CN106977569B - 6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的制备方法 - Google Patents

6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑亚甲基‑17α‑羟基孕酮醋酸酯的制备方法。它包括以下步骤：1)将17α‑羟基孕酮与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、1～10倍物质的量的醋酐进行酰化反应，再加入1～1.5倍物质的量的曼尼希试剂在2～10倍质量比的溶剂中进行反应，反应温度为‑10～60℃，反应时间为3～10小时，得到6‑亚甲基‑17α‑羟基孕酮醋酸酯叔胺物；2)将上述6‑亚甲基‑17α‑羟基孕酮醋酸酯叔胺物与1～10倍物质的量的酸反应，反应温度为‑10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物6‑亚甲基‑17α‑羟基孕酮醋酸酯。本发明可以方便地制备醋酸甲羟孕酮和醋酸钾地孕酮孕激素。具有质量好、收率高、易于工业化的特点，对甾体药物制备具有重要意义。

Description

6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的制备方法。
背景技术
醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮是合成的黄体孕激素，广泛用于治疗月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等。注射剂可用作长效避孕药，大剂量用于治疗乳腺癌等。其关键中间体为6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯。目前次甲基引入方法主要以下专利。
US200912321将17α-羟基孕酮醋酸酯在对甲苯磺酸催化下，在乙二醇二甲醚和原甲酸三乙酯进行醚化反应，然后与N-甲基苯胺、甲醛的乙二醇二甲醚溶液反应完全，水析，异丙醚萃取，盐酸水解得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯粗品，过滤水洗，再用乙二醇二甲醚和甲醇洗涤，热DMF打浆，冷却过滤，再用DMF和水洗涤，得到83％的6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯纯度为99.3％。US4322349将17α-羟基孕酮醋酸酯用甲醛的异丙醚处理，得到48％收率的6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯，或者17α-羟基孕酮醋酸酯用三氯氧磷处理得到51％收率的6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯。
CN105949259A公开了一种6-次甲基-17α-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，采用分次加入对甲苯磺酸的方法，控制反应速度和副产物生成，提高产品收得率和纯度；精制过程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分层洗涤及浓缩后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相对于采用活性碳、锌粉和冰醋酸脱色精制方法除去产品中个别杂质及溶液色泽偏深问题，不但提高了产品的质量和收率同时还节约了生产成本，缩短了工艺时间。
CN102153609公开了一种6-亚甲基单酯的化学合成方法，其特征在于，以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，用一种硅胶附着一水对甲基苯磺酸作为催化剂，使反应体系发生曼尼烯反应，生成中间体氨甲基单酯，然后将该中间体直接水解转化得6-亚甲基单酯。本发明所使用的催化剂制备方法简单，密封干燥保存可长达3个月，使用时不需要再做处理，在合成6-亚甲基单酯时，对所使用的溶剂也不需要再进行干燥处理，催化剂的催化效果良好，能提高6-亚甲基单酯产率至88.2％，而且含量稳定。本发明方法特别适合工厂化生产。
上述发明均需要先将17α-羟基黄体酮进行乙酰化，与原甲酸三乙酯醚化后进行曼尼希反应，存在反应后期由于体系的pH发生变化，导致原料反应不彻底，后处理繁琐，收率不高的缺点。
因此研究一种收率高、反应条件温和质量稳定的工艺方法，对甾体药物的发展具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的制备方法。
它包括以下步骤：
1)将17α-羟基孕酮与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、1～10倍物质的量的醋酐进行酰化反应，再加入1～1.5倍物质的量的曼尼希试剂在2～10倍质量比的溶剂中进行反应，反应温度为-10～60℃，反应时间为3～10小时，得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物；其中溶剂可以事先在酰化反应中加入，也可以与曼尼希试剂一起加入；
2)将上述6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物与2～10倍物质的量的酸反应，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯。
所述的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、盐酸吡啶盐或硫酸氢钠中至少一种。所述的曼尼希试剂为二甲胺和N-甲基苯胺中任一种、以及甲醛和三聚甲醛中任一种的反应物。所述步骤1)的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和二氯甲烷中至少一种。所述步骤2)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一种。
本发明可连续引入17α-醋酸酯、活化6位氢原子，曼尼希反应再弱酸性氛围中彻底反应。具有高度的集约性，反应专一性好，副产物少，收率高，可以克服现有产品的收率低、质量不稳定的缺点。
具体实施方式
甾体药物是一类在临床上广泛应用的药物，在药物市场上的占有率仅次于抗生素，其中的6位甲基类药物如醋酸甲羟孕酮及醋酸甲地孕酮由于疗效显著、用途广发，在甾体药物市场具有重要地位。
以下是对本发明方法的详细说明。
(一)、本发明以甾体化合物Ⅱ为起始原料，在温和条件下将其处理得到化合物Ⅲ。
Figure BDA0001268222300000031
反应在1～10倍物质的量的醋酐溶液中进行，醋酐既作为反应物也作为溶剂，所用的催化剂为式Ⅱ所示化合物0.025～0.1倍的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、盐酸吡啶盐或硫酸氢钠。反应温度为-10～120℃，反应时间为2～15小时，得到式Ⅲ所示化合物。
(二)、式Ⅲ所示化合物和曼尼希试剂反应生成化合物IV。
Figure BDA0001268222300000032
曼尼希试剂为二甲胺、N-甲基苯胺与甲醛、三聚甲醛的反应物。溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和二氯甲烷，也可以在步骤(一)中加入溶剂。该步骤的反应温度为-10～120℃，反应时间为1～6小时。反应的最佳温度为30～60℃。
(三)、式IV所示化合物和酸进行霍夫曼降解反应生成化合物I。
Figure BDA0001268222300000033
酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸。数量为2～10倍物质的量，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时。反应的最佳温度为10～60℃。
以下的实施例对本发明作进一步的描述，但并非限制本发明方法。另外，为了方便叙述，各实施例中的物质的量倍数、质量倍数等的基数均是指17α-羟基孕酮的物质的量或质量。
实施例1
1)将17α-羟基孕酮与0.025倍物质的量的硫酸、3倍物质的量的醋酐在2倍质量的四氢呋喃中进行酰化反应，反应温度为40℃，反应时间为3小时，得到式Ⅲ化合物；
2)在另一个反应瓶中将二甲胺与甲醛反应生成曼尼希试剂，然后再将1倍物质的量的曼尼希试剂加入上述式Ⅲ化合物的反应瓶中继续反应1小时，反应温度50℃，直至反应完全，得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物化合物IV；
3)滴加入2倍物质的量的盐酸继续反应，反应温度为-10℃，反应时间为4小时。得到产物6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯，相对起始收率为95％。产品纯度为97.2％。
实施例2
1)将17α-羟基孕酮与0.05倍物质的量的对甲苯磺酸、15倍物质的量的醋酐中进行酰化反应，反应温度为120℃，反应时间为4小时，得到式Ⅲ化合物；
2)在另一个反应瓶中将二甲胺与三聚甲醛在6倍质量的二氧六环中反应生成曼尼希试剂，然后再将1.5倍物质的量的曼尼希试剂加入上述式Ⅲ化合物的反应瓶中继续反应6小时，反应温度10℃，直至反应完全，得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物化合物IV；
3)滴加入10倍物质的量的磷酸继续反应，反应温度为70℃，反应时间为5小时。得到产物6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯，相对起始收率为98％。产品纯度为97.9％。
实施例3
1)将17α-羟基孕酮与0.1倍物质的量的磷酸、8倍物质的量的醋酐中进行酰化反应，反应温度为60℃，反应时间为4小时，得到式Ⅲ化合物；
2)在另一个反应瓶中将N-甲基苯胺与甲醛在10倍质量的乙二醇二甲醚中反应生成曼尼希试剂，然后再将1.4倍物质的量的曼尼希试剂加入上述式Ⅲ化合物的反应瓶中继续反应3小时，反应温度30℃，直至反应完全，得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物化合物IV；
3)滴加入5倍物质的量的硫酸继续反应，反应温度为20℃，反应时间为2小时。得到产物6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯，相对起始收率为94％。产品纯度为96.9％。
实施例4
1)将17α-羟基孕酮与0.07倍物质的量的盐酸吡啶盐、5倍物质的量的醋酐中进行酰化反应，反应温度为70℃，反应时间为3小时，得到式Ⅲ化合物；
2)在另一个反应瓶中将N-甲基苯胺与三聚甲醛在1倍质量的二氯甲烷中反应生成曼尼希试剂，然后再将1.2倍物质的量的曼尼希试剂加入上述式Ⅲ化合物的反应瓶中继续反应2小时，反应温度40℃，直至反应完全，得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物化合物IV；
3)滴加入7倍物质的量的硝酸继续反应，反应温度为0℃，反应时间为2小时。得到产物6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯，相对起始收率为97％。产品纯度为96.5％。
实施例5
1)将17α-羟基孕酮与0.05倍物质的量的硫酸氢钠、15倍物质的量的醋酐在1倍质量的四氢呋喃中进行酰化反应，反应温度为50℃，反应时间为5小时，得到式Ⅲ化合物；
2)在另一个反应瓶中将N-甲基苯胺与甲醛反应生成曼尼希试剂，然后再将1.5倍物质的量的曼尼希试剂加入上述式Ⅲ化合物的反应瓶中继续反应3小时，反应温度20℃，直至反应完全，得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物化合物IV；
3)滴加入6倍物质的量的盐酸继续反应，反应温度为20℃，反应时间为1小时。得到产物6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯，相对起始收率为98％。产品纯度为97.8％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
1) 将17α-羟基孕酮与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、1～10倍物质的量的醋酐进行酰化反应，再加入1～1.5倍物质的量的曼尼希试剂在2～10倍质量比的溶剂中进行反应，反应温度为-10～60℃，反应时间为3～10小时，得到6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物；
2)将上述6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯叔胺物与2～10倍物质的量的酸反应，反应温度为-10～70℃，反应时间为1～5小时；得到产物6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯；
所述的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、盐酸吡啶盐或硫酸氢钠中至少一种；所述的曼尼希试剂为二甲胺和N-甲基苯胺中任一种、以及甲醛和三聚甲醛中任一种的反应物。
2.根据权利要求1所述的一种6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的生产方法，其特征在于，所述步骤1)的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和二氯甲烷中至少一种。
3. 根据权利要求1所述的一种6-亚甲基-17α-羟基孕酮醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2) 所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一种。
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