CN110922421B - 一种n-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种N‑甲基‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯的合成方法。选用N‑Boc‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯为原料，在酸性条件下脱Boc保护，接着加入多聚甲醛、还原试剂和HOBt进行N‑甲基化反应，此方法可以有效的抑制季铵盐副反应的发生，后处理简单，粗品经过重结晶可以得到纯度98.0％以上N‑甲基‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯产物，两步摩尔收率在90％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法。
背景技术
N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯是重要的医药中间体，广泛的应用于抗肿瘤、心血管等药物中。其中通过偶联反应合成的Btk抑制剂主要用于B细胞淋巴瘤的治疗。蛋白激酶抑制剂能够抑制肿瘤的生长，用于治疗心血管障碍，疟疾、艾滋病等病毒感染引起的疾病，也可以用于自身免疫系统疾病。N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成有很多种路线，已公开的合成方法如下：
1、CN105566367A,以N-甲基-4-哌啶酮为原料，经过羰基转化为烯基卤、格氏硼酸酯化反应，得到N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，两步摩尔收率53％。该方法用到亚磷酸三苯酯、异丙基氯化镁等危险系数较高的试剂，反应过程需要低温，原料成本偏高,限制了放大生产。
2、WO2018067512，以N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，甲醛为甲基化试剂，钯碳为催化剂进行氢化还原，摩尔收率低于75％。该方法需要价格昂贵的钯碳做催化剂，同时需要危险系数高的高纯氢为氢气来源。实验室小试重复性差，收率低于文献报道，产物有季铵盐副产物生成，不适合规模化生产。
3、US20060199817,以N-甲基-4-哌啶酮为原料，超低温反应生成烯基三氟甲磺酸酯，接着在钯催化进行偶联反应得到产品。此工艺需要低温条件，采用价格昂贵的金属钯做催化剂，不适合放大生产。
因此寻找一种条件温和、避免超低温、安全可靠的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，选用N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，在酸性条件下脱BOC保护，接着采用多聚甲醛、还原剂和HOBt进行N-甲基化反应，粗品经过重结晶可以得到N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。反应方程式为：
进一步地，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯脱BOC保护所选用的酸为氯化氢或三氟乙酸。
进一步地，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯脱BOC保护所选用的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或1,4-二氧六环。
进一步地，在上述脱保护过程中，最佳优选方案为在醇溶剂中，滴加乙酰氯产生氯化氢进行脱BOC保护，所选溶剂为乙醇、甲醇或者正丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯和酸的投料摩尔比为1.0：2.0-3.0。
进一步地，在上述技术方案中，N-甲基化所选用的还原剂试剂为甲酸或草酸。
进一步地，在上述技术方案中，所述N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、多聚甲醛、还原剂、HOBt摩尔比为1.0：1.0-2.0:5.0-10.0:1.0-2.0。
进一步地，在上述技术方案中，N-甲基化反应温度为30-100℃，优选60℃。
本实验在研究中发现：(1)产物N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯水溶性很大，且搅拌时间延长，产物存在频哪醇水解。(2)采用氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯等常规甲基化试剂对脱BOC后中间体进行甲基化时，反应均生成不同程度的季铵盐，通过控制低温(-20℃)和当量(1.0当量)，仍然不能避免该问题。(3)采用甲醛水溶液在上述条件甲基化时，由于产物易水解，且水溶性好，分离收率在55-63％，且重现性较差。HOBt是避免进一步甲基化成季盐的关键。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明路线简单，使用氯化氢/醇溶液代替盐酸水溶液体系，后处理方便，避免了从易溶于水N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯产物分离提纯的缺陷。
2、使用廉价的甲醛代替氯甲烷、碘甲烷等甲基化试剂，通过加入HOBt，有效的抑制季铵盐的生成。使用甲酸代替价格昂贵的对设备要求高的钯碳加氢还原，危险系数高的硼氢化钠还原。
3、反应后处理简单，经过硅藻土过滤，重结晶即可得到高纯N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯产物，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1：
将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(154.6g,0.5mol)和氯化氢/甲醇溶液(2.0mol/L,0.5L)加入1.0L反应瓶，20℃保温搅拌1.0h。检测反应完全，用三乙胺调pH至中性，将甲醇溶液脱溶，真空抽干得到粗品，粗品不需要纯化直接进行下一步。
将上一步粗品反应瓶中，投入多聚甲醛(18.0g,0.6mol)，甲酸(368.2g,8.0mol)，HOBt(81.1g，0.6mol)。投料完毕加热至60℃搅拌5.0h。反应完毕，用三乙胺调pH＝8-9，减压脱去溶剂。向体系加入2500mL正庚烷，升温至50℃充分搅拌，趁热硅藻土过滤，滤液蒸干，加入20:1的环己烷：乙酸乙酯混合溶剂冷冻至-20℃重结晶得到类白色产物N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯100.5g，两步的摩尔收率90.1％。
实施例2：
将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(154.6g,0.5mol)和三氟乙酸/二氯甲烷溶液(2.0mol/L,0.5L)加入1.0L反应瓶，保温至20℃搅拌1.0h。用三乙胺调pH至中性，将甲醇溶液脱溶，真空抽干得到粗品，粗品不需要纯化直接进行下一步。
将上一步粗品反应瓶中，投入多聚甲醛(30.0g,1.0mol)，甲酸(460.3g,10.0mol)，HOBt(81.1g，0.6mol)。投料完毕加热至60℃搅拌5.0h。用三乙胺调pH＝8-9，脱去溶剂。向体系加入2500mL正庚烷，升温至50℃充分搅拌，趁热硅藻土过滤，滤液蒸干，加入20:1的环己烷：乙酸乙酯混合溶剂冷冻至-20℃重结晶得到类白色产物N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯101.7g，两步的摩尔收率91.2％。
实施例3：
将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(154.6g,0.5mol)和氯化氢/乙醇溶液(2.0mol/L,0.75L)加入1.0L反应瓶，保温至20℃搅拌1.0h。用三乙胺调pH至中性，将甲醇溶液脱溶，真空抽干得到粗品，粗品不需要纯化直接进行下一步。
将上一步粗品反应瓶中，投入多聚甲醛(30.0g,1.0mol)，甲酸(460.0g,10.0mol)，HOBt(135.2g，1.0mol)。投料完毕加热至50℃搅拌5.0h。反应完毕，用三乙胺调pH＝8-9，脱去溶剂。向体系加入2500mL正己烷，升温至40℃充分搅拌，趁热硅藻土过滤，滤液蒸干，加入50:1的环己烷：乙酸乙酯混合溶剂冷冻至-20℃重结晶，得到类白色产物N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯106.5g，两步的摩尔收率95.5％。
实施例4：
将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(154.6g,0.5mol)和甲醇450mL,开始滴加乙酰氯(0.6mol)加入1.0L反应瓶，保温至20℃搅拌1.0h。用三乙胺调pH至中性，将甲醇溶液脱溶，真空抽干得到粗品，粗品不需要纯化直接进行下一步。
将上一步粗品反应瓶中，投入多聚甲醛(18.0g,0.6mol)，草酸(315.0g,2.5mol)，HOBt(81.1g，0.6mol)。投料完毕加热至80℃搅拌5.0h。反应完毕，用三乙胺调pH＝8-9，脱去溶剂。向体系加入2500mL正己烷，升温至50℃充分搅拌，趁热硅藻土过滤，滤液蒸干，加入20:1的环己烷：乙酸乙酯混合溶剂冷冻至-20℃重结晶得到类白色产物N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯103.2g，两步的摩尔收率92.5％。
实施例5：
将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(154.6g,0.5mol)和二氯甲烷(280mL)，室温滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2.0mol/L,0.5L)加入1.0L反应瓶，保温至20℃搅拌1.0h。用三乙胺调pH至中性，将二氯甲烷溶液脱溶，真空抽干得到粗品，粗品不需要纯化直接进行下一步。
将上一步粗品反应瓶中，投入多聚甲醛(18.0g,0.6mol)，草酸(315.0g,2.5mol)。投料完毕加热至80℃搅拌5.0h。反应完毕，用三乙胺调pH＝8-9，向体系加入200g乙酸乙酯和300g水，室温搅拌30分钟，水相用各200g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相硅藻土过滤，滤液蒸干，加入20:1的环己烷：乙酸乙酯混合溶剂冷冻至-20℃重结晶得到类白色产物N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯65.7g，两步的摩尔收率58.9％。
实施例6：
将N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(154.6g,0.5mol)和氯化氢/二氧六环溶液(2.0mol/L,0.5L)加入1.0L反应瓶，保温至20℃搅拌1.0h。用三乙胺调pH至中性，将二氧六环溶液脱出，真空抽干得到粗品，粗品不需要纯化直接进行下一步。
将上一步粗品反应瓶中，投入616g1,4-二氧六环、碳酸钾(138.0g,1.0mol)，碘甲烷(85.2g,0.6mol)。投料完毕加热至80℃搅拌5.0h。反应完毕，TLC检测除产物外，原点有极性非常大的点，减压脱溶。向体系加入2500mL正庚烷，加热至40℃充分搅拌，趁热硅藻土过滤，滤液蒸干，加入20:1的环己烷：乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到类白色产物N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯72.6g，两步的摩尔收率80.9％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：选用N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，在酸性条件下脱BOC保护，接着加入多聚甲醛、还原剂、HOBt条件下进行N-甲基化反应，粗品重结晶得到N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯；所述还原剂为甲酸或者二水合草酸。
2.根据权利要求1所述一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯脱BOC保护所选用的酸为氯化氢或三氟乙酸。
3.根据权利要求1所述一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯脱BOC保护所选用的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或1,4-二氧六环。
4.一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：选用N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，在醇溶剂中，滴加乙酰氯产生氯化氢进行脱BOC保护，接着加入多聚甲醛、还原剂、HOBt条件下进行N-甲基化反应，粗品重结晶得到N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯；所述醇溶剂为乙醇、甲醇或者正丙醇；所述还原剂为甲酸或者二水合草酸。
5.根据权利要求1所述一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯和酸的投料摩尔比为1.0：2.0-3.0。
6.根据权利要求1所述一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：N-甲基化投料摩尔比例为N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯：多聚甲醛：还原剂：HOBt的量为1.0：1.0-2.0:5.0-10.0:1.0-2.0。
7.根据权利要求1所述一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：N-甲基化所反应所需要的温度30-100℃。
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