ) - 苯甲酯 ( 13 - 1 ) ：
向中間產物2 (1.5 g，1.981 mmol)及2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.38 g，1.981 mmol)於甲苯/水/乙醇(30 mL，1:1:1比率)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(1.36 g，9.840 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(0.22 g，0.198 mmol)。混合物經脫氣10分鐘隨後在80℃下加熱2小時。混合物冷卻至室溫，用冷水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用50% EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之13-1 (1.02 g，73%)。LCMS: 699.10 [M+H]
+
。
( 5S )- 2 -( 3 -( 四氫呋喃 - 3 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 13 - 2 ) ：
向13-1 (1.02 g，1.461 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加濕潤Pd/C (2.04 g)。在室溫下在H
2
氛圍下攪拌3小時之後，混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮以得到呈灰白色固體狀之13-2 (0.57 g，68%)。LCMS: 569.68 [M+H]
+
。
( 5S )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 2 -( 3 -( 四氫呋喃 - 3 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 13 ) ：
實例13遵循通用程序C及D使用13-2及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 12.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d,2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.54 (d,2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.61 (m, 7H), 3.48-3.34 (m, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 1H)；LCMS: 607.17 [M+H]
+
。
實例 14 實例14遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈及中間產物15來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.80 (s, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.73-7.63 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.50-3.43 (br, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.56 (br, 1H), 2.44-2.27 (m, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H)；LCMS: 689.20 [M+H]
+
。
實例 15 實例15遵循通用程序A、B2、C及E使用中間產物3、(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸及中間產物15來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.88 (s, 1H), 10.39 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.34 (br, 2H), 7.88-7.64 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.50-3.43 (br, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.67 (br, 1H), 2.57 (br, 1H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H)；LCMS: 723.20 [M+H]
+
。
實例 16 實例16遵循通用程序A、B1、C、D及E使用中間產物3、2-氟-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺及中間產物15來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.45 (s, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.08-8.06 (br, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.50-3.43 (br, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.57 (br, 1H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.22 -2.16 (m, 1H)；LCMS: 705.30 [M+H]
+
。
實例 17 實例17遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.38-4.17 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 7H), 3.45-3.36 (m, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H)；LCMS: 638.01 [M+H]
+
。
實例 18 實例18遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物15來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
,
300 MHz) δ 13.65 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 4.32 - 3.62 (m, 6H), 3.50-3.35 (m, 6H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.30-2.06 (m, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H)；LCMS: 648.41 [M+H]
+
。
實例 19 實例19遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物15來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.26 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.15 (br d, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92-3.62 (m, 5H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H)；LCMS 661.41 [M+H]
+
。
實例 20 實例20遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H ), 8.49 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.31(s, 1H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 293-2.69 (m, 3H), 2.62-2.49 (m, 5H), 2.32-2.15 (m, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H)；LCMS: 629.1[M+H]
+ 實例 21 實例21遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.92 (s, 5H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H)；LCMS: 645.46 [M+H]
+
。
實例 22 7 -( 3 -( 3 , 6 - 二氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 )- 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( 5R )- 苯甲酯 ( 22 - 1 )
：向中間產物4 (2.3 g，4.151 mmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.87 g，4.147 mmol)於甲苯/乙醇/水(60 mL，1:1:1比率)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(2.86 g，20.694 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(0.23 g，0.206 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後在100℃下加熱16小時。混合物冷卻至室溫，用冷水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗化合物藉由使用50%EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到22-1。LCMS: 558.05 [M+H]
+
。
( 5S )- 2 -( 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 3 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 22 - 2 ) ：
向22-1 (1.2 g，2.154 mmol)於THF中之攪拌溶液中添加Pd(OH)
2
(3.6 g)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌3小時之後，混合物經由矽藻土墊過濾且用30% MeOH/DCM洗滌。有機層經合併且在減壓下濃縮以得到呈無色膠質液體狀之22-2 (765 mg，84%)。LCMS: 425.99 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 22 - 3 ) ：
22-2 (760 mg，1.788 mmol)於TFA (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。TFA溶劑在減壓下蒸發。殘餘物用乙醚研磨以得到22-3 (480 mg，78%)。LCMS: 342.09 [M+H]
+
。
( S )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 -( 3 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) - 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 22 ) ：
實例22遵循通用程序C使用22-3及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 12.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 7H), 3.87-3.60 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.24-1.92 (m, 7H), 1.88-1.78 (m, 1H)。LCMS: 622.49 [M+H]
+
。
實例 23 實例23遵循通用程序A、B2及C使用(
S
)-2-(3-(四氫-2
H
-哌喃-4-基)-1
H
-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮(步驟2，實例22)及中間產物15來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.40-6.35 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.26-3.91 (m, 6H), 3.89-3.61 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.22-1.90 (m, 7H), 1.89-1.78 (m, 1H)；LCMS: 639.45 [M+H]
+
。
實例 24 實例24遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 8.77 (br, 1H), 8.52-8.45 (m, 3H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 6.29 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.20 -411 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H)；LCMS: 669.20 [M+H]
+
。
實例
25
實例25遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.4 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (s,1H), 5.32 (t,1H), 4.37-4.11 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 3H), 1.90 -1.82 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)；LCMS: 680.13 [M+H]
+
。
實例 26 實例26遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.42-3.97 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 5H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 1H)；LCMS: 620.44 [M+H]
+
。
實例 27 實例27遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 13.75 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.98-7.95 (m, 4H), 7.55 (d,2H), 6.29 (s, 1H), 4.31-4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.74 - 2.49 (m, 3H), 2.26-2.18 (m, 3H), 1.89 -1.84 (m, 1H)；LCMS: 639.41 [M+H]
+
。
實例 28 7 -( 3 -( 5 - 氟吡啶 - 2 - 基 )- 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( R )- 苯甲酯 ( 28 - 1 ) ：
向2-溴-5-氟吡啶(0.5 g，2.840 mmol)於DME (10 mL)中之攪拌溶液中添加六甲基二錫(0.9 g，2.839 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(Ph
3
P)
4
(0.16 g，0.138 mmol)，且再次脫氣另一10分鐘。反應混合物經密封、加熱至80℃持續16小時且冷卻至室溫。向混合物中添加中間產物2 (0.53 g，0.709 mmol)、CuI (0.05 g，0.284 mmol)及CsF (0.86 g，5.661 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(Ph
3
P)
4
(0.16 g，0.138 mmol)，且再次脫氣另一10分鐘。混合物隨後經密封且在80℃下加熱5小時。完成後，混合物冷卻至室溫，用冷水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗化合物藉由使用50% EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之28-1 (0.26 g，52%)。LCMS: 728.08 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 5 - 氟吡啶 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 28 - 2 ) ：
28-1 (0.26 g，0.357 mmol)於TFA (8.6 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。完成後，混合物經濃縮隨後用乙醚研磨以得到呈灰白色固體狀之28-1 (0.075 g，60%)。LCMS: 352.00 [M+H]
+
。
步驟 3 ： ( S )- - 2 -( 3 -( 5 - 氟吡啶 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 28 ) ：
實例28遵循通用程序C使用28-2及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.41 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (q, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.31-6.25 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.64 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 3H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 3H), 2.27-2.08 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H)；LCMS: 632.16 [M+H]
+
。
實例 29 實例29遵循對於實例28所描述之程序使用中間產物2、6-溴菸鹼腈及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.87-7.84 (m,1H), 7.65 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.60 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H)；LCMS: 639.14 [M+H]
+
。
實例 30 實例30遵循對於實例28所描述之程序使用中間產物4、5-溴基-2-甲基噻唑及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.49 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.35-4.09 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H)；LCMS: 633.13 [M+H]
+
。
實例 31 實例31遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑及中間產物15來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.00 (br, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.40 (br, 1H), 4.64-4.58 (m, 3H), 4.22 (br, 1H), 4.15 (br, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H), 3.77 (br, 2H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (br, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 3H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.50 (d, 6H)；LCMS: 662.30 [M+H]
+
。
實例 32 實例32遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、2-(3,6-二氫-2
H
-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物15來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.08 (s, 1H), 10.40 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.41 (br, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.22 (br, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.76 (br, 2H), 3.59 (br, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (br, 1H), 2.42-2.26 (m, 3H), 2.17 (br, 1H)；LCMS: 636.30 [M+H]
+
。
實例 33 實例33遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、(2-甲基噻唑-5-基)
酸及中間產物15來製備。LCMS: 651.30 [M+H]
+
。
實例 34 實例34遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(3,6-二氫-2
H
-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物13來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 12.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 7H), 3.87-3.60 (m, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 7H), 1.87-1.80 (m, 1H). )；LCMS: 629.04 [M+H]
+
；
實例 35 實例35遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物15來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.59 (d, 1H ), 8.49 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.33-4.06 (m, 4H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 5H), 2.93-2.70 (m, 4H), 267-2.49 (m, 5H), 2.32-2.13 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H)。LCMS: 646.4[M+H]
+
。
實例 36 實例36遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物13來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.62 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H)；LCMS: 652.11 [M+H]
+
。
實例 37 實例37遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑、中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 300 MHz) δ 13.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (d, 6H), 3.89-3.64 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.78-2.53 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 1H)。LCMS: 618.1 [M+H]
+
。
實例 38 實例38遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.80 (s, 1H), 8.57-8.49 (m, 3H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (br s, 1H), 4.31(s, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.29-2.10 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H)；LCMS: 629.21 [M+H]
+
。
實例 39 實例39遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d,1H), 8.04 (d,1H), 7.97 (d,2H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.06 (m, 4H), 3.92 (d, 6H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.94-2.58 (m, 6H), 2.24-2.11 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H): LCMS: 618.15 [M+H]
+
。
實例 40 實例40遵循通用程序A、B1、C、D及E使用中間產物4、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑及中間產物9來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-d
6
, 400 MHz) δ N-H質子未觀測到，10.50 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.32 (br, 1H), 4.65-4.57 (m, 3H), 4.31-4.14 (m, 4H), 3.93 (m, 3H), 3.83-3.77 (br, 2H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.50 (d, 6H)；LCMS: 646.30 [M+H]
+
。
實例 41 實例41遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑及中間產物10來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.08 (s, 1H), 8.45-8.41 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.58 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 3H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.78 (dd, 2H), 2.56-2.55 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 3H), 1.87 1.84 (m, 1H), 1.49 (d, 6H)；LCMS: 649.30 [M+H]
+
。
實例 42 步驟 1 ： 7 -( 3 -( 2 - 氧雜 - 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 )- 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( 5R )- 苯甲酯 ( 42 - 1 )
：向中間產物4 (400 mg，0.722 mmol)於DMSO (8 mL)中之攪拌溶液中添加K
2
CO
3
(299 mg，2.166 mmol)、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(110 mg，0.866 mmol)及L-脯胺酸(25 mg，0.216 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加CuI (13 mg，0.072 mmol)，且再次脫氣另一10分鐘。混合物經升溫且在80℃下攪拌36小時。完成後，混合物冷卻至0℃，用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮以得到呈無色稠液體狀之42-1 (140 mg，89%)。MS (ESI)
m/z
601.07 [M+H]
+
。
步驟 2 ： ( S )- 2 -( 3 -( 2 - 氧雜 - 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬 - 7 - 基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 3 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 42 )
：實例42遵循通用程序B2及C使用42-1及中間產物9來製備。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 14.10 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H)；LCMS: 663.16 [M+H]
+
。
實例 43 實例43遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物13來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.35-4.12 (m, 5H), 3.9 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 3H), 2.93-2.70 (m, 3H), 2.73-2.60 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H)；LCMS: 636.4 [M+H]
+
。
實例 44 實例44遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶、中間產物12來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.70 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 3H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.51 (m, 8H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.0-1.80 (m, 1H)；LCMS: 633.3 [M+H]
+
。
實例 45 實例45遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物12來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.61 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.52-8.46 (m, 4H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 8H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H)；LCMS: 636.16 [M+H]
+
。
實例 46 實例46遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物12來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 8H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H)；LCMS: 649.16 [M+H]
+
。
實例 47 實例47遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物13來製備。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d6
) δ 13.4 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.38-4.08 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H)；LCMS: 639.10 [M+H]
+
。
實例 48 實例48如實例42中所描述使用中間產物4、(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 4H), 4.10-3.94 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 3H), 1.16 (d, 6H)；LCMS: 651.4 [M+H]
+
。
實例 49 實例49如實例42中所描述使用中間產物4、嗎啉及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.85-3.65 (m, 7H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H)；LCMS: 623.16 [M+H]
+
。
實例 50 實例50如實例28中所描述使用中間產物4、2-溴-5-氟吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.69 (s, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.24-2.13 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H)；LCMS: 633.15 [M+H]
+
。
實例 51 實例51如實例50中所描述使用中間產物4、6-溴菸鹼腈及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 14.00 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.83-8.80 (m, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.00-2.50 (s, 5H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H)；LCMS: 640.15 [M+H]
+
。
實例 52 實例52遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-((2S,6R)-2,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物15來製備。LCMS:667.30 [M+H]
+
。
實例 53 實例53遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑及中間產物15來製備。LCMS: 635.30 [M+H]
+
。
實例 54 實例54遵循對於實例28所描述之程序使用中間產物3及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.51 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.25-8.18 (m, 2H), 8.87-7.78 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.92-3.61 (m, 7H), 3.49-3.35 (m, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H)；LCMS: 639.11 [M+H]
+
。
實例 55 實例55遵循對於實例54所描述之程序使用中間產物3、2-溴基-5-氟吡啶、中間產物14來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.51 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 7H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 1H)；LCMS: 638.10 [M+H]
+
。
實例 56 實例56遵循對於實例28所描述之程序使用中間產物3、2-溴基-5-氟吡啶及中間產物10來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.51 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 3.91-3.85 (m, 5H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 3H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.78-1.92 (m, 1H)；LCMS: 635.15 [M+H]
+
。
實例 57 實例57如實例28中所描述使用中間產物3、2-溴基-5-氟吡啶及中間產物12來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.51 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (q, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.90-3.81 (m, 5H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H)；LCMS: 636.16 [M+H]
+
。
實例 58 7 -( 3 -( 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 )- 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( 5R )- 苯甲酯 ( 58 - 1 )
：向4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(250 mg，1.543 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦) (780.9 mg，3.086 mmol)及KOAc (454.8 mg，4.630 mmol)。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(Ph
3
P)
4
(126.0 mg，0.154 mmol)，且脫氣另一10分鐘。反應混合物經密封，在80℃下攪拌3小時且冷卻至室溫。向混合物中添加中間產物3 (426.7 mg，0.771 mmol)及K
2
CO
3
(1.064 g，7.717 mmol)於甲苯/H
2
O/乙醇(30 mL)中之混合物。混合物經脫氣10分鐘，隨後添加Pd(Ph
3
P)
4
(178.2 mg，0.154 mmol)，且脫氣另一10分鐘。在80℃下攪拌16小時之後，混合物冷卻至室溫，用冷水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗化合物藉由使用60% EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到58-1 (300 mg，35%)。LCMS: 556.1 [M+H]
+
。
( S )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 3 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 -( 3 -( 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮 ( 實例 58 ) ：
實例58遵循通用程序B2及C使用58-1及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.96 (t, 1H), 7.70-7.40 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 4.40-4.09 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.70 (m, 5H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H)；LCMS: 618.15 [M+H]
+
。
實例 59 實例59遵循通用程序A、B2、C及D使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2H-1,2,3-三唑、中間產物4及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.55 (s, 1H), 8.55-8.42 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 6.29 (br s, 1H), 4.30- 4.10 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.20-2.7 (m, 4H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.10-1.19 (m, 1H)；LCMS: 619.16 [M+H]
+
。
實例 60 實例60遵循對於實例56所描述之程序使用中間產物3、2-溴基-5-甲氧基吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 6.28 (br s, 1H), 4.40-4.10 (m, 2H), 3.95-3.64 (m, 10H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H)；LCMS: 644.15 [M+H]
+
。
實例 61 實例61遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、6-甲氧基吡啶-2-基硼酸及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.94-3.83 (m, 5H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.15-2.80 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H)；LCMS: 644.49 [M+H]
+
。
實例 62 實例62遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d,1H), 8.05 (d,1H), 8.00-7.96 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.31-4.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.24-1.85 (m, 4H), 1.60 (s, 6H)；LCMS: 686.50 [M+H]
+
。
實例 63 實例63遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 300 MHz) δ 13.31 (s, 1H), 8.52-8.38 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.28 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H)；LCMS: 644.15 [M+H]
+
。
實例 64 實例64遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物14來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 12.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.15-3.87 (m, 9H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.61-2.54(m, 2H), 2.20-1.94 (m, 8H), 1.85-1.81 (m, 1H)；LCMS: 628.46 [M+H]
+
。
實例 65 實例65遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物14來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.42 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.50-8.44 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.62 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.27-2.09 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 132 (d,6H)；LCMS: 679.12 [M+H]
+
。
實例 66 實例66遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物14來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.43 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.51-8.44 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.28-2.10 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H)；LCMS: 651.45 [M+H]
+
。
實例 67 實例67遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-環丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.38 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.95-2.55 (m, 6H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H)；LCMS: 671.51 [M+H]
+
。
實例 68 實例68遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.51 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 4H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.58-7.55 (m, 4H), 6.29 (br, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 3H), 1.91-1.85 (br, 1H)；LCMS: 648.10 [M+H]
+
。
實例 69 實例69遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.64 (s, 1H), 8.52-8.39 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 6.29 (br, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 3H), 1.88-1.83 (br, 1H)；LCMS:666.10 [M+H]
+
。
實例 70 實例70遵循通用程序B1及E使用實例21來製備。 1.0乙酸鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 9.30 (br, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.91- 6.88 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.92 (m, 6H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.29-3.08 (m, 4H), 2.93-2.64 (m, 6H), 2.28-2.21 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.23 (br, 2H)；LCMS:647.20 [M+H]
+
。
實例 71 實例71遵循通用程序B1使用(S)-2-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮來製備。1.0乙酸鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 9.27 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.54 -3.43 (m, 2H), 3.29-3.08 (m, 4H), 2.93-2.64 (m, 6H), 2.28-2.21 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.23 (br, 2H)；LCMS: 675.20 [M+H]
+ 實例 72 3 -( 氯甲醯基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲酸 甲 酯 ( 72 - 1 ) ：
在0℃下向3-(甲氧羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.5 g，8.823 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(1.19 mL，13.235 mmol)及一滴DMF且在室溫下持續攪拌3小時。混合物蒸發至乾燥以得到呈膠質液體狀之72-1 (1.6 g粗產物，100%)，其直接用於下一步驟。
3 -( 2 - 氟苯甲醯基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲酸 甲 酯 ( 72 - 2 ) ：
在-78℃下向氟苯(200 mg，2.220 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加第二丁基鋰(sec-Buli) (1.6 mL，2.260 mmol，1.4 M於環己烷中)，且混合物在相同溫度下進一步攪拌30分鐘。隨後向此混合物中添加ZnCl
2
(2.2 mL，2.220 mmol，1 M於THF中)且在相同溫度下繼續攪拌15分鐘。在-60℃下向所得混合物中緩慢添加CuCl (21 mg，0.220 mmol)，隨後添加於THF (10 mL)中之72-1 (200 mg，1.063 mmol)。混合物升溫至室溫且使其在室溫下攪拌16小時。反應物用1 N HCl淬滅，用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。 經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗化合物藉由使用20% EtOAc/己烷之管柱層析純化以得到呈油狀之72-2 (65 mg，25%)。LCMS: 248.98 [M+H]
+
。
3 -( 2 - 氟苯甲醯基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲酸 ( 72 - 3 ) ：
在0℃下向72-2 (50 mg，0.201 mmol)於THF:MeOH (1:1，6 mL)中之溶液中添加LiOH (42 mg，1.008 mmol)且在室溫下攪拌5小時。在反應完成之後，混合物用KHSO
4
淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮以得到呈灰白色固體狀之72-3 (33 mg，70%)。LCMS: 234.86 [M+H]
+
。
3 -( 2 - 氟苯甲醯基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲醯氯 ( 72 - 4 ) ：
在0℃下向72-3 (200 mg，0.858 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(0.1 mL，1.287 mmol)及一滴DMF。所得混合物在室溫下攪拌3小時。在反應完成之後，混合物在氮氣氛圍下經濃縮以得到呈膠質固體狀之72-4 (200 mg，100%)。此材料直接用於下一步驟。
雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 ( 2 - 氟苯基 ) 甲酮 ( 72 - 5 ) ：
在室溫下向2-硫代吡啶-1(2
H
)-酸鈉(50 mg，0.33 mmol)於CHCl
3
(5 mL)中之攪拌溶液中添加DMAP (4 mg，0.033 mmol)且隨後在60℃下加熱30分鐘。隨後在60℃下向此混合物中逐滴添加於THF (5 mL)中之72-4 (77 mg，0.305 mmol)。隨後混合物在U.V光下在60℃下輻射16小時。1 N HCl (50 mL)添加至混合物且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。粗產物藉由用10% EtOAc/石油醚溶離之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之72-5 (9 mg，25%)。LCMS: 190.87 [M+H]
+
。
3 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲唑 ( 72 - 6 ) ：
在室溫下向72-5 (200 mg，1.05 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加肼溶液(10 mL，1.0 M於THF中)且在120℃下攪拌6小時。混合物隨後冷卻至室溫且溶解於水中並用EtOAc萃取。經合併之有機層用水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用4至6% MeOH/DCM之管柱層析純化以得到呈褐色固體狀之72-6 (44 mg，0.228 mmol，22%)。LCMS: 184.86 [M+H]
+
。
3 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 5 - 溴基 - 1H - 吲唑 ( 72 - 7 ) ：
在0℃下向72-6 (300 mg，1.630 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加溴(0.1 mL於乙酸(1.0 mL)中，1.956 mmol)且在室溫下攪拌5小時。在反應完成之後，低溫飽和NaHSO
3
添加至混合物且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮以得到呈灰白色固體狀之72-7 (200 mg，46%)。LCMS: 264.85 [M+H]
+
。
3 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 5 - 溴基 - 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 ( 72 - 8 ) ：
在0℃下向72-7 (200 mg，0.763 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加DHP (0.348 mL，3.816 mmol)隨後添加p-TSA (13.12 g，0.076 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3小時。在完成反應之後，冷水添加至反應混合物中且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由用20% EtOAc/石油醚溶離之矽膠管柱層析來純化以得到呈灰白色固體狀之72-8 (150 mg，0.433 mmol，56%)。LCMS: 348.95 [M+H]
+
。
7 -( 3 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 6 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬烷 - 2 - 甲酸 ( 5R )- 苯甲酯
(72-9)：72-8 (80 mg，0.231 mmol)、(
R
)-6-側氧基-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-甲酸苯甲酯(189 mg，0.693 mmol)、K
2
CO
3
(63.7 mg，0.462 mmol)、CuI (8.77 mg，0.0462 mmol)及
N , N
'-二甲基乙二胺(0.008 mL，0.0924 mmol)於二噁烷(8 mL)中之混合物經氮氣/真空循環脫氣。反應混合物在110℃下加熱4天。反應混合物冷卻至室溫隨後添加冷水且隨後用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用5% MeOH/DCM之管柱層析純化以得到呈灰白色固體之72-9 (65 mg，52%)。LCMS: 541.45 [M+H]
+
。
( S )- 2 -( 3 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 吲唑 - 5 - 基 )- 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 1 - 酮
(實例72)：實例72遵循通用程序B2及C使用72-9及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 12.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d,1H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.10-4.38 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.63 (m, 4H), 3.55-3.30 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.22-2.05 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H)。 LCMS: 603.19 [M+H]
+
；
實例 73 3 -( 2 - 氟苯甲醯基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲醯胺 ( 73 - 1 ) ：
在0℃下向3-(2-氟苯甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(50 mg，0.201 mmol)於MeOH (3 mL)中之攪拌溶液中添加甲醇氨溶液(5 mL，7N)，且混合物在100℃下在密封管中加熱16小時。在反應完成之後，混合物冷卻至室溫且濃縮以得到73-1，其進一步用乙醚洗滌以得到呈灰白色固體狀之73-1 (33 mg，70%)。LCMS: 234.86 [M+H]
+
。
3 -( 2 - 氟苯甲醯基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲腈 ( 73 - 2 ) ：
在0℃下向73-1 (50 mg，2.145 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(0.04 mL，6.437 mmol)且在室溫下持續攪拌3小時。在反應完成之後，混合物用冰水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮以獲得殘餘物殘餘物藉由管柱層析法使用10至20% EtOAc/石油醚之管柱層析純化以得到73-2 (18 mg，40%)。LCMS: 216.02 [M+H]
+
。
3 -( 1H - 吲唑 - 3 - 基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲腈 ( 73 - 3 ) ：
在室溫下向73-2 (200 mg，0.853 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加肼溶液(10 mL，1.0 M於THF中)且在120℃下攪拌6小時。混合物隨後冷卻至室溫且溶解於水中並用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用4至6% MeOH/DCM之管柱層析純化以得到呈油狀之73-3 (0.1 g，22%)。LCMS: 209.91 [M+H]
+
。
3 -( 5 - 碘 - 1H - 吲唑 - 3 - 基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲腈 ( 73 - 4 ) ：
在0℃下向73-3 (50 mg，0.239 mmol)於乙酸(5 mL)中之攪拌溶液中添加ICl (0.1 mL於乙酸(1.0 mL)中，1.916 mmol)且在室溫下持續攪拌3小時。在反應完成之後，添加低溫飽和NaHS
2
O
3
隨後用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮以得到呈棕色液體狀之73-4 (60 mg，31%)。LCMS: 336.13 [M+H]
+
。
( S )- 3 -( 5 -( 7 -( 2 -( 4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 苯基 ) - 5 , 6 - 二氫吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) - 2 - 側氧基乙基 ) - 1 - 側氧基 - 2 , 7 - 二氮螺 [ 4 . 4 ] 壬 - 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 3 - 基 ) 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊烷 - 1 - 甲腈
(實例73)：實例73遵循對於實例72所描述之程序使用73-4及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 12.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.76-7.69 (m,1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.65 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 3H), 1.87-1.72 (m, 1H)。LCMS: 628.12 [M+H]
+
。
實例 74 實例74遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-溴-3-氟-5-甲氧基吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.35-4.10 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 6H), 3.87-3.63 (m, 4H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H)。LCMS: 662.47 [M+H]
+
。
實例 75 實例75遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.52 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.93-3.60 (m, 8H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.26-2.03 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H)。LCMS: 662.47 [M+H]
+
。
實例 76 實例76遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(異丙硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.51 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.52-3.03 (m, 2H), 2.97-2.53 (m, 6H), 2.29-2.03 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.38 (d, 6H)。LCMS: 689.16 [M+H]
+
。
實例 77 實例77遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-環丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.41 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.21 (qt, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 3H), 3.32-2.84 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.32-2.06 (m, 5H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H)。LCMS: 685.49 [M+H]
+
。
實例 78 實例78遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-溴-3-氟-5-甲氧基吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.63 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.35-2.05 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 690.46 [M+H]
+
。
實例 79 實例79遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1
H
-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮(在室溫下經由THF中之中間產物9的Pd(OH)
2
-介導氫化製備)來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (
d,
2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 4.52 (d, 1H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.91 (d, 3H), 3.61-3.38 (m, 2H) 3.15-3.09 (m, 1H), 2.98-2.81(m, 4H), 2.68-2.61 (m,2H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.34-2.12 (m, 3H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H)。LCMS: 631.17 [M+H]
+
。
實例 80 實例80遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酮(在室溫下經由THF中之中間產物13的Pd(OH)
2
-介導氫化製備)來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H ), 8.54 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 3H), 3.89 (d, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 4H), 2.33-2.06 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H)。LCMS: 638.44 [M+H]
+
。
實例 81 實例81遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 300 MHz) δ 13.35 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.52-8.45 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.41-4.30 (m, 3H), 4.13-4.09 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.97-3.37 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)。LCMS: 659.21 [M+H]
+
。
實例 82 實例82遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.39 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.57 (dd,1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 5H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 3H), 2.93-2.56 (m, 4H), 2.28-2.12 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.32 (d,6H)。LCMS: 676.20 [M+H]
+
。
實例 83 實例83遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物16來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.40 (s, 1H), 9.25 (s,1H), 8.57 (dd,1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d,1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.31-4.11 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 4H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 675.16 [M+1]
+
。
實例 84 實例84遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物12來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.60 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.11-8.05 (m, 2H), 6.95 (d,1H), 6.88 (d,1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 8H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 677.49 [M+H]
+
。
實例 85 實例85遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物17來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.38 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.32-3.60 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.10-2.72 (m, 5H), 2.71-3.45 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 9H)。LCMS: 690.46 [M+H]
+
。
實例 86 實例86遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及2-氯-1-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酮(在室溫下經由THF中之中間產物13的Pd(OH)
2
-介導氫化製備)來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 6.88 (d,1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.19 (m, 4H), 2.90-2.56 (m, 5H), 2.43-2.11 (m, 5H), 1.85-1.56 (m, 3H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 682.54 [M+H]
+
。
實例 87 實例87遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物18來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.40 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.49-8.42 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.36 (m, 10H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.33 (d,6H)。LCMS: 683.42 [M+H]
+
。
實例 88 實例88遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物19來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.40 (s, 1H), 9.54 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 5H), 3.88-3.58 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.42 (t,3H), 1.32 (d, 6H)。LCMS 694.32[M+H]
+
。
實例 89 實例89遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物20來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.4 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d,2H), 7.56 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 6H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.31-2.82 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 3H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 703.47 [M+H]
+
。
實例 90 實例90遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-環丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.41 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.61-8.57 (m, 2H), 8.47 (d 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d,1H), 6.92 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.21 (qt, 1H), 4.39-4.37(m, 1H), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.29-2.02 (m, 5H), 1.90-1.62 (m, 3H)。LCMS: 692.15 [M+H]
+
。
實例 91 實例91遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、2-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯并[d]噁唑及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.4 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.52-3.27 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.42 (d, 6H)。LCMS: 697.20 [M+H]
+
。
實例 92 實例92遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、2-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.27 (s, 1H), 8.51-8.46 ( m, 2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.23-2.15 (m, 3H), 1.87-1.86 (m, 1H)。LCMS: 674.20 [M+H]
+
。
實例 93 實例93遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物4、2,3-二甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.87 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 6H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H)。LCMS: 674.15 [M+H]
+
。
實例 94 實例94遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-異丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H),8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H) 7.03 (d, 2H ), 6.71 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H),4.37 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.51-3.30 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H)。LCMS: 679.58 [M+H]
+
。
實例 95 實例95遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物26來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.4 (s, 1H), 9.28-9.22 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 2H), 8.49-8.43 (m, 2H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.31-3.98 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.68 (m, 2H), 2.83-2.53 (m, 6H), 2.30-2.09 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.34-1.31 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 3H)。LCMS: 694.4 [M+H]
+
。
實例 96 實例96遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物26來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.40 (s, 1H), 8.58-8.44 (m, 4H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.90-2.52 (m, 6H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 3H)。LCMS: 653.20 [M+H]
+
。
實例 97 實例97遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物21來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.40 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 4H), 2.30-2.13 (m, 9H), 1.96-1.73 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 728.44 [M+H]
+
。
實例 98 實例98遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及如專利WO2016161160A1中所描述製備之2-氯-1-(4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.38 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.58 (dd,1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 5H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 3H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 3H), 1.91-2.85 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 672.47 [M+H]
+
。
實例 99 實例99遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物27來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.41 (s, 1H), 9.25 (d,1H), 8.57 (dd,1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.34-4.13 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.33 (d,6H)。LCMS: 679.14 [M+H]
+
。
實例 100 實例100遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.25 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.0 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 5H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H)。LCMS: 668.47 [M+H]
+
。
實例 101 實例101遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯并[d]異噁唑及中間產物9來製備。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.83 (d,1H), 7.55 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.40-4.10 (m, 4H), 3.92 (m, 3H), 3.85-3.60 (m, 3H), 3.10-2.80 (m, 3H), 2.72-2.55 (m, 7H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.0-1.80 (m, 1H)。LCMS: 669.07 [M+H]
+
。
實例 102 實例102遵循通用程序A、B2及C使用苯甲基中間產物3、3-環丙氧基-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d,1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.0-3.88 (m, 4H), 3.85-3.65 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.75-2.52 (m, 3H), 2.32-2.05 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.80-0.40 (m, 4H)。LCMS: 700.46 [M+H]
+
。
實例 103 實例103遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-異丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 2H), 3.0-2.68 (m, 4H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H)。LCMS: 672.47 [M+H]
+
。
實例 104 實例104遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-異丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物22來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.25 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.35-8.20 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.40-2.70 (m, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H)。LCMS: 673.4 [M+H]
+
。
實例 105 實例105遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-異丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物23來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.08-7.92 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.42-6.37 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.64 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.30 (d, 6H)。LCMS: 673.11 [M+H]
+
。
實例 106 實例106遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-異丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物24來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.25 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45-8.37 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.10-2.82 (m, 5H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.34-1.95 (m, 4H), 1.31 (d, 6H)。LCMS: 680.66 [M+H]
+
。
實例 107 實例107遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.23 (s, 1H), 8.53-8.43 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H), 7.55 (d,2H), 7.07 (d,1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)。LCMS: 702.4 [M+H]
+
。
實例 108 實例108遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d6
) δ 13.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.18 (dd, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)。LCMS: 709.4 [M+H]
+
。
實例 109 實例109遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、4-異丙氧基苯基硼酸及中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.60-7.50 (m,3H), 7.05 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 6H)。LCMS: 671.49 [M+H]
+
。
實例 110 實例110遵循通用程序A、B2及C使用中間產物3、4-異丙氧基苯基硼酸及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.30-2.05 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 678.45 [M+H]
+
。
實例 111 實例111遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2(1H)-酮、中間產物9來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.25 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 8.15 (dd,1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.51 (d, 2H ), 6.52 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.58 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.22-2.13 (m, 3H), 2.86-2.83 (m, 1H), 1.36 (d, 6H)。LCMS: 673.44 [M+H]
+
。
實例 112 實例112遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、4-異丙氧基苯基硼酸及中間產物18來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.22 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.42 (m, 8H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.30 (d, 6H)。LCMS: 682.41 [M+H]
+
。
實例 113 實例113遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、環丙基三氟硼酸鉀及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H)。LCMS: 585.20 [M+H]
+
。
實例 114 實例114藉由使用用於正己烷:乙醇:甲醇(20:40:40)中之0.2% TFA溶離之對掌性管柱(Chiralpak-IE (250 × 30)mm，5u)之實例85的對掌性SFC分離而製備以得到呈第一溶離異構體形式的實例114。任意地指定立體化學。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 10.60-10.20 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.50-8.40 (m,2H), 8.15 (d,1H), 7.85 (d,2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.4-5.25 (m,1H), 4.80-4.45 (m, 3H), 4.40-4.05 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.15-2.82 (m, 3H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 9H)。LCMS: 688.46 [M-H]
-
。
實例 115 實例115藉由使用用於正己烷:乙醇:甲醇(20:40:40)中之0.2% TFA溶離之對掌性管柱(Chiralpak-IE (250 × 30)mm，5u)之實例85的對掌性SFC分離而製備以得到呈第二溶離異構體形式的實例115。任意地指定立體化學。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 10.60-10.20 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.57 (d,1H), 8.50-8.40 (m,2H), 8.15 (d,1H), 7.85 (d,2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.40-5.25 (m,1H), 4.80-4.40 (m, 3H), 4.40-4.0 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 9H)。LCMS: 690.51 [M+H]
+
。
實例 116 實例116遵循通用程序A、B1、C、D及E使用中間產物4、(3-氟-4-異丙氧基苯基)
酸及中間產物9來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.60 (s, 1H), 10.50 (d, 1H), 8.56 (br, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.00 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.41 (br, 7H), 4.21 (br, 1H), 4.16-4.11 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.51-2.49 (br, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.34 (d, 6H)。LCMS: 690.30 [M+H]
+
。
實例 117 實例117遵循通用程序A、B1、C、D及E使用中間產物4、(3-氟-4-異丙氧基苯基)
酸及中間產物25來製備。1.0 HCl鹽之資料：
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.49 (br, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 3H), 1.34 (d, 6H)。LCMS: 708.30 [M+H]
+
。
實例 118 實例118遵循通用程序A、B2及C使用中間產物4、(3-氟-4-異丙氧基苯基)
酸及中間產物13來製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 13.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 3H), 1.92-2.88 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。LCMS: 697.43 [M+H]
+
。
實例 119 實例119遵循通用程序A、B1、C及D使用中間產物3、3-氟-2-(吡咯啶-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶及中間產物9來製備。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ 13.27 (br, 1H), 10.35 (d, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00-797 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.32 (br, 1H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.22 (br, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.74 (br, 3H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.46 -3.35 (m, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 4H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 4H)。LCMS: 701.30 [M+H]
+
。
實例 120 式 ( I ) 化合物
一些化合物之前述合成具有例示性且可用作製備式(I)之其他化合物的起點。式(I)之其他化合物之實例在下文描述。此等化合物可以各種方式製備，包括本文中所展示及描述之彼等合成方案。熟習此項技術者將能夠基於本文中揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。 (S)-7-(2-(4-(5-(1-(2-羥乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-2-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。 (S)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-2-(3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。 (S)-2-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基-1,1-d2)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。 (S)-7-(2-(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮，其醫藥學上可接受之鹽。
實例 121 式 ( II ) 化合物
一些化合物之前述合成具有例示性且可用作製備式(II)之其他化合物的起點。式(II)之其他化合物之實例在下文描述。此等化合物可以各種方式製備，包括本文中所展示及描述之彼等合成方案。熟習此項技術者將能夠基於本文中揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。 (S)-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基-1,1-d2)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。 (S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-2-(3-(2-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
實例 122 式 ( III ) 之化合物
一些化合物之前述合成具有例示性且可用作製備式(III)之其他化合物的起點，諸如(S)-7-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基-1,1-d2)-2-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2,7-二氮螺[4.4]壬-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物可以各種方式製備，包括本文中所展示及描述之彼等合成方案。熟習此項技術者將能夠基於本文中揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。
實例 123 活性 ERK1 及 ERK2 激酶分析
活化ERK1及ERK2活性以如下之遷移率變化分析(MSA)格式來測定：化合物及激酶溶液用分析緩衝液(20 mM HEPES、0.01% Triton X-100、2 mM DTT、pH7.5)製備，且在室溫下混合並培養30分鐘。ERK1及ERK2隨後藉由添加F1基質、ATP及金屬溶液來活化且在室溫下培養1小時。在1小時之後，反應藉由向孔添加70 mL終止緩衝液(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences)來終止。反應混合物應用於LabChip™系統(PerkinElmer)，且產物及基質肽峰經分離、分析並定量。激酶反應藉由自產物(P)及基質(S)之肽峰高度所計算之產物比率(P/(P+S))來評價。 式(I)、(II)及(III)之化合物在此分析中如
表 1
中所指示為活性的，其中A =單個IC
50
≤ 50 nM；B =單個IC
50
≥ 50 nM且≤ 250 nM；C =單個IC
50
≥ 250 nM。
表 1 實例 124 ERK 及 RSK 標靶參與生物標記 ( pERK 及 pRSK 西方墨點法 ) 方案
將BRAF突變體黑素瘤細胞A375以大致每10 cm盤1 × 106個細胞接種於生長培養基(RPMI 1640、10% FBS、非必需胺基酸及麩醯胺酸)中。第二天，移除培養基且用無血清培養基(RPMI 1640、0.1% FBS、非必需胺基酸及麩醯胺酸)替換且培育隔夜。第二天，移除無血清培養基且用含化合物之新鮮無血清培養基替換。藥物處理之典型濃度為300 nM、100 nM、30 nM、10 nM、3 nM及1 nM，最終DMSO濃度為0.1%。對照包括一個單獨具有最終濃度為0.1%之DMSO的盤及另一個用最終濃度為10 nM的對照化合物處理之盤。將細胞處理24小時。收集時，將細胞直接刮至培養基中且在1800 rpm下短暫離心以便捕獲浮動之死亡或將死之細胞。用5 mL PBS洗滌一次，且將細胞集結粒冷凍或立即溶解於溶胞緩衝液中。溶胞物之蛋白質濃度使用刺穿BCA蛋白質檢定套組確定且15孔、1.5 mm寬之Tris甘胺酸凝膠之每個泳道裝載50 µg總細胞溶胞物。在125伏恆定電壓下使凝膠進行電泳直至染料剛好離開凝膠。使用Invitrogen轉移設備在25伏下將其轉移至硝化纖維膜上維持2小時。硝化纖維膜在室溫下在於TBS/Tween中之5% (wt/vol)脫脂乾燥乳蛋白中封閉30分鐘。將墨點與抗RSK或抗ERK抗體一起培育。在劇烈搖盪下用50 mL TBS/Tween洗滌硝化纖維素膜3次，每次10分鐘，隨後在室溫下用HRPx標記之二次抗體培育1小時。用於TBS/Tween中之2%脫脂乾燥乳蛋白稀釋二次抗體。 如上洗滌硝化纖維，接著用新近製備之ECL試劑顯影。硝化纖維膜用5 mL ECL試劑培育1分鐘。經清潔紙巾藉由吸墨移除過量試劑，且在暴露於薄膜之前將膜以塞璐芬(cellophane)包裹。薄膜之若干暴露針對各墨點進行。(西方墨點可藉由其他手段(若可用)來顯影及/或定量。)色帶密度藉由密度測定法定量，且使用XLfit來標繪掃描密度以得到劑量反應曲線。
實例 125 增殖分析
使A375 (黑素瘤)、Colo-205 (結腸癌)、Miapaca (胰臟癌)、HPAFII (胰臟癌)、sNF02.0 (1型神經纖維瘤)、sNF96.2 (1型神經纖維瘤)及8505 (甲狀腺癌)細胞生長且維持於含有100 U/mL青黴素-鏈黴素及10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中。細胞於生長培養基中處於96孔不透明壁透明底部盤中且在CO
2
培養箱中培育隔夜，之後進行處理。細胞用DMSO稀釋之化合物處理且進行10點3倍連續稀釋。將盤置放於37℃、5% CO
2
中以培育3天。在其藉由向分析盤添加100 μL CellTiter-Glo反應劑(Promega)來顯影之前，盤短暫搖晃2分鐘且使其在室溫下培育10分鐘。盤底部用白色背封黏貼且用Flexstation3在發光、整合時間500 ms之設定下記錄發光。 式(I)、(II)及(III)之化合物在此分析中如
表 2
中所提及為活性的。在
表 2
中：A =單個IC
50
≤ 500 nM；B =單個IC
50
≥ 500 nM且≤1.0 μM；C =單個IC
50
≥ 1.0 μM。
表 2
此外，儘管已出於清晰及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神的情況下進行諸多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文所揭示之形式僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇，而確切而言亦涵蓋屬於本發明真實範疇及精神內之所有修改及替代方案。